KANITA DAYALI TIP PERSPEKTİFİ İLE MENOPOZDA HORMON TEDAVİSİ

Prof. Dr. Yusuf Z. YERGÖK18 Kasım 2009-İstanbul

KANITA DAYALI TIP PERSPEKTİFİ İLE

MENOPOZDA HORMON TEDAVİSİ

Kadınlardaki Genel Ölüm Sebepleri

Kalp Hastalıkları %34

Kanser %19

Serebrovasküler Hastalıklar %10

Kronik Akciğer Hastalıkları %6

DM %3

Diğerleri %28

*65 yaş üzeri kadınlarda 1999 yılındaki toplam ölüm yüzdesi

Anderson RN, National Vital Statistics Reports, 2001,49:1-13

Türkiye’de bulunan 24 menopoz merkezine ait veriler

Vazomotor semptomlar % 62

Kemik kaybı korkusu % 30

Ürogenital problemler % 20

Seksüel problemler % 15

Kardiovasküler koruma % 6

Hastaların Başvuru Nedenleri (n: 136.985)

Doğal Menopoz %72.3

Cerrahi Menopoz %23.9

Prematür menopoz

%3.8

Menopoz Tipleri (n: 136.985)

Türk Menopoz ve Osteoporoz Derneği, Prof.Dr.E.Ertüngealp 2003 EMAS

Kullanılan Kombinasyon (n=136.985)Devamlı HRT % 42.8

Kesintili HRT %18.5

Sadece Östrojen %16.4

Sadece Progesteron %2.8

Bifosfonat+HRT %16.1

Statin+HRT %2.9

Verilme YollarıOral % 81,2

Transdermal % 13,1

Vaginal % 7,2

İntranazal % 0,7

Cilde Uygulanan Jel

% 0,3

Türk Menopoz ve Osteoporoz Derneği, Prof.Dr.E.Ertüngealp 2003 EMAS

Hormon kullanımı 1941-2002 1941-İlk Hormonal ilaç DES klinik kullanıma çıktı 1942-Konjuge Estrojen kullanıma çıktı 1970’ler-HT kullanımının Endometrium ve meme

CA riskini artırdığı bildirildi ve kullanım oranları azaldı !

1980’ler-HT Progestajenler ile kombine edildi ve kullanım oranları yeniden yükseldi

1990’lar-HTnin osteoporoz ve KKH üzerine koruyucu olduğu bildirilince 50-74 yaş arası kadınların %42’si HT alır hale geldi (ABD verisi 2001)

2002- WHI çalışmasının EPT kolunun sonuçları açıklandı, ve HT kullanımı hızla düşmeye başladı

Linet MS. Am J Epidemiol 2008;167:1416-20

Önerilen Terminoloji

ET—Estrojen tedavisi EPT—Kombine estrogen-progestojen

tedavisi HT—Hormon tedavisi (ET ve EPT’yi

birlikte kapsar) Progestojen—Doğal progesteron ve

Sentetik progestinleri birlikte kapsar)

NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602

HT ENDİKASYONLARI Menopozal semptomlar (Ateş basması,

çarpıntı, terleme, uykusuzluk, yorgunluk, halsizlik, depresyon, sinirlilik vs)

Ürogenital atrofi (Vaginal kuruluk, disparanui, sık idrara çıkma vs.)

Osteoporozun önlenmesi ve tedavisi Prematür menopoz

HT KONTRENDİKASYONLARI Meme kanseri ve şüphesi (şimdi veya geçmişte) Tanı konulmamış genital kanama Tedavi edilmemiş endometrial hiperplazi Geçirilmiş venöz tromboemboli (DVT, PE) Aktif veya yakın zamanda geçirilmiş arterial

tromboembolik hastalık (Angina, MI) Kontrol altına alınmamış Hipertansiyon Aktif Karaciğer hastalığı Porphyria cutanea tarda Kullanılan ajanlara hipensensitivite

GENEL VERİLER Postmenopozal kadınlardaki temel HT kullanım

sebebi menopozal semptomların giderilmesidir HT kemik kaybını anlamlı derecede azaltır ve

osteoporotik kırık riskini düşürür 50-59 yaşları arasında Kardiyovaskuler koruma

açısından bir “fırsat penceresi” olabilir Hem estrojen hem de estrojen-progestojen

kombine kullanan kadınlarda inme riski hafif artar, ancak bunun önemi özellikle 70 yaş altında azdır

Meme kanser riski kullanım süresi ile doğru orantılı olarak artar ve bu artış estrojen-progestojen kombine kullanan kadınlarda sadece estrojen kullananlara oranla belirgindir

EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal hormone replacement therapy, Maturitas 2008; 61:227-32..

Haziran 2002 - WHI Çalışması

(Women’s Health Initiative)JAMA 2002; 288:321-333

Geniş ölçekli, “National Health Institute” tarafından desteklenen, randomize, prospektif, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli çalışma

Amaç: ET ve EPT’nin uzun dönemli kullanımda risk/fayda oranının ve bazı hastalıklara karşı korumanın araştırılması

Primer son noktalar: a. Kardiyovasküler hastalığa karşı korumab. Meme kanseri riskinin ortaya konulması

Verilen ilaçlar: Östrojen (konjuge östr.) Östrojen+progesteron kombinasyonu (konj. östr.

+ medr. prog. asetat)

WHI Çalışmasında E+P Kolundaki Olguların Dağılımı

18.845 olgu rıza verdi ve histerektomi olmadığını bildirdi16.608 olgu randomize edildi

8.506’sı E+P almak üzere ayrıldı 8.102’si plasebo aldı

30 Nisan 2002’de durum- 7.968 hayatta ve 18 ay içinde hedef verileri sunmuş- 307 durumları belli değil- 231 exitus

30 Nisan 2002’de durum- 7.608 hayatta ve 18 ay içinde hedef verileri sunmuş- 276 durumları belli değil- 218 exitus

Ortalama izleme süresi : 5.2 yılÇalışmanın E+P kolu durduruldu.

31 Mayıs 2002’de “Bağımsız veri güvenilirlik gözetim kurulu” yaptığı toplantıda, kardiovasküler hastalıkların devam etmesine rağmen gözetim sınırları içinde olduğunu, ancak meme kanseri için tasarıma özel ağırlıklı log-sıralama test istatistiklerinin belirlenmiş sınırı geçtiğini ve global indeks risk bulgusunu desteklediğini bildirmiş böylece araştırmanın E+P kolu durdurulmuştur.

WHI-Kombine EPT’de Rölatif Riskler

Rölatif RiskKalp krizi 1.29İnme 1.41Venöz tromboemboli 2.11Meme kanseri 1.26Kolorektal kanser 0.63Kalça kırığı 0.66

Sonuç EPT PlaseboKalp krizi 37 30

İnme 29 21

Emboli 34 16

Meme Ca 38 30

Kolon Ca 10 16

Kalça Kırığı 10 15

Kombine EPT alan her 10.000 kadın için yılda:

8 ilave meme ca vakası

7 ilave kalp krizi

8 ilave felç

18 ilave tromboembolik olay

Kolorektal kanser vakalarında 6 azalma

Kalça kırığı vakalarında 5 azalma

WHI Çalışması – Estrojen Kolu JAMA, 2004; 291: 1701-12

Toplam 10739 olgu randomize edildi. 0.625 mg. Konjuge

estrojen 5310 olguPlasebo 5429 olgu

Hastaların izlem süresi: 6.8 yıl

WHI Çalışması – Estrojen Kolu

Çalışmaya katıldığında yaş (yıl)Çalışmaya katıldığında yaş (yıl)

