Institutionen för Kemi och Biomedicin

Examensarbete

Kan kombinationsbehandling med liotyronin ochlevotyroxin ge positiva effekter hos patienter med

hypotyreos?

Linnea OlofssonHuvudområde: FarmaciNivå: GrundnivåNr: 2015:F2

Kan kombinationsbehandling med liotyronin och levotyroxin gepositiva effekter hos patienter med hypotyreos?

Linnea Olofsson

Examensarbete i Farmaci 15hpFilosofie kandidatexamen

Farmaceutprogrammet 180hpLinnéuniversitetet, Kalmar

Handledare Inst. för Kemi och BiomedicinAnna Asplund Persson LinnéuniversitetetUniversitetslektor SE-391 82 Kalmar

Examinator Inst. För Kemi och Biomedicin Christer Berg LinnéuniversitetetLeg apotekare SE-391 81 KALMAR

Sammanfattning

Bakgrund: Sköldkörteln är en endokrin körtel som tillverkar två viktiga hormon som påverkar många olika organ, tyroxin (T4) och trijodtyronin (T3) som är det mest aktiva. Det tillstånd då det bildas för lite sköldkörtelhormon jämfört med vad kroppen kräver kallas hypotyreos och hypotyreos kan vara svår att känna igen på grund av en skiftande symptombild. Syntetiskt T4, levotyroxin, är förstahandsval vid behandling. Trots tillräcklig dosering av levotyroxin, har patienter visats ha minskat psykologisk välbefinnande och minskad neurokognitiv funktion. I enstaka fall, när patienten inte mår bra trots att proverna ser bra ut, kan tillägg av L-T3 prövas. År 2014 skrevs L-T4 ut till cirka 420 000 patienter i Sverige och en kombination av L-T4 och L.T3 skrevs ut till 517 patienter. Syfte: Syftet med detta arbete är att undersöka om patienter som enbart står på L-T4 kan bli hjälpa av en kombination av L-T4 och L-T3 och om det finns underlag för ändring i rekommendationer vid hypotyreosbehandling då enbart L-T4behandling inte ger önskade resultat. Metod: Frågeställningen besvarades genom en litteraturstudie, och artiklar som användes som underlag utsöktes i PubMed. Sex studier valdes ut. Resultat: I alla studier sjönk T4 koncentrationerna och i fem studier ökade koncentrationerna av T3 i kombinationsgrupperna jämfört med monoterapigrupperna. Resultaten från två studier visade påökade QOL-värden, förbättrad sinnesstämning och kognitiv funktion. I en studie sänktes visserligen kolesterolvärdet men halten av deoxypyridinolin i urinen ökade i kombinationsgruppen vilket innebär en ökad benresorption. En sorts placeboeffekt, då de som fick monoterapi ansågs få placebo eftersom de inte fick något tillägg, sågs i monoterapigrupperna i tre av studierna. I fyra av studierna tillfrågades patienterna vilken behandling de föredrog, i tre av dessa föredrogs kombinationen av majoriteten och i den fjärde hade de flesta ingen preferens. Slutsats: Fler patienter valde kombinationsterapin, vilket talar för att patienterna mår bättre av kombinationsbehandlingen. De varierande slutsatserna från studierna kan bero på att patienterna var olika sjuka, hade olika doseringar av L-T3 samt att mani alla studier inte mätte samma parametrar vilka kan ha påverkats olika av behandlingarna. Fler studier krävs för att undersöka vilka subgrupper som kan dra fördel av kombinationsbehandling innan ändringar görs av behandlingsrekommendationer. I vissa fall där symptom kvarstår efter längre tids stabil L-T4 dosering kan tillägg av L-T3 vara försvarbart.

2

Summary

Background: Two important hormones, thyroxine (T4) and triiodothyronine (T3), are produced by the thyroid gland. Hypothyroidism is a state, where the thyroid gland is not producing sufficient amounts of hormones, in relation to whatthe body needs. The symptoms of a thyroid gland malfunction can vary, making ithard to recognize. Drug of choice for treatment is levothyroxine, a synthetic form of T4. It has been shown that hypothyroid-patients on L-T4 have diminished psychological and neurocognitive functions compared to control-group.

In some cases, even though a patients’ thyroid hormone concentration looks normal, and if the patient still is not feeling well, it can bee necessary to add an additional dose of liothyronine. Liothyronine is a synthetic form of T3 and has a half-life of one day, ruling out a “once-daily” dosage. This is however possible with L-T4 that has a half-life of seven days. In the year 2014 about 420 000 patients in Sweden were prescribed levothyroxine compared to 517 patients who were prescribed with a combination of levothyroxine and liothyronine.

Objective: The objective of this study was to examine whether patients with hypothyroidism could benefit from a combination treatment with L-T3 and L-T4 compared to a standard thyroxin regime.

Methods: This study was carried out as a literary study. Six articles were selected after a systematic searched of articles from PubMed.

Results: A decreased concentration of T4 in plasma was recorded in all reviewed articles. In five studies, the plasma concentrations of T3 increased during combination-therapies with T3 and T4, compared to monotherapy. In two studies the QOL, mood and cognitive function improved after combinationtherapy. In thecombination-therapy group in one study, compared to the monotherapy group, thetotal cholesterol decreased but the deoxypyridinoline in the urine increased suggesting an increase in bone resorption. Two of the studies showed an QOL-improvement on monotherapy. In four of the studies, the patients were asked which treatment they preferred. In three of these studies the majority preferred thecombination-therapy and the majority in the fourth study had no preferences.

Conclusion: Most patients preferred the combination treatment in referred doubleblind trials, suggesting that patients feel better while on this treatment. The trials had different inclusion- and exclusion-criteria and different dosages of L-T3, which could contribute to the variations in the results. More studies that examine whether subgroups could or could not benefit from the combinations-therapy are required before existing treatment guidelines are changed. In some cases, where the patients still suffers from symptom despite being on a stable dose of L-T4 for a longer time, an addition of L-T3 can be a suitable option.

3

Förord

Detta examensarbete omfattar 10 veckors arbete inom ämnet farmaci och ingår i Farmaceutprogrammet år 2015

Jag vill tacka min handledare Anna Asplund-Persson för hennes stöd och för att hon varit otroligt hjälpsam genom hela arbetet. Tack för allt!

Jag vill även tacka min klasskamrat Sara Sztark för att hon alltid hjälpte mig med frågor och fanns där och diskuterade med mig när jag behövde det. Hade inte klarat det utan dig.

