Jurnal Endocrinologia 4-2008 - endo-bg.comendo-bg.com/wp-content/uploads/2016/04/Endo-4-2008.pdf ·...

Гл. редактор: Боян ЛозановЗам. Гл. редактор: Вл. ХристовСекретар: Р. Ковачева

Редакционна колегия:А.-М. Борисова, Ал. Куртев, В. Цанева, Д. Коев,Ив. Цинликов, К. Христозов, К. Коприварова, Л. Коева, Л. Дянков, М. Орбецова, М. Протич, М.Петковa, С. Захариева, Ц. Танкова, В. Митeв

Редакционен съвет:Ат. Киряков, Г. Кирилов, Е. Рачев, Ж. Геренова,Ил. Атанасова, И. Даскалова, К. Цачев, Т. Хаджиева, Т. Сечанов, Ф. Куманов

Международен научен съвет:М. Богоев (Скопие), А. Булатов (Москва), Г. Ердоган (Анкара), А. Изидори (Рим), Б. Каранфилски (Скопие), П. Кендъл-Тейлър(Нюкасъл на Тайн), М. Кокулеско (Букурещ), Г. Красас (Солун), Д. А. Кутрас (Атина), Дж. Лазарус (Кардиф), Е. Нишлаг (Мюнстер), А. Пинкера (Пиза), С. Рефетоф (Чикаго), М. Серрано Риос (Мадрид), Й. Фьовени (Будапеща)

��

��

�� !�"#$�%� &��'��(�)'$"*

�!�+�,�)�'�� &*�%(+�

Editor-in-Chief: Boyan Lozanov Associate-Editor-in Chief: Vl. ChristovScientific secretary: R. Kovatcheva

Editorial Board:A.-M. Borissova, Al. Kurtev, V. Tzaneva, L. Koeva, I.Tzinlikov, D. Koev, K. Koprivarova, K. HristozovM. Protich, M. Petkova, L. Dyankov, M. Orbetzova,S. Zakharieva, Tz. Tankova, V. Mitev

Advasory Board:A. Kiriakov, G. Kirilov, E. Rachev, J. Gerenova, I. Atanassova, I. Daskalova, K. Tzachev, T. Hadzieva, T. Sechanov, F. Kumanov

International Scientific Board:M. Bogoev (Skopie), A. Bulatov (Moscow), M. Coculescu (Bucharest), G. Erdogan (Ankara), J. Fovenyi (Budapest), A. Isidori (Rome), B. Karanfilski (Scopie), P. Kendall-Taylor (Newcastleupon Tyne), D. A. Koutras (Athens), G. Krassas(Thessaloniki), J. H. Lazarus (Cardiff), E. Nieschlag(Munster), A. Pinchera (Pisa), S. Refetoff (Chicago),M. Serrano Rios (Madrid)

-�.�/000�1�2� �3$�/000 4��5�1�6�37$��58�9::;

��

УУккааззаанниияя ззаа ааввттооррииттее ................................................................................................................. 225

Петя Каменова, Ангел Маринчев

Зависимост между дебелината на интима- медия на общата каротидната артерияи инсулиновата чувствителност при тип 2 захарен диабет ....................................... 172

Гликиран хемоглобин (HbA1c) – потенцален критерий за скрининг и диагноза на захарен диабет? .................................................................................................................................. 193

Цветалина Танкова

Макропролактинемия: диагностична и терапевтична стратегия .................................. 211А. Еленкова, С. Захариева, Г. Кирилов

Cлучай на тиреотоксична криза при пациент с чернодробна трансплантация ...... 218Л. Спасов, Б. Лозанов, В. Пашев, Т. Сечанов, А. Станчева

Вродена надбъбречнокорова хиперплазия в резултат от дефицит на ензима 21-хидроксилаза – представяне на два клинични случая, илюстриращи клиничната хетерогенност на заболяването ...................................................................................................... 183

В. Иванов, В. Каменова

Съдържание

ЕНДОКРИНОЛОГИЯтом XIII, книжка 4, 2008

ООббззооррии

Адрес на редакционната колегия: Специализирана болница за активно лечение поендокринология, нефрология и геронтология “Акад. Иван Пенчев”ул. “Д. Груев” №6, 1303 София; тел. (0359) (02) 987 7201; факс (0359) (02) 874 145Проф. Б. Лозанов − главен редактор (GSM 0888/68 03 43), Доц. Р. Ковачева –научен секретар (GSM 0898/60 86 02)

ООррииггииннааллннии ссттааттииии

ККааззууииссттииккаа

�� 1<#$�=�� '>�'�,$?$,�7*@

�� !�� "�� #�� $ �� %�� &�� '"�� (� ��)�� )�� *�� $��#�� )��

��

IInnssttrruuccttiioonnss ttoo AAuutthhoorrss ..................................................................................................................... 225

Petya Kamenova, Angel Marinchev

Relationship Between Common Carotid Artery Intima-media Thickness and Insulin Sensitivity in Type 2 Diabetes Mellitus ................................................................................................ 172

Hemoglobin A1c (HbA1c) – a Potential Criterion for Diabetes Screening and Diagnosis?...................................................................................................................................................................... 193

Tsvetalina Tankova

Macroprolactinemia: Diagnostic and Therapeutic Strategies ............................................................... 211A. Elenkova, S. Zaharieva, G. Kirilov

Thyroid Storm After the Liver Transplantation in a Patient with Hepatic Cirrhosis ..................... 218L. Spassov, B. Lozanov, V.Pashev, T. Sechanov, A. Stancheva

Congenital Adrenal Hyperplasia Due to 21-Hydroxylase Deficiency – a Report of two Cases Illustrating the Clinical Heterogeniety of the Disease ........................................................................... 183

V. Ivanov, V. Kamenova

Contents

��

ENDOCRINOLOGIAvolume XIII, number 4, 2008

RReevviieewwss

OOrriiggiinnaall aarrttiicclleess

��

Editorial Board: Clinical Center of Endocrinology and Gerontology6, D. Gruev Str., 1303 Sofia, Bulgaria; Tel (0359) (02) 987 7201; Fax (0359) (02) 874145 Prof. B. Lozanov, Editor-in-chief (GSM 0888/68 03 43), Assoc. Prof. R. Kovatcheva– Sci. Secretary (GSM 0898/60 86 02)

CCaassuuiissttiiccss

��!��+�� "��

��,�-+�� ./0/1/2340567809:;<�3=>>77� ��

��?<@A9B89�09:;=B9�6<C7D89�E7FG7=H<;9�� !�

ООРРИИГГИИННААЛЛННАА ССТТААТТИИЯЯ // OORRIIGGIINNAALL AARRTTIICCLLEE

Дебелината на интима-медия (IMT) емаркер за ранни атеросклеротични лезиина съдовата стена, а нсулиновата резис-тентност е значим сърдечно-съдов рисковфактор.

Целта на настоящето проучване бе-ше да се установи асоциацията между де-белината на интима-медия на общата каро-тидна артерия (IMT-CCA) и инсулиноватачувствителност (ИЧ) при пациенти с тип2 захарен диабет (T2 ЗД). Четиридесет (21жени, 19 мъже) пациенти с T2 ЗД на възраст:58,1±10,2г., давност на диабета: 10,7±7,8г.,HbA1c: 7,2±1,8%, BMI: 30,1±5,8kg/m2 (сред-ни±SD) и 74 лица с нормален глюкозен толе-ранс (НГТ) съпоставими по антропометрич-ни, метаболитни и клинични показатели с па-циентите с Т2 ЗД, бяха включени в това

The intima-media thickness (IMT) is a mark-er for early atherosclerotic vascular wall lesionsand insulin resistance is an important cardiovas-cular risk factor. The aim of the present studywas to establish the association between intima-media thickness of the common carotid artery(IMT-CCA) and insulin sensitivity (IS) in patientswith type diabetes mellitus (T2 DM pts). Forty(21 females, 19 males) T2 DM pts, age58,1±10,2 yrs, duration of diabetes: 10,7±7,8yrs, HbA1c: 7,2±1,8%, BMI: 30,1±5,8 kg/m2

(mean±SD) and 74 subjects with normal glucosetolerance (NGT) matched on anthropometric,metabolic and clinical parameters to T2 DM pts,were included in that study. Thirty six (19females, 17 males) mean age 57±10,1 yrs par-ticipated as a control group in terms of IS and 38(20 females, 18 males), mean age 57,6±9,4 yrs,

Петя Каменова, Ангел МаринчевКлиника по диабетология, Клиничен център по ендокринология и геронтология, Медицински университет, София

Petya Kamenova, Angel MarinchevDepartment of Diabetology, Clinical Centre of Endocrinology and Gerontology, Medical University, Sofia

ЗЗааввииссииммоосстт ммеежжддуу ддееббееллииннааттаа ннаа ииннттииммаа-- ммееддиияя ннааооббщщааттаа ккааррооттииддннааттаа ааррттеерриияя ии ииннссууллииннооввааттаа ччууввссттввииттееллнноосстт ппррии ттиипп 22 ззааххаарреенн ддииааббеетт

RReellaattiioonnsshhiipp BBeettwweeeenn CCoommmmoonn CCaarroottiidd AArrtteerryy IInnttiimmaa--mmeeddiiaa TThhiicckknneessss aanndd IInnssuulliinn SSeennssiittiivviittyy iinn TTyyppee 22 DDiiaabbeetteess MMeelllliittuuss

РРееззююммее AAbbssttrraacctt

EEннддооккррииннооллооггиияя ттоомм XXIIIIII №№44 //22000088

172

173

EEnnddooccrriinnoollooggiiaa vvooll.. XXIIIIII №№ 44// 22000088

as a control group in terms of IMT. The insulinsensitivity was determined using the “gold stan-dard”: a manual hyperinsulinaemic euglycaemicclamp technique, expressed as a glucose dispos-al rate (M, mg/kg/min). Carotid intima-mediathickness (CIMT) was measured by B-modeultrasonography of the far wall of CCA both: left(CCAl) and right (CCAr).

In T2 DM pts IMT-CCAl: 0,82±0,21 mmand IMT-CCAr: 0,76±0,15 mm were significantlyhigher than IMT-CCAl: 0,58±0,10 mm and IMT-CCAr: 0,59±0,12 mm of NGT subjects, bothp<0,001. According to the median level of M:6,118 mg/kg/min of NGT subjects, T2 DM ptswere divided into two subgroups: insulin resis-tant (IR) and insulin sensitive (IS). It was estab-lished that IMT-CCAl: 0,87±0,20 mm of IR ptswas significantly higher than the IMT-CCAl:0,62±0,13 mm of IS pts and IMT-CCAl:0,58±0,10 mm of NGT subjects, both p<0,001;IMT-CCAr: 0,79±0,14 mm of IR pts was signifi-cantly higher than the to IMT-CCAr: 0,67±0,17of IS pts, p<0,05 and IMT-CCAr: 0,59±0,12 mmof NGT, p<0,001. In univariate correlation analy-sis a significant inverse correlation was estab-lished between both: IMT-CCAl and IS (M): r= -0,566, p<0,001; IMT-CCAr and IS(M): r= -0,507,p=0,001. In stepwise multivariate regressionanalysis with IMT-CCAl as a dependent variableand IS (M) along with cardiovascular risk factorsas independent variables, IS showed a significantindependent contribution to IMT-CCAl in dia-betic males accounting for 38,5% of its variance.

In conclusion, insulin resistance could beconsidered as an important factor for increasedintima-media thickness of the common carotidartery in type 2 diabetic patients. According toour data insulin sensitivity, expressed as a glu-cose disposal rate, is an independent predictorof carotid intima-media thickness in diabeticmales.

проучване. Тридесет и шест (19 жени, 17мъже) на средна възраст: 57±10,1 г. участ-вуваха като контролна група по отноше-ние на ИЧ и 38 (20 жени, 18 мъже) на сред-на възраст: 57,6±9,4 г., като контролнагрупа по отношение на IMT. Инсулиноватачувствителност беше определена със“златния стандарт” мануална хиперинсули-немична еугликемична кламп техника, изра-зена като количество метаболизиранаглюкоза (M, mg/kg/min). Дебелината на ка-ротидната интима-медия (CIMT) беше из-мерена с двуизмерна ехография на по-отда-лечената стена на CCA, и на двете: лява(CCAl) и дясна (CCAr).

При пациентите с Т2 ЗД IMT-CCAl:0,82±0,21 mm и IMT-CCAr: 0,76±0,15 mm бя-ха значимо по-високи от IMT-CCAl:0,58±0,10 mm и IMT-CCAr: 0,59±0,12 mm налицата с НГТ, двете p<0,001. Според меди-анното ниво на М: 6,118 mg/kg/min на лица-та с НГТ, пациентите с Т2 ЗД бяха разделе-ни на две субгрупи: инсулин резистентни(ИР) и инсулин чувствителни (ИЧ). Бешеустановено, че IMT-CCAl: 0,87±0,20 mm наИР пациенти е значимо по-висока в сравне-ние с IMT-CCAl: 0,62±0,13 mm на ИЧ пациен-ти и IMT-CCAl: 0,58±0,10 mm на лицата сНГТ, двете p<0,001; IMT-CCAr: 0,79±0,14 mmна ИР пациенти беше значимо по-висока всравнение с IMT-CCAr: 0,67±0,17 mm на ИЧпациенти, p<0,05 и IMT-CCAr: 0,59±0,12 mmна лицата с НГТ, p<0,001. При унивариан-тен корелационен анализ IMT-CCAl и IMT-CCAr сигнификантно обратно корелирахас ИЧ (M), съответно: r= -0,566, p<0,001, r= -0,507, p=0,001. При стъпковиден множест-вен линеарен регресионен анализ с IMT-CCAl като зависим показател и ИЧ (M) за-едно със сърдечно-съдови рискови факто-ри като независими показатели, ИЧ показасигнификантна независима асоциация сIMT-CCAl при мъжете диабетици, опреде-ляйки 38,5 % от нейната вариация.

В заключение, инсулиновата резистен-тност би могла да се обсъжда като значимфактор за повишената дебелина на инти-ма-медия на общата каротидната артерия


174

През далечната 1979 година Framing-ham Study изтъква като характерна чертана тип 2 захарен диабет (T2 ЗД) повишена-та заболеваемост и смъртност от сър-дечно-съдова болест (ССБ) (11). От начало-то на 21 век Т2 захарен диабет се разглеж-да като сърдечно-съдово заболяване (6).През 2006 година Международната Диа-бетна Федерация отбелязва, че сърдечно-съдовата болест е в 70-80% от случаитепричина за смърт при лицата с Т2 ЗД. Тя,обаче, предшествува с дълги години диаг-нозата на заболяването, което създава хи-потезата за общ предшественик на Т2 ЗДи ССБ (9). Инсулиновата резистентност етози общ предшественик според повече-то изследователи и съществен компо-нент на метаболитния синдром със заст-рашително нарастваща честота (17). Ин-сулиновата резистентност е и ключов па-тогенетичен дефект на тип 2 захарен диа-бет, също предшествуваща с дълги годи-ни диагнозата на заболяването (10). Опре-делянето на инсулиновата резистентностби спомогнало за разкриване на хората с по-вишен риск от развитие на Т2 ЗД и ССБ.

