KANAL ION SEBAGAI TARGET AKSI OBAT

YENI FARIDA S.FARM., M.SC.,APT

Kanal ionPeran penting kanal ion dalam sel adalah :

1. transport ion

2. pengaturan potensi listrik di membrane sel

3. signaling sel (kanal Ca ++)

Kanal ion adalah komplels protein yang terdapat pada membran sel yang

tersusun membentuk pori berfungsi untuk memfasilitasi difusi ion menyebrangi sel

Potensial sel dijaga oleh1. Kanal ion Natrium

2. Kanal ion Kalium

3. Pompa Na+/K+ ATPase

4. Na+ / Ca++ exchanger

Resting potensial

1. Intra sel lebih negatif daripada ekstra sel

2. Perbedaan potensial -60 sampai -80 mV

3. Ion natrium di luar sel 10x lebih banyak daripada yg didalam sel

4. Ion kalium di dalam sel 10x lebih banyak daripada yg diluar sel

Depolarisasi dan hiperpolarisasi

Depolarisasi adalah berkurangnya polaritas padamembran sel antara intra dan ekstra sel yang

terjadi karena masuknya ion Na + ke dalam sel

Hiperpolarisasi adalah meningkatknyaperbedaan polaritas (kompartemen di

dalam sel menjadi semakin negatif) yang terjadi karena membukanya kanal

K+ secara berlebihan

Depolarisasi menyebabkan membukanya kanalion Na + yang lain untuk penerusan impuls

saraf sepanjang akson

Hiperpolarisasi menyebabkan penghantaranpenerusan potensial aksi sehingga

menghasilkan efek depresi SSP

Grafik Potensial aksi

Kanal ion berdasarkan cara teraktivasinya

Ion teraktivasi voltase (voltage-gated ion channel)

Kanal membuka saat depolarisasi dan menutup saat hiperpolarisasi. Contoh kanal ion K, Na dan Ca

kanal ion teraktivasi ligan (ligand-gated )

Berespon terhadap molekul ligan spesifik, contoh reseptor asetilkolin nikotinik, reseptor GABA

Kanal ion teraktivasi molekul intrasel

Bersepon terhadap molekul yang merupakan bagian proses signaling. Contoh second messengerCa, cAMP, cGMP

Kanal ion teraktivasi oleh kekuatan mekanik (stretch-activated channel)

Berespon terhadap peregangan atau pengerutan membran

Kanal ion terkait protein G (G-protein gated channel)

Berespon jika protein G teraktivasi. Contoh reseptor asetilkolin muskarinik

Kanal ion K+

Umumnya berperan sebagai kekuatan penstabil untuk repolarisasi dan resting potential. Berperan dalam proses signaling seluler yang mengatur :

- pelepasan neurotransmitter

- denyut jantung

- pelepasan insulin

- Eksitabilitas saraf

- transport elektrolit epithelial

- kontraksi otot polos

- dan regulasi volume sel

Empat kelompok besar kanal K1. Kanal K teraktivasi voltase (Kv)

2. Kanal K inward rectifier (KIR)

3. Kanal K yang teraktivasi klasium (Kca)

4. Kanal K 2 porus (K2P)

Kanal K sebagai target molekuler obat

Kanal ion Ca2+

Terdiri dari subunit α1, α 2, β dan δ

Kanal Ca teraktivasi voltase jalur masuk ion Camengatur proses intraselular sel sepertikontraksi, transkripsi gen, plastisitas sinaptik, pengeluaran hormone dan neurotransmitter.

Ion Ca reticulum endoplasma (sel syaraf) dan reticulum sarcoplasma (sel otot)

Keseimbangan kadar Ca dalam sel

- pompa Ca-ATPase : memompa Ca keluar dari sitosol

- pompa penukar Na+-Ca++ : bekerja jika kadar Ca di sitosol 10x kadar normal

Tipe-tipe Kanal Ca

L channels (L-type)

• Di otot polos, otot jantung, endokrin. Berperan dalam inisiasi kontraksi dan sekresi. Dapat diblok oleh antagonisCa

N channels (N-type)

• Di sel syaraf. Berperan pada pelepasan neurotrasmiter, menginisiasi transmisi saraf, memediasi masuknya Ca kebadan sel. Dapat diblok oleh toksin dari laba-laba

P channels (P-type)

• Pertama kali ditemukan pada sel Purkinje. Sifat dan peran seperti Kanal N

R channels (R-type)