Lund 2015-03-18

4

Förkortningar

BDI = the Beck depression inventory

GHQ-30 = the general health questionnaire-30

HRQL = health related quality of life

L-T3 = liotyronin

L-T4 = levotyroxin

PFS = the piper fatigue scale

QOL = quality of life

RCT = randomiserad kontrollerad studie

SHB-G = könshormonbindande globulin

T3 = trojodtyronin

T4 = thyroxin

5

Innehållsförteckning

Summary..................................................................................................................3Förord......................................................................................................................4Förkortningar...........................................................................................................5Innehållsförteckning................................................................................................6INTRODUKTION...................................................................................................7

Sköldkörtelns hormoner.......................................................................................7Hypotyreos...........................................................................................................7Bildning av sköldkörtelhormoner........................................................................7Behandling...........................................................................................................8Bedömningsskalor och tester...............................................................................9Syfte...................................................................................................................10

MATERIAL OCH METODER.............................................................................11RESULTAT...........................................................................................................11

Studie 1: Effects of thyroxine as compared with thyroxine plus triiodothyroninein patients with hypothyroidism........................................................................13

Resultat..........................................................................................................14Studie 2: Combined Levothyroxine Plus Liothyronine Compared With Levothyroxine Alone in Primary Hypothyroidism............................................15

Resultat..........................................................................................................16Studie 3: TSH and thyroid hormones concentrations in patients with hypothyroidism receiving replacement therapy with L-thyroxine alone or in combination with L-triiodothyronine................................................................17

Resultat..........................................................................................................17Studie 4: Substitution of Liothyronine at a 1:5 Ratio for a Portion of Levothyroxine: Effect on Fatigue, Symptoms of Depression, and Working Memory Versus Treatment with Levothyroxine Alone.....................................18

Resultat..........................................................................................................19Studie 5: Effects of thyroxine as compared with thyroxine plus triiodothyroninein patients with hypothyroidism........................................................................19

Resultat..........................................................................................................20Studie 6: Combined therapy with L-Thyroxine and L-Triiodothyronine compared to L-Thyroxine alone in the treatment of primary hypothyroidism. .21

Resultat..........................................................................................................21DISKUSSION........................................................................................................22

Studie 1..............................................................................................................22Studie 2..............................................................................................................23Studie 3..............................................................................................................24Studie 4..............................................................................................................24Studie 5..............................................................................................................25Studie 6..............................................................................................................26

SLUTSATS............................................................................................................26REFERENSER......................................................................................................27

6

INTRODUKTION

Sköldkörtelns hormoner

Sköldkörteln är en endokrin körtel som tillverkar två viktiga hormon, tyroxin (T4)och trijodtyronin (T3). Av dessa är T3 det mest biologiskt aktiva hormonet. T4 är det av de två hormonen som produceras i större mängd. Det omvandlas i perifera vävnader till T3 av dejodinas.1 Sköldkörtelhormonerna reglerar funktioner i många olika organ som hjärna, hjärta, lever, muskler, hud och fettväv genom kontroll av metabolism av kolhydrater, lipider och proteintranskription.2 Sköldkörtelhormon påverkar exempelvis hjärtat genom ökad kontraktilitet och hjärtfrekvens.1,3

Hypotyreos

Hypotyreos kallas det tillstånd då det bildas för lite sköldkörtelhormon jämfört med vad kroppen behöver. Lämnas detta tillstånd obehandlat kan det leda till antingen hypotension eller hypertension, till dyslipidemi, infertilitet och neuromuskulär dysfunktion.1 Diagnosen hypotyreos ställs då TSH-värdet är högt, över 4 mU/L, och T4-värdet lågt, under 11,5 pmol/L, i serum.4,5 Prevalensen för hypotyreos ökar med stigande ålder och är cirka fyra gånger vanligare hos kvinnor än män.1,4,5 Orsaker till hypotyreos är oftast en konsekvens av en autoimmun sjukdom, exempelvis Hashimotos sjukdom, som är en autoimmun sjukdom där sköldkörteln förstörs. Hypotyreos kan även bero på jodbrist, eller läkemedelsbehandling med t ex amiodaron eller litium. Även medicinska behandlingar av hypertyreos där delar av eller hela sköldkörteln operas bort och vid behandling med jod-131 (radioaktiv jod) kan leda till hypotyreos.1

Sjukdomen kan vara svår att känna igen på grund av en skiftande symptombild, eftersom hela organismen drabbas av tyroxinbrist.5 Vanliga symptom som uppkommer vid hypotyreos är trötthet, viktökning, muskel- och ledsmärtor och intolerans mot kyla medan kliniska tecken exempelvis kan vara bradykardi.1

Bildning av sköldkörtelhormoner

Bildning av hormonerna kräver att jod aktivt tas upp av follikelceller i sköldkörteln. Det sker genom en jodpump som regleras av TSH. I follikelcellen syntetiseras thyroglobulin med tyrosin och även thyroperoxidas som oxiderar jodet i lumen. Thyroglobulinet transporteras ut till lumen, liksom jodet, och där

7

joderas thyroglobulinet så att monojodtyrosin, MIT, och dijodtyrosin, DIT, bildas. MIT och DIT kopplas sedan ihop med ytterligare MIT eller DIT så att T3 och T4 bildas. Hormonerna sitter fortfarande kvar på thyroglobulinet till dess att endocytos till follikelcellen sker och thyroglobulinet protolyseras av lysosomala enzym. Bildat MIT och DIT återvinns och T3 och T4 frisätts till cirkulationen.6 För en förenklad bild av förloppet, se figur 1.

Figur 1. Syntetisering av thyroideahormon

Cirka en tredjedel av frisatt T4 omvandlas till aktivt T3 av 5´-dejodinas.6 Produktion och frisättning av sköldkörtelhormonerna T3 och T4 främjas av tyroideastimulerande hormon, TSH, vilket syntetiseras i hypofysens framlob. Frisättningen i sin tur stimulerats av tyrotropin-releasing hormone, TRH, som produceras i hypotalamus.4 För att kontrollera bildningen och frisättningen av hormonerna, utövar sköldkörtelhormonerna en negativ feedback på hypotalamus och hypofysens framlob.4

Behandling

För behandling av hypotyreos är levotyroxin, syntetisk T4, förstahandsvalet och det används nästan enbart .5 Daglig dosering möjliggörs då halveringstiden är 7 dagar.7

L-T4 binder starkt till plasmaprotein och har därför långsammare tillslag än exempelvis L-T3.6 Cirka 70-80% av det administrerade L-T4 absorberas och dettasker inom tre timmar efter intag, huvudsakligen i jejenum och ileum.3 På grund avdet smala terapeutiska intervall L-T4 har, krävs noggrant uttitrerade doser.3

Nucleus

Thyroglobulin sekretion

Follikelcell

Blod

I-I-

I-Na+

Jodering

Konjugering Endocytos

Exocytos

T4

T3

(T4)

(T3)

Proteolys

Lumen (kolloid)

Na+

(MIT)

(DIT)

8

Patienter börjar nästan alltid behandlingen med en lägre dos än vad den beräknas behöva. Anledningen till att initialdoserna är låg är på grund av att patienter är känsliga för hormonet.5 Ett problem med att ge en för hög dos är att hos patienter utan tidigare kranskärlssjukdom så kan höga doser av L-T4 ge kärlkramp.3

Levotyroxin interagerar med många mediciner, kosttillskott och olika sorters mat. Divalenta katjoner som järn, kalcium, aluminium, magnesium som finns i vissa antacida och soja, koffein måste tas med minst fyra timmars mellanrum med levotyroxin annars kan effekten av L-T4 minska. Detta på grund av att absorptionen av L-T4 minskar. Exempelvis komplexbinder divalenta katjoner till L-T4 och förhindrar absorptionen.3 Läkemedel som karbamazepin, fenytoin och rifampicin ökar levotyroxinets clearance genom en inducering av leverenzymer. När dessa används tillsammans med L-T4 kan dosen behöva ökas.7 Även metformin, sulfonylurea, insulin, antidepressiva som tricykliska och SSRI, tillväxthormoner, cytokiner och tiaziddiuretika m.fl. kan, genom okända mekanismer också påverka levotyroxinbehandling.3