Önce / şu anda hormon kullanımıÖnce / şu anda hormon kullanımı

Body mass index, kg/mBody mass index, kg/m22

Hiç sigara içmeyenlerHiç sigara içmeyenler, % , %

Diabetes (Diabetes (tedavi edilmiştedavi edilmiş), %), %

HHiipertpertaansinsiyyon, %on, %

Ailede meme kanseri hikayesiAilede meme kanseri hikayesi, %, %

MI hikayesi,MI hikayesi, % %

CEn = 5,310

Placebon = 5,429Hastalara ait demografik veriler

63.6 (7.3)63.6 (7.3)

47.847.8

30.1 (6.1)30.1 (6.1)

51.951.9

7.77.7

48.048.0

18.018.0

3.13.1

63.6 (7.3)63.6 (7.3)

48.948.9

30.1 (6.2)30.1 (6.2)

50.450.4

7.67.6

47.447.4

17.117.1

3.23.2


KKHKKH

İnme İnme

Meme CaMeme Ca

Vasküler TrombozVasküler Tromboz

KKoloreolorekktal tal kkanansserer

Kalça KırığıKalça Kırığı

Konj Östr.10,000

Kadın/YılKomplikasyonlar

5454

3232

3333

2121

1616

1717

Placebo10,000

Kadın/Yıl

4949

4444

2626

2828

1717

1111

*KKH: Koroner kalp hastalığı


*KKH*KKH

İnme İnme

Meme CaMeme Ca

Vasküler TrombozVasküler Tromboz

KKoloreolorekktal tal kkanansserer

Kalça KırığıKalça Kırığı

6.8 yıl Sonunda Hazard Ratiovs. Plasebo

(Nominal 95%CI)Komplikasyonlar

0.91 (0.75-1.12)0.91 (0.75-1.12)

1.39 (1.10-1.77)1.39 (1.10-1.77)

0.77 (0.59-1.01)0.77 (0.59-1.01)

1.33 (0.99-1.79)1.33 (0.99-1.79)

1.08 (0.75-1.55)1.08 (0.75-1.55)

0.61 (0.41-0.91)0.61 (0.41-0.91)

*KKH: Koroner kalp hastalığı

WHI’de Yetersizlikler Hastaların semptomlarına göre estrojen ve

progesteron dozlarında ayarlamalar yapılmıştır

EPT başlanıp tedaviyi bırakanlar ve histerektomi olup sadece estrojen almaya başlayanlar çalışmanın EPT kolunda yer almaya devam etmiştir

Kombine EPT grubundakilerin %40’ı tedavi rejimine uyum sağlamamış ve plasebo grubundaki olguların %10’u EPT’ye başlamıştır

WHI’de Yetersizlikler (Devam) Çalışmadaki yaş ortalaması 63 olup,

ortalama menopoz yaşından 10 sene geçtir ki bu da meme kanseri için en önemli risk faktörlerinden birisidir

Çalışma grubundaki kadınlar meme kanseri yönünden düşük risk grubunda kabul edilmişlerse de Gail modeline göre %20’den fazlasında 5 yıllık süredeki risk %2’den fazladır

WHI’de Yetersizlikler (Devam)

EKG’ye bağlı kalp hastalıkları tanıları yetersizdir

Çalışmada osteoporoz profilaksisi en önemli beklentilerden birisi olmasına rağmen başlangıç tetkikleri yapılmamıştır

WHI’de Yetersizlikler (Devam) Çalışmada diğer düşük doz estrojen

veya alternatif progestinler kullanılmamıştır

ET kolunda meme kanser sıklığı plasebo ile benzer oranlarda hatta istatistiksel olarak anlamsız olacak düzeyde daha düşük saptanmıştır

HT VE VAZOMOTOR SEMPTOMLAR

Bildirilen Vazomotor Semptomların Sıklığı

Şiddetli %Şiddetli %5151

Orta %Orta %3333Hafif %Hafif %1616

Samsioe G, et al. Acta Obstet Gynecol Scand. 1985;130(Suppl):5-7.

HT & Vasomotor Semptomlar Sistemik Hormon tedavisi için birincil

endikasyon vazomotor semptomlardır Tedavi sonrası birkaç hf. içerisinde

semptomlarda iyileşme gözlenir Sistemik Estrojen veya

Estrojen+Progestajenler eşit etkinliktedir Etki ilacın veriliş dozundan bağımsızdır Düşük dozlarda da etkindir

*NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602

*EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal hormone replacement therapy , Maturitas 2008; 61:227-32.

Vasomotor Semptomlar için alternatif tedaviler

Hayat tarzı değişiklikleri Fitoestrojenler Seratonerjik ilaçlar (Venlafaxine, Paroxetine,

Fluoxetine, Sertraline, Citalopram) Progestajenler (DMPA, Megestrol acetate) Oral kontraseptifler Clonidine Gabapentine

HT VE KORONER KALP HAST.LARI

HT & Koroner Kalp Hastalığı Her 2-3 kadından birisi koroner kalp hastalığı

nedeni ile ölmekte, ancak sadece %4’ü bu hastalıktan korku duymaktadır

Buna karşın her 27 kadından biri meme kanseri nedeni ile ölmekte ve kadınların %40’ı meme kanseri nedeni ile ölmekten korku duymaktadır

Her 3 kadından ikisinde en az 1 tane koroner kalp hastalığı riski vardır, 45 yaş üstündeki kadınların %52’sinde hipertansiyon, 55 yaş üstü kadınların ise %40’ında yüksek kolesterol vardır

HT & Koroner Kalp Hastalığı Her iki kadından birisi kardiovasküler hastalık

(KVH) nedeniyle ölecektir Eğer tüm majör KVHlar ortadan kaldırabilirse

ortalama yaşam beklentisi 10 yıl uzayacaktır Her 26-27 kadından birisi meme kanseri

nedeniyle ölecektir Eğer tüm kanserler ortadan kaldırılabilirse

ortalama yaşam beklentisi 3 yıl uzayacaktır

*1998 Heart and Stroke Statistical Update, AHA.

Kadınların %63’ü (Erkeklerin %48’i ) koroner kalp hastalığı nedeniyle aniden ölmektedir

Kadınların % 44 (Erkeklerin %27’i) bir kalp krizi atağından sonra 1 yıl içerisinde ölmektedir

HT & Koroner Kalp Hastalığı

*1998 Heart and Stroke Statistical Update, AHA.


Günümüzde 50 yaş üzerindeki kadınlarda en önemli ölüm nedeni KKH’lardır.

KKH’lardan ölümler, kanser dahil takip eden 14 ölüm nedeninin toplamından daha fazladır.

*2000 Heart and stroke statistical update. Dallas, TX:American Heart Association

Bu nedenle, KKH’ların önlenmesi ve tedavisi için uzun vadeli stratejiler geliştirilmesi zorunludur

HT & Koroner Kalp Hastalığı 2000’li yılların başına kadar son 20 yıl

içerisinde yapılan deneysel ve non-randomize gözlemsel çalışmalar Estrogenin KKH üzerine koruyucu etkisi olduğunu ortaya koymuştur

Böyle 30 çalışmanın değerlendirildiği bir meta-analizde, HT kullananlarda KKH RR’i 0.65 olarak bulunmuştur; bu, HT’nin % 35 kardiyoprotektif etkisi demektir.

*Grady D, et al. Ann Intern Med 1992; 117: 1016-1037

59337 hastanın 16 yıl izlendiği “The Nurses’ Health Study” de HT alan hastalarda KKH yönünden RR 0.45 idi. Sigara kullanımı, hipertansiyon, hiperkolestorelemi, diabet, body mass index ve prematür kardiak hastalık-aile öyküsü gibi risk faktörleri yönünden istatistiksel kontrol yapıldıktan sonra RR 0.60 olmaktadır; yani hala %40 kardiyoprotektif etki söz konusudur.