Ранен белег на атеросклерозата е хи-пертрофията на артериалната стена. Де-белината на интима-медия (IMT) на общатакаротидна артерия (CCA) е на настоящияетапнай-добре проученият ехографскимаркер за ранни атеросклеротични лезиина съдовата стена. Установено е, че пови-шената дебелина на интима-медия на каро-

тидната артерия (CIMT) в по-голяма сте-пен от диаметъра на лумена е предикторза сърдечно-съдов риск. Двуизмерната ул-тразвукова диагностика на CIMT e утвър-дена като верифицираща техника в кли-ничните проучвания за атеросклероза и заоценка ефекта на терапевтичните интер-венции върху съдовата стена от Амери-канската администрация за храни и лекарс-тва (FDA) (14). Мащабни популационни про-учвания разкриват значението на CIMT заоценка на риска от развитие на сърдечно-съдови инциденти-миокарден инфаркт, мо-зъчен инсулт и сърдечна смърт (5,15).CIMT е предиктор за сърдечно-съдов риск,както при по-млади (< 50 г), така и при по-възрастни хора (> 50 г) (13). ПовишенатаCIMT асоциира с повишена честота на сър-дечно-съдови усложнения и при високорис-кови пациенти-със сърдечно-съдови риско-ви фактори и съществуваща атероскле-роза. При 900 лица, с повишен сърдечно-съ-дов риск, при наблюдение от 2,6 години, саустановени 64 сърдечно-съдови инциден-та като CIMT е независим от съществу-ващите рискови фактори и фамилната об-ремененост от сърдечно-съдова болест,предиктор за тези инциденти (12). Захарендиабет-тип 2 е еквивалент на исхемичнаболест на сърцето и сърдечно-съдова бо-лест и пациентите са с четирикратно по-висок сърдечно-съдов риск. Инсулиноватарезистентност и повишената дебелина наинтима-медия на каротидната артерия са

при пациенти с тип 2 захарен диабет. Спо-ред нашите данни инсулиновата чувстви-телност, изразена като количество мета-болизирана глюкоза, е независим предик-тор на дебелината на каротидната инти-ма-медия при мъжете диабетици.

ККЛЛЮЮЧЧООВВИИ ДДУУММИИ:: дебелина на интима-ме-дия на общата каротидна артерия, инсули-нова чувствителност, инсулинова резис-тентност, тип 2 захарен диабет, атеро-склероза

KKEEYY WWOORRDDSS:: common carotid artery intima-media thickness, insulin sensitivity, insulin resis-tance, type 2 diabetes mellitus, atherosclerosis

175


доказани сърдечно-съдови рискови факто-ри. Следователно е обосновано да се уста-нови дали има корелация между дебелинатана интима-медия на общата каротидна ар-терия (IMT-CCA) и инсулиновата чувстви-телност при пациенти с Т2 ЗД.

Цел на настоящето проучване бе да сеизследва асоциацията между дебелинатана интима-медия на общата каротидна ар-терия и инсулиновата чувствителностпри пациенти с тип 2 захарен диабет.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДИ

Четиридесет (21 жени, 19 мъже) паци-енти с T2 ЗД на възраст 58,1±10,2 г., дав-

ност на захарния диабет: 10,7±7,8 г., HbA1c:7,2±1,8% (средни±SD) бяха включени в про-учването. Най-голям брой от пациентите(12) бяха на лечение с метформин, седем налечение със СУП, десет на комбинирано ле-чение – метформин и СУП, четири на инсу-линово лечение, шест на комбинирано лече-ние с инсулин и метформин и един пациентна диетолечение. Осемнадесет пациентабяха на антихипертензивно лечение, седем-на лечение със статин и пет на лечение сфибрат. Характеристиката на пациенти-те с Т2 ЗД според пола е представена натабл. 1А.

Table 1А. Characteristics of type 2 diabetes mellitus patients (T2 DM pts) according to the sex (mean±SD)Таблица 1А. Характеристика на пациентите с тип 2 захарен диабет (Т2 ЗД) според пола (средни±SD)

Показатели/ Parameters Мъже/Males (n=19) Жени/Females (n=21)

Възраст (год.)/Age (yrs) 56,3 ± 10,6 59,8 ± 10,0Давност на ЗД (год.)/ Duration of DM (yrs) 8,1± 4,6 13,1 ± 9,3 *HbA1c (%) 7,1 ± 1,6 7,4 ± 1,9Индекс на телесна маса/Body mass index (kg/m2) 30,8 ± 5,8 29,4 ± 6,0Обиколка талия/Waist circumference (cm) 101,7 ± 14,7 92,9 ± 18,7Общ холестерол/Total cholesterol (mmol/l) 5,5 ± 1,0 5,6 ± 1,0HDLхолестерол/HDL cholesterol (mmol/l) 1,11 ± 0,29 1,18 ± 0,25LDL холестерол/LDL cholesterol (mmol/l) 3,5 ± 0,9 3,5 ± 1,0Триглицериди/Triglycerides (mmol/l) 2,1 ± 1,3 2,0 ± 1,3Систоличноартериално налягане/Systolic blood pressure (mmHg) 134 ± 22 135 ± 20

Диастолично артериално налягане/ 86 ± 11 86 ± 10Diastolic blood pressure (mmHg)

* p < 0,05 спрямо мъжете диабетици, * p<0,05 versus diabetic males

176


Table 1B. Anthropometric, metabolic and clinical parameters of T2DM patients and persons with normal glucosetolerance (NGT)

Таблица 1Б. Антропометрични, метаболитни и клинични показатели на пациентите с Т2ЗД и лица-та с нормален глюкозен толеранс (НГТ)

Показатели/ Parameters Т2ЗДпациенти/T2DM pts Лица с НГТ/NGT persons

Индекс на телесна маса/Body mass index (kg/m2) 30,1 ± 5,8 30,4 ± 6,1Обиколка талия/Waist circumference (cm) 97,1 ± 17,3 97,5 ± 14,1Общ холестерол/Total cholesterol (mmol/l) 5,6 ± 1,0 5,5 ± 0,8HDLхолестерол/HDL cholesterol (mmol/l) 1,15 ± 0,32 1,12 ± 0,28LDL холестерол/LDL cholesterol (mmol/l) 3,5 ± 0,9 3,3 ± 0,8Триглицериди/Triglycerides (mmol/l) 2,0 ± 1,3 2,2 ± 1,1Систоличноартериално налягане/Systolic blood pressure (mmHg) 135 ± 21 134 ± 18Диастоличноартериално налягане/Diastolic blood pressure (mmHg) 86 ± 11 85 ± 9

Фигура 1. Двуизмернаултрасонография за из-мерване на дебелинатана интима-медия на ка-ротидната артерия

Figure 1. B-mode ultra-sonography for measure-ment of intima-mediathickness of the carotidartery

177


РЕЗУЛТАТИ

Дебелината на интима-медия на лява-та каротидна артерия (IMT-CCAl) и дясна-та каротидна артерия (IMT-CCAr) на паци-ентите с Т2 ЗД бяха значимо по-високи всравнение с IMT-CCAl и IMT-CCAr на лицатас НГТ (Табл. 2). Инсулиновата чувствител-ност (M) на пациентите с Т2 ЗД бе значи-мо по-ниска от тази на лицата с нормаленглюкозен толеранс. Според медианнотониво на М 6,118 mg/kg/min на лицата с НГТ,пациентите с Т2 ЗД бяха разделени на двесубгрупи: инсулин чувствителни (ИЧ)M>6,118 mg/kg/min и инсулин резистент-ни (ИР) M<6,118 mg/kg/min. IMT-CCAl и IMT-CCAr на ИР пациенти бяха сигнификантнопо-високи както от тези на ИЧ пациенти,така и от IMT-CCAl и IMT-CCAr на лицата сНГТ, докато липсваше значима разлика вIMT-CCAl и IMT-CCAr между ИЧ пациенти илицата с НГТ. Данните са представени натабл. 2.

Установихме сигнификантна обратнакорелационна зависимост между инсули-новата чувствителност (M) и IMT-CCArr=-0,507, p=0,001 и между М и IMT-CCAl r=-0.566, p<0,001 при пациентите с Т2 ЗД. Прижените диабетици не бе установена сиг-нификантна корелационна зависимостмежду CIMT и ИЧ (M). При мъжете диабе-тици бе установена значима асоциациякакто между CIMT и М, така и с традици-онните сърдечно-съдови рискови фактори(Табл. 3). Стъпковиден множествен линеа-рен регресионен анализ метод forward, сIMT-CCAl като зависим показател и инсули-новата чувствителност (M) с посочени-те сърдечно-съдови рискови фактори ка-то независими показатели, изтъкна инсу-линовата чувствителност като незави-сим предиктор на IMT-CCAl, определяйки38,5% (R2) от нейната вариация при мъже-те диабетици (Табл. 4).

Седемдесет и четири лица с нормален глю-козен толеранс (НГТ) и без наследственаобремененост от захарен диабет, съпос-тавими по антропометрични, метаболит-ни и клинични показатели с пациентите сТ2 ЗД бяха включени като контроли (Табл.1Б). Тридесет и шест (19 жени, 17 мъже) насредна възраст: 57±10,1 г. участвуваха ка-то контролна група по отношение на ин-сулиновата чувствителност и 38 (20 же-ни, 18 мъже) на средна възраст: 57,6±9,4 г.,като контролна група по отношение наIMT. Критериите за изключване бяха прека-ран миокарден инфаркт, нестабилна сте-нокардия, сърдечна недостатъчност,тежка артериална хипертония, прекаранмозъчен инсулт, прояви на мозъчно-съдоваболест и наличие на атеросклеротичнаплака на каротидната артерия, и перифер-на съдова болест.

Инсулиновата чувствителност бе из-мерена чрез двучасова мануална хиперинсу-линемична (скорост на инсулинова инфу-зия 40 mU /m2/min) еугликемична (плазменаглюкоза 5 mmol/l) кламп техника и изразенакато количество метаболизирана глюкозаM (mg/kg/min) през последните 30 мин. накламп теста (1). Определянето на IMT беизвършено чрез двуизмерна ехография свисока разделителна способност в реалновреме (B mode, high resolution, real time ultra-sonography, Ultrasonix, linear array transducer,M'ath Software 2.2.7). Измерването на IMTбе извършено на по- отдалечната стена наобщата каротидна артерия-лява (CCAl) идясна (CCAr), на разстояние 1 см прокси-мално от бифуркацията, в латерална пози-ция (2) (Фиг. 1).Статистическият анализ бе извършен скомпютърна статистическа програмаSPSS-14,0 и включваше вариационен анализ(Student’s t-test), унивариантен корелацио-нен анализ (Pearson) и стъпковиден forwardмножествен линеарен регресионен анализ.За сигнификантно бе прието ниво на зна-чимост p<0,05.

178


Table 2. Insulin sensitivity (M) and intima-media thickness of the common carotid artery-left (IMT-CCAl) and inti-ma-media thickness of the common carotid artery-right (IMT-CCAr) in all type 2 diabetic mellitus (T2 DM)patients, subgroups: insulin sensitive (IS) patients and insulin resistant (IR) patients and normal glucose tolerance(NGT) subjects (mean±SD).

Таблица 2. Инсулинова чувствителност (M) и дебелина на интима-медия на лявата каротидна ар-терия (IMT-CCAl) )и дебелина на интима-медия на дясната каротидна артерия (IMT-CCAr) при всичкипациенти с тип 2 захарен диабет (Т2 ЗД), субгрупи- инсулин чувствителни (ИЧ) пациенти и инсу-лин резистентни (ИР) пациенти и лицата с нормален глюкозен толеранс (НГТ) (средни±SD)).

Table 3. Significant correlation between IMT-CCAl and traditional cardiovascular risk factors in diabetic males(Pearson correlation analysis).

Таблица 3. Сигнификантна корелационна зависимост между IMT-CCAl и традиционни сърдечно-съдо-ви рискови фактори при мъжете диабетици (Pearson корелационен анализ).

Показатели/ Всички Т2 ЗД ИР Т2 ЗД ИЧ Т2 ЗД Лица с НГТ/Parameters пациенти/All пациенти/IR пациенти/IS NGT subjects

T2 DM patients T2 DM patients T2 DM patients

M (mg/kg/min) 4,430±3,137** 3,103 ± 1,404 9,428 ± 3,135 5,874±2,441

IMT-CCAl (mm) 0,819 ± 0,211* 0,869 ±0,198* 0,621 ± 0,132 0,583 ± 0,101*

IMT-CCAr (mm) 0,762 ± 0,146* 0,791±0,139** 0,672 ± 0,166 0,591 ± 0,123*

* p<0,001 спрямо лицата с НГТ, ИЧ Т2 ЗД пациенти и ИР T2 ЗД пациенти, ** p<0,05 спрямо лицата с НГТ и ИЧТ2 ЗД пациенти* p< 0,001 versus NGT subjects; IS T2 DM patients and IR T2 DM pts, ** p< 0,05 versus NGT subjects and IS T2 DM pts

Фактори/Factors IMT-CCAl

r p

Възраст/Age 0,570 0,011

Инсулинова чувствителност (M)/

Insulin sensitivity (M) -0,665 0,002

Давност на Т2 ЗД/

Duration of T2 DM 0,492 0,032

Обиколка талия/

Waist circumference 0,593 0,007

Общ холестерол/Total cholesterol 0,490 0,033

LDL холестерол/LDL cholesterol 0,557 0,016

Индекс на телесна маса/

Body mass index 0,554 0,017

Систолично АН/

Systolic blood pressure 0,626 0,004

Диастолично АН/

Diastolic blood pressure 0,549 0,015

ОБСЪЖДАНЕ

Дебелината на интима-медия на лявата и дясна каро-тидна артерия на пациенти-те с Т2 ЗД беше сигнификан-тно по-висока в сравнение стази на лицата с нормаленглюкозен толеранс. Значимопо-висока CIMT се наблюдаваи при новооткрити диабети-ци, което показва, че дав-ността на захарния диабетне е фактор, повлияващCIMT (3). Установена е самотенденция за нарастване насредната и максимална CIMT,както и намаление на диаме-търа на лумена на каротид-ната артерия с влошаване наглюкозния толеранс (8, 16).При хиперинсулинемични ин-дивиди (инсулин на гладно >

179


15 и на 2ч. след нахранване > 45 mIU/l) с раз-лична степен на глюкозен толеранс-норма-лен, нарушен и захарен диабет, на възраст– 40-60 години, и контроли с нормален ин-сулин и без захарен диабет, IMT на ляватакаротидна артерия на хиперинсулинемич-ните лица (0,93±0,39 mm) и на лицата снормален глюкозен толеранс (0,57±0,13mm) e без значима разлика с тази на паци-ентите с Т2 ЗД и лицата с НГТ, включени внашето проучване (8). Значение за CIMTима хиперинсулинемията, респективно ин-сулиновата резистентност, а не нивотона кръвната захар, респективно степентана глюкозния толеранс (8, 16).