En del patienter känner att deras livskvalité är dålig då de står på L-T4-behandling. Det kan finnas olika förklaringar, trots att patienter är välinställd på levotyroxin. I olika studier har de visats att dessa patienter kan ha ett minskat psykologisk välbefinnande och en minskad neurokognitiv funktion jämfört med kontrollgrupper.7 Patientens symptom kan kvarstå trots normalisering av sköldkörtelhormonernas koncentration i serum. Detta kan hos vissa spegla kvarvarande hypotyreos i perifera vävnader och det krävs då längre tid för att mängden tyroxin ska normaliseras i dessa vävnader.5 I enstaka fall, när patienten inte mår bra trots att proverna ser bra ut, kan kombinationsterapi med tillägg av L-T3 ibland prövas.5 Liothyronin, L-T3, når maxkoncentrationen 2-4 timmar efter administrering och har en halveringstid på en dag vilket utesluter daglig dosering.4 Kombinationsterapin tros kunna ge en mer fysiologisk effekt eftersom det bättre efterliknar de förhållanden i vilka sköldkörtelns normalt frisätter hormonerna. Olika organ tros även vara olika bra på att omvandla T4 till T3 och på en monoterapi kan då de organ som är sämre på att omvandla T4 få en brist på T3, och symptom som uppstått från dessa organ kvarstår då hos patienten.7 En kombinationsterapi skulle kunna eliminera denna risk för ihållande symptom.

År 2012 fick knappt 400 000 patienter levotyroxin utskrivet på recept i Sverige och år 2013 ökade siffran med drygt 10 000 patienter, vilket det även gjorde år 2014.8 Flest patienter per 1000 invånare som fick L-T4 utskrivet under 2012 - 2014 var mantalsskrivna i Gävleborgs och i Norrbotten län.8

År 2012 fick 231 patienter utskrivet någon sorts kombinationsbehandling med L-T4 och L-T3.8 År 2013 var siffran 333 och år 2014 var det totalt 517 patienter som fick någon kombination av preparaten.8 Högsta andel per 1 000 invånare skrevs 2014 ut i Stockholms län och Uppsala län.8

9

Bedömningsskalor och tester

Kognitiv funktion kan bedömas enligt olika tester. The digit symbol test är ett test där ett facit, som parar ihop en siffra med ett tecken, finns tillgängligt, sen finns rader av parade rutor där det står en siffra i den översta och den understa är tom. Personen ska i den understa raden fylla i vilken symbol som hör ihop med siffran i den övre.9 Med facit tillgängligt får personen 90 sekunder på sig att fylla i så många symboler den hinner. Poängen som personen får här beskriver den psykomotoriska prestationen. Sedan ombeds personen attförsöka komma ihåg vilken symbol som matchades med vilken siffra. Poängen som personen får här mäter den tillfälliga inlärningen. Över 6 poäng på rätt ihågkomna par och totalpoäng över 43 indikerar normal kognitiv funktion och ju högre poäng, desto bättre anses den kognitiva funktionen.9

The digit span test of the Wechsler adult intelligence scale är ett annat test som består av två delar. Den första delen innebär att personen upprepar sagda nummer med ökande antal siffror. Denna del av testet mäter den omedelbara auditiva uppmärksamheten.9 Den andra delen kräver att personen upprepar nummer i omvänd ordning, och här mäter testet den mentala flexibiliteten. Normala resultat på vardera del anses vara över 5 poäng.9

The letter-number sequencing subtests of the Wechsler memory scale är ett test avarbetsminne, där en rad av siffror och bokstäver läses upp varefter patienten ska komma ihåg numren i numerisk ordning samt bokstäverna i alfabetisk ordning.10 The spatial span subtests of the Wechsler memory scale mäter arbetsminne och uppmärksamhet genom att patienten får se någon röra vid olika block i en viss ordning och sedan ska patienten upprepa den ordningen. Patienten kan även bes att istället upprepa ordningen baklänges.10 ju högre poäng patienten får, ju högre anses den kognitiva funktionen vara. 10

I the paced auditory serial addition test får patienten ett nummer var tredje sekund och bes addera den siffran med siffran de hade förut.11

The auditory consonant trigram test används för att utvärdera arbetsminne. Patienten får tre konsonanter att komma ihåg. Sedan ombeds patienten räkna ner från ett visst nummer, i vissa intervall stoppas patienten och ska då upprepa konsonanterna som sades i början.12

Verbal inlärning och minne kan mätas med the Buschke selective reminding test. En lista med ord läses upp då upp och sedan ska patienten försöka komma ihåg så många som möjligt.13

Trail-making test part B används för att utvärdera bland annat uppmärksamhet och mental flexibilitet. Patienten får ett papper med siffror och bokstäver i cirklar och patienten ska dra streck mellan cirklarna och binda samman de i en stigande,

10

växelvis ordning som 1-A-2-B.12 Lägre poäng indikerar bättre prestationsförmåga.12

I the Thurstone word fluency test ska patienten skriva så många ord som möjligt som börjar på bokstaven ”S” under fem minuter. Sen ska patienten skriva så många ord som möjligt med fyra bokstäver med bokstaven ”C” på fyra minuter.14

The visual scanning test bedömer personens distraherbarhet och visuell ouppmärksamhet. En ”målsymbol” visas och personen får sen ett papper med 60 symboler varefter personen ska ringa in alla målsymboler som den kan hitta.9 Tiden som krävs, utelämnande och antal fel räknas ihop till en poäng.

I the grooved peg board test ska patienten föra in spårade pluggar i hål på en bricka. Poängen baserades på tiden det tar att göra klart testet, alltså föra in alla pluggar i hålen, och en låg poäng visar på bättre prestationsförmåga.15

The Beck depression inventory mäter graden av depression och är ett självgraderande frågeformulär, patienter graderar själv sina symptom efter hur svåra patienterna anser att symptomen är, med 21 frågor där poäng på 10 eller lägre tyder på normal sinnestämningsvariation och 11 eller högre tyder på depression.9

Spielberger state-trait anxiety inventory mäter olika typer av ångest och är ett självgraderande formulär med 20 punkter där poäng på under 50 räknas som normalt. Profile of mood states bedömer det emotionella tillståndet då personen värderar 65 punkter på en skala från 0 till 4.9 När poängen för kombinationer av punkter sätts samman, fås värden för sex aspekter av sinnesstämningar och en total poäng.

Deoxipyridinolin

Hypertyreos ökar omsättningen av ben och minskar tiden för den normala omsättningscykeln.16,17 Sköldkörtelhormon är något mer skadliga för kortikala benän trabekulära ben.16 Biokemiska markörer för bildning och resorption av ben är exempelvis osteokalcin och deoxypyridinolin.17

Syfte

Syftet med detta arbete är att undersöka om patienter som enbart står på levotyroxin kan bli hjälpa av en kombinationsbehandling med levotyroxin och liotyronin. Med hjälp av den information som undersöks ska det undersökas om

11

det finns underlag för ändring i rekommendationer vid hypotyreosbehandling då enbart tyroxinbehandling inte ger önskade resultat.