*Grodstein F, et al. N Engl J Med 1996; 335: 453-61


Observasyonel çalışmalarda östrojen tedavisi ile elde edilen KVH riski azalma oranları

Çalışma RR % 95 Confidence Interval

Nurses’ Health Study 0.56 0.40-0.8010 yıl sonuçları

Nurses’ Health Study 0.60 0.43-0.8316 yıl sonuçları

30 epidemiyolojikçalışmanın metaanalizi 0.65 0.59-0.71(Grady et al.)

Observasyonel çalışmalardaki “bias” ler

Kardiovasküler hastalık yönünden daha az riskli yani daha sağlıklı hastalar HT için seçilmektedir

HT’ye ne kadar devam edileceği, ne zaman bırakılacağı konusunda büyük ölçüde hasta tercihleri etkili olmaktadır (Compliance bias).

Bu kararları hastanın eğitimi ve sosyokültürel düzeyi etkilemektedir.

Bu nedenlerle, observasyonel çalışmalarda yararlar abartılı, zararlar olduğundan daha önemsiz gözükebilir.

Grady ve ark. nın meta-analizinde HT alanlarda KKH riskinin düşük çıkmasının hasta seçimindeki bu “bias” den kaynaklandığı ileri sürülmüştür.

Bunun doğru olduğu varsayıldığında, KKH risk faktörleri yönünden istatistiksel olarak kontrol yapıldığında, kardioprotektif etkinin ortadan kalkması beklenir.

Ancak, 59337 hastanın 16 yıl izlendiği “The Nurses’ Health Study” de HT alan hastalarda KKH yönünden RR 0.45 idi. Sigara kullanımı, hipertansiyon, hiperkolesterolemi, diabet, body mass index ve prematür kardiak hastalık-aile anemnezi gibi risk faktörleri yönünden istatistiksel kontrol yapıldıktan sonra RR 0.60 olmuştur; yani hala % 40 lık kardioprotektif etki söz konusudur.

Bunun açıklaması: Ya gerçek bir kardioprotektif etki söz

konusudur Veya, istatistiksel yöntemler hasta seçim

“bias” lerini tam ortadan kaldıramamıştır Ya da, henüz tam bilmediğimiz başka KKH

risk faktörleri söz konusudur.

HT & Koroner Kalp Hastalığı Ancak İki randomize çalışma (HERS ve ERA)

bilinen koroner arter hastalığı olan yaşlı postmenopoze kadınlarda HT’nin, HDL ve LDL düzeylerindeki olumlu değişikliklere rağmen, ne KKH’nın klinik seyri, ne de koroner arterlerdeki daralmanın progresyonu üzerine olumlu etkisi olmadığını hatta ilk yılda koroner olaylarda artış olduğunu ortaya koymuştur.

*Hulley S, et al. JAMA 1998; 280: 605-13 (Heart and Estrogen /Progestin Replacement Study= HERS)

*Herrington DM, et al. N Engl J Med 2000; 343: 522-29 (Estrogen Replacement and Atherosclerosis Trial=ERA)

Randomize kontrollü çalışmalar:

İlk randomize plasebo-kontrollü çalışma olan HERS’in sonuçları 1998 de yayınlanmış: Kanıtlanmış KKH olan hastaların 4.1 yıllık takipleri sonunda koroner olaylar HT ve kontrol grubunda aynı çıkmış; ancak, ilk 1 yılda koroner olaylarda bir risk artımı, 2. yıldan sonra ise risk azalması söz konusu olmuştur. İlk yıldan sonra çalışma non-randomize devam etmiştir.


HERS çalışması sonuçlarına göre yazarların önerisi:

KKH’lı menopoze hastalara sekonder prevansiyon için HT verilmemesi şeklindedir.

Ancak 2. yıldan sonraki muhtemel olumlu etkiler nedeniyle KKH’ı olan ve halen HT almakta olan hastalarda tedavinin devamını önermişlerdir

*Hulley s, et al. JAMA 1998; 280: 605-613


Koroner angiografi ile izlenen 309 koroner kalp hastasında yapılan randomize çalışmada, ne sadece 0.625 mg konjuge östrojenin ne de 0.625 mg östrojen+2.5 mg MPA’nın, KKH nın progresyonunu etkilemediğini gösterdiler. Çalışmacılar, KKH olan hastalarda, kardioprotektif beklentiyle HT verilmemesini önerdiler!

*Herrington DM, et al. N Engl J Med 2000; 343: 522-9

HT & Koroner Kalp Hastalığı 2002 yılında yayınlanan WHI ise HT ve KKH

üzerine etkileri konusundaki tüm bilinenlerin yeniden gözden geçirilmesine yol açmış, HT konusunda yeni bir dönüm noktası olmuştur !

WHI sonrası HT kullanım ve reçetelendirme oranlarında çok ciddi düşmeler olmuştur.

Daha sonra yıllar içerisinde WHI verileri farklı açılardan yeniden gözden geçirilmiş ve KKH konusunda tedavinin faydalı olabileceği bir “Pencere “ teorisinden bahsedilmeye başlanmıştır

*Perez-Lopez FR, et al. Fertil Steril October 2009:92; 1171-86

KKH Sunuçları:WHI ve NHS karşılaştırması

Rölatif Risk (%95 CI)

NHS* WHI

KKH

İnme

PE

0.61 (0.52–0.71)1

1.13 (0.94–1.35)1

2.10 (1.20–3.80)4

1.24 (1.00–1.54)2

1. 41 (1.07–1.85)3

2.13 (1.39–3.25)3

*Among current users of ERT/HRT.1Grodstein F, et al. Ann Intern Med. 2000;133:933-41.2Manson JE, et al. N Engl J Med. 2003;349:523-34.3Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288:321-33.4Grodstein F, et al. Lancet. 1996;348:983-7.

Temel özellikler: NHS ve WHI

NHS1,2 WHI3

Ort. Yaş veya çalışmaya alınan yaş Ort. Yaş veya çalışmaya alınan yaş sınırısınırı

Sigara içenler (geçmişte / halen) Sigara içenler (geçmişte / halen)

BMI (BMI (Ort.Ort.))

Aspirin Aspirin kullanımıkullanımı

HRT reHRT rejjimimii

MenopMenopozozal sal seemptommptomlarlar (flushing) (flushing)

30-5530-55

%%6.96.9

25.1 kg/m25.1 kg/m22

43.9%43.9%

unopposed or unopposed or sequentialsequential

belirginbelirgin

6363

%%49.949.9

28.5 kg/m28.5 kg/m22

19.1%19.1%

continuous- continuous- combinedcombined

seyrekseyrek

*34.1% had BMI 30 kg/m2.1Grodstein F, et al. Ann Intern Med. 2000;133:933-41.2Grodstein F, et al. N Engl J Med. 1996;335:453-61. 3Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288:321-33.

HT & Koroner Kalp Hastalığı Son 30 yıl içerisinde yapılan gözlemsel-

epidemiyolojik çalışmalar HT’nin Koroner kalp hastalık riskini azalttığını gösterirken, son yıllarda yapılan randomize klinik çalışmalar (WHI ve WISDOM !) bu kardioprotektif etkiyi gösterememiş, aksine HT’nin riski özellikle ilk 2 yılda artırdığını bildirmiştir

*WHI Study- JAMA 2002; 288:321-333

*WISDOM Study- BMJ 2007;335(7613):239


HT & Koroner Kalp Hastalığı Ancak ET veya EPT menopoz başlangıcına yakın, 50-59

yaşları arasında başlandığında, KKH riski düşmekte, toplam mortalite %30 azalmaktadır

*Rossouw JE et al. JAMA 2007;297:1465-77.