• Memiliki kesamaan sifat dengan tipe N. Aktivasi membutuhkan depolarisasi yang kuat

T channels (T-type)

• Tiny atau transient current. Dapat diaktivasi oleh depolarisasi kecil (Low voltage-activated)

Klasifikasi kanal ion CaJenis Kanal Arus Lokasi Antagonis Spesifik Fungsi Seluler

Cav1.1 L Otot rangka Dihidropiridin, fenilalkilamin, benzotiazepin

Eksitasi dan kontraksi

Cav1.2 L Otot jantung, sel endokrin, badan sel saraf dan dendritproksimal

Dihidropiridin, fenilalkilamin, benzotiazepin

Eksitasi-kontraksi, pelepasanhormone, regulasi transkripsi, integritas sinaptik

Cav1.3 L Sel endokrin, badan sel saraf dan dendrit Dihidropiridin, fenilalkilamin, benzotiazepin

Pelepasan hormone, regulasitranskripsi, integritas sinaptik

Cav1.4 L Retina belum ada Pelepasan neurotransmitter dari sel bipolar

Cav2.1 P/Q Ujung saraf dan dendrit ɷ-Agatoksin IVA Pelepasan neurotransmitter, masuknya Ca ke dendrit

Cav2.2 N Ujung saraf dan dendrit ɷ-Conotoksin GVIA Pelepasan neurotransmitter, masuknya Ca ke dendrit

Cav2.3 R Badan sel saraf dan dendrit SNX-482 Repetitive firing

Cav3.1, Cav3.2, Cav3.3

T Badan sel saraf dan dendrit dan sel otot jantung Tidak ada Picuan denyut jantung, picuansaraf berulang

Peran ion Ca dalam kontraksi otot

Kanal Na

- bersifat selektif terhadap ion Na

- banyak dijumpai pada sel saraf, sel otot, dan sel neuroendokrin

- bertanggung jawab terhadap inisiasi dan propagasi

- terdiri dari subunit α dan β1-4, subunit α membentuk porus untuk ekspresi fungsional, subunit β berperan dalam kinetika dan pembukaan kanal

Klasifikasi kanal NaNama Lokasi Kecepatan Inaktivasi Penyakit Teerkait

Nav1.1 SSP, DRG (dorsal root ganglion) cepat Epilepsi

Nav1.2 SSP cepat Epilepsi

Nav1.3 SSP embrio, DRG cepat Nyeri neuropati

Nav1.4 Otot rangka cepat Gangguan kontraktilitas

Nav1.5 Jantung, SSP embrio lambat Aritmia jantung

Nav1.6 DRG, saraf motoric cepat Disfungsi saraf

Nav1.7 DRG, SSP (jumlah kecil) cepat Transmisi perifer

Nav1.8 DRG Lambat Hipersensitivitassensorik

Nav1.9 DRG, sedikit pda hippocampus Lambat hiperalgesia

Kanal Cl (CLC)• Cl dominan berada di extrasel

• Memiliki 3 fungsi utama yaitu :- Regulasi volume dan homeostasis ion pembukaan kanal Cl oleh kekuatan mekanik menyebabkan Cl

keluar diikuti katoin dan air isotonis

- Transportasi transepitelial

- Regulasi eksitabilitas elektrik pembukaan kanal Cl ion Cl masuk sel hiperpolarisasi

Berperan penting dalam mengontrol komposisi ion dalam sitoplasma dan volume sel bersama denganpompa, cotransporter, dan kanal ion.

Klasifikasi kanal ClNo Tipe kanal Lokasi Fungsi

1 CLC-1 Otot rangka Stabilitas membrane plasma

2 CLC-2 Luas Transport transepitelial, regulasi pH dan volume sel

3 CLC-K1 Ginjal, telinga bagian dalam Transport transepitelial

4 CLC-K2 Ginjal, telinga bagian dalam Transport transepitelial

5 CLC-3 Luas (otak, ginjal, hati) Asidifikasi endosom

6 CLC-4 Luas (otak,otot) Belum diketahui

7 CLC-5 Ginjal, usus, Hati Asidifikasi endosom

8 CLC-6 Luas Belum diketahui

9 CLC-7 Luas Asidifikasi endosom

Target aksi agen farmakologi Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) banyak ditemukan di paru-paru, intestinal, pancreas, testis, serviks.

CLC-2 banyak ditemukan di sel-sel epitel usus dan berperan pada transport cairan ke lumen usus.