MATERIAL OCH METODER

Detta examensarbete är en litteraturstudie och som underlag har information från vetenskapliga artiklar och böcker använts.

Sökning efter artiklar gjordes via PubMed i januari 2015. Artiklarna som utsöktes var kliniska studier som skulle vara utförda på människor och ha en full gratisversion av artikeln med sökorden ”levothyroxine”, ”liothyronine”, ”hypothyroidism”, ”substitution effect” och ”combination treatment”. Studierna skulle vara RCT-studier som testade kombinationsterapi jämfört med monoterapi. De studier som valdes ut var de enda som jämförde monoterapi med kombinationsterapi.

Jadads poängsystem användes för att bedöma artiklarnas kvalité. De poängsätts efter randomisering, blindning och om alla deltagares öde redogörs. Maxpoäng är 5 och om summan är under 3 är kvalitén på studien dålig.18

RESULTAT

Till resultatdelen valdes sex studier ut. Dessa sammanfattas nedan i kronologisk ordning, med information om studiernas syfte, design, inklusions- och exklusionskriterier samt resultat i tabell I.

Tabell I Sammanfattning av de utvalda studierna1. Bunevicius et al. 1999.9

Syfte & design

Utvärdera sköldkörtelfunktionen hos patienter med primär hypotyreos som fick mono- eller kombinationsterapi. Crossover RCT-studie, fem veckor per behandling. 50 µg avL-T4 ersattes med 12,5 µg L-T3 vid kombinationsterapin. 4 poäng på Jadads skala.

Patienter 16 patienter med kronisk autoimmun tyreoidit och 17 som genomgått tyroidektomi på grund av cancer. De skulle haft stabil dosering i minst tre månader. Personer med andra allvarliga sjukdomar exkluderades.

Resultat Fritt och totalt T4 var lägre och fritt T3, totalt T3 och SHB-G var högre vid kombinationsterapi. Kognitiv funktion och sinnesstämning förbättrades vid kombinationsterapi. Majoriteten föredrog kombinationen.

2. Clyde et al. 2003.15

Syfte & design

Jämföra effekt av L-T3+L-T4 jämfört med enbart L-T4 hos patienter med primär hypotyreos med en stabil dos L-T4.

12

Dubbelblind RCT-studie. 50 µg av L-T4 ersattes med 7,5 µgL-T3. 4 poäng på Jadads skala.

Patienter 18-65 år, behandlade i minst sex månader, varav med en stabil dos i minst tre månader. De fick inte vara gravida, ha hjärt-kärlsjukdomar eller andra sjukdomar som påverkade lever eller njurar eller ta vissa mediciner.

Resultat I kombinationsgruppen sjönk koncentrationerna av T4 och koncentrationerna av T3 ökade i jämförelse med monoterapigruppen. HRQL sjönk i båda grupperna.

3. Fadeyev et al. 2005.19

Syfte & design

Utvärdera fördelarna med att behandla primär hypotyreos med L-T3+L-T4 jämfört med enbart L-T4. RCT-studie, 42 fick monoterapi och 16 kombinationsterapi då 12,5 µg L-T3 ersatte 25-50 µg L-T4. Pågick i sex månader. 2 poäng på Jadads skala.

Patienter 58 premenopausala kvinnor med primär hypotyreos till följdav autoimmun tyreoidit med L-T4-behandling. Gravida, tidigare hypertyreos, allvarliga sjukdomar eller läkemedelsanvändning som kunde påverka L-T3 eller L-T4 exkluderades.

Resultat TSH-nivåerna och sambanden mellan TSH:T3, TSH:T4 samt T3:T4 var liknande i grupperna och skiljde sig inte frånkontrollgruppen. Patienter i kombinationsgruppen hade lägreT4 än båda de andra grupperna.

4. Rodriguezet al. 2005.20

Syfte & design

Försöka efterlikna fynden från studien av Bunevicius et al. från 1999. Dubbelblind sexveckors crossover RCT-studie. Vid kombinationsterapin ersatte10 µg L-T3 50 µg L-T4. 5 poäng på Jadads skala.

Patienter 30 patienter över 18 år med primär hypotyreos med stabilt inställd L-T4 dos i minst tre månader. Minst ett poäng på PFS, inte högre än 45 på GHQ-30. Patienter med allvarliga sjukdomar, alkoholism och drogberoende exkluderades.

Resultat De enda statistiskt säkerställda skillnaderna mellan behandlingarna var att koncentrationerna av T4 var lägre och T3 var högre vid kombinationsbehandling jämfört med monoterapi. Majoriteten föredrog kombinationsterapin. En stark placeboeffekt sågs vid monoterapin.

5. Nygaard et al. 2009.21

Syfte & design

Jämföra T3, T4 och QOL hos patienter med hypotyreos på mono- eller kombinationsterapi. Dubbelblind crossover RCT-studie. Vid kombinationsterapin ersatte 20 µg L-T3 50 µg av L-T4. 5 poäng på Jadads skala.

Patienter 68 patienter med spontan hypotyreos och positivt svar på anti-TPO vid diagnos. De skulle gått på oförändrad dos T4 i minst sex månader och vara mellan 18-76 år.

Resultat Sänkning av T4 och ökning av T3 vid kombinationsbehandling. QOL visade positiv effekt av kombinationsbehandling, placeboeffekt vid monoterapi sågs.Majoriteten föredrog kombinationsterapin.

6. Fadeyev et al. 2010.16

Syfte & design

Jämföra effekt av monoterapi jämfört med kombinationsterapi på olika organ. RCT-studie. 20 patienter

13

fick 1,6 µg L-T4 per kg kroppsvikt och 16 fick L-T4+L-T3. 12,5 µg L-T3 ersatte då 25 µg L-T4. Pågick i sex månader. 3poäng på Jadads skala.

Patienter 36 premenopausala kvinnor med obehandlad klinisk hypotyreos. Menopausala, gravida, BMI över 30, komorbiditeter eller användning av läkemedel som kunde påverka L-T3 eller L-T4 uteslöts.

Resultat Kolesterolnivåerna sjönk (p

genomfördes: ”Beck depression inventory”, ”Spielberger state-trait anxiety inventory” och ”profile of mood states”.

15 frågor besvarades med hjälp av visuella-analoga skalor, vilket adderade ytterligare en mer detaljerad värdering av sinnesstämning och fysiska symptom.

Den visuella analoga skalan, med vars hjälp frågorna skulle besvaras, bestod av en 100 mm linje mellan två ytterligheter i form av två fraser; ”så glad som möjligt” och ”så ledsen som möjligt” Patienten fick på skalan placera en punkt där de tyckte påståendet passade bäst in. Vid slutet av testet tillfrågades patienterna om vilken av behandlingarna de föredrog.

