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Genética

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  • Os genes, a anlise gentica e a hereditariedade no comportamento

    A natureza do gene

    Os genes esto organizados nos cromossomos

    A relao entre gentipo e fentipo

    Os genes so conservados ao longo da evoluo

    O papel dos genes no comportamento pode ser estudado em modelos animais

    O ritmo circadiano gerado por um oscilador transcricional em moscas, camundongos e seres humanos

    A variao natural em uma protena-quinase regula a atividade em moscas e abelhas

    Os comportamentos sociais de diversas espcies so regulados por receptores de neuropeptdeos

    Estudos genticos do comportamento humano e suas anormalidades

    As doenas neurolgicas em seres humanos sugerem que genes distintos afetem funes enceflicas diferentes

    Os transtornos relacionados ao autismo exemplificam as complexas bases genticas das caractersticas comportamentais

    Os transtornos psiquitricos e o desafio de compreender caractersticas multignicas

    A hereditariedade complexa e a impresso genmica na gentica humana

    Caractersticas multignicas: muitas doenas raras ou umas poucas variantes comuns?

    Viso geral

    Glossrio

    T ODOS OS COMPORTAMENTOS SO DELINEADOS PELA in-ter-relao entre os genes e o ambiente. Os compor-tamentos mais estereotipados dos animais simples so influenciados pelo ambiente, e os comportamentos

    altamente evoludos dos seres humanos so limitados por propriedades inatas especificadas pelos genes. Os genes no controlam o comportamento diretamente, mas os RNAs e as protenas codificados pelos genes atuam em diferentes momentos e em muitos nveis, afetando o en-cfalo. Os genes especificam programas de desenvolvi-mento, que estruturam o encfalo e so essenciais para as propriedades de neurnios, e sinapses, que permitem o funcionamento dos circuitos neuronais. Genes herdados de maneira estvel ao longo de geraes criam a maquina-ria que permite que novas experincias mudem o encfalo durante o aprendizado.

    Neste captulo, questiona-se como os genes contri-buem para o comportamento. Para comear, apresen-tada uma viso geral das evidncias de que os genes in-fluenciam de fato o comportamento e, em seguida, so revisados os princpios bsicos da biologia molecular e da transmisso gnica. Depois, so apresentados alguns exemplos acerca de como influncias genticas sobre o comportamento foram documentadas. Muitas associaes persuasivas entre os genes e o comportamento humano emergiram da anlise do desenvolvimento e da funo do encfalo humano. Uma compreenso profunda do modo como os genes regulam o comportamento, contudo, emer-giu principalmente de estudos sobre vermes, moscas e camundongos, animais cujos genomas so acessveis manipulao experimental. A despeito dos formidveis desafios para o estudo de caractersticas genticas com-plexas em seres humanos, o progresso recente tem revela-do as bases genticas de alguns transtornos psiquitricos e do desenvolvimento, trazendo a promessa de uma futu-ra compreenso desses processos.

    Os genes, a anlise gentica e a hereditariedade no comportamentoMuitos transtornos psiquitricos e distrbios neurolgicos humanos apresentam um componente gentico. Familiares de um paciente tm maior probabilidade de apresentarem

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    Os genes e o comportamento

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  • 36 Eric R. Kandel, James H. Schwartz, Thomas M. Jessell, Steven A. Siegelbaum & A. J. Hudspeth

    a doena que a populao em geral. O grau em que fatores genticos so responsveis por caractersticas de uma po-pulao chamado de hereditariedade. O argumento mais forte para a hereditariedade tem como base estudos com gmeos, utilizados inicialmente por Francis Galton em 1883. Gmeos idnticos desenvolvem-se a partir de um nico ovo fertilizado que se divide logo aps a fertilizao; tais gmeos monozigticos compartilham todos os genes. Em contraste, gmeos fraternos desenvolvem-se a partir de dois ovos fertilizados diferentes; esses gmeos dizigticos, como irmos normais, compartilham em mdia metade de sua informao gentica. Comparaes sistemticas ao longo de muitos anos tm mostrado que gmeos idnticos tendem a apresentar maior similaridade (so concordantes) para traos neurolgicos e psiquitricos que gmeos frater-nos, fornecendo evidncias de um componente herdado desses traos (Figura 3-1A).

    Em uma extenso desse modelo de estudo em gmeos, Thomas Bouchard e colaboradores, no Estudo de Gmeos de Minnesota, examinaram gmeos idnticos que foram se-parados no incio da vida e criados por diferentes famlias. Apesar de diferenas s vezes bastante grandes em seus ambientes, os gmeos partilhavam predisposio para al-guns transtornos psiquitricos e at mesmo tendiam a ter traos de personalidade em comum, como extroverso. As-sim, a variao gentica contribui para diferenas humanas normais, no apenas para estados patolgicos.