WHI koroner arter kalsiyum çalışmasına göre ise 50-59 yaşları arasında ET alan kadınlarda kalsifikasyon skorları daha düşüktür

* Manson JE et al. NEJM 2007;356:2591-602

Buradan yola çıkarak erken menopozal dönemde sağlıklı kadınlarda, HT’nin KKH riskini artırmadığı ve kısa süreli de olsa kullanılabileceğini düşündürmektedir (Etkin tedavi penceresi!)

*ACOG Committee Opinion (No:420) November 2008

HT & Koroner Kalp Hastalığı HT genç ve yakın dönemde menopoza

girmiş kadınlarda KKH riskini azaltabilir

(Pencere Teorisi) HT süresi uzadıkça KKH riski ve mortalite

düşmektedir 5 Yıldan uzun süreli HT alan kadınlarda

KKH riskinin daha düşük olabileceğine dair bazı veriler vardır


HT & Koroner Kalp Hastalığı Kısa süreli HT, tedaviye başlandığında

menopoz üzerinden uzun süre geçmiş olan kadınlarda KKH riskini artırabilir.

Uzun süreli HT koroner arterlerde daha az kalsiyum birikimi ile sonuçlanmıştır

Ancak Günümüzde HT, her yaştaki kadın için birincil koroner koruma amaçlı önerilmemektedir


HT & Koroner Kalp Hastalığı Şimdilik HT koroner kalp hastalığının

primer/sekonder korunmasında önerilmemektedir Ancak bu konudaki çalışmalar çok çelişkilidir Özellikle genç (50-59 yaş), henüz aterom plağı

oluşmamış sağlıklı kadınlarda E koruyucu olabilir (Etkin tedavi penceresi !)

Bu konuda planlanmış yeni çalışmalar devam etmektedir (Kronos Early Estrogen Prevention Study- KEEPS)(Early versus Late Intervention Trial with Estradiol- ELITE)

*Menopause 2006;13:139-47*J Cardiovasc Trans Res 2009;2:228-39

HT & Koroner Kalp Hastalığı Oral veya Transdermal HT alan hastalar

arasında KKH açısından bir fark olup olmadığı çok açık değildir.

Ancak günümüzdeki verilere göre (Dolaylı veriler !) perimenopozal geçiş dönemi ve erken menopozal dönemde oral HT’nin, ilerleyen yıllarda ise transdermal HT’nin tercih edilmesi mantıklı olabilir.

*Clarkson TB, Karas RH. Menopause 2007;14:963-7

HT ve GENETİK Günümüzde HRT’nin genetik yönü de

araştırılmaktadır. -estrojen reseptörünü (ER-) kodlayan gen 6. Kromozom üzerindedir (6q24.1).

Yeni bir çalışmada, KKH olan postmenopozal kadınlarda ER- IVS1-401 C/C genotipi ve buna yakın genotiplerde, ERT ile HDL kolesterol düzeylerinin daha fazla arttığı gösterilmiştir.

*Herrington DM, et al. N Engl J Med 2002; 346: 967-74

Bunun, KKH’nın klinik seyri üzerine etkisi tam olarak bilinmemekte ve araştırılmaya devam edilmektedir.

HT ve GENETİK

Önümüzdeki günlerde, belki de, hangi postmenopozal kadınların HT’den yarar göreceğini belirlemek için bazı genetik tarama yöntemleri gündeme gelecektir.

HT VE VENÖZ TROMBOEMBOLİ

HT & Venöz Tromboembolizm Oral HT, postmenopozal kadınlarda VTE riskini artırır VTE riski HT başlandıktan hemen sonra (1-2 yıl) yaklaşık 3

kat artar, daha sonra zaman içerisinde azalır. VTE riski hem EPT hem de ET ile 60 yaş altı kadınlarda

daha düşüktür Toplam risk 50-59 yaşları arasındaki bir kadın için yılda 10

000/3-4’dür. Bu yaş grubunda, 5 yıl HT alan hastalarda Pulmoner Emboli

riski 1000 kadın için ilave 2 vakadır

*NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602 *EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal

hormone replacement therapy , Maturitas 2008; 61:227-32.

HT & Venöz Tromboembolizm

VTE riski transdermal preparatlarda oral preparatlara nazaran muhtemelen daha düşüktür, ancak bu konuda “RCT” kanıt yoktur

*The ESTHER study. Circulation 2007:115:840-845

Düşük doz HT, yüksek doz HT’den daha güvenli olabilir, ancak bu konuda da “RCT” kanıt yoktur

Derin venöz tromboemboli (DVT) hikayesi olan kadınlara oral HT önerilmemelidir

*NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602 *EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal hormone replacement therapy , Maturitas 2008; 61:227-32.

HT VE İNME (STROKE)

HT & İnme Hem ET, hem de EPT postmenopozal

kadınlarda, İskemik inme riskini artırmakta, hemorojik inme riski üzerine ise etki etmemektedir.

WHI çalışmasının her iki kolunda da HT’nin inme sıklığını her yıl 10 000 kadında ekstra 8 vaka olacak şekilde artırdığı bildirilmiştir

İnme riskindeki artış HT’nin başlandığı yaş veya menopoz süresinden bağımsızdır

*Grodstein F, et al. Arch Inten Med 2008; 168:861-66

HT & İnme

HT inmenin birincil veya ikincil korunması için önerilmemelidir.

Geçirilmiş inme hikayesi olan kadınlarda HT kullanılmamalıdır



HT VE MEME KANSERİ

HT & Meme Kanseri 3-5 yıl EPT kullanımı ile Meme kanseri riski artar Bu risk artışı WHI çalışmasında, 5 yıldan uzun kullanım

için 10,000 kadın/yıl için 4-6 ilave olgu olarak hesaplanmıştır

Sürekli veya aralıklı progestojen kullanımı arasında risk artışı açısından bir fark olup olmadığı belli değildir

WHI- ET çalışmasında 7.1 yıl sonunda risk artışı görülmemiştir (Hatta 10,000 kadın/yıl için 6 daha az olgu görülmüştür- istatistiksel olarak anlamlı değil !)

5 yıldan az ET’nin meme kanseri riski üzerine minimal etkisi vardır ?

*NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602.


HT & Meme Kanseri EPT ve daha az oranda ET, meme hücrelerinde

proliferasyonu, meme ağrısını ve mammografik dansiteyi artırır

EPT tedavisi sonrası yeni başlayan meme hassasiyeti meme kanser riskinde artışla birliktedir

*Crandal CJ et al. Arch Intern Med. Oct 12, 2009:169;1684-91

EPT mamografilerin tanısal değerini azaltabilir Meme kanseri öyküsü olanlarda HT kullanımı ile ilgili

tartışmalar sonuçlanmamıştır ve bu konuda tamamlanmış uzun dönem sonuçlarını bildiren RCT yoktur, epidemiyolojik çalışmalar çelişkilidir, Meme kanseri nedeni ile tedavi almış kadınlarda HT kullanılmamalıdır

*NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602.


HT & Meme Kanseri

2002 Sonrası yapılan istatistiklerde meme kanseri insidansında düşmeler gözlenmiştir. Ancak bu düşme 2005’ de sabitlenmiştir ve düşüş 50-69 yaş arası kadınlarda olmuştur.

*Ravdin et al. NEJM 2007;356:1670-4.