Resultat

Vid kombinationsbehandlingen var koncentrationerna av fritt och totalt T4 lägre, fritt och totalt T3 var högre jämfört med utgångsvärdet och relativt monoterapi (tabell II). Varken tyrotropinkoncentrationerna, kolesterolet eller triglycerid-koncentrationerna skiljde sig åt mellan de båda behandlingarna. Koncentrationen av SHB-G var högre efter kombinationsbehandlingen, vilket indikerar att om sköldkörtelhormonerna administrerade tillsammans så hade de en större verkan (tabell II). Medelpulsen i vila var något högre vid kombinationsbehandlingen, men medel blodtrycket och de neurofysiologiska resultaten var liknande efter de båda olika behandlingarna. Utfallet av mätningarna av den kognitiva funktionen och sinnesstämningen var inom normala gränser, förutom att patienterna var marginellt sämre på att korrekt komma ihåg siffra-symbol par i the digit symbol test efter monoterapi. Medelvärdet efter monoterapin var 5,5 och standardavvikelsen var 2,3, efter kombinationsterapin var medelvärdet 6,3 och standardavvikelsen 2,1 vilket tyder på en förbättring av arbetsminnet hos patienterpå kombinationsbehandling jämfört med monoterapi. Av 17 jämförande tester mellan behandlingarna avseende kognitiv funktion och sinnesstämning visade 6 fördelar med kombinationsterapi och ingen visade på fördelar med monoterapi.

Tabell II. tabell över förändring av T3, T4 och SHB-G presenterat i medelvärde ± SDEfter monoterapi Efter kombinationsterapi P-värde

Fritt T4 2,3±0,7 1,8±0,6

Resultaten indikerade bättre ordnad inlärning och förbättrad mental flexibilitet och uppmärksamhet efter kombinationsterapi.

Totalt poängantal och poäng från subskalor på Profile of Mood States testet var statistiskt säkerställt lägre(P

togs cirka en timme efter administrering av hormonerna och de kognitiva testerna cirka två timmar efter administrering av hormonerna.

Mätningarna inkluderade TSH i serum, fritt T4 och totalt T3. Koncentrationerna av TSH kontrollerades efter fem veckor och dosen T4 anpassades vid behov för att behålla normala TSH koncentrationer.

Blodproverna som togs i början inkluderade metabol aktivitet, SHB-G och lipidkoncentrationer. Fysiska mätningar som gjordes inkluderade kroppsvikt, hjärtfrekvens i vila och blodtryck.

En av de primära utfallsvariablerna var resultat från standardiserade tester av neurokognitiv funktion, tester av uppmärksamhet och tester av arbetsminne. De tester som utfördes var; the letter-number sequencing and spatial span subtests of the Wechsler memory scale, the paced auditory serial addition test, the auditory consonant trigrams test, the Buschke selective reminding test, logical memory andvisual reproduction och the Thurstone word fluency test. Även the grooved peg board test som mätte fingerfärdighet och visuell finmotorisk koordination och trail-making test part B som utvärderade visuell skanning, visuell motorisk koordination, uppmärksamhet och kognitiv flexibilitet.

Patienterna gjorde även ”the Beck depression inventory” (BDI) för att mäta depressionssymptom.

Den andra primära utfallsvariabeln var resultaten av ett hälsorelaterat ”quality-of-life” frågeformulär, HRQL, som utformats specifikt efter hypotyreos. Patienterna tillfrågades i formuläret om de upplevt symptom och vilken svårighetsgrad symptomen haft enligt en femgradig skala. Ju högre poäng patienten angav, ju mer symptom upplevde dem.

Resultat

Totalt randomiserades 46 patienter till en av två olika grupper, och 44 genomförde hela studien. Medelåldern för patienterna var 45,2 år i monoterapigruppen och 43,1 år i kombinationsterapigruppen. Den kliniska symptombilden var vid start liknande mellan de olika grupperna. Den vanligaste orsaken till hypotyreos var autoimmun tyroidit.

I gruppen som fick kombinationsbehandlingen sjönk nivåerna av T4 och nivåerna av T3 höjdes. Båda gruppernas nivåer höll sig dock inom normala gränser. Skillnaderna i förändring av T3 och T4 var de enda statistiskt säkerställda jämförbara skillnaderna mellan behandlingarna. Koncentrationerna av TSH var

17

liknande i båda grupperna före behandling. Inga statistiskt säkerställda skillnader med avseende på könshormonbindande globulin inom kontrollgruppen eller inom kombinationsgruppen påvisades.

Poängen i HRQL sjönk i båda grupperna jämfört med utgångsvärdena, p

Resultat

I gruppen som fick monoterapi var medelåldern 42,5 år och patienterna fick mellan 50-125 µg L-T4 för att upprätthålla normala TSH-värden. Vid start hade tre patienter låga T3-nivåer och fem patienter hade höga T4-nivåer. TSH-nivåernaskiljde sig inte från monoterapigruppen och kontrollgruppen och inga statiskt säkerställda samband hittades mellan TSH och T4, mellan T4 och T3 eller mellan TSH och T3 nivåerna i kontrollgruppen. De i monoterapigruppen hade ungefär samma resultat angående sambanden mellan variablerna. Patienterna som gick på monoterapi hade dock högre T4 nivåer och lägre T3 nivåer än kontrollgruppen.

Patienter delades in i en av två subgrupper beroende på om de hade låga till normala eller normala till höga TSH-nivårer. Man såg inte någon statistiskt säkerställd skillnad i T4-värden mellan kontrollgruppen med friska kvinnor och de patienter som hade höga till normala TSH-värden. Däremot i gruppen med lågatill normala TSH-nivåer var T4 nivåerna statistiskt säkerställd högre än i kontrollgruppen (p

Inventory-II” och ”the General Health Questionnaire-30”(GHQ-30) och arbetsminnet, patienternas förmåga att komma ihåg informtion under kortare tid, mättes med “the Working Memory Subtest of the Wechsler Memory Scale”.

Patienter som var 18 år eller äldre inbjöds att delta i samband med att de besökte sin endokrinolog. De hade diagnosen primär hypotyreos och var stabilt inställda på behandling med L-T4 sedan minst tre månader tillbaka. Patienterna kontrollerades för utmattning och symptom på depression eller ångest och de var tvungna att ha minst ett poäng på PFS vilket indikerade en viss grad av utmattning, och inte högre än 45 på GHQ-30 då det tyder på klinisk depression. Exkluderades gjorde patienter med alkoholism, drogberoende, bipolär sjukdom, schizofreni, demens, hjärnskada, sömnstörningar, kronisk trötthetssyndrom, autoimmuna sjukdomar, historia av oregelbundna blodglukosvärden och även patienter med ostabil angina, hjärtinfarkt inom det senaste året eller hade haft ventrikulära arytmier.

Totalt 30 personer rekryterades och randomiserades till två grupper om vardera 14respektive 16 patienter. För att öka förutsättningarna för att få så många patienter som möjligt att ställa upp på att ta ett blodprov, erbjöds det dem vid olika tidpunkter.

Prover togs innan medicineringen påbörjades. Patienterna som hamnade i grupp ett (n=14) fick först sin normala dos L-T4 i en kapsel plus en kapsel med mjölksyrabakterier under sex veckor och under de sista sex veckorna minskades sedan deras normala dos L-T4 med 50 µg i en kapsel och de fick en kapsel med 10 µg L-T3. Grupp två (n=16) började med kombinationsbehandlingen och fick sedan monoterapi. En ”wash-out” period på fem dagar fanns mellan behandlingarna så att det syntetiska L-T3 hormonet kunde elimineras från kroppen.