Корелационният анализ установи сиг-нификантна обратна корелационна зави-симост между дебелината на интима-ме-дия на лявата и дясна каротидна артерия иинсулиновата чувствителност (M). Значи-ма асоциация бе налице между CIMT и доб-ре известните сърдечно-съдови рисковифактори-възраст, индекс на телесна маса,обиколка на талията, систолично и диас-толично артериално налягане, общ холес-терол, LDL холестерол, а при мъжете диа-бетици и давността на захарния диабет.

Не установихме значима корелационна за-висимост между CIMT и гликирания хемог-лобин, което е в подкрепа на горепосоче-ните данни за значението на степента наглюкозния толеранс и кръвната захар заCIMT (8,16). Повишената CIMT и инсулино-вата резистентност са доказани сърдеч-но-съдови рискови фактори и тяхното оп-ределяне би спомогнало за откриването исвоевременно лечение на индивидите с по-вишен сърдечно-съдов риск. Това обяснявапроучванията, изследващи зависимосттамежду тях, която е дискутабилна. Даннитеза асоциация между инсулиновата чувстви-телност, респективно инсулинова резис-тентност и дебелината на интима-медияна каротидната артерия са противоречи-ви, което се определя главно от характе-ристиката на изследваните лица и в голя-ма степен от метода за определяне на ин-сулиновата чувствителност. Като вери-фицираща техника за CIMT в клиничнатапрактика и изследователска дейност е ут-върдена двуизмерната ултразвукова диаг-ностика с висока разделителна способ-ност в реално време като лесно достъпен,изпълним и прецизен неинвазивен in-vivo

Table 4. Stepwise multiple regression analysis (method forward) of dependence of IMT-CCAl on insulin sensitivi-ty (M) in diabetic males

Таблица 4. Стъпковиден множествен линеарен регресионен анализ (метод forward) на зависимост-та на IMT-CCAl от инсулиновата чувствителност (M) при диабетиците мъже.

Модел/ Нестандартизирани Стандартизирани Model коефициенти/ коефициенти /

Unstandardized Standardizedcoefficients / coefficients .

B Std. Error Beta t Sig

1 (Constant) 1,032 ,075 13,788 ,000

M - ,037 ,012 - ,620 - 3,064 ,008

Коефициенти/ Coefficients a)

a Зависим показател IMT-CCAl, Dependent Variable: IMT-CCAl

180


приемаме, че полът е фактор, който пов-лиява асоциацията между инсулиноватачувствителност и дебелината на интима-медия на каротидната артерия. По-тежкаатеросклероза се наблюдава при мъжкияпол в сравнение с женския (16). В първатастудия, която изтъква инсулиновата чув-ствителност като независим предикторна CIMT, тя е определена с кламп техника иизразена като количество метаболизира-на глюкоза (M). Инсулиновата чувствител-ност е независим предиктор и на диаметъ-ра на лумена на каротидната артерия. (19).В Япония при лица с тип 2 захарен диабетна подобна средна възраст-54 години с из-следваните от нас диабетици, инсулинова-та чувствителност, определена с кламптехника и изразена с ISI (М/ steady state плаз-мен инсулин х 100) e независим предикторна IMT на каротидната и феморална арте-рия. Инсулиновата чувствителност опре-деля 34,7% от вариацията на CIMT при мно-жествен регресионен анализ с участиетона традиционни сърдечно-съдови рисковифактори и е независим фактор за разви-тие на атеросклероза при тип 2 захарендиабет (7). При новооткрити диабетици,CIMT сигнификантно корелира с HOMA-IR,отношението талия/ханш, триглицериди-те, общият холестерол, инсулинът нагладно и С реактивен протеин като въз-растта и полът не са фактори, повлиява-щи тази асоциация (3). При лица с нормаленглюкозен толеранс, нарушен глюкозен то-леранс и захарен диабет, максималнатаCIMT негативно корелира с QUICKI. Тежкаатеросклероза (максимална IMT≥1,2 mm) сеотбелязва при 11% от най-високия тертилна QUICKI, 36% при средния и при 33% отниския. Тя е значимо по-висока при мъжкияпол – 41% от мъжете и само 16% от жени-те (16).

Мащабни проучвания, включващи го-лям брой лица без захарен диабет, устано-вяват асоциация между инсулиновата ре-зистентност, изразена чрез индексите иCIMT, но разкриват значението на метабо-литния синдром. В епидемиологично про-

метод. Различни са сегментите на измер-ване и начина на представянето им катосредна или максимална дебелина. В нашетопроучване са представени данните за асо-циация на IMT на лявата каротидна арте-рия, измерена по описания метод. Различниса способите, обаче, за определяне на инсу-линовата чувствителност. В малко проуч-вания е приложен директния метод с опре-деляне на М, индекса на инсулинова чувст-вителност (ISI) или ендогенната глюкознапродукция поради трудоемкостта и слож-ността на кламп техниката. По-често саприлагани индексите на инсулинова чувст-вителност-плазмен инсулин, количествениндекс на инсулинова чувствителност(QUICKI), хомеостазен модел на инсулино-ва резистентност (HOMA-IR).

В нашето проучване бе извършено ди-ректно определяне на инсулиновата чувс-твителност (M). Инсулин резистентнитепациенти с Т2 захарен диабет имаха сигни-фикантно по-висока IMT и на двете каро-тидни артерии в сравнение с тези на ИЧпациенти с Т2 ЗД и лицата с нормален глю-козен толеранс. Множественият линеаренрегресионен анализ с IMT-CCAl като зави-сим показател и известните сърдечно-съ-дови рискови фактори-инсулинова чувст-вителност, възраст, давност на захарниядиабет, индекс на телесна маса, обиколкана талия, систолично и диастолично арте-риално налягане, общ и LDL холестерол, по-казали значима корелационна зависимост сIMT-CCAl, разкри като независим предик-тор на CIMT при мъжете диабетици инсу-линовата чувствителност, която самос-тоятелно определяше 38,5% от вариация-та й. Нашите данни разкриват зависимаот пола асоциация между ИЧ и CIMT. Един-ствената разлика между двата пола бешедавността на захарния диабет, която безначимо по-голяма при жените диабетици,но не показа корелация с CIMT, докато примъжете диабетици бе налице такава. Асо-циацията между M и CIMT при тях, обаче,бе независима от давността на захарниядиабет, поради което

181

EEnnddooccrriinnoollooggiiaa vvooll.. XXIIIIII №№44// 22000088

учване, включващо 5810 участника на въз-раст 45-84 години, HOMA-IR корелира сIMT, но тази асоциация не е независима откомпонентите на метаболитния синдром.Определянето на HOMA-IR не допринася заопределяне риска от развитие на субкли-нична атеросклероза (4). При 1771 лица отбялата раса, HOMA-IR е независим предик-тор за средната CIMT след нагласяване завъзраст и компонентите на метаболит-ния синдром. Инсулиновата резистнет-ност, обаче, не е независим предиктор заразвитието на атеросклеротична плака исамостоятелно не определя тежестта наатеросклерозата. Асоциацията между ин-сулиновата резистентност и развитиетона атеросклеротичната плака и тежесттана атеросклерозата, се определя от компо-нентите на метаболитния синдром (18).

В заключение, инсулиновата резистен-тност би могла да се обсъжда като значимфактор за повишената дебелина на инти-ма-медия на каротидната артерия при па-циенти с тип 2 захарен диабет. Пациенти-те с ниска инсулинова чувствителностимат повишена дебелина на каротидна ин-тима-медия и би трябвало да бъдат тре-тирани като лица с повишен сърдечно-съ-дов риск и своевременно лекувани. Спореднашите данни, инсулиновата чувствител-ност, изразена като количество метаболи-зирана глюкоза е независим предиктор надебелината на интима-медия на общата ка-ротидна артерия при мъжете диабетици.

1. Каменова, П., Д. Коев, Г. Кирилов, Л. Даковска.Клинична приложимост на индексите на инсулиновачувствителност като заместители на хиперинсули-немичната еугликемична кламп техника. Ендокрино-логия, 9, 2004, 2, 81-88.

2. Маринчев, А., Ю. Петрова. Измерване на ин-тима-медия дебелината на каротидната артерия вкомплексната оценка на кардио-васкуларния риск. Ен-докринология, 9, 2004, 3, 138-145.

3. Ahmad, J., F. Ahmned, M. A. Siddiqui et al. Inflam-matory markers, insulin resistance and carotid intima-mediathickness in North-Indian type 2 diabetic subjects. J AssocPhysicians India, 55, 2007, 693-699.

4. Bertoni, A. G., N. D. Wonq, S. Shea et al. Insulinresistance, metabolic syndrome, and subclinical atheroscle-rosis: the Multi Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Dia-betes Care, 30, 2007, 11, 2951-2956.

5. Bots, M. L, A. W. Hoes, P. J. Koudstaal et al. Com-mon carotid intima-media thickness and risk of stroke andmyocardial infarction: the Rotterdam Study. Circulation, 96,1997, 1432-1437.

6. Expert Panel on Detection, Evaluation and Treat-ment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Sum-mary of The Third Report of The National Cholesterol Edu-cation Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evalua-tion and Treatment of High Blood Cholesterol In Adults(Adult Treatment Panel III). JAMA, 285, 2001, 19, 2486-2497.

7. Fujiwara, S., M. Emoto, M. Komatsu et al. Arterialwall thickness is associated with insulin resistance in type 2diabetic patients. Atheroscler Thromb, 10, 2003, 4, 246-252.

8. Hidvegi, T., F. Szatmari, K. Hetyesi et al. Intima-media thickness of the carotid arteries in subjects withhyperinsulinaemia (insulin resistance). Diabetes NutrMetab, 16, 2003, 3, 139-144.

9. Hu, F. B., M. J. Stampfer, S. M. Haffner et al. Ele-vated risk of cardiovascular disease prior to clinical diagno-sis of type 2 diabetes. Diabetes Care, 25, 2002, 1129-1134.

10. Kahan, S. E. The relative contributions of insulinresistance and beta-cell dysfunction to the pathophysiologyof type 2 diabetes. Diabetologia, 46, 2003, 3-19.

11. Kannel, W. B., D. L. McGee. Diabetes and car-diovascular diseases. The Framingham Study. JAMA, 241,1979, 2035-2038.

12. Kitagawa, K., H. Hougaku, H. Yamagami et al.Carotid intima-media thickness and risk of cardiovascularevents in high-risk patients. Cerebrovasc Dis, 24, 2007, 1,35-42.

ККННИИГГООППИИСС//RREEFFEERREENNCCEESS

182


13. Lorenz, M. W., S. von Kegler, H. Steinmetz et al.Carotid intima-media thickening indicates a higher vascularrisk across a wide age range: prospective data from theCarotid Atherosclerosis Progression Study (CAPS). Stroke,37, 2006, 1, 87-92.

14. Ludwig, M., A. von Petzinger-Kruthoff, M. vonBuquoy and K. O. Stumpe. Intima media thickness of thecarotid arteries: early pointer to atherosclerosis and thera-peutic endpoint. Ultraschall Med, 24, 2003, 3, 151-152.

15. O’Leary, D. H., J. F. Polak, R. A. Kronmal et al.Carotid-artery intima and media thickness as a risk factorfor myocardial infarction and stroke in older adults. Car-diovascular Health Study. Collaborative research Group.N Engl J Med, 340, 1999, 14-22.

16. Rajala, U., M. Laakso, M. Paivansalo et al. Lowinsulin sensitivity measured by both quantitative insulin sen-sitivity check index and homeostasis model assessmentmethod as a risk factor of increased intima-media thicknessof the carotid artery. J Clin Endocrinol Metab, 87, 2002, 11,5092-5097.

17. Reaven, G. M. Banting lecture: 1988. Role ofinsulin resistance in human disease. Diabetes, 37, 1988, 12,1595-1607.

18. Sourij, H., I. Schmoelzer, P. Dittrich et al. Insulinresistance as a risk factor for carotid atherosclerosis: acomparison of the Homeostasis Model Assessment and theshort insulin tolerance test. Stroke, 39, 2008, 4, 1349-1351.

19. Wohlin, M., J. Sundstrom, J. Arnlov et al.Impaired insulin sensitivity as an independent predictor ofcommon carotid intima-media thickness in a populationsample of elderly men. Atherosclerosis, 170, 2003, 1, 181-185.

АДРЕС ЗА КОРЕСПОНДЕНЦИЯ

Д-р Петя Каменова, ДМУниверситетска специализирана болница за активно лечение по ендокринология“Акад. Ив. Пенчев”, ул. Дамян Груев 6, София 1303, E-mail: [email protected]

ADDRESS FOR CORRESPONDENCE

Petya Kamenova, MD, PhDUniversity Specialized Hospital for active treatment in endocrinology “Acad. Iv. Penchev”,6 D. Gruev Blvd., 1303, Sofia, Bulgaria E-mail: [email protected]

183


ООРРИИГГИИННААЛЛННАА ССТТААТТИИЯЯ // OORRIIGGIINNAALL AARRTTIICCLLEE

Вродената надбъбречна хиперплазия(ВНХ) е група от няколко автозомно-реце-сивно унаследяващи се нарушения в био-синтезата на надбъбречните стероиднихормони, като дефицита на 21-хидроксила-зата обхваща приблизително 90-95% отвсички случаи. Представяме два клиничнислучая илюстриращи две от формите натози ензимен дефицит. Първият от тях емъж страдащ от класическа форма с прос-та вирилизация, изявила се в детството спреждевременна поява на пубертет, изос-таване в растежа и хормонална констела-ция характерна за дефицит на ензима 21-хидроксилаза. Вторият клиничен случайпредставя жена с некласическа форма на

Congenital adrenal hyperplasia (CAH)describes a group of autosomal recessive disor-ders of cortisol biosynthesis. 21-hydroxylasedeficiency is the cause of about 90-95% of CAHcases. Here we describe two case reports illus-trating two clinical forms of the disease. The firstone is a man with the classic simple virilizing form,which presented with pubertas praecox, shortstature and hormonal constellation of 21-hydroxy-lase deficiency. The second case presents awoman with nonclassic form of the disease, whohas irregular menstrual cycle, hirsutism and achne,and who has been diagnosed with hormonal andgenetic analysis. In this issue we provide a briefoverview of the pathophysiology, genetic, diag-nostic and therapeutic aspects of the disease.

В. Иванов, В. КаменоваКлиника по Ендокринология, Военномедицинска академия – София

V. Ivanov, V. KamenovaClinic of Endocrinology, Military Medical Academy – Sofia

ВВррооддееннаа ннааддббъъббррееччннооккоорроовваа ххииппееррппллааззиияя вв ррееззууллттааттоотт ддееффиицциитт ннаа ееннззииммаа 2211--ххииддррооккссииллааззаа –– ппррееддссттааввяя--ннее ннаа ддвваа ккллииннииччннии ссллууччааяя,, ииллююссттрриирраащщии ккллииннииччннаа--ттаа ххееттееррооггеенннноосстт ннаа ззааббоолляяввааннееттоо

CCoonnggeenniittaall AAddrreennaall HHyyppeerrppllaassiiaa DDuuee ttoo 2211--HHyyddrrooxxyyllaasseeDDeeffiicciieennccyy –– aa RReeppoorrtt ooff ttwwoo CCaasseess IIlllluussttrraattiinngg tthhee CClliinnii--ccaall HHeetteerrooggeenniittyy ooff tthhee DDiisseeaassee


184


заболяването изявила се с нередовен менс-труален цикъл, акне и хирзутизъм, доказанчрез хормонални изследвания и молекулярно-генетичен анализ. В статията накратко сеобсъждат патофизиологичните, молеку-лярно-генетичните, диагностичните и те-рапевтичните аспекти на заболяването.