*Jemal et al. Breast Cancer Resarch 2007;99:1152-6

*Li Cl, Cancer Epidemiology, Biomarkers&Prevention 2007;16:2773-80

HT & Meme Kanseri WHI EPT kombine (klinik + observasyonel) çalışma

sonuçlarına göre tedavinin bırakılmasından sonra meme kanseri riskinde bir azalma olmaktadır ve bu mamografi sıklığındaki değişimlerden bağımsızdır. Bu sonuç da ABD’deki meme kanseri insidansındaki azalmanın HT kullanımındaki azalmadan kaynaklanabileceğini düşündürmektedir

*Breast cancer after use of estrogen plus progestin in postmenopozal women NEJM, 2009; 360:573-87

Ancak özellikle Avrupa’da aynı eğilimin gözlenmediği ve ABD’deki bu düşmenin tam tersine HT kullanım oranlarındaki düşmeden kaynaklanmayabileceği, başka faktörlerin sorumlu olabileceği düşünülmektedir.


HT & Meme Kanseri

WHI çalışmasının durdurulmasından ort. 2.4 yıl sonra kanser riskindeki artış aynen devam etmektedir, bu HT’nin meme kanserinde promotor etkisi olabileceğini düşündürmektedir.

*Health risks and benefits 3 years after stopping randomized treatment with Estrogen and Progestin, JAMA 2008;229:1036-45

HT & Meme Kanseri WHI EPT kombine (klinik + observasyonel) çalışma

sonuçlarına göre menopozdan hemen sonra EPT başlayan kadınlardaki meme kanseri için RR 5 yıl sonunda 1.64 (%95 CI 1.00-2.68)-(Ekstra 28 olgu/10000 kadın yıl), 10 yıl sonunda 2.19 (%95 CI 1.56-3.08 )-(Ekstra 61 olgu/10000 kadın yıl) saptanmıştır. Buna karşın menopozdan en az 5 yıl sonra tedavi başlandığında meme kanser riskinde artış saptanmamıştır !

*Prentice RL et al, American Journal of Epidemiology 2008;167:1207-16

WHI ET kombine (klinik + observasyonel) çalışma sonuçlarına göre menopozdan hemen sonra ET başlayan kadınlardaki meme kanseri riski, artış veya azalış yönünde bir sonuç vermemiş (HR: 0.80, CI:0.62-1.04), sadece meme kanser riski yüksek olan (Gail index) veya düşük BMI olan kadınlarda risk oranı hafif yüksek çıkmıştır ! Ayrıca ET mamogram sıklığında artışa yol açmaktadır.

*Stefanick ML et al. JAMA 2006;295:1647-1657*Prentice RL et al, American Journal of Epidemiology 2008;167:1407-15

HT & Meme Kanseri Bu çalışmalar; erken dönemlerde HT başlayan kadınlarda

meme kanseri riski artarken, menopozun üzerinden uzun süre geçtikten sonra HT başlayan yaşlı kadınlarda meme kanseri riskinin daha düşük olduğunu göstermektedir


Menopozdan hemen sonra HT başlandığında sağlık üzerine olan riskler, olumlu etkilerden daha fazladır. Erken dönemde HT (EPT ve ET !) kullanan kadınlarda meme ve toplam kanser riski, tromboemboli ve inme riski yüksek çıkmıştır. Ayrıca erken dönemde başlayan EPT (ET DEĞİL !) uzun dönemde de meme ve toplam kanser riskini artırmaktadır

Prentice RL, et al. Am J Epidemiol 2009;170:12-23

Tüm bu bulgular KKH verilerinin aksine pencere teorisini desteklememektedir !

HT & Meme Kanseri Menopoz ile birlikte (en fazla 12 ay içerisinde) HT

başlayanlarda meme kanseri riski yaklaşık %50 artmakta ve bu artış sadece 2 yıl içerisinde olmaktadır (E3N Cohort-Fransa)

*Fournier A et al. J Clin Oncol 2008;21:6432

Bu sonuç menopozdan hemen sonra, erken dönemde, kısa süreli HT alan hastalar için ne kadar dikkatli olunması gerektiğini ortaya koymaktadır

*Benstein L, J Clin Oncol 2009;27:September 14

Sağlam Kanıt ?RR <0.5

RR >2.0

Örnek:HRT kullanan kadınlarda sıcak basması RR:0.2

Sigara içenlerde Akciğer Kanseri RR: 43.0

HRT kullananlarda Meme Kanseri RR:0.9-1.4

Vücut Kitle Oranı’ndaki her Kg/m²’lik artış , Meme Kanseri riskini %3.1 artırır.

V.Beral 1997

Düzenli NSAİİ(Non-steroid Antiinflamatuar ilaç) kullanımı (Max etki Ibuprofen ile görülmüş) meme kanseri riskini azaltmaktadır...

*Inverse Association of Breast Cancer and NSAIDs: Results from the Women's Health Initiative (WHI). Abstract 4893. July 13th 2003, 94th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research.

HT VE DİĞER KANSERLER

HT & Endometrial Kanser Karşılanmamış sistemik ET, doz ve kullanım

süresi ile doğru orantılı olarak endometrial kanser riskini artırır

3 yıldan uzun süreli Standart-doz sistemik ET kanser riskini 5 kata kadar artırabilir

Uterusu yerinde olan kadınlar için yeterli doz progestojen kullanımı da birlikte önerilmelidir.

Erken evre endometrial kanser öyküsü olan kadınlarda HT kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur.

NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602

HT & Endometrial Kanser

Uterusu çıkartılmamış kadınlarda Estrojen end. Hiperplazi ve kansere yol açabilir, bu nedenle progestajenle kombine edilmelidir

Progestajen kullanımı için tek endikasyon endometrial korumadır

Sürekli-kombine rejimlerin bu amaçla biraz daha etkin olduğu düşünülmektedir


HT & Kolorektal Kanser

EPT kolorektal kanser riskini azaltmaktadır Sadece ET’nin böyle bir etkisi

gösterilememiştir Sadece bu riskin azaltılması amacıyla HT

kullanılması şimdilik önerilmemektedir


HT & Over Kanseri Uzun süreli HT düşük oranda da olsa over kanser

riskini artırabilir ! (RR:1.2, %95 CI:1.09-1.32) Risk HT kullanım süresi ile doğru orantılı olarak

artar, ancak artış halen HT kullananlar için geçerlidir, geçmiş kullanım riski artırmaz.

EPT ve ET için risk artışı mevcuttur Risk artışı özellikle Seröz tip için geçerlidir

*Beral V, et al. Lancet 2007;369:1703-10.(Million Women Study)

*Zhou B, et al. Gynecol Oncol 2008;108:641-51.(meta-analiz)


HT & Akciğer Kanseri Kombine EPT akciğer kanser insidansını

anlamlı olmayan seviyede artırabilir (HR:1.23 %95 CI:0.92-1.63)

EPT özellikle “Non-Small Cell” Akciğer kanseri nedeniyle ölüm oranını anlamlı derecede artırmaktadır !

(HR:1.71%95 CI:1.16-2.52) HT alan kadınlarda az diferansiye ve

metastatik tümör sıklığı daha fazladır !*Chlebowski RT, et al. Lancet October 10, 2009;374:1243-51

HT & Akciğer Kanseri

“Another nail in the coffin for hormone-replacement therapy ?”

Akciğer kanseri tanısı konulanlarda HT kesilmeli ! Risk grubu (özellikle sigara içen) kadınlara HT

önerilmemeli! Bu sonuçlar KKH konusundaki veriler ile

birleştirildiğinde günümüzde HT’nin tıpta yeri var mıdır ?

*Apar Kishor Ganti. (Comment) Lancet October 10, 2009;374:1217-18

HT VE KOGNİTİF FONKSİYONLAR

Menopozda Kognitif Fonksiyonlar

Dikkat fonksiyonu

Visuospatial performance

Motor hız/psikomotor fonksiyon

Visuomotor yetenek

Hafıza

*Ashman TA, et al. Principles of Geriatric Medicine and Gerontology. 1999;1219-28.