Substitutionsförhållandet av L-T4:L-T3 var 5:1 och användes för att undvika en för hög substitution. Mätningar gjordes efter den första sexveckorsperioden och efter den andra sexveckorsperioden. Alla patienter bads även komma in för undersökning efter att ha tagit medicinen under minst en vecka för att undersöka att patienten mådde bra, mäta blodtryck och puls. De fick även fylla i ett frågeformulär om biverkningar.

Resultat

Ingen carry-over effekt påvisades. Gällande utmattning, depressionssymptom och arbetsminne påvisades inga statistiskt säkerställda skillnader mellan behandlingarna. Sju patienter föredrog monoterapi, åtta kände ingen skillnad och tolv föredrog kombinationsbehandling. Det var ingen skillnad mellan medel TSH-

20

nivåerna mellan de båda behandlingarna. Koncentrationerna av fritt och totalt T4 var lägre vid kombinationsbehandling och den totala koncentrationen av T3 var högre.

En stark placeboeffekt sågs vid monoterapi för båda grupperna. Denna effekt uppstod då patienterna som fick monoterapi tyckte att de kände sig bättre på den behandlingen jämfört med hur de kände sig innan studiens start. Detta trots att behandlingarna var likadana. Placeboeffekten var överdriven i grupp ett, de som började med monoterapi, i jämförelse med grupp två, som började med kombinationsbehandling. Det är därför möjligt att positiva effekter av kombinationsterapin skymts av placeboeffekten men även möjliga negativa förändringar av kombinationsbehandling.

Med avseende på utmattning, depression, arbetsminne, vikt, hjärtfrekvens och blodtryck sågs inga statistiskt säkerställda skillnader mellan monoterapin och kombinationsbehandlingen. Resultat avseende poängen på PFS, BDI och GHQ-30kan ses i tabell III och tabell IV.

Tabell III. Resultat i poäng avseende PFS, BDI och GHQ-30 från start samt efter monoterapi och efter kombinationsterapi, sekvens 1. Medelvärde

Startvärde Monoterapi KombinationsterapiPFS 4,4 3,0 4,8BDI 14,2 5,2 9,9GHQ-30 30,1 20,0 31,8Maxpoängen för PFS är 10 poäng, poäng mellan 1-3 tyder på mild utmattning, 4-6 måttlig utmattning och 7-10 svår utmattning.20 Med avseende på BDI, anses poäng på lägre än 10 tyda på normal sinnesstämning och högre poäng än 10 anses tyda på depression, maxpoäng är 63.9 Maxpoängen för GHQ-30 är 90 och ju högre poäng personen har, ju högre är risken för psykisk ohälsa.20

Tabell IV Resultat i poäng avseende PFS, BDI och GHQ-30 från start samt efter monoterapi och efter kombinationsterapi, sekvens 2. Medelvärde

Startvärde Monoterapi KombinationsterapiPFS 45,0 4,2 4,3BDI 14,2 10,9 10,8GHQ-30 32,3 29,6 27,3

Studie 5: Effects of thyroxine as compared with thyroxine plus triiodothyroninein patients with hypothyroidism21

Studien var en randomiserad, dubbelblind crossover studie som pågick i 12 veckor. Patienter som inkluderades hade hypotyreos med serum TSH-nivåer över 20 mU/L, serum T4 under 60 nmol/L och positivt svar på tyroidperoxidasantikroppar (anti-TPO) vid ställd diagnos. De skulle även vid

21

screening för inträde till studien ha ett TSH-värde mellan 0,1-5,0 mU/L samt ha gått på oförändrad L-T4-medicinering i minst sex månader och vara mellan 18-76 år gamla. Medelåldern i ena gruppen var 46,5 år och i den andra gruppen var den 47,6 år.

Exkluderades gjorde de som var gravida eller planerade att bli det, hade andra kroniska sjukdomar, tidigare L-T3-behandling, aktiv postpartum subakut tyreoiditeller hypotyreos på grund av kirurgi alternativt behandling med radioaktivt jod. PåJadads bedömningsskala fick studien fem poäng.

En tablett med 50 µg levotyroxin ersattes med en tablett innehållande antingen 20 µg liotyronin eller 50 µg levotyroxin. TSH koncentration mättes efter fyra veckor och dosen levotyroxin ändrades om det var nödvändigt för att hålla TSH-nivån oförändrad jämfört med vid start. Normalt intervall för TSH är 0,4 -4,0 mU/L, för T3; 1,0 -2,6 nmol/L och för T4; 60 -140 nmol/L. Normalt intervall för T3 upptag är 0,8 -1,25 AU.

Blodprov togs på morgonen innan hormonerna administrerats och variablerna som undersöktes var koncentrationerna av TSH, T4, T3, upptaget av T3 och anti-TPO. Även undersökning av kroppsvikt, BMI, midja-höft-kvot, bioimpedans och tester för QOL och depression gjordes. Patienterna tillfrågades i slutet av studien om de föredrog den första eller andra behandlingen de fick.

Det användes tre frågeformulären för att undersöka QOL och depression. Ett var en dansk version av SF-36 med fokus på generellt välmående, vitalitet, social funktion och mental hälsa. Ett annat test var Beck Depression Inventory, och det tredje var en bedömning enligt en modifierad dansk version av SCL-90-R skalan som fokuserade på somatisering, sympatiskhet, depression, ångest, global severityindex och totala positiva symptom.

Resultat

Av de 68 patienter som deltog slutförde 59 patienter studien. Förändringar av sköldkörtelfunktion, vikt, bioimpedans och midjahöftkvot undersöktes före och efter alla behandlingar. Inga statistiskt säkerställda skillnader kunde ses förutom en sänkning av T4 och en ökning av T3 vid kombinationsbehandlingen (tabell V).Utfallet av QOL och depressionstesterna visade att 7 av 11 parametrar hade en positiv relaterad effekt till kombinationsbehandling. Då data jämfördes mellan start och efter monoterapi, visade en positiv effekt i 10 av 11 parametrar, detta trots att de bara fick L-T4 som de gick på redan innan studien startade. Detta tyderpå en stark placeboeffekt eftersom patienter som fick samma behandling som de fått innan studien, tyckte att de blev bättre på denna behandling.

22

Bland deltagarna i studien hade 35% ingen preferens, 49% föredrog kombinationsbehandlingen och 15% föredrog monoterapin. De patienter som föredrog kombinationsbehandlingen hade generellt högre poäng på depressionstesterna. Inga skillnader fanns med avseende på biverkningar mellan behandlingarna.

Tabell V. Koncentrationer av fritt T4, fritt T4 samt BDI-poäng. Medelvärdet ± SDFöre randomisering

Efter monoterapi Efter kombinationsterapi

Fritt T4 (U) 124±29 123±30 77±32Fritt T3 (U) 1,61±0,37 1,7±0,61 2,4±1,0BDI 11,3±1,1 9,7±1,1 6,0±1,1Poäng under 10 på BDI indikerar normal sinnesstämning och över 10 indikerar depression.