    A hereditariedade para doenas humanas e traos comportamentais costuma ser substancialmente menor que 100%, demonstrando que o ambiente um fator im-portante para a aquisio de traos ou doenas. A here-ditariedade para muitos distrbios neurolgicos, trans-tornos psiquitricos e traos comportamentais calculada a partir dos estudos com gmeos de cerca de 50%, mas pode ser mais alta ou mais baixa para determinados traos (Figura 3-1B). Embora os estudos dos gmeos idnticos e outros estudos de famlias apiem a ideia de que o com-portamento humano tem um componente hereditrio, eles no esclarecem quais genes so importantes e, menos ainda, como determinados genes afetam o comportamen-to. Essas questes podem ser estudadas mais facilmente por meio de estudos genticos em animais experimentais, nos quais ambos, os genes e o ambiente, podem ser rigo-rosamente controlados.

    A natureza do geneAs reas cientficas bastante relacionadas da biologia mo-lecular e da transmisso gentica so centrais para a com-preenso atual dos genes. O texto a seguir introduz essas ideias; um glossrio no final do captulo define os termos comumente utilizados.

    Os genes so constitudos por DNA, e esse DNA que transmitido de uma gerao a outra. Por meio da replicao do DNA, cpias exatas de cada gene so forne-cidas a todas as clulas de um organismo, assim como s geraes seguintes. O DNA constitudo por duas fitas, cada uma delas com um esqueleto de desoxirribose-fosfa-to ligado a uma srie de quatro subunidades: as bases ni-trogenadas adenina (A), guanina (G), timina (T) e citosina (C). As duas fitas so pareadas, de modo que uma A em

    uma fita est sempre pareada com uma T na fita comple-mentar, e uma G com uma C (Figura 3-2). Essa comple-mentaridade assegura a cpia acurada do DNA durante sua replicao e a base da transcrio do DNA em RNA. O RNA difere do DNA pelo fato de ser uma nica fita, ter ribose no lugar da desoxirribose na cadeia de nucleot-deos e utilizar a base uracila (U) em seus nucleotdeos, no lugar da timina.

    A maior parte dos genes codifica produtos proteicos, que so gerados pela traduo da mensagem linear da se-quncia de RNA mensageiro (mRNA) em uma sequncia polipeptdica linear (protena), composta por 20 amino-cidos diferentes. Um gene tpico consiste em uma regio codificante, que traduzida em uma protena, e em regies no codificantes (Figura 3-3). A regio codificante geral-mente dividida em pequenos segmentos denominados xons, separados por sequncias no codificantes denomi-nadas ntrons. Os ntrons so removidos do mRNA antes de sua traduo em uma protena.

    Alguns RNAs funcionais no codificam protenas. Eles incluem RNAs ribossmicos (rRNAs) e transportadores (tRNAs), componentes essenciais para a maquinaria de tra-duo do mRNA; pequenos RNAs nucleares (snRNAs, de small nuclear RNAs), que guiam o processo de corte-juno* do mRNA, e micro-RNAs (mRNAs), pequenos RNAs que pareiam com sequncias complementares em mRNAs es-pecficos, inibindo sua traduo.

    Cada clula do organismo contm DNA para todos os genes, mas expressa apenas um subconjunto especfico de seus genes como RNAs. A parte dos genes transcrita na forma de RNA flanqueada por regies de DNA no co-dificante denominadas promotores e estimuladores, que per-mitem a acurcia na expresso do RNA, nas clulas certas, no momento adequado. Promotores e estimuladores ge-ralmente so encontrados prximos ao incio da regio a ser transcrita, mas os estimuladores tambm podem atuar a uma certa distncia. Um complemento nico de prote-nas de ligao de DNA dentro de cada clula interage com promotores e estimuladores de modo a regular a expresso gnica e as propriedades celulares resultantes.

    O encfalo expressa um nmero maior de genes que qualquer outro rgo no corpo, e dentro do encfalo diver-sas populaes de neurnios expressam diferentes grupos de genes. A expresso seletiva de genes, controlada por promotores e estimuladores, e pelas protenas de ligao de DNA, que interagem com eles, permite que um nmero fixo de genes gere um nmero bem mais amplo de tipos celulares neuronais e de conexes no encfalo.

    Embora os genes especifiquem o desenvolvimento e as propriedades iniciais do sistema nervoso, a experincia de um indivduo e a atividade resultante em circuitos neurais especficos podem, por si s, alterar a expresso de genes. Desse modo, influncias ambientais so incorporadas na estrutura e na funo dos circuitos neurais. O objetivo da gentica descobrir o modo como genes individuais afe-tam um processo biolgico, as formas como redes de genes

    * N. de T. O processo de corte-juno do mRNA (splicing em in-gls) corresponde ao processo de remoo dos ntrons, citado an-teriormente.

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  • Princpios de Neurocincias 37

    afetam a atividade uma da outra e como os genes intera-gem com o ambiente.

    Os genes esto organizados nos cromossomosOs genes de uma clula esto organizados de forma or-denada em longos segmentos lineares de DNA denomi-nados cromossomos. Cada gene do genoma humano est