HT ve Kognitif Fonksiyonlar

Günümüze kadar yaklaşık 200 farklı makalede Estrojenin beyin dokusunda olumlu etkisi olduğunu gösteren çalışma yayınlanmış ve Estrojenin nöro-protektif olabileceğinin biyolojik temeli bildirilmiştir

Ancak uzun süreli klinik çalışmalar bunu desteklememiş ve demansa karşı Estrojen ile bir koruma sağlandığı ispatlanamamış, aksine zararlı olabileceği şeklinde veriler elde edilmiştir

*JAMA 2004;291:2959-2968

*J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1802-10

*Cochrane Database Syst Rev 2008;(1):CD003122

*Barret-Connor E, Loughlin GA. Semin Reprod Med 2009;27:275-82.

Östrojen Ve Kognitif Fonksiyonlar Beyinde kognitif fonksiyonlarla ilgili bölgelerde

östrojen reseptörleri bulunmaktadır Serebral korteks Önbeyin bazali Hipokampus

Östrojen kolinerjik sistemi etkileyerek asetilkolin transmisyonunu artırır

Bu bilgiler ışığında östrojen kognitif fonksiyonlarda etkilidir

*Shughrue PJ, et al. J Comp Neurol. 1997;388:507-25.*Shughrue PJ, et al. Neuroscience. 2000;96:41-9.*Weiland NG, et al. J Comp Neurol. 1997;388:603-12.*Luine VN, et al. Brain Res. 1975;86:293-306.

HT Kognitif Bozulmayı Engelleyebilir !

HT kognitif testlerde beyin aktivasyon paternini modüle eder1

İlerleyen yaşlarda , HT önemli beyin merkezlerine kan akımını artırır2

HT kullananlarda hafıza ve diğer kognitif fonksiyon testleri daha iyidir2-4

1Shaywitz SE, et al. JAMA. 1999;281:1197-202.2Maki PM, Resnick SM. Neurobiol Aging. 2000;21:373-83.3Jacobs DM, et al. Neurology. 1998;50:368-73.4Maki PM, et al. Am J Psychiatry. 2001;158:227-33.

HT ve Kognitif Fonksiyonlar Hafif-orta şiddette Alzheimer hastalığında, HT

nin hastalığın progresyononu yavaşlatmadığı gösterildi (RCT)

*Mulnard RA, et al. JAMA 2000; 283:1007-1015

48-67 yaş arasındaki postmenopoze 2859 hastayı kapsayan yine bir başka çalışmada, HT yaşa bağlı kognitif fonksiyondaki düşüşü yavaşlatmamaktadır

*de Moreas, et al. Am J Epidemiol 2001;154:733-739

HT ve Alzheimer Hastalığı HT kullanımında Alzheimer hastalığı (AH) azalır veya

daha geç ortaya çıkar1-3

Östrojen laboratuvar modellerinde AH’a bağlı -amyloid protein üretimi ve depolanmasını azaltır5

Östrojen muhtemelen AH semptomlarını düzeltip progresyonunu önleyemez6,7

1Paganini-Hill A, Henderson VW. Arch Intern Med. 1996;156:2213-7.2Tang M-X, et al. Lancet. 1996;348:429-32.3Kawas C, et al. Neurology. 1997;48:1517-21.4Xu H, et al. Nat Med. 1998;4:447-51.5Holtzman DM, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97:2892-7.6Henderson VW, et al. Neurology. 2000;54:295-301.7Mulnard RA, et al. JAMA. 2000;283:1007-15.

The Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS) Çalışma için hasta toplanmasına Haziran 1996’da

başlanmış, Aralık 1998’de bitirilmiştir. Toplam 7,480 kadın, (65-79 yaşları arasında)

çalışmaya alınmış, 2,947 Hasta sadece Estrojen ve 4,532 hasta

Estrojen+progestin almış, Bu çalışmanın sonuçları, beklenenin aksine

HRT’nin kognitif fonksiyonlar üzerine negatif etkiler gösterdiğini ortaya koymuştur !

*JAMA 2004; 291: 2947-2968

HT & Zihinsel yaşlanma/Demans HT, Zihinsel yaşlanma/Demans’ın birincil

önlenmesi için hiçbir yaştaki kadına önerilmez Hatta HT, 65 yaş sonrası başlandığında demans

sıklığını artırıyor görünmektedir, WHI çalışmasında, 65 yaş üstü kadınlarda demans riski EP tedavisi ile 2 kat artmış olarak bulunmuştur

Menopozdan hemen sonra başlanan HT’nin gelecekteki demans riskini nasıl etkilediği konusunda yeterli veri yoktur

Sınırlı veri Alzheimer hastalığı için HT’yi desteklememektedir

*EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal hormone replacement therapy, Maturitas 2008.* NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602

HT & Duygu durum/Depresyon HT’nin klinik olarak depresyon tablosu

olmadığında, duygulanım üzerine etkisi tartışmalıdır

Depresyon tedavisi için HT kullanımını destekleyen yeterli veri yoktur

premenstrual sendrom, premenstrual depresif bozukluk veya depresyon öyküsü olduğunda EPT içerisindeki progestojenler duygulanımı negatif etkileyebilirler

ET’nin SSRI’ların antidepressan etkilerini artırıp artırmadığı tartışmalıdır.


Erkeklerde Estrogen ve Kognitif Fonksiyon Prostat kanseri tedavisi nedeniyle

Hypogonadal durumda olan erkeklerde kısa süreli Östrojen tedavisi Kognitif fonksiyonlarda bir fayda sağlamamaktadır

*The Effect of Short-Term Estradiol Therapy on Cognitive Function in Older Men Receiving Hormonal Suppression Therapy for Prostate Cancer. Taxel P et al. J Am Geriatr Soc. 2004 Feb; 52(2): 269-273.

HT VE OSTEOPOROZ

HT & Osteoporoz Bu konuda yapılmış tüm çalışmalarda

HT’nin vertebral ve kalça osteoporotik kırık riskini azalttığı gösterilmiştir

Özellikle genç ve semptomatik kadınlarda osteoporoz önlenmesi için hala en etkili yöntem HT’dir

Bu amaçla düşük doz tedavilerin de etkili olduğu düşünülmektedir


HT & Osteoporoz HT’nin postmenopozal osteoporoza bağlı

kırıkları azalttığı kanıtlanmıştır. Bir çok sistemic HT preparatı uzun süreli

tedavi ile postmenopozal osteoporozun önlenmesinde kullanılmak üzere ruhsatlandırılmıştır

Düşük kemik yoğunluğu olan kadınlarda, alternatif tedavi yöntemleri uygun olmadığında, menapoz semptomlarına bakmaksızın, uzun süreli HT kullanımı bir tedavi opsiyonu olabilir


65 yaş altı bir veya daha fazla osteoporotik kemik kırık riski taşıyan postemenopozal olgular

65 yaş üzeri tüm bayanlar (risk faktörlerine bakılmaksızın)

Postmenopozal kırıklı tüm bayanlar Zayıf kadınlar (57.7 kg dan daha az) Anne-babasında kalça kırığı hikayesi olanlar Halen sigara içenler Osteoporoza yol açtığı bilinen ilaçları kullanan tüm

kadınlar (ör:2,5 mg prednisolonu 3 aydan fazla kullanan olgular)

*NAMS Position statement Haziran 2006 (Management of Osteoporosis)

KMY YAPILMASI GEREKLİ OLGULAR

1. TERCİH

2. TERCİH

Canadian guidelines for osteoporozis CMAJ.NOV.12,2002-167 (10 suppl)