Studie 6: Combined therapy with L-Thyroxine and L-Triiodothyronine compared to L-Thyroxine alone in the treatment of primary hypothyroidism16

Studien var en randomiserad kontrollerad studie. I studien ingick 36 kvinnor med obehandlad klinisk hypotyreos, som inte kommit in i eller genomgått klimakteriet.Exkluderades gjorde klimakteriela eller post klimakteriella kvinnor, gravida, de som hade ett BMI över 30, hög co-morbiditet eller använde läkemedel som kunde påverka metabolism eller biotillgänglighet av tyroideahormoner.

Patienterna randomiserades till två grupper, 20 fick monoterapi med levotyroxin i dosen 1,6 µg per kg kroppsvikt och 16 fick kombinationsbehandling med levotyroxin 1,6 µg per kg kroppsvikt minus 25 µg som ersattes med 12,5 µg liotyronin. Medelåldern i monoterapigruppen var 43 år och i kombinationsterapigruppen var den 40 år. Behandlingen varade i sex månader ochde undersöktes vid start och vid slutet innan hormonerna togs. På Jadads bedömningsskala fick studien tre poäng.

Blodprov togs för att mäta koncentrationerna i serum av TSH, fritt T4, fritt T3, lipidprofilerna och osteokalcin. Urinprov togs för att bestämma halterna av deoxypyridinolin och kreatinin och det utfördes 24 timmars EKG övervakning samt osteodensitometri. Detta gjordes för att mäta benmetabolismen och hjärtfrekvensen. Referensvärde för TSH var 0,4-4 mU/L, för T4 11,5-23,2 pmol/Loch för T3 3,2-7,2 pmol/L. För ostekalcin var referensvärdet 3,1-3,3 ng/mL och för deoxypyridinolin var det 3-7,4 nM/mM kreatinin samt för totala kolesterolet 3,1-5,2 mmol/L, triglycerider 0,5-2,0 mmol/L, HDL 0,9-1,9 mmol/L och VLDL 0,2-1,0 mmol/L.

Enligt en fyragradig skala bedömdes de 12 vanligaste symptomen av hypotyreos och i slutet av studien tillfrågades patienterna vilken behandling de föredrog.

23

Resultat

De kliniska egenskaperna vid start skiljde sig inte mellan grupperna, TSH nivån var över referensvärdet hos alla deltagarna vid start och vid slutet sågs ingen skillnad mellan behandlingarna avseende förändring av TSH-nivåerna. Vid start var totalkolesterol över normalvärdet hos 23 patienter, LDL var för högt hos 22 patienter och värdet för triglycerider (TG) var högt hos 2 patienter. Profilerna mellan grupperna var jämförbara vid start. Hos patienterna i grupp A, med monoterapi, sågs ingen statiskt säkerställd förändring av kolesterolhalterna men i grupp B, med kombinationsterapi, sjönk kolesterolnivåerna statiskt säkerställt (p

poängskala vilket indikerar hög kvalité hos studier. Den studie som hade två poäng höll trots poängen hög kvalitet med bra redovisning av resultat. De flesta patienter i studierna är kvinnor och även om detta motsvarar hur verkligheten ser ur, gör detta att resultaten inte blir generella utan mest gäller för kvinnor.

MetodkritikBrister i denna litteraturstudie var bland annat att endast gratisversioner av artiklarsöktes och användes som underlag. Denna begränsning kan ha gjort att bättre studier med alternativa resultat uteblivit. Även det faktum att endast PubMed användes som sökmotor kan ha reducerat antal möjliga artiklar som stämde överens med inklusionskriterierna. Artiklar kunde ha sökt på andra sökmotorer och med alternativa sökord för att kunna få ett större urval av artiklar. Möjligheten att välja mellan artiklar som besvarade frågeställningen olika bra var minimal då alla de artiklar som hittades och jämförde monoterapi med kombinationsterapi togs med. Alla dessa studier mätte dock relevanta variabler för frågeställningen även om variationen av olika tester i studierna var stor. Dennastora variation av exempelvis tester av den kognitiva funktionen gjorde det svårt att jämföra resultaten mellan studierna och det hade varit bättre om studierna hadeanvänt sig av samma tester. Studiernas precision var bra då de mätte nivåer av TSH, T4, T3 och kognitiv funktion vilka anses vara de variabler som är viktiga för att utvärdera kombinationsterapin jämfört med monoterapin. Två av studierna anger att de gjort powerberäkning vilket bevisar att de har tillräckligt med patienter så att de inte felaktigt kan förkasta nollhypotesen.15,21

Studie 1

I tester av den kognitiva funktionen, visades prestationsförmågan vara bättre i två av tre tester efter kombinationsbehandling jämfört med efter monoterapi. Dessa resultat indikerar en bättre ordnad inlärning och förbättrad mental flexibilitet och uppmärksamhet efter kombinationsterapi jämfört med monoterapi. En förbättring i dessa avseenden kan göra att patienterna känner att de klarar av vardagen bättre och deras allmänna välbefinnande kan då öka.

Totala poängen från ”Profile of Mood States” och poängen på subskalor från ”Profile of Mood States test” var lägre efter kombinationsbehandling jämfört med monoterapi. Enligt resultaten från VAS-skalan förbättrades både patienternas sinnesstämning och deras fysiska symptom efter kombinationsbehandlingen. Det tyder på att en kombinationsbehandling får patienter att må bättre både fysiskt ochpsykiskt jämfört med monoterapi.

25

Utan att veta i vilken ordning de fått behandlingarna tyckte ändå majoriteten att kombinationsbehandlingen var att föredra. Ordningen på behandlingarna hade ingen betydelse och anledningar som gavs av de som föredrog kombinationsbehandlingen sa att de kände sig mer energiska, hade bättre koncentration och kände sig allmänt bättre.

Enligt resultaten av studien, drog patienterna nytta av att ersätta 50 µg L-T4 med 12,5 µg L-T3. Detta tillägg av L-T3 medförde att patienterna gjorde bättre ifrån sig på vanliga neurofysiologiska uppgifter samt gjorde så att det psykiska tillståndet förbättrades. Dessa förbättringar var statistiskt säkerställda med p

Studie 3

Vid behandling med monoterapi var koncentrationen av T4 högre och koncentrationen av T3 lägre än i kontrollgruppen. Hos patienterna som behandlades med kombinationsterapi var koncentrationerna av T4 lägre än i både monoterapigruppen och kontrollgruppen men koncentrationerna av T3 skiljde intefrån monoterapi vilket det har visats göra i andra studier.9,15,20,21,22,23 Det kan förklaras av att blodproverna som användes togs på morgonen, innan administrering av hormonerna, och att L-T3 gavs som en dagsdos trots den korta halveringstiden.

En ökad dosering av L-T4 ger ingen normalisering av T3 men det ökar koncentrationerna av T4 till icke-fysiologiskt höga nivåer.19,24 Det har 2003 föreslagits att TSH nivåerna ska hållas i intervallet lågt till normalt vid behandlingav hypotyreos.25 Koncentrationerna av T4 visades vara lägre i kontrollgruppen än i subgruppen med lågt till normalt TSH, men ingen skillnad visades jämfört med subgruppen med högt till normalt TSH. Det beror troligen på att ju högre koncentrationerna är av T4, desto mer negativ feedback utövas på hypofysens framlob och desto mindre TSH produceras. Om en ökad dosering av L-T4 inte geren normalisering av T3 så finns det inga skäl till att medicinera patienterna med mer L-T4 för att hålla koncentrationerna av TSH i det lägre intervallet.