Вродената надбъбречна хиперплазия(ВНХ) е група от няколко автозомно-реце-сивно унаследяващи се нарушения в био-синтезата на надбъбречните стероиднихормони. В настоящата статия разглежда-ме дефицита на 21-хидроксилазата, койтообхваща приблизително 90-95% от всичкислучаи на ВНХ.

Заболяването е описано през 19ти век,но до по-пълното разбиране за него се дос-тига едва в средата на 20ти век, когатоBongiovanni и Root описват автозомно-ре-цесивното му унаследяване и естество-то на хормоналните промени (2). През 1984White, New и Dupont съобщават за първипът, че причина за заболяването е мута-ция в гена за CYP21 (25). ВНХ резултат отдефицит на ензима 21-хидроксилаза се ха-рактеризира с дефицит на кортизол, с илибез дефицит на алдостерон и с излишък наандрогени.

Данните от скрининга на приблизи-телно 6,5 милиона новородени за този ен-зимен дефицит, извършван в 13 държави(САЩ, Франция, Италия, Нова Зеландия,Япония, Обединеното Кралство, Бразилия,Швейцария, Швеция, Германия, Португа-лия, Канада и Испания) показват усредненазаболеваемост от 1:15000 живородени де-ца с класическа форма на заболяването.Счита се, че носителите на класически му-тации са 1 на 60 индивида (19, 24). Форма-

та със загуба на сол представлява 67% отвсички случаи на ВНХ, а формата с проставирилизация – 33% (19). Некласическитеформи на заболяването се срещат с чес-тота от 1:100 според молекулярен скри-нинг на алелите на гена за 21-хидроксилаза-та проведен сред хетерогенна популация вНю Йорк, което го прави най-честото ав-тозомно рецесивно заболяване. Същест-вуват етнически групи, в които некласи-ческите форми на този генетичен дефектсе срещат по-често: при евреите Ешкена-зи честотата е 1:27, при испанците – 1:40,при славяните – 1:50 и при итало-американ-ците 1:300 (20).

Генът за 21-хидроксилазата се намиравърху 6-тата хромозома в локуса 6p21,3 врамките на главния комплекс за тъканнасъвместимост, в съседство и редуващ сес гените C4B и C4A, кодиращи четвъртиякомпонент на системата на комплемента(12, 4). Съществуват два високохомолож-ни гена за 21-хидроксилаза, резултат отдупликация при предшествениците на чо-века: активен ген CYP21A2 (CYP21B) и неак-тивен псевдоген CYP21A1P (CYP21A,CYP21P) (8). ВНХ е уникално генетично забо-ляване поради факта, че над 90% от му-тантните алели са получени чрез рекомби-нации (неравномерен кросинговър) междудвата гена (27). В по-малък процент от слу-чаите се касае за генна конверсия – присъс-

ККЛЛЮЮЧЧООВВИИ ДДУУММИИ:: вродена надбъбречна хи-перплазия, 21-хидроксилазен дефицит, преж-девременен пубертет, вирилизация.

KKEEYY WWOORRDDSS:: congenital adrenal hyperplasia,21-hydroxylase deficiency, precocious pubertaldevelopment, virilisation.


185

тваща в псевдогена последователност сфатални последици се прехвърля върху ак-тивния ген, като последният вече не коди-ра нормален ензим (14). Високата честотана рекомбинациите, може индиректно дасе дължи и на разположението на гена врамките на ГКТС (Главен комплекс на тъ-канната съвместимост) (25). Повечето па-циенти са хетерозиготни по отношениена два мутантни алела, като клинично изя-веният фенотип се дължи на най-слабо за-сегнатият алел, т.е. на остатъчната ен-зимна активност.

Ензимът 21-хидроксилаза катализирахидроксилирането на прогестерона до де-зоксикортикостерон при процесите насинтез на минералкортикоиди и на 17-ОНпрогестерона до 11-деоксикортизол присинтеза на кортизол. Патофизиологиятана ВНХ, развиваща се в резултат от 21-хидроксилазна недостатъчност е тясносвързана със степента на ензимния дефи-цит. Дефектът в кортизоловата синтезаводи до компенсаторно повишение на хи-пофизарната секреция на АКТХ и корти-котропин-рилийзинг хормон от хипотала-муса, поради отпадане на негативната об-ратна връзка (14). Това, от своя страна во-ди до хиперплазия на надбъбречните жлезии повишена синтеза на метаболити от ен-зимните реакции преди блока: 17-ОН про-гестерон, прогестерон и андрогени. В слу-чаите на тежък ензимен дефицит се зася-га и синтезата на алдостерон. Това водидо загуба на натриеви и хлорни йони, водаи повишение на плазмените калиеви йонисъпроводени с повишени нива на ренин.Водно-солевите нарушения се засилват ипоради факта, че натрупаните преди ен-зимния блок прогестерон и 17-ОН прогес-терон имат антиминералкортикоиднодействие. Освен това S. Nimkarn и сътр.(18) установяват, че дори при леките фор-ми на ензимен дефицит, когато няма данниза нарушение във водно-солевата обмянасъществува дискретно нарушение в син-тезата на минералкортикоидите, така че

е необходимо по-високо ниво на плазмен ре-нин, което да доведе до адекватна секре-ция на алдостерон за поддържане на натри-евата реабсорбция. Напоследък се натруп-ват данни, че нарушения във функцията нанадбъбречната кора водят до нарушениявъв функционирането и на медулата, кое-то се дължи на нарушеното и формиране вусловията на ензимния дефицит (5).

Въз основа на клинични, хормонални и мо-лекулярно-генетични критерии се разграни-чават три форми на ВНХ вследствие на 21-хидроксилазен дефицит: класическа формасъс загуба на сол, класическа форма с проставирилизация и некласически форми (16), чии-то основни характеристики са представенив таблица 1 (по Kronenberg) (11).

Некласическите форми на заболяване-то се характеризират с изразена хетеро-генност. Обща характеристика на всичкиописани до сега клинични форми е хиперан-дрогенемията, която е изявена в различнастепен и на различна възраст. Тежестта йе различна: хирзутизъм, акне, менструалнинарушения, по-рядко хипертрофия на кли-тора, когато заболяването се изявява в пе-риода на юношеството или хирзутизъмсъс или без менструални нарушения, анову-лация стерилитет или повтарящи се спон-танни аборти при изява в зряла възраст.Това поставя значителни трудности приотдиференцирането на ВНХ от синдромана поликистозните яйчници и идиопатич-ния хирзутизъм (1). Dewailly прави опит дараздели жените с некласически форми наВНХ в 3 клинични фенотипа:

1. Подобен на синдрома на поликистоз-ните яйчници (хирзутизъм, менструалнинарушения).

2. Изолиран хирзутизъм без менстру-ални нарушения.

3. Криптогенни форми – липсват беле-зи на хиперандрогенемия и нарушение нафертилитета (7).

Счита се, че фенотипната характе-ристика на 21-хидроксилазния дефицит ко-релира с най-леко мутиралият ген и съот-

186


Таблица 1. Клинични форми на 21-хидроксилазен дефицит.

Клинични форми Класическа форма Класическа форма с Некласическа (фенотип) със загуба на сол проста вирилизация форма

Възраст при Новородени до Новородени до Деца, юноши, поставяне 6 месец 2 години (момичета) възрастнина диагнозата 2-4 години (момчета)

Гениталии Мъже-нормални; Мъже-нормални; Мъже-нормални; Жени-вирилизирани Жени-вирилизирани Жени-вирилизирани

или нормални.

Заболеваемост *1:15000 **1:100Хормони

Алдостерон Понижен Нормален НормаленРенин Повишен Нормален или Нормален

повишен

Кортизол Понижен Понижен Нормален

17-ОН прогестерон >5000 nmol/L От 2500 до От 500 до 2500 nmol/L

5000 nmol/L (АКТХ стимулация)

Тестостерон Повишен Повишен Вариращ или повишен

Растеж Понижение на ръста Понижение на ръста Вероятно до - 2 до –3 SD до - 1 до –2 SD нормален

Активност на 21-хидроксилазата 0% 1% 20% до 50%(% от активността на нормалния ензим)

Най-често Делеции, конверсии, I172N V281Lсрещани мутации nt656gG110∆8nt,

R356WI236N, V237E, M239K, Q318X nt656g P30L

* По данни на S. Pang и A. Clark (3).

** По данни на PW Speiser и сътр. (5).АКТХ – адренокортикотропен хормон; SD – стандартно отклонение

ветно с остатъчната ензимна актив-ност. Известен брой изследвания сочат,че степента на съответствие между фе-нотип и генотип е най-голяма при болни стежките и най-леките форми на заболява-нето, като по-слабо съответствие им

а при умерено тежките варианти (10, 21).Причини отговорни за липсата на пълносъвпадение между генотип и фенотип мо-гат да бъдат: наличието на мутациитеIn2 и I172N; често наблюдаваното разнооб-разие от мутации при болни, които са със

187


* After S. Pang and A. Clark (19).

** After PW Speiser and al. (20).

ACTH, Adrenocorticotropic hormone; SD, standard deviation.

Table 1. Clinical forms of 21-hydroxylase deficiency.

тавни хетерозиготи; възможността заналичие на нови неразпознати до сега му-тации; генетични вариации в активност-та на екстраадреналната 21-хидроксилазаили в рецепторната чувствителност къмкортикостероидите (10, 26).

В настоящата статия представямедва клинични случая на пациенти с 21-хид-роксилазен дефицит, насочени към клиникапо Ендокринология на ВМА за терапевтич-но прецизиране.

Phenotype Classical Salt Wasting Simple Virilizing Nonclassical(clinical forms)

Age at diagnosis Newborn to 6 months Newborn to 2 years Child to adult(female)2 to 4 yr (male)

Genitalia Males normal; Males normal; Males normal;females ambiguous females ambiguous females virilized

Incidence *1:15,000 **1:100

Hormones

Aldosterone Reduced Normal Normal

Renin Increased Normal or increased Normal

Cortisol Reduced Reduced Normal

17- Hydroxy-progesterone >5000 nmol/L 2500 to 5000 nmol/L 500 to 2500 nmol/L

(ACTH stimulation)

Testosterone Increased Increased Variable, increased

Growth Growth reduction – Growth reduction – Probably normal2 to –3 SD 1 to –2 SD

21-Hydroxylase 0% 1% 20% to 50%activity (% of wild type)

Typical CYP21A2 Deletions, conversions, I172N V281Lmutations nt656g G110∆8nt, nt656g P30L

R356W I236N, V237E, M239K, Q318X

188


Клиничен случай 1:Касае се за мъж на 18 години, който

постъпва за диагностично и терапевтич-но уточняване и представяне на ЦВМК заекспертно решение по отношение год-ността за военна служба. От анамнезатае с данни за започнало пубисно окосмяванена 3 годишна възраст, засилило се към 5 г.и нарастване на размерите на пениса несъ-ответно за възрастта. Забелязано е иизоставане в растежа. С тези оплакванияе бил хоспитализиран в специализирана кли-ника по ендокринни заболявания и изслед-ван. Установени са били повишени нива на17-ОН прогестерон, тестостерон и дехид-роепиандростерон и на база клиничнитеданни и хормоналната констелация е прие-та диагнозата ВНХ при 21-хидроксилазендефицит. Започнато е лечение с Андрокури Преднизолон, което не е провеждано сис-темно, като последната приемана от па-циента доза на Преднизолон е била 5 мгдневно. Няма анамнестични данни за фа-милна обремененост.

От статуса – без патологични проме-ни, пенис и тестиси – с размери в рамкитена нормата, измерва се по-нисък ръст –162 см.

От направените хормонални изследва-ния се установи: повишен прогестерон –88,2 nmol/l (норма 0,2-2,5 nmol/l), тестосте-рон на горна граница на нормата – 20,7nmol/l (норма 4,65 – 21,7 nmol/l); горно-гра-ничен дехидроепиандростерон-сулфат(ДХЕАС) – 10,4 nmol/l (норма 3,6 – 11,9nmol/l); леко повишен 17-ОН прогестерон1,3 ng/ml (норма 0,1 – 1,2 ng/ml); пониженoбазалнo нивo на кортизола – 113,0 nmol/l (норма 260 – 720 nmol/l), а на АКТХ – леко по-вишени – 5,1 mIU/l (норма 1,49 – 4,99 mIU/l),серумен калий – 4,7 mmol/l (норма 3,5 – 5,5mmol/l), серумен натрий – 145 mmol/l (нор-ма 136-150 mmol/l). От урината – натриу-рия от 140 mmol/l (норма 40 - 220 mmol/l) икалиурия от 22 mmol/l (норма 25 – 122mmol/l). Оралният глюкозотолерантентест с едновременно изследване на СТХ,който се проведе с цел да се оцени както

въглехидратната обмяна, така и соматот-ропната секреция показа парадоксално по-вишение на СТХ с максимум на 60 мин: от0,3 на 0 мин до 6,1 на 60 мин и 4,0 на 120мин, но без да се надхвърля нормата от 20на фона на нормален глюкозен толеранс.

КТ на надбъбречни жлези: двустраннодифузно увеличени размери на надбъбреци-те: 58 х 9мм за лявата и 38 х 7мм за дясна-та жлеза. Рентгеновото изследване надвете китки установи костна възраст съ-ответна на календарната.

Получените клинични и параклиничниданни показаха, че дозата на заместител-ното лечение е недостатъчна (повишен17-ОН прогестерон и АКТХ), поради коетосе започна приложение на 10 мг Преднизо-лон дневно. Препоръчано бе повторно изс-ледване на 17-ОН прогестерон и андрос-тендион след 1 месец.