Non-farmakolojik tedaviKalsiyum : 1500 mg/günVitamin D: 800 IU/gün

Fiziksel aktivite : ≥ 30 dk. en az haftada 3 kez

Frajilite kırığı olmayan

Frajilite kırığı olan

Vazomotor bulgular

Evet Hayır

HT

RaloksifenAlendronatRisedronatKalsitonin

Kalsitonin, Etidronat, HT

RaloksifenAlendronatRisedronat

RaloksifenAlendronatRisedronat

POSTMENOPOZAL OSTEOPOROZLU KADINLARDA OPTİMAL TEDAVİ

Kalsitonin, Etidronat, HT

Raloksifen

Riskli/Osteopeni Osteoporoz Şiddetli OsteoporozOPEVRESİ

Daha düşükDaha yüksekT-

Skoru-2.5

BMD

Postmenopozal Osteoporozda Tedavi Yaklaşımları

Kalsitonin

ET/EPT

Vasomotor Semptomları BitmişKırık Yok

Sıcak Basması Dönemi

Kırık Olduktan Sonra

Bifosfonatlar

Teriparatid

AGE

*

* Yaşla artan kırık riski

HT VE UROGENİTAL SEMPTOMLAR

HT VE UROGENİTAL SEMPTOMLAR

Vjinal kuruluk, yanma, disparanui, tekrarlayan vajinit atakları, sistit, sık idrara çıkma ve pollaküri gibi semptomlar HT ile gerilemektedir

Bu semptomların düzelmesi birkaç ay alabilir Bu amaçla sistemik ve/veya lokal tedavi

etkilidir Bu amaçla uzun süreli tedavi gerekebilir


HT & Vaginal Semptomlar

Orta-Ağır derecedeki vulvar ve vajinal atrofi semptomlarının bilinen en etkili tedavisi ET’dir.

Sadece bu amaçla HT kullanılması gerektiğinde Lokal vajinal preparatlar öncelikle tercih edilmelidir.


HT & Uriner Sorunlar Vajinal atrofisi olan kadınların “urge inkontinens”

tedavisinde Lokal ET faydalı olabilir “Aşırıaktif mesane” tedavisinde her hangi bir

yoldan verilen ET’nin faydası açık değildir Lokal ET’nin “stress inkontinens” tedavisindeki

yeri tartışmalıdır Hatta sistemik HT 1 yıl sonunda “St. inkontinensi”

daha kötü hale getirebilir veya yeni ortaya çıkartabilir, bu amaçla kullanılmamalıdır !

*Hendrix SL. Et al. JAMA 2005;293:935-48.

Lokal vajinal ET tekrarlayan üriner enfeksiyon riskini azaltabilir.


HT & Seksüel Fonksiyonlar

Orta veya ağır derecedeki vajinal atrofinin sistemik ET/EPT veya lokal ET ile tedavi edilmesi bu dönemde önemli bir sorun olan disparanui şikayetini düzeltebilir.

Diğer seksüel sorunların (ör:Libido azalması) temel tedavisinde HT önerilmemelidir.


HT & Yaşam Kalitesi

HT duygu durum düzelmesi sağlayarak ve menapozal semptomları azaltarak genel sağlıkla ilgili yaşam kalitesini yükseltebilir

Ancak asemptomatik kadınlarda bu etkisinin olup olmadığı bilinmemektedir

Sadece bu amaçla kullanımı önerilmez


HT & Vücud ağırlığı

HT’nin vücud ağırlığı veya BMI üzerine etkisi gösterilmemiştir.


HT & Diabetes Mellitus HT insüline duyarlılığı artırarak yeni DM

başlama olasılığını azaltır Ancak peri-veya postmenopozal kadınlarda

DM ‘dan korunma amaçlı HT önerilmesi için yeterli veri yoktur

DM tanısı olan kadınlarda Transdermal yolun oral yola nazaran avantajları olabilir


HT & Toplam Mortalite HT menopozdan hemen sonra

başlandığında toplam mortaliteyi düşürebilir! Hem ET hem de EPT, 60 yaş altındaki

kadınlarda toplam mortaliteyi %30 azaltabilir

Ancak bu etki 60 yaş üstü kadınlarda gözlenmez


HT & Prematür Menopoz, POF Prematür menopoz (40 y) veya POF’da

HT kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur Çoğu veri bu kadınlarda HT’nin KKH

açısından koruyucu olabileceğini düşündürmektedir

Normal yaş grubunda menopoza giren kadınlar üzerindeki veriler, bu yaş grubu için doğrudan kullanılamaz

Muhtemelen genç yaş grubu için HT’e yüklenen riskler faydasından daha azdır ancak yine de yeterince çalışma yoktur.


PREMATÜR MENOPOZ

Prematür menopoz osteoporoz ve muhtemelen koroner kalp hastalığı riskini artırmaktadır

Prematür menopoz tanısı almış olan kadınlar en azından ortalama menopoz yaşına kadar (51 yaş) HT almalıdırlar

*EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal hormone replacement therapy , Maturitas 2008.

Progestojen Endikasyonu Menopoz tedavisinde birincil progestojen

endikasyonu endometrial korumadır Uterusu yerinde olan ve sistemik ET alan

tüm kadınlar yeterli progestojen ile birlikte tedavi edilmelidir

Genel olarak vajinal atrofi için kullanılan lokal düşük doz ET için progestajen gerekmez


HT Dozları HT’de terapötik amaç, kişisel tedavi amaçları,

faydaları ve riskleri açısından, mümkün olan en düşük estrojen dozunun (Uterusu yerinde olan kadınlar için ilaveten mümkün olan en düşük progestajen) kullanılmasıdır.

Düşük dozlar daha iyi tolere edilir ve muhtemelen fayda-risk oranları standart dozlara nazaran daha iyidir, ancak düşük doz tedaviler uzun süreli çalışmalar ile test edilmemiştir.

Kalıcı vajinal semptomlar için ilave lokal ET gerekebilir


HT veriliş yolları Sistemik ET için bir yolun diğerine üstünlüğü

açık olarak gösterilmiş değildir Oral olmayan yolların bazı avantajları

olabileceği gibi dezavantajları da olabilir Transdermal ET oral yola nazaran daha

düşük DVT riki taşımaktadır (Gözleme dayanan veri RCT yok !)

Vajinal semptomlar için Lokal ET tercih edilmelidir

Sistemik ET tedavisinde endometrial koruma için sistemik progestojen tercih edilmelidir


HT başlamanın zamanlaması Tedaviye menopozun başlangıcına mümkün

olduğunca yakın dönemde başlanmasının uzun süreli sağlık açısından daha uygun olduğu düşünüImektedir

Örneğin erken başlamanın toplam mortalite ve KKH riskini azaltabileceği düşünülmektedir

Doğal olarak menopoza girmiş 60 yaş üzerindeki kadınlara HT başlanması çok doğru değildir

Prematür menopoz veya POF tanısı almış kadınlarda normal ortalama menopoz yaşına kadar (51 yaş) HT önerilebilir


HT’nin Kesilmesi & Semptomların tekrarı

HT kesildiğinde semptomların tekrarlama oranı yaklaşık % 50’dir.

Vazomotor semptom tekrarı açısından dozun azaltılarak veya birden kesilmesi arasında bir fark yoktur

Tedavi kesildikten sonra meme kanseri insidansı açısında veriler tartışmalıdır

Tedaviye yeniden başlama kararı bireyselleştirilmelidir


HT Riskleri Kadının temel hastalık riskine, Yaşına, Menopoz yaşına, Menopoz nedenine, Menopozun üzerinden ne kadar geçtiğine, Geçmişte Hormon kullanıp kullanmadığına, Kullanılan HT’nin tipi, dozu ve kullanım

yoluna, Tedavi sırasında ortaya çıkan tıbbi durumlara

göre değişmektedir.