Eftersom det är okänt i vilket förhållande mellan L-T4 och L-T3 som är optimalt vid administrering finns inga rekommendationer. Detta gör det svårt att veta om doserna av L-T3 i förhållande till L-T4 är optimala eller ens tillräckliga för att ge resultat. Ett stort problem med kombinationsterapi är L-T3s korta halveringstid vilken kan kräva administrering två gånger om dagen. Det kan kännas opraktiskt för patienten och därmed minska patienternas följsamhet.

Studie 4

Resultaten visade att det inte fanns några statistiskt säkerställda skillnader mellan kombinationsbehandling och monoterapi med avseende på någon av utfallsvariablerna. Det finns en möjlighet att signifikans kunde uppnåtts med fler patienter eftersom antalet patienter bestämdes med anledning av den primära utfallsvariabeln. Andra förklaringar till varför inga skillnader sågs kan vara att doserna av L-T4 förskrivna till patienterna var lägre än i studien av Bunevicius et al. från 1999 då de hade med patienter som behandlats mot sköldkörtelcancer och då får en högre dos L-T4.9 Denna studie använde även lägre dos av L-T3 för att undvika översubstitution. Det finns inga rekommendationer för i vilken dos L-T3 ska ges i och därför är det möjligt att dosen som användes var för låg för att ge

27

effekt. Patienterna som fick monoterapi i period ett visade en överdriven placebo effekt som kan ha döljt positiva effekter av kombinationsbehandlingen. En liknande placeboeffekt påvisades även i andra studier.15,21 Mätningarna på de olikapatienterna togs inte vid samma tider och eftersom dygnsrytmen har en påverkan på topparna av T3 kan det ha påverkat resultaten. Patienterna som deltog gick på L-T4 av olika märken men fick byta så att alla gick på samma när studien startade. Bioekvivalens mellan olika generika är inte fastställd och eftersom doser är väldigt individuella kan detta ha påverkat resultaten.3

Trots att resultaten inte visade på några statistiskt säkerställda skillnader mellan behandlingarna utesluter enligt Rodriguez et al. detta inte att L-T3 i kombination med L-T4 kan ha positiva effekter vid hypotyreos.20

Studie 5

Studien lyckades visa att positiv effekt uppnåddes med avseende på QOL och depression med kombinationsbehandling jämfört med monoterapi. En förbättring i dessa avseenden gör att patienternas livskvalitet förbättras och detta kan för patienterna betyda väldigt mycket. Om deras grad av depression sjunker, betyder detta att patienterna kan få ett bättre fungerande liv och känna större välbefinnande. En stor placeboeffekt visades efter monoterapi då patienterna visade positiv effekt i 10 av 11 parametrar i QOL. Den stora placeboeffekten kan bero på att patienterna i tron om att de fick kombinationsbehandling helt enkelt kände sig bättre trots att ingen förändring av medicineringen gjorts. Patienter som går på livslång behandling kan, av den anledning att de vet att det är ett kroniskt tillstånd, känna att deras livskvalitet blir sämre.16 När de då tror att de får tillägg av medicin som kan hjälpa dem så känner de sig bättre.

Det är nödvändigt med stabila och jämförbara TSH värden mellan behandlingsgrupperna är nödvändigt för att kunna jämföra effekter, något som den här studien lyckades med.

Fördelar med studien var det stora antalet patienter och att det var en crossover design vilket gör det möjligt för patienterna att jämföra behandlingarna. Studiernas svagheter var formuleringen av L-T3, att det inte var en slow-release formulering, samt att den togs en gång dagligen då det optimala vore att ge den två gånger dagligen på grund av den korta halveringstiden.4,21

När studien fortfarande var blindad, var det fler patienter som föredrog kombinationsbehandlingen. Detta resultat talar för att patienterna faktiskt känner att de mår bättre när de går på kombinationsbehandlingen jämfört med monoterapin vilket även visats i andra studier.9,20,22

28

Cirka 2/3 av patienterna som bjöds in att delta i studien tackade nej då de tyckte att de mådde bra. Samtidigt som det kan tyda på att sänkt välbefinnande på monoterapi med L-T4 inte är något större problem, tyckte nästan hälften av patienterna som deltog att de hade någon sorts reducerad QOL. Den positiva effekten av kombinationsbehandling kan således vara större hos patienter med starkare symptom och det tyder på att en subgrupp, men starkare symptom, är de som drar mest fördel av kombinationsbehandling.21

Studie 6

Kolesterolnivåerna sjönk statistiskt säkerställt (p

Studierna som använts som underlag till denna litteraturstudie har haft varierande resultat i frågan om kombinationsbehandling är fördelaktigt jämfört med monoterapi. Detta kan bero på att patienterna var olika sjuka, hade olika doseringar av L-T3 samt att olika och kanske inte alltid jämförbara mätinstrumentexempelvis för kognitiv funktion använts. Det blir svårt att jämföra resultaten mellan studierna.

Det är också svårt att dra slutsatser från subgruppsanalyser, då studierna inte är designade för detta ändamål. Patienter som inte känner att de får önskade resultat av enbart L-T4 behandling bör undersökas mer noggrant för att få en bättre bild av på vilka sätt de inte känner sig nöjda. Biverkningsprofilerna var enligt Nygaardet al. (2009) liknande mellan monoterapi och kombinationsbehandling, dock visade Fadeyev et al. 2010 att det vid kombinationsbehandling kan ske en något större benresorption.16,21 Därför bör försiktighet vidtas vid förskrivning av kombinationsbehandling, speciellt till riskgrupper med exempelvis osteoporos. Dock kan det i fall med patienter som har svåra symptom som inte går över, även under en längre tids behandling på en stabil dos levotyroxin, vara försvarbart att ordinera kombinationsbehandling under en kortare tid och se om patienten mår bättre. De resultat från studier som här finns redovisad bedöms inte tillräckliga föratt ge rekommendationer om en ändrad terapipraxis vid behandling av hypotyreos.

REFERENSER

30

391 82 KalmarTel 0480-446200info@lnu.seLnu.se

31

SummaryFörkortningarSköldkörtelns hormonerHypotyreosBildning av sköldkörtelhormonerBehandlingBedömningsskalor och testerDeoxipyridinolinSyfte

MATERIAL OCH METODERRESULTATStudie 1: Effects of thyroxine as compared with thyroxine plus triiodothyronine in patients with hypothyroidism.9Resultat

Studie 2: Combined Levothyroxine Plus Liothyronine Compared With Levothyroxine Alone in Primary Hypothyroidism.15ResultatResultat

Studie 4: Substitution of Liothyronine at a 1:5 Ratio for a Portion of Levothyroxine: Effect on Fatigue, Symptoms of Depression, and Working Memory Versus Treatment with Levothyroxine Alone20Resultat

Studie 5: Effects of thyroxine as compared with thyroxine plus triiodothyronine in patients with hypothyroidism21Resultat

Studie 6: Combined therapy with L-Thyroxine and L-Triiodothyronine compared to L-Thyroxine alone in the treatment of primary hypothyroidism16MetodkritikStudie 1Studie 2Studie 3Studie 4Studie 5Studie 6

SLUTSATSREFERENSER