Клиничен случай 2:Жена на 30 г. постъпила в клиниката за

контролни изследвания и продължаване налечението. Анамнестично съобщава, че едете родено от втора бременност, катопървата е завършила със спонтаненаборт. До пубертета не е имала оплаква-ния. Менархе е настъпило на 13 годишнавъзраст, без в последствие да се устано-ви редовен менструален цикъл. С цел регу-ларизирането му на 19 годишна възраст езапочнала лечение с ниско дозирани оралниконтрацептиви, които са имали ефект до-като трае приемът им. В последствие, навъзраст около 25 години се засилило мъхо-видното окосмяване по лицето и се появи-ло акне. По това време пациентката е жи-веела в Германия. Направила е консултацияс проф. Захрадник от Клиника по Ендокри-нология и Репродуктивна медицина къмУниверситетската Клиника по гинекология– Фрайбург. От направените хормоналниизследвания се установяват повишени ни-ва на ДХЕАС, тестостерон и 17-ОН про-гестерон и понижена концентрация на кор-тизол. Проведено е молекулярно-генетич-но изследване, което установява точкова

189


мутация в екзон 8 засягаща кодон 318(CAG→TAG), при която се генерира стоп-кодон (Gnl318X). Мутацията се намира вхетерозиготно състояние. Въз основаниена тези данни е приета диагнозата ВНХ по-ради дефицит на ензима 21-хидроксилаза ие започнато лечение с Дексаметазон в до-за 0,25мг./дневно и Андрокур. Тъй като пос-ледният е довел до преустановяване наменструалния цикъл на пациентката, тойе бил заменен с Диане 35. Няма анамнестич-ни данни за фамилна обремененост. Ста-тусът на пациентката е нормален, ръст –167см, тегло 67кг, към момента на прегледе без данни за повишено окосмяване и акне.От направените изследвания в клиникатасе установиха нормални стойности на ЛХ– 3,8 IU/l, ФСХ – 3,3 IU/l, ДХЕАС – 3,6 nmol/l,Тестостерон – 0,4 nmol/l, Естрадиол – 121pmol/l и 17-ОН прогестерон – 0,8 ng/ml, ле-ко повишен АКТХ – 5,52 mIU/l, Пролактин –451 mIU/l (норма 80-500 mIU/l), пониженинива на кортизол – в 8:00 часа – 50 nmol/l,в 20:00 часа 94,4 nmol/l (норма 260 – 720nmol/l). РААС в хода на ортостатична про-ба: алдостерон - легнала – 107 pmol/l (норма21,9 – 199 pmol/l), след 2 часа ходене - 230pmol/l (норма 83,1 – 983,3 pmol/l), плазменаренинова активност – легнала 0,9 ng/ml/h(норма 0,2 – 2.8 ng/ml/h), след 2 часа ходене– 2,2 ng/ml/h (норма 1,5 – 5,7 ng/ml/h ).Серумен натрий – 144 mmol/l, калий – 4,8mmol/l, натриурия – 34 mmol/l и калиурия –83 mmol/l.

Проведе се гинекологичен преглед, кой-то установи нормален клиничен и ехограф-ски гинекологичен статус.

Клиничният статус, биохимичните ихормоналните изследвания (нормално нивона 17-ОН прогестерон) показаха, че дози-ровката на кортикостероидното лечениее достатъчна и бе препоръчано на пациен-тката да продължи назначеното лечение,като контролни изследвания е удачно да сепроведат отново след 6 месеца.

Дискусия

В настоящата статия представямедва клинични случая, които илюстриратразлични клинични форми на 21-хидроксила-зен дефицит. Диагнозата на ВНХ резул-тат от недостатъчност на ензима 21-хидроксилаза се базира на клиничната кар-тина, лабораторните данни и молекулярно-генетичният анализ. При пациент 1 счита-ме, че се касае за класическа форма на прос-та вирилизация, като мотивите за товаса: ранната изява на болестта – около 3 го-дишна възраст и признаците на преждев-ременен пубертет, резултат от повише-ното ниво на андрогените: ранно пубархеи нарастване на половия член. Постепенноизявилото се изоставане в растежа веро-ятно се дължи на ранно затваряне на епи-физарните фуги, като резултат от висо-ките нива на половите хормони. Друга въз-можна причина за това е по-високата дозана препарата, с който е провеждано замес-тителното лечение, тъй като кортикос-тероидите предизвикват подтискане вотделянето на растежният хормон (17),но за това липсва конкретна информацияот медицинската документация. Липсатана данни за кризи със застрашаваща живо-та дехидратация, хипонатриемия и хипер-калиемия правят диагнозата ВНХ със загу-ба на сол малко вероятна, а нормалното ар-териално налягане отхвърля вероятност-та да се касае за 11-α хидроксилазен дефи-цит. Данните за преждевременно половоразвитие диференцират конкретния слу-чай от всички останали ензимни дефектисвързани с изява на мъжки псевдохермаф-родитизъм. Хормоналното изследване по-казващо повишени нива на андрогените,ниските нива на кортизола и характерноповишения метаболит преди ензимниятблок – 17-ОН прогестерон правят диагно-зата сигурна.

За разлика от клиничен случай 1 при кли-ничен случай 2 се касае за късна изява нанекласическа форма на 21-хидроксилазен де-фицит. Към нея насочват няколко факта:

190


поява на симптомите резултат от андро-генен излишък след пубертетното разви-тие, нормалните женски гениталии, липса-та на изоставане в растежа, повишенитенива на тестостерон, андростендион и17-ОН прогестерон при поставяне на диаг-нозата и регрес на всички симптоми ипризнаци след започване на заместителнолечение с Дексаметазон. Тук е проведеномолекулярно-генетично изследване, каторезултатите показват наличие на мутан-тен ген (Q318X), който води до пълна загу-ба на ензимна активност в продукта на му-тантния алел (26). Вероятно поради фак-та, че мутацията се намира в хетерози-готно състояние с алел кодиращ ензим снормална активност, фенотипните изявина болестта при пациентката са по-леки.

Стимулационен тест със синтетиченАКТХ (Синактен) с измерване на 17-ОН про-гестерона на 0, 20, 30 и 60 минута (1, 26) еедин от основните методи за изследване,особено при наличие на несигурни данни задиагнозата или за отхвърляне на други ен-зимни дефицити в синтеза на стероидни-те хормони. Той би спомогнал да се отди-ференцират жените със синдром на поли-кистозните яйчници, които дават фалши-во положителни резултати при изследва-не на базален 17-ОН прогестерон, порадиексцесивната му секреция от овариите.Степента на повишение на 17-ОН прогес-терона се оценява с помощта на номогра-ми, но според някои автори то не корелирас точно определена мутация (15, 3). Лече-нието се основава на заместване с глюко-кортикоиди при всички болни с класическаформа на заболяването и при симптома-тичните пациенти с некласическа форма.Такова лечение се провежда и при дваматапациенти. Физиологичната дневна секре-ция на кортизола е приблизително 6 мг/кв.м. (9, 13). Препарат на избор в детскатавъзраст е хидрокортизон в дневна дозаот 12-18 мг/ кв. м (14). При възрастни мо-гат да се прилагат и препарати като пред-низолон (дневна доза от 5,0-7,5 мг) и декса-метазон (дневна доза от 0,25 – 0,5 мг),

които са с по-удължено действие. Замес-тителното лечение подтиска ексцесивна-та секреция на КРХ и АКТХ от хипоталаму-са и хипофизата и води до редукция в нива-та на надбъбречните андрогени. Ефектив-ността му се контролира чрез серумнитенива на 17-ОН прогестерона и андростен-диона (14). При формите със загуба на солсе добавя и флудрокортизон в доза от 0,1до 0,4 мг/дневно, като тя се определя такаче да нормализира плазмената ренинова ак-тивност. Употребата му при пациенти скласическа форма без нарушение в минерал-кортикоидната секреция също е оправда-но, защото води до понижение на ефек-тивната доза на кортикостероидите (6).Допълнително при жените може да се нало-жи и прием на антиандрогени, който даподпомогне обратното развитие на приз-наците на андрогенния ексцес. При болна-та от клиничен случай 2 с тази цел е доба-вен комбиниран препарат съдържащ цип-ротерон ацетат – антиандроген и етини-лестрадиол (Диане 35).

Както класическите, така и некласи-ческите форми на дефицит на 21-хидрокси-лазата са свързани с понижен фертили-тет, като това е по-характерно при жени-те (22). Причина за това е развитието насиндрома на поликистозните яйчници. Примъжете причина за влошени показатели наеякулата е активирането и нарастванетона остатъци от адренална тъкан в тести-сите, която води до олигозооспермия идисфункция на Лайдиговите клетки (23). Ив двата случая провеждането на замести-телно лечение води до подобряване напрогнозата. И при двамата пациенти бепрепоръчано след като вземат решение засъздаване на потомство да направят не-обходимите хормонални, образни и функци-онални изследвания, за да се прецени фер-тилният им потенциал и да бъдат предп-риети необходимите терапевтични наме-си. Във всички случаи на 21-хидроксилазендефицит е препоръчително и провеждане-то на медико- генетична консултация с ог-лед риска от изява на заболяването в по-

191


томството и предприемането на лечениепо време на бременността, за да се избяг-нат тежките метаболитни нарушения имаскулинизацията при децата от женскипол.

В заключение може да се каже, че товане дотам рядко в нашата популация гене-тично заболяване трябва да се подозирапри изява на преждевременно пубертетноразвитие при момчета или проява на приз-наци на хиперандрогенемия и менструалнисмущения при момичета, със или без изявана глюкокортикоиден или минералкортико-иден дефицит при двата пола. Тук предс-тавихме два клинични случая с различниклинични форми на един и същ ензимен де-фицит. Те илюстрират фенотипната хе-терогенност на вродената надбъбречнахиперплазия поради дефицит на ензима 21-хидроксилаза и поставят въпросите заранно диагностициране на заболяването,системното провеждане на лечението инеобходимостта от оценка на риска отпредаване на генетичния дефект в потом-ството.


1. Каменов З., М. Орбецова, В. Христов, М. Анд-реева Късни форми на вродена надбъбречнокоровахиперплазия – същност, диагноза, лечение. Ендокри-нология 1998; 3:26-38.

2. Bongiovanni AM, Root AM The adrenogenital syn-drome. N Engl J Med 1963; 268:1283–1289.

3. Bachega T, Brenlha E, Billerbeck A, Marcondes J,Madueira G, Arnold I, Mendonca B. Variable ACTh-stimu-lated 17-Hydroxyprogesteronecalues in 21-Hydroxylasedeficiency carriers are not related to the different CYP21gene mutations. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(2):786-790.

4. Carroll MC, Campbell RD, Porter RR Mapping ofsteroid 21-hydroxylase genes adjacent to complementcomponent C4 genes in HLA, the major histocompatibilitycomplex in man. Proc Natl Acad Sci USA 1985;82:521–525.

5. Chamandari E, Eisenhofer G, Mehlinger S, CarlsonA, Wesley R, Keil M, Chrousos GP, New MI.Adrenomedullary function may predict phenotype andgenotype in classic 21-hydroxylase deficiency. J ClinEndocrinol Metab 2002; 87 (7):3031–3037.

6. Consensus statement on 21-hydroxylase deficien-cy from the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Societyand the European Society for Paediatric Endocrinology.J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 4048–53.

7. D Dewailly, MC Vantyghem-Haudiquet, C Sain-sard, J Buvat, JP Cappoen, K Ardaens, A Racadot, J Lefeb-vre and P Fossati Clinical and Biological Phenotypes in Late-onset 21-hydroxylase Deficiency. J Clin Endocrinol Metab1986; 63:418-423 (по 1).

8. Kawaguchi H, O’HUigin C, Klein J. Evolutionaryorigin of mutations in the primate cytochrome P450c21gene. Am J Hum Genet 1992; 50: 766–800.

9. Kerrigan JR, Veldhuis JD, Leyo SA, Iranmanesh A,Rogol AD. Estimation of daily cortisol production and clear-ance rates in normal pubertal males by deconvolutionanalysis. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 1505–10.

10. Krone N, Braun A, Roscher AA, Knorr D, SchwarzHP Predicting phenotype in steroid 21-hydroxylase defi-ciency? Comprehensive genotyping in 155 unrelated, welldefined patients from southern Germany. J Clin EndocrinolMetab 2000; 85:1059–1065.

11. Kronenberg H., Melmed S., Polonsky K., LarsenP. Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed. 2008.

192


12. Levine LS, Zachmann M, New MI, Prader A, Pol-lack MS, O’Neil JG, Yang SY, Oberfield SE, Dupont BGenetic mapping of the 21-hydroxylase-deficiency genewithin the HLA linkage group. N Engl J Med 1978;299:911–15.

13. Linder BL, Esteban NV, Yergey AL, Winterer JC,Loriaux DL, Cassorla F. Cortisol production rate in child-hood and adolescence. J Pediatr 1990; 117: 892–96.

14. Merke D., Bornstein S. Congenital adrenal hyper-plasiа. Тhe Lancet 2005; 365 (18): 2125 – 2136.

15. New MI Nonclassical 21-hydroxylase deficiency.J Clin Endocrinol Metab ; 91(11):4205-4214.

16. New MI, Wilson RC Steroid disorders in children:congenital adrenal hyperplasia and apparent mineralcorti-coid excess. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:12790–12797

17. Nguyen A, Brown J, Warne G. Growth in con-genital adrenal hyperplasia. Ind J Ped 2006; 73: 89-94.

18. Nimkarn S, Lin-Su K, Berlind N, Wilson RC, NewMI Aldosterone-to-renin ratio as a marker for disease sever-ity in 21-hydroxylase deficiency congenital adrenal hyper-plasia. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92 (1):137–142.

19. Pang S, Clark A. Congenital adrenal hyperplasiadue to 21-hydroxylase deficiency: newborn screening andits relationship,to the diagnosis and treatment of the disor-der. Screening 1993; 2:105–39.

20. Speiser PW, Dupont B, Rubinstein P, Piazza A,Kastelan A, New MI High frequency of nonclassical steroid21-hydroxylase deficiency. Am J Hum Genet 1985;37:650–667.

21. Speiser PW, Knochenhauer ES, Dewaily D,Fruzzetti F, Marcondes Jose AM, Azziz R A multicenterstudy of women with nonclassical congenital adrenalhyperplasia: relationship between genotype and pheno-type. Mol Gen Metab 2000; 71:527-534.

22. Stikkelbroeck NM, Hermus AR, Braat DD, OttenBJ. Fertility in women with congenital adrenal hyperplasiadue to 21-hydroxylase deficiency. Obstet Gynecol Surv2003; 58: 275–84.


Доц. Валентин ИвановКлиника по Ендокринология, ВМА, ул. “Г. Софийски”3, София, п. код 1606, тел. 02/9225586.


Assoc. Prof. Valentin IvanovClinic of Endocrinology, Military Medical Academy, “G. Sofijsky”3 str., Sofia 1606, tel.: 02/9225586.

23. Stikkelbroeck NM, Otten BJ, Pasic A, Jager GJ,Fred Sweep CGJ, Noordam K, Hermus Ad RMM Highprevalence of testicular adrenal rest tumors, impaired sper-matogenesis, and Leydig cell failure in adolescent and adultmales with congenital adrenal hyperplasia. J Clin EndocrinolMetab 2001; 86: 5721–28.

24. Therrell BL. Newborn screening for congenitaladrenal hyperplasia. Endocrinol Metab Clin North Am 2001;30:15–30.

25. White PC, New MI, Dupont B HLA-linked con-genital adrenal hyperplasia results from a defective geneencoding a cytochrome P-450 specific for steroid 21-hydroxylation. Proc Natl Acad Sci USA 1984; 81:7505–7509.

26. White PC, Speiser PW Congenital adrenal hyper-plasia due to 21-hydroxylase deficiency. Endocr Rev 200021:245–291.

27. White PC, Tusie-Luna MT, New MI, Speiser PW.Mutations in steroid 21-hydroxylase (CYP21). Hum Mutat1994; 3: 373–78.

193


ООББЗЗООРР // RREEVVIIEEWW

Цветалина ТанковаКлиника по Диабетология, Клиничен Център по Ендокринология, Медицински Университет, София

Tsvetalina TankovaDepartment of Diabetology, Clinical Center of Endocrinology Medical University, Sofia

ГГллииккиирраанн ххееммооггллооббиинн ((HHbbAA11cc)) –– ппооттееннццааллеенн ккррииттее--рриийй ззаа ссккррииннииннгг ии ддииааггннооззаа ннаа ззааххаарреенн ддииааббеетт??