ALTERNATİF TEDAVİLER

RALOKSİFEN Raloksifen düşük BMD’si olan postmenopozal kadınlarda

osteoporozu önler Osteoporozlu kadınlarda vertebral kırıkları önler, ancak nonvertebral

kırıklar üzerine etkisizdir Vazomotor şikayetleri artırabilir Invazif meme Ca oranını düşürmektedir VTE riskini artırmaktadır, risk grubundaki kadınlarda

kullanılmamalıdır KKH üzerine artırıcı/azaltıcı etkisi yoktur, kardiak koruma için endike

değildir. Stroke riski üzerine kesin olmamakla birlikte hafif artış yapabilir,

Stroke riski olan kadınlarda dikkatli kullanılmalıdır.

*MORE Trial, JAMA 1999;282:637-645, Breast Cancer Res Treat 2001;65:125-134*CORE Trial, J Natl Cancer Inst 2004; 96:1751-61*RUTH Trial, NEJM 2006;355:125-137*STAR Trial, JAMA 2006;295:2727-41*Goldstein SR et al. Menopause 2009;16:413-421(Review)

TIBOLON 1988’den beri yaklaşık 90 ülkede kullanılmaktadır (ABD

Hariç !) Vazomotor şikayetlerin ve osteoporozun tedavisindeki

etkinliği kanıtlanmıştır (2.5 mg/gün) Vertebral kırıkları önlemede 1.25 mg/gün de etkili

bulunmuştur Meme kanseri riskini azaltmaktadır (RR:0.32, %95

CI:0.10-0.96) (3 YILLIK SONUÇ, AZ SAYIDA OLGUYA DAYANIYOR)

Ancak Stroke riskini belirgin artırmaktadır (RR:2.19, %95 CI:1.14-4.23), bu nedenle çalışma 3. yılda sonlandırılmıştır

*Banks E, et al. (One Million Study). JAMA 2004; 291:2212-2220*Ettinger B. Maturitas 2007;57:35-38 (Review)*Cummings SR (LIFT study). NEJM;2008;359.697-708*EMAS 2008 Update on clinical recommendations on

postmenopausal hormone replacement therapy , Maturitas 2008.

BAZEDOKSİFEN (BZA) Osteoporozun önlenmesi ve tedavisinde etkili olan, meme

ve uterus üzerine antagonist etki gösteren yeni bir SERM’dir. Konjuge Estrojen ile kombine kullanımının sonuçları Eylül

2009’da bildirilmiştir (SMART-1 Trial-Faz 3 çalışma, 2 yıllık sonuçlar)

0.45 mg BZA+0.625 mg CE vazomotor semptomları etkili bir şekilde tedavi edebilmekte, vajinal atrofi bulgularını düzeltmektedir, endometrial hiperplazi-endometrial kalınlık artışı olmamaktadır, %90 amenore yaratmakta, ayrıca kemik kaybını azaltmakta ve BMD’yi yükseltmektedir

Pickar JM, et al. (SMART-1 Trial). Fertil Steril 2009;92;1018-24 Lobo RA, et al. (SMART-1 Trial). Fertil Steril 2009;92;1025-38 Archer D, et al. (SMART-1 Trial). Fertil Steril 2009;92;1039-44 Lindsay R, et al. (SMART-1 Trial). Fertil Steril 2009;92;1045-52

Statin kullanımı BMD veya kemik kırık riskini etkilemez, dolayısıyla statinler osteoporozun önlenmesi veya tedavisinde kullanılmamalıdır

*Statin Use, Clinical Fracture, and Bone Density in Postmenopausal Women: Results from the Women's Health Initiative Observational Study. Ann Intern Med 2003;139:97–104.

Statinler

Antidepresanlar

Antidepresanlar vazomotor semptomların tedavisinde HT’ye alternatif bir seçenek olarak tavsiye edilebilir.

*Canadian Consensus Conference on Menopause, 2006 Update, February 2006, Volume 28

Bitkisel Maddeler ve Fito-östrojenler

Bitkilerin herhangibir bölümünden elde edilen gıdalar

Fito-östrojenlerin östrojenik ve anti-östrojenik özellikleri mevcuttur

ABD’deki ilaçların %50’den fazlası bitkilerden elde edilirler

Çoğu bilimsel verilerden uzaktır Fazla miktarlarda veya diğer maddelerle

kombine edildiğinde tehlikeli olabilir

Bitkiler ve Fito-östrojenler

Çin ve Japon diyeti soyalı gıdalardan zengindirFito-östrojenden zengindir

Menopoz şikayetleri az görülürÇalışmalarda ateş basmalarında %45

azalma görülmüştür Endometrium ve meme kanseri azdır

*Scheiber MD, et al. Menopause. 1999;6:233-41.

Fito-östrojenler

Östrojen reseptörlerine bağlanan bitki türevli nonsteroidal bileşimlerdir

Bazıları ER’ya zayıfça bağlanır Çoğu ER Beta’ya güçlü oarak bağlanır

Üç ana yapıdadırlar İzoflavonlar (genistein vedaidzein): soybeans,

soy products, lentils, chickpeas, red clover Lignanlar (enterodiol ve enterolactone): birçok meyve,

sebze ve tahılda ve flaxseedde konsantre olaarak bulunur

Coumestanlar (coumestrol): bean sprouts, fodder crops (alfalfa)

Bitkisel İlaçlar

Black cohash Remifemin Çalışmalar – hasta sayısı az Klinik çalışmalar yapılmakta Yüksek dozlarda buluntı ve kusma

Dong quai Çinli kadınların en yaygın kullandığı maddedir Çalışmalar plasebodan farklı olmadığını

göstermiştir Fotosensitizasyon, toksik hemodilüsyon

Black Cohosh meme kanserinin yayılım hızını artırabilir...

(Black Cohosh May Increase Breast Cancer Spread) Vicki L. Davis et al.,

*American Association for Cancer Research annual meeting, July 11-14, 2003, Washington, D.C., abstract #R910

Bitkisel İlaçlar (devam)

Evening primrose Hemodilüsyon özelliği var PMS’de kullanılmakta İyi yapılmış çalışmalarda efektif olmadığı

gösterilmiş St. John’s wort

Depresyonda kullanılmakta Onbeş çalışma; hafif ve orta derecerde

depresyonda etkili 2-4 mg raw herb; 0.2-1 mg of hypericin extract

Bitkisel İlaçlar (devam) Veri bulunmamakta

AngelicaChasteberryDamianaLicoriceNettleRed cloverSaw palmetto

Clinical Management Guidelines for Obstetrician-Gynecologists, No:28,June 2001

Alternatif Tedaviler

Üreticiler bunları ilaç olarak kabul etmelidir

Alternatif tedaviler de klasik ilaçlarda olduğu gibi aynı standartlarda ele alınmalıdır

Etkinliklerini belirlemek için plasebo kontrollu çalışmalara ihtiyaç vardır

Bitkisel maddelerde saflaştırma ve standardizasyon sorunu vardır

Üretim uniform değildir ve değişkenlikler tıbbi özelliklerini bozabilir

*Schnare SM. Clin Obstet Gynecol. 2000;43:157-61.

KANITA DAYALI TIP PERSPEKTİFİ İLE MENOPOZDA HORMON TEDAVİSİ

Documents

Transcript of KANITA DAYALI TIP PERSPEKTİFİ İLE MENOPOZDA HORMON TEDAVİSİ