HHeemmoogglloobbiinn AA11cc ((HHbbAA11cc)) –– aa PPootteennttiiaall CCrriitteerriioonn ffoorr DDiiaa--bbeetteess SSccrreeeenniinngg aanndd DDiiaaggnnoossiiss??

Около 30% от хората с диабет по све-та са недиагностицирани. 25% от пациен-тите с новодиагностициран диабет иматвече усложнения на заболяването; изчисле-но е, че средният период между изявата назахарен диабет тип 2 и поставянето надиагнозата му е около 7 години. През пос-ледните месеци се анализират възможнос-ти за разработване на стратегии и крите-рии за скрининг и диагноза, които да позво-ляват ефективно навременно откриванена захарния диабет и да очертаят място-то на гликирания хемоглобин (HbA1c) в те-зи процеси. HbA1c отразява средната плаз-мена глюкоза за предшестващите 3 месецав еднократно изследване, което може дабъде проведено по всяко време на деня. Тойе златен стандарт за оценка на гликемич-ния контрол при хора със захарен диабет.HbA1c, обаче се влияе от редица фактори.

Approximately 30% of the people with dia-betes worldwide are undiagnosed. As many as25% of the people with newly-diagnosed dia-betes already have established diabetic compli-cations, it has been estimated that there is onaverage a 7 year gap between the actual onsetand the diagnosis of type 2 diabetes. Duringrecent months there has been an increasinglyrecognized need to develop strategies and crite-ria for diabetes screening and diagnosis thatwoucd allow effective early detection of dia-betes and will find out the possible utility ofHbA1c.

HbA1c reflects mean the plasma glucoselevel over the last 3 months in just one test,which may be performed at any time of the day,without regard to the time since last meal. HbA1c

is the gold standard for evaluating glycаemic con-trol in diabetic patients. But HbA1c is affected bya number of factors; it’s not available in more


194


Той не е достъпен в по-отдалечени и с ог-раничени ресурси страни на света. Мето-дите за изследването му не са стандарти-зирани и унифицирани, и това поставя подвъпрос адекватността на по-широкотому използване. Имайки предвид проблеми-те при изследването на HbA1c, СЗО (2006)счита, че ролята му за диагноза на захарендиабет не е установена и не може да бъдепрепоръчан за подходящ диагностичентест понастоящем. Експерти на Амери-канската Диабетна Асоциация препоръч-ват включването на HbA1c в критериитеза скрининг и диагноза на захарния диабет.Препоръките са HbA1c ≥ 6,5% да се приемеза диагностичен тест при условие, че сепотвърди с провеждане на друг диагности-чен тест, тъй като тази граница осигуря-ва достатъчно приемлива специфичност ичувствителност. Експертите се обединя-ват около становището, че е необходимода се въведат специфични критерии заскрининг за захарен диабет, включващи иHbA1c > 6,0%. Положителният скрининговтест трябва да насочи към провеждане надопълнителни диагностични процедури ипо-стриктно проследяване.

Дебатите явно ще продължат, пред-ложенията на експерти от САЩ и Европаще бъдат предоставени за анализ на реди-ца асоциации и организации, включителнои СЗО.

remote or under-served countries; the laborato-ry methods are inadequately standardized andunified, and all this questions the adequacy of itsclinical use. Respecting the problems withHbA1c, WHO (2006) postulated that the role ofHbA1c in the diagnosis of diabetes is not welldefined and therefore it should not be consid-ered a suitable diagnostic test. ADA experts rec-ommend that HbA1c is incorporated into the cri-teria for screening and diagnosing diabetes.HbA1c ≥ 6,5% would be diagnostic if confirmedby another test as this cut point provides accept-able specificity and sensitivity. The experts rec-ommend that specific criteria for screening areestablished, including HbA1c > 6,0%. Positivescreening tests would lead to further diagnosticevaluation and closer follow-up. Debates anddiscussions are going on; the suggestions ofexperts from USA and Europe will be offered forconsideration to various interested societies andassociations as well as WHO.

ККЛЛЮЮЧЧООВВИИ ДДУУММИИ:: скрининг, диагноза, заха-рен диабет, HbА1c

KKEEYY WWOORRDDSS:: screening, diagnosis, diabetes,HbA1c

Около 30% от хората с диабет по све-та са недиагностицирани. 25% от пациен-тите с новодиагностициран диабет иматвече усложнения на заболяването – диа-бетна ретинопатия или микроалбумину-рия, което е изчислено, че отговаря на пе-риод от около 7 години между изявата назахарен диабет тип 2 и поставянето надиагнозата му (14,15). Установено е нали

чие на микроаваскуларни и макроваскулар-ни увреждания дори при хора с предиабет(нарушена гликемия на гладно – НГГ и нару-шен глюкозен толеранс – НГТ) (3,9,21,32).Всичко това е в подкрепа на необходи-мостта от навременно и ефективно уста-новяване на диабет и предиабет. Понасто-ящем се препоръчва скрининг за захарен ди-абет сред асимптоматични лица чрез въп-

195


росници, с които са прави оценка на риска, което се последва от измерване нивотона плазмената глюкоза на гладно или про-веждане на орален глюкозо-толерансентест (ОГТТ) (1). Настоящите препоръки наСветовната Здравна Организация (2006)(37) и на Американската Диабетна Асоциа-ция (2008) (2) отхвърлят използването нахемоглобин A1c (HbA1c) като диагностичносредство, най-вече поради това, че се счи-та за недостатъчно стандартизиран и не-чувствителен метод. През последнитемесеци на редица срещи на водещи експер-ти на Американската Диабетна Асоциация,както и на съвместни дискусии с предста-вители от Европа, се анализират възмож-ности за разработване на стратегии икритерии за скрининг и диагноза, които дапозволяват ефективно навременно откри-ване на захарния диабет, както и да сеочертае мястото на HbA1c в тези процеси(30).

Изследване на HbA1c – предимстваи недостатъци

Гликираният хемоглобин отразявасредната плазмена глюкоза за предшества-щите 3 месеца в еднократно измерване,което може да бъде проведено по всяковреме на деня и не налага специална подго-товка, напр. гладуване. И ОГТТ и плазмена-та глюкоза на гладно изискват явяване напациента на гладно – след поне 8-часовогладуване. Освен в случаите, когато паци-ентът е с изразена хипергликемия или с на-личие на симптоми, диагноза не може да мубъде поставена, ако той се яви за консул-тация след прием на храна. Необходимост-та от вземане на кръв на гладно може дасе окаже сериозна пречка за откриване нанедиагностициран диабет. Изследванетона HbA1c изисква само венозна кръв, или внякои случаи дори капилярна кръв, без зна-чение от времето след последния прием нахрана (34).

HbA1c е златен стандарт за оценка нагликемичния контрол при хора със заха-рендиабет. Големите клинични проучвания,анализиращи връзката на гликемичния кон-

трол с усложнения на захарния диабет, за-дължително използват HbA1c като мярказа гликемията (19, 35). HbA1c е изследване-то, за което е доказано, че в най-голямастепен корелира с развитието и прогреси-ята на диабетната ретинопатия, нефро-патия и невропатия.

HbA1c е известен на клинициститетест, широко използван като средство заоценка на гликемичния контрол при уста-новен захарен диабет (29).

Нивото на HbA1c не се влияе от крат-котрайни промени в начина на живот. Про-веждането на диета или по-интензивнафизическа активност в продължение на ня-колко дни преди посещението при лекаряможе значимо да повлияе нивото на плазме-ната глюкоза на гладно или стойностите йв хода на ОГТТ, докато HbA1c отразяваточно дългосрочното ниво на гликемията(33).

Препоръчваните критерии за диагно-за на захарен диабет не се спазват в ру-тинната практика. Ealovega и сътр. са ус-тановили, че 95% от случаите на опортю-нистичен скрининг за диабет са провежда-ни само чрез изследване на случайна кръвназахар, която всъщност е най-малко чувст-вителния тест; при 3% е използвана плаз-мена глюкоза на гладно, при 2% – HbA1c ипри под 1% е проведен ОГТТ (11). На годиш-ната среща на Американския колеж на лека-рите (American College of Physicians) през2005г., 93,4% от интервюирани от незави-сима агенция за анализи 258 лекари са посо-чили, че провеждат рутинен скрининг задиабет; 49% са отбелязали, че използватHbA1c за скрининг, а 58% – за диагноза на за-харния диабет; 49% са посочили, че смятатHbA1c за одобрен тест за скрининг.

Измерването на HbA1c, обаче, не е дос-тъпно в по-отдалечени и с ограничени ре-сурси страни на света. Методите за изс-ледване на HbA1c в различните страни неса стандартизирани и унифицирани, коетопоставя под въпрос адекватността на по-широкото му използване. Недостъпност-та на HbA1c и цената му определено сапречка за рутинното му приложение (34).

196


Фактори, оказващи влияние върхунивото на HbA1c

Редица фактори оказват влияние вър-ху нивото на HbA1c – хемоглобинопатии,анемии, възраст, индивидуални вариации вскоростта на гликиране на протеините,прием на медикаменти (29). Установено е,че хемоглобин S и хемоглобин С взаимо-действат с някои методи на изследване(5). Очаква се въвеждане на методи, коитоще снижат до минимум тези взаимодейст-вия. Възможни са и расови различия в HbA1c,независими от нивото на кръвната глюко-за. В проучванията DPP (Diabetes PreventionProgram) и ADOPT (A Diabetes Outcome Pro-gression Trial) е установено, че африканци-те американци имат с 0,4 – 0,7% по-високHbA1c от този на кавказци при сходна кръв-на захар (16,36). В тази насока са необходи-ми допълнителни проучвания.

Всяко състояние, което скъсява живо-та на еритроцитите, като например хемо-литична анемия, намалява съответно ниво-то на HbA1c, тъй като хемоглобина в по-младите еритроцити е в по-малка степенизложен на околната гликемия. Остро ак-тивно кървене, с повишена продукция наретикулоцити, също намалява възрасттана средния еритроцит и нивото на HbA1c. Обратно, всяко състояние, което увелича-ва средната възраст на циркулиращитееритроцити, като спленектомия (коятозабавя клирънса на еритроцити) или аплас-тична анемия (при която е нарушена про-дукцията на ретикулоцити), повишава ни-вото на HbA1c, независимо от гликемията.По-ниски стойности на HbA1c могат да сеотчетат при бременност, прием на висо-ки дози витамин С, а по-високи стойности– при уремия, алкохолизъм, повишени нивана триглицериди, хипербилирубинемия,хронично приложение на аспирин.

Точност, чувствителност и спе-цифичност на методите за изследва-не на HbA1c при използването му заскрининг и диагноза на захарен диабет

Под ръководството на Националната

програма за стандартизиране на гликира-ния хемоглобин (National GlycohemoglobinStandardization Program - NGSP), са предприе-ти забележителни мерки в насока на стан-дартизиране на изследването на HbA1c вмного страни по света (18). Понастоящемнад 99% от лабораториите, изследващиHbA1c в САЩ, използват сертифицираниот NGSP методи, като критериите за сер-тифициране са доста строги. Считано отм.септември 2007г., за да бъдат сертифи-цирани, производителите трябва да отго-варят на критерий, според който 95% до-верителния интервал на разликите трябвада е в границите ± 0,85%. Плазмената глю-коза на гладно, от своя страна, не е пер-фектно стабилен показател, нито е защи-тена от лабораторна вариабилност.Petersen и сътр. са установили интра-инди-видуални вариации на плазмената глюкозана гладно в различни дни в рамките на 12-15%, докато вариациите за HbA1c са билисамо 1,9% (24). Ollerton и сътр. са посочилибиологична вариабилност (2 стандартниотклонения – SD) за плазмена глюкоза нагладно 14% (22). Sacks и сътр. са наблюдава-ли вариации на HbA1c в различни дни < 2%(28), докато лабораторните вариации заплазмена глюкоза на гладно са били 4%. То-ва, в допълнение към установената биоло-гична вариабилност от 13,7%, дава откло-нения за стойност на измерена плазменаглюкоза на гладно 7,0 mmol/l в рамките от5,7 до 8,3 mmol/l (28).

В публикуван наскоро обзор Bennett исътр. посочват, че липсват доказателст-ва в подкрепа на тезата, че плазменатаглюкоза на гладно превъзхожда HbA1c припровеждане на скрининг за захарен диабет,при сравнение с ОГТТ като златен стан-дарт (4). HbA1c е показал малко по-високаспецифичност и малко по-ниска чувстви-телност при доказване на захарен диабетв сравнение с плазмената глюкоза на глад-но. Границата за HbA1c в анализа на Bennett– 6,1% до 6,2% е сходна с предложената отдруги изследователи (6,26). През 2002г.Rohlfing и сътр. анализират проучванетоNHANES III (Third National Health and NutritionExamination Survey) относно чувствител-

197


ността и специфичността на HbA1c по от-ношение на диагноза на захарния диабет,установен на базата на плазмена глюкозана гладно. Те стигат до извода, че HbA1cосигурява специфичен и удобен подход заскрининг за диабет и предлагат стойност≥ 6,1%, която е 2 SD над средната стой-ност в нормалната популация в NHANES III(26). Buell, Kermah и Davidson наскоро предс-тавиха сходен анализ на базата на даннитеот NHANES 1999-2004, в който посочват,че HbA1c ≥5,8% дава най-висока сума отчувствителност (86%) и специфичност(92%). Те правят извод, че HbA1c 5,8% бибил подходяща граница, над която трябвада се продължи с по-нататъшна оценка наглюкозния толеранс (6). Nakagami и сътр.също сравняват HbA1c с плазмена глюкозана гладно при диагностициране на захарендиабет в крос-секционно проучване при1904 японци, на възраст 35-89 години, и саустановили, че и двата метода са с добрадиагностична стойност (20). Perry и сътр.,при провеждане на ОГТТ при лица с плазме-на глюкоза на гладно между 5,6 - 6,9 mmol/l,са установили, че плазмената глюкоза нагладно не е чувствителна по отношениена откриване на диагностициран чрезОГТТ диабет. Добавянето на HbA1c > 6,1%към плазмена глюкоза на гладно > 5,6 mmol/lе подобрило значително чувствителност-та на скрининга – от 45% на 61% (23).Selvin и сътр. са анализирали данни отNHANES III с повторни изследвания на плаз-мена глюкоза на гладно, плазмена глюкозана 2-и час и HbA1c при 685 участници, бездиагноза захарен диабет (31). Те са наблю-давали най-голяма интра-индивидуална ва-риабилност при плазмена глюкоза на 2-и час(16,7%), докато при плазмена глюкоза нагладно и HbA1c тя е била съответно 5,7% и3,6%, което показва, че плазмената глюко-за на гладно и на 2-и час е с по-голяма вари-абилност в сравнение с HbA1c (31). Три про-учвания са анализирали приложението наHbA1c за предикция на новопоявили се слу-чаи на диабет. Edelman и сътр. са проследи-ли 1 253 пациенти за период от 3 години иса установили, че изходното ниво на HbA1c

е най-силен предиктор за новопоявил се ди-абет (12). Droumaguet и сътр. са установи-ли в проучването DESIR (Data Epidemiologi-cal Study on the Insulin Resistance Syndrome)при 2 820 французи, че рискът от диагнос-тициран на базата на плазмена глюкоза нагладно захарен диабет нараства експонен-циално на изходния HbA1c, при чувствител-ност 64% и специфичност 77%, като е из-ползвана горна граница 5,9% (10). Inoue исътр. са наблюдавали, че изходно ниво наHbA1c ≥ 5,8%, независимо от плазменатаглюкоза на гладно, е свързано с 10-кратнопо-висок риск от развитие на диабет презследващите 7 години (17).

Има ли доказателства в подкрепана препоръката за използване на HbA1c

за диагноза на захарен диабет?

Настоящите критерии за диагноза назахарния диабет – плазмена глюкоза нагладно ≥ 7,0 mmol/l, и случайна плазменаглюкоза или плазмена глюкоза на 2-и час в хо-да на ОГТТ ≥ 11,1 mmol/l (37) се базират наанализ на експертен комитет относновръзката между ниво на гликемия и диа-бетна ретинопатия. Има данни, че връзка-та между HbA1c и ретинопатия е точнотолкова силна, колкото и между нивото накръвната захар на гладно и на 2-и час в ходана ОГТТ и ретинопатията (8). При избира-нето на стойност на HbA1c, която да сепрепоръча като критерий за диагноза назахарен диабет трябва да се имат предвидредица обстоятелства. Експертен коми-тет на Американската Диабетна Асоциа-ция препоръчва ниво на HbA1c определенона статистическа основа – 3 SD над сред-ната стойност като граница за диагнос-тициране на захарен диабет (30). Катосредно за популацията ниво на HbA1c вNHANES III се посочва стойност 5,17%, ка-то SD е 0,45%. HbA1c 6,5% е точно 3 стан-дартни отклонения над средната стой-ност, като тази стойност дава специфич-ност 99,6% и чувствителност 43-44% (6).Тази стойност е с висока специфичност иразумна чувствителност за диагноза диа-

198


бет, базирана на плазмена глюкоза на глад-но или ОГТТ.

Има препоръки HbA1c ≥ 6,5% да се при-еме за критерий за диагноза на захарен ди-абет (30). Повишеното ниво на HbA1c, оба-че няма да е достатъчно за поставяне надиагноза, но ще насочи към провеждане навтори тест. Ако първото изследване наHbA1c е високо (≥ 7,0%), може да се проведеповторно изследване на HbA1c; ако първо-то изследване на HbA1c е в границите 6,5-6,9%, диагнозата трябва да се потвърди сизследване на плазмена глюкоза (плазменаглюкоза на гладно или плазмена глюкоза на2-и час в хода на ОГТТ). HbA1c не трябва дасе приема за валиден тест при наличие наанемия или при наличие на други интерфе-риращи фактори. Тези препоръки не са по-обременяващи от настоящото изискванеизследването на плазмена глюкоза да сеповтори в друг ден.

Необходими ли са специфични кри-терии за скрининг за захарен диабет, итрябва ли те да включват HbA1c?

Обичайно тестовете за скрининг саразлични от тези за диагноза и предпола-гат по-висока чувствителност отколко-то специфичност (13,38) Но настоящитегликемични критерии, използвани за скри-нинг на захарен диабет са идентични с те-зи, използвани за диагноза на захарен диа-бет. Препоръките за скрининг за захарендиабет само посочват условията, при кои-то трябва да се проведат съответнитедиагностични тестове (възраст, риск,честота) (1). Целта на скрининга е да сеидентифицират хора, които при следващоизследване ще се окаже, че имат заболява-нето или са с повишен риск за развитиетому. Скринингът привлича вниманието натези хора и на здравните специалисти от-носно вземане на мерки за превенция истриктно проследяване. Състоянията напредиабет – нарушена гликемия на гладно инарушен глюкозен толеранс, са свързани сповишен риск от развитие на диабет иподходът при тях трябва да е насочен към

намаляване на този риск. В редица случаискрининг за диабет се прави само чрез плаз-мена глюкоза на гладно, а не с ОГТТ. Но акона тези хора се проведе повторно изслед-ване на плазмена глюкоза на гладно илиОГТТ много от лицата с нарушена гликемияна гладно може да се окажат с диабет. Етозащо напоследък има дискусия относно въ-веждане на специфични критерии за скри-нинг за диабет, различни от тези за поста-вяне на диагноза захарен диабет. Обсъждасе и включването на HbA1c като полезентест за скрининг. На базата на даннитеот двете проучвания NHANES се предлагаHbA1c > 6,0%, който е 2 стандартни откло-нения над средната стойност за популаци-ята, да се приема за позитивен тест, тъйкато дава достатъчно висока чувстви-телност (63-67%) при съответно високаспецифичност (97-98%), с което се избяг-ват многото фалшиво позитивни случаи.

Основни фактори в подкрепа на използва-нето на HbA1c като тест за скрининг и ди-агноза на захарен диабет

HbA1c има редица предимства, коитоочертават потенциалното му място прискрининг и диагноза на захарен диабет:

• HbA1c не изисква пациентът да сеяви на гладно

• HbA1c отразява дългосрочното нивона гликемията, докато еднократното из-мерване на плазмената глюкоза не дава та-кава информация

• Лабораторните методи за изследва-не на HbA1c вече са в процес на стандарти-зиране и са надеждни

Тъй като редица фактори могат зна-чимо да повлияят точността на HbA1c, ко-гато се използва за скрининг или диагнозана захарния диабет, трябва да се иматпредвид следните съображения:

• HbA1c трябва де се приема за невали-ден тест при наличие на анемия

• При HbA1c, съответстващ на диаг-ностичен критерий за диабет, трябва да

199


се проведат и допълнителни изследвания,т.е. той да се валидира. (По аналогия, всякадиагноза захарен диабет, поставена на ба-зата на плазмена глюкоза трябва да бъдепотвърдена с повторно изследване наплазмена глюкоза на гладно, освен в случаи-те, когато са налице симптоми на хиперг-ликемия).

• Специфични методи за изследванена HbA1c трябва да се използват в опреде-лени популации (например в страни в висо-ка честота на хемоглобинопатии трябвада се използват методи, които не се влия-ят от патологични хемоглобини).

В настоящите критерии на СЗО за ди-агноза на захарния диабет (2006) има сери-озни проблеми, включително и изискване-то пациентът да се яви за изследване нагладно (37). Липсват съгласувани и общоп-риети критерии за скрининг за захарен ди-абет. Така в редица случаи диагнозата назахарния диабет се оказва ненужно неудоб-на за клиницистите, което отлага устано-вяването на диабета и допринася за пови-шена заболеваемост и смъртност. Безсъмнение, изследването на нивото на плаз-мената глюкоза е най-широко достъпнотоизследване, но включването и на HbA1c

сред приетите диагностични критерии бидопринесло за намаляване на високия про-цент на хора с недиагностициран захарендиабет.

Възниква въпросът относно възмож-ността за приложение на HbA1c за оценкана глюкозния толеранс при хора с недиаг-ностициран диабет. Въпреки че в референ-тните лаборатории по света е установе-на точност при измерването на HbA1c отпорядъка на тази при измерване на плазме-на глюкоза, съответствието на стойнос-тите му в различни лаборатории по светаостава проблем. Стойността на HbA1c севлияе от редица фактори – анемии, хемог-лобинопатии, бременност, уремия, катоефектът на тези фактори зависи от из-ползвания лабораторен метод.

Имайки предвид проблемите при изс-ледването на HbA1c, СЗО (2006) счита, черолята му за диагноза на захарен диабет

и интермедиерна хипергликемия не е уста-новена и не може да бъде препоръчан заподходящ диагностичен тест понастоя-щем (37).

Експерти на АДА препоръчват включ-ването на HbA1c, като отдавна въведен иобщоприет показател за хронична глике-мия, в критериите за скрининг и диагнозана захарния диабет. Препоръките са HbA1c

≥ 6,5% да се приеме за диагностичен тестпри условие, че се потвърди с провежданена друг диагностичен тест, тъй като та-зи граница осигурява достатъчно приемли-ва специфичност и чувствителност. Екс-пертите се обединяват около становище-то, че е необходимо да се въведат специ-фични критерии за скрининг за захарен ди-абет, включващи и HbA1c > 6,0%. Положи-телният скринингов тест трябва да насо-чи към провеждане на допълнителни диаг-ностични процедури и по-стриктно прос-ледяване (30).

Дебатите явно ще продължат. Нови-те предложения на експерти от САЩ и Ев-ропа ще бъдат предложени за анализ на ре-дица асоциации и организации, вкл. и СЗО.

200


1. Alberti K.G.M.M., P. Zimmet, J. Shaw. Internation-al Diabetes Federation: a consensus on Type 2 diabetesprevention. Diabetic Medicine, 24, 2007, 451-463.

2. American Diabetes Association. Standards of med-ical care in diabetes --2008. Diabetes Care, 31, Suppl. 1,2008, S12-54.

3. Barr E.L.M., P.Z. Zimmet, T.A. Welborn et al. Riskof cardiovascular and all-cause mortality in individuals withdiabetes mellitus, impaired fasting glucose and impairedglucose tolerance. The Australian Diabetes, Obesity andlifestyle study (AusDiab). Circulation, 116, 2007, 1-7.

4. Bennett C.M., M. Guo, S.C. Dharmage. HbA(1c) asa screening tool for detection of type 2 diabetes: A sys-tematic review. Diabet Med, 24, 2007, 333-343.

5. Bry L., P.C. Chen, D.B. Sacks. Effects of hemoglo-bin variants and chemically modified derivatives on assaysfor glycohemoglobin. Clin Chem, 47, 2001, 153-163.

6. Buell C., D. Kermah, M.B. Davidson. Utility of A1Cfor diabetes screening in the 1999-2004 NHANES popula-tion. Diabetes Care, 30, 2007, 2233-2235.

7. Consensus Committee. Consensus statement onthe worldwide standardization of the hemoglobin A1Cmeasurement: The American Diabetes Association, Euro-pean Association for the Study of Diabetes, InternationalFederation of Clinical Chemistry and laboratory medicine,and the International Diabetes Federation. Diabetes Care,30, 2007, 2399-2400.

8. Davidson M.B., D.L. Schriger, A.L. Peters et al.Relationship between fasting plasma glucose and glycosy-lated hemoglobin: Potential for falsepositive diagnoses oftype 2 diabetes using new diagnostic criteria. JAMA, 281,1999, 1203-1210.

9. Diabetes Prevention Program Research Group.The prevalence of retinopathy in impaired glucose toler-ance and recent-onset diabetes in the diabetes preventionprogram. Diabet Med, 24, 2007, 137-144.

10. Droumaguet C., B. Balkau, D. Simon et al., DESIRStudy Group. Use of HbA1c in predicting progression todiabetes in french men and women: Data from an epi-demiological study on the insulin resistance syndrome(DESIR). Diabetes Care, 29, 2006, 1619-1625.

11. Ealovega M.W., B.P. Tabaei, M. Brandle et al..Opportunistic screening for diabetes in routine clinicalpractice. Diabetes Care, 27, 2004, 9-12.

12. Edelman D., M.K. Olsen, T.K. Dudley et al. Utilityof hemoglobin A1c in predicting diabetes risk. J Gen InternMed, 19, 2004, 1175- 1180.

13. Engelgau M.M., K.M. Narayan, W.H. Herman.Screening for type 2 diabetes. Diabetes Care, 23, 2000,1563-1580.

14. Harris M.I. Undiagnosed NIDDM: Clinical andpublic health issues. Diabetes Care, 16, 1993, 642-652.

15. Harris M.I., R. Klein, T.A. Welborn et al. Onset ofNIDDM occurs at least 4-7 yr before clinical diagnosis. Dia-betes Care, 15, 1992, 815-819.

16. Herman W.H., Y. Ma, G. Uwaifo et al. Differ-ences in A1C by race and ethnicity among patients withimpaired glucose tolerance in the Diabetes Prevention Pro-gram. Diabetes Care, 30, 2007, 2453-2457.

17. Inoue K., M. Matsumoto, Y. Kobayashi. The com-bination of fasting plasma glucose and glycosylated hemo-globin predicts type 2 diabetes in Japanese workers. Dia-betes Res Clin Pract, 77, 2007, 451-458.

18. Little R.R. Glycated hemoglobin standardization -National Glycohemoglobin Standardization Program(NGSP) perspective. Clin Chem Lab Med, 41, 2003, 1191-1198.

19. Manley S. Haemoglobin A1c - a marker for com-plications of type 2 diabetes: The experience from the UKprospective diabetes study (UKPDS). Clin Chem Lab Med,41, 2003, 1182-1190.

20. Nakagami T., M. Tominaga, R. Nishimura et al. Isthe measurement of glycated hemoglobin A1c alone anefficient screening test for undiagnosed diabetes? JapanNational Diabetes Survey. Diabetes Res Clin Pract, 76,2007, 251-256.

21. Nguyen T.T., J.J Wang, T.Y. Wong. Retinal vascu-lar changes in prediabetes and prehypertension: New find-ings and their research and clinical implications. DiabetesCare, 30, 2007, 2708-2715.

22. Ollerton R.L., R. Playle, K. Ahmed et al. Day-to-day variability of fasting plasma glucose in newly diagnosedtype 2 diabetic subjects. Diabetes Care, 22, 1999, 394-398.

23. Perry R.C., R.R. Shankar, N. Fineberg et al. EarlyDiabetes Intervention Program (EDIP). HbA1c measure-ment improves the detection of type 2 diabetes in high-riskindividuals with nondiagnostic levels of fasting plasma glu-cose: The Early Diabetes Intervention Program (EDIP). Dia-betes Care, 24, 2001, 465-471.

24. Petersen P.H., L.G. Jorgensen, I. Brandslund et al.Consequences of bias and imprecision in measurements of glu-cose and hba1c for the diagnosis and prognosis of diabetesmellitus. Scand J Clin Lab Invest, Suppl 240, 2005, 51-60.

25. Report of the expert committee on the diagnosisand classification of diabetes mellitus. Diabetes Care, 26,Suppl 1, 2003, S5-20.

26. Rohlfing C.L., H.M. Wiedmeyer, R.R. Little et al.Defining the relationship between plasma glucose andHbA(1c): Analysis of glucose profiles and HbA(1c) in thediabetes control and complications trial. Diabetes Care, 25,2002, 275-278.

27. Sacks D.B., ADA/EASD/IDF Working Group ofthe HbA1c Assay. Global harmonization of hemoglobin A1c.Clin Chem, 51, 2005, 681-683.

28. Sacks D.B., D.E. Bruns, D.E. Goldstein et al.Guidelines and recommendations for laboratory analysis inthe diagnosis and management of diabetes mellitus. ClinChem, 48, 2002, 436-472.



201


Доц. Д-р Цветалина Танкова

Клиника по Диабетология, Клиничен Център по ЕндокринологияУл. “Дамян Груев” № 6, София 1303, БългарияE mail: [email protected]


Assoc. Prof. Tsvetalina Tankova

Department of Diabetology, Clinical Center of Endocrinology6, Damian Gruev str., Sofia 1303, Bulgaria E mail: [email protected]

29. Saudek C.D., R.L. Derr, R.R. Kalyani. Assessingglycemia in diabetes using self-monitoring blood glucoseand hemoglobin A1c. JAMA, 295, 2006, 1688-1697.

30. Saudek C.D., W.H Herman, D.B. Sacks et al. ANew Look at Screening and Diagnosing Diabetes Mellitus,J Clin Endocrinol, 93, 2008, 2447-2453.

31. Selvin E., C.M. Crainiceanu, F.L. Brancati et al.Short-term variability in measures of glycemia and implica-tions for the classification of diabetes. Arch Intern Med,167, 2007, 1545-1551.

32. Sumner C.J., S. Sheth, J.W. Griffin et al. The spec-trum of neuropathy in diabetes and impaired glucose toler-ance. Neurology, 60, 2003, 108-111.

33. Tahara Y., K. Shima. The response of GHb to step-wise plasma glucose change over time in diabetic patients.Diabetes Care, 16, 1993, 1313-1314.

34. Tamborlane W.V., C. Kollman, M.W. Steffes et al.The Diabetes Research in Children Network (DirecNet)Study Group. Comparison of fingerstick hemoglobin A1clevels assayed by DCA 2000 with the DCCT/EDIC centrallaboratory assay: Results of a diabetes research in childrennetwork (DirecNet) study. Pediatr Diabetes, 6, 2005, 13-16.

35. The relationship of glycemic exposure (HbA1c) tothe risk of development and progression of retinopathy inthe diabetes control and complications trial. Diabetes, 44,1995, 968-983.

36. Viberti G., J. Lachin, R. Holman et al. for theADOPT Study Group. A diabetes outcome progression trial(ADOPT): Baseline characteristics of type 2 diabeticpatients in North America and Europe. Diabet Med, 23,2006, 1289-1294.

37. World Health Organization. Definition and Diag-nosis of Diabetes Mellitus and Intermediate Hyper-glycemia. Report of a WHO/IDF Consultation. Geneva,World Health Org., 2006.

38. Zhang P., M.M. Engelgau, R. Valdez et al. Efficientcutoff points for three screening tests for detecting undiag-nosed diabetes and pre-diabetes: An economic analysis.Diabetes Care, 28, 2005, 1321-1325.

202


Малина ПетковаКлиника по ендокринология, УМБАЛ “Г. Странски”, Плевен

Malina PetkovaClinic of Endocrinology, UMHAT “G. Stransky”, Pleven

ЗЗааббоолляявваанниияя ннаа ппааррооддооннттаа ии ззааххаарреенн ддииааббеетт

PPeerriiooddoonnttaall DDiisseeaasseess aanndd DDiiaabbeetteess MMeelllliittuuss

Заболяванията на пародонта са възпа-лителни състояния, за които се смяташе,че се манифестират само в устната кухинаи поради тази причина се разглеждаха един-ствено от денталните медици и останали-те орални здравни специалисти. Новоотк-рити доказателства промениха това схва-щане и сега се предполага, че заболяваниятана пародонта могат да играят роля в мно-жество системни заболявания, каквото езахарният диабет. В този обзор са показанивъзможните патогенетични механизми,свързващи заболяванията на пародонта изахарния диабет, включително и тези асо-циирани с възпаление, нарушен имунен от-говор и инсулинова резистентност.

Последни проучвания сочат, че възпа-лението на пародонта е свързано с пови-шен инфламаторен статус и повишенриск от значими кардиоваскуларни инци-денти като миокарден инфаркт и инсулт,нежелани последици за бременността ка-то прееклампсия, раждане на деца с ниско

Periodontal diseases are inflammatory con-ditions that were once thought to have manifes-tations localized to the oral cavity alone, andwere therefore considered the concern of onlydentists and other oral health professionals.Emerging evidence has changed this view andnow suggests that periodontal diseases may playa role in numerous conditions that impact thesystemic well being, including diabetes mellitus.This review examines the relationships that existbetween periodontal diseases and diabetes mel-litus, with a focus on the potential commonpathophysiologic pathways including those asso-ciated with inflammation, altered host respons-es, and insulin resistance.

Recent studies indicate that the periodontalinflammation is associated with an elevated sys-temic inflammatory state and an increased riskof major cardiovascular events such as myocar-dial infarction and stroke, adverse pregnancyoutcomes such as preeclampsia, low birthweight and preterm birth, and poor glycemic


ООББЗЗООРР // RREEVVIIEEWW

203


ККЛЛЮЮЧЧООВВИИ ДДУУММИИ:: пародонтити, захарендиабет, патофизиологична връзка

KKEEYY WWOORRDDSS:: periodontal diseases, diabetesmellitus, pathophysiologic pathways

за гестационната възраст тегло, преждев-ременно раждане, както и нарушен гликеми-чен контрол при хора с диабет. Пародон-талната терапия, която намалява микроб-ното съдържимо (главен етиологичен фак-тор) на пародонталните джобове и реду-цира възпалението на пародонта, може даима значително влияние върху системниявъзпалителен статус. Допуска се, че паро-донталната терапия е свързана с подобря-ване на гликемичния контрол при пациентис диабет и заболявания на пародонта.

Ето защо, приемане на двустраннатавръзка между оралното и системното зд-раве би насърчило лекарите и денталнитемедици към по-тясно сътрудничество вбъдеще при работа с пациенти с диабет изаболявания на пародонта.

control in people with diabetes. Intervention tri-als suggest that periodontal therapy, whichdecreases the intraoral bacterial bioburden andreduces periodontal inflammation, can have asignificant impact on systemic inflammatory sta-tus. Evidence suggests that the periodontal ther-apy is associated with improved glycemic con-trol in many patients with both diabetes andperiodontal diseases.

Recognition of the bidirectional relation-ships between oral and systemic health will chal-lenge physicians and dentists to work togetherclosely in the future when managing patientswith diabetes and periodontal disease.

Захарният диабет и заболяванията напародонта са хронични състояния, коитоимат значително въздействие върху ка-чеството на живот на милиони хора по це-лия свят. Пародонталните заболявания сасред най-често срещаните сред човешка-та популация, поради което те повлияватзначително общественото здраве и пови-шават разходите за здравеопазване. Фак-тите показват, че диабетът е рисковфактор за увеличаване тежестта на гинги-вита и пародонтита и обратно- пародонти-тът е рисков фактор за влошаване на гике-мичния контрол при пациенти с диабет и мо-же да увеличи риска от усложнения (29).През последните години беше доказанавръзката между пародонтита и ре-дица хро-нични системни заболявания, но най-показа-телна е връзката между болестите на па-родонта и захарния диабет (1,19).

Възпалителни заболявания на паро-донта и системни ефекти в организма

Приблизително 75% от възрастнотонаселение на Съединените щати страдаот гингивит (възпаление на венците на зъ-бите), докато около 35% имат пародон-тит (възпаление на опорните структурина зъбите включително на периодонтал-ния лигамент и алвеоларния гребен) (3).

Вследствие на тежък пародонтитпри 13% от американците се наблюдава за-губа на алвеоларния гребен, разрушаване натъканта свързваща костта и корена назъба, формиране на дълбоки джобове околозъбите. Най-новите данни от Nurses`Health Study сочат, че пародонталните за-болявания и наличието на по-малък брой зъ-би се свързват с повишен риск от поява наТип 2 захарен диабет (15). Сред пациенти-те с диабет генерализираните пародонти-ти се срещат в 49,9%, пародонтални забо-лявания в някаква степен – в 50,1% от та-зи популация (17).

Пародонтът е уникална екологична ни-ша в човешкото тяло. При хора без зъби,

204


известно като гингивален сулкус (венечнабразда), докато при болните са налице т.н.пародонтални “джобове”. В сулкуса или вджоба съществува деликатен баланс меж-ду микроорганизмите и имунната защитана макроорганизма. Заболяванията на паро-донта се причиняват от бактерии във би-офилма по протежение на зъбната повърх-ност и пространството между гингиватаи зъба, тъй-наречените пародонтопатоге-ни. Повечето от тези бактерии са Грамнегативни и анаеробни. Налице е персисти-раща ранева бактериална инфекция, коятоможе да се предизвика от един или групаот 500-те вида бактерии, обитаващи уст-ната кухина на човека. Локалният имуненотговор предпазва от разрушаване на ме-ките тъкани и дисеминиране на бактериал-ните токсини, ензими и алергени (22).

Биологичните продукти, които се отк-риват в пародонталните джобове, предс-тавляват бактериални ендотоксини, хемо-таксични пептиди и органични киселини.Вследствие на възпалението настъпва ул-цериране на свързващия епител на венеца итой се превръща от нормален в патологи-чен епител на джоба, който е проницаемотвън навътре и обратно. Това има за ре-зултат стимулиране на имунният отговорна макроорганизма, активиране на редицаензимни системи, включително и на мат-риксните металопротеинази, и освобожда-ване на проинфламаторни цитокини катоIL-1, TNF-alpha, IL-6, IL-17, prostaglandin E2(PGE2) и др. Тази каскада от събития водидо евентуално разрушаване на периодонта.

При нелекувани тежки пародонтити еустановено, че кумулативната повърх-ност на улцериралия епител на джобоветее между 8 и 20 см2. Това приблизително серавнява на пощта на дланта на възрастенчовек (12). Ето защо възможността бак-териалните продукти и медиаторите навъзпалението да навлязат в системнотокръвообращение е голяма. Бактериемиятаи ендотоксинемията могат да бъдат пре-дизвикани както от манипулации в устна-та кухина, така и от ежедневни дентални

Фигура 1. Измерване дълбочината на гинги-вален джоб и костна загуба при пародонтитFigure 1. Mesurment of pocket depth and boneloss in patients periodontal

лигавицата на устната кухина е интактнаи въпреки, че е населена с микроорганизми,последните представляват малка заплахаза макроорганизма, подобно на интактнакожна повърхност. Наличието на зъби оба-че променя тази екологична ниша порадифакта, че зъбите проникват през повърх-ността на лигавицата и нарушават нейна-та цялост. При здрави хора, между гинги-вата и зъба съществува пространство,

205


Фигура 2. Нестабилен зъб (означен с *) при па-циент с пародонтит и тип 2 захарен диабетFigure 2. The lower left lateral incisor (*) is verymobile and migrated from its usual location inpatienta with poorly controlled Type 2 diabetesmellitus and periodontitis

адхезионните молекули и подобряване наендотелната функция (30). Пародонти-тът може да индуцира тромбообразуване,с увеличаване на серумните нива на vonWillebrand-фактора и на инхибитора наплазминогеновия активатор-1 (PAI-1) (4). Това се дължи на факта, че възпалениетона пародонта има ефекти извън обсега наустната кухина. В проучването на TaylorBA и съавт., обхващащо 67 лица с тежъкпародонтит, при които се е наложила екс-ртакцията на всички останали зъби, серум-ните нива на фибриногена, CRP и PAI-1 чув-ствително са се понижили 12 седмици следекстракцията. Аналогично серумните нивана левкоцитите и процентът на нутрофи-лите и лимфоцитите също чувствителноса се понижили след терапията (27). В ре-зултат от зъбната екстракция настъпваелиминиране на пародонталните джобовеи ерадикиране на екологичните ниши, в ко-ито източници на локални и системни по-ражения се провокират от наличието набактериалния биофилм. Въпреки че никойне внушава цялостна екстракция на зъби-те при пациенти с тежък пародонтит,това и други проучвания, в които пародон-талната терапия е насочена към подобря-ване на състоянието на наличните зъби,показват, че възпалението на пародонта еогромна заплаха за макроорганизма и овла-дяването на пародонталната инфекцияима благоприятен ефект върху състояние-то на цялостния организъм на човека.

Влияние на диабета върху пародонта

Съществуват ярки доказателства вподкрепа на факта, че диабетът е рисковфактор за развитието на гингивит и па-родонтит и нивото на гликемичния конт-рол е важна детерминанта в тази връзка.За пациентите с лош гликемичен контролсъществува по-голям риск от прогресира-не на деструкцията на пародонта и разви-тие на тежък пародонтит в сравнение стези с добър контрол на диабета (5). LageA. и съавт. установяват, че при пациент с

процедури като четкане на зъбите и дъв-чене на дъвка. Според едно проучване, дъв-ченето на дъвка предизвиква ендотоксине-мия при 40% от пациентите с пародон-тит в сравнение само с 12% при лица безпародонтит. Нещо повече, концентрация-та на ендотоксин в кръвния ток на хора-та с пародонтит е била 5 кратно по-висо-ка. Това проучване ясно показва как паро-донтитът може да доведе до системнодисеминиране на бактериалните продуктипо време на ежедневните дейности (8).

Съществуват многобройни доказател-ства, демонстриращи увеличените серум-ни маркери и медиатори на възпалениетопри лица с пародонтит, особено ако дест-рукцията на пародонта е тежка и засягаповече зъби (18). Пародонталната терапияе свързана с чувствително понижаване насерумните възпалителни маркери като IL-6, TNF-alpha, C-реактивен протеин (CRP) (6).Пародонтитът е съпроводен и с наруше-на функцията на ендотела и повишени се-румни нива на вътреклетъчните адхезион-ни молекули-1 (ICAM-1), васкуларните адхе-зионни молекули-1(VCAM-1) и Е-селектин.Вследствие на пародонталната терапиянастъпва намаляване на серумните нива на

206


диабет само нивото на HbA1c, който е по-казател за контрола на захарната болестпоказва статистически значима връзка спародонталните заболявания (17). Същест-вуват множество механизми, чрез коитодиабетът засяга пародонта. Механизмите,които се включват в патогенезата на мик-ро- и макроваскуларните усложнения на ди-абета, са приложими и за заболяванията напародонта. Пародонтът е богато васкула-ризиран орган и в много отношения наподо-бява ретината на окото и гломерула набъбрека. Ето защо промени като: натруп-ване на крайни продукти от неензимнотогликиране с техните неблагоприятни вът-реклетъчни и извънклетъчните ефективърху съдовата стена, повишен оксидати-вен стрес, увредена функцията на ендоте-ла, активирани матриксни металопротеи-нази, които са характерни за хроничнитеусложнения на диабета, се наблюдават и впародонталните тъкани при пародонт (20).

Пародонтът се различава от остана-лите тъкани и органи поради това, че еподложен на постоянно нараняване отстрана на бактериалния биофилм. Имуно-възпалителният отговор при диабетици-те е чувствително увреден и поради тазипричинапри тези пациенти предпазванетона пародонта от възпалителни процеси езатруднено. При диабет се наблюдава на-рушена функция на клетките на имуннияотговор, включително на неутрофили, мо-ноцити и макрофаги. Адхезията, химиотак-сисът и фагоцитозата на неутрофилитев повечето случаи са нарушени, което поз-волява да бактериите да персистират впародонталните джобове и да засилватразрушаването на пародонта. Обратно,моноцито-макрофагиалната клетъчна ли-ния може да бъде хиперактивирана спрямобактериалните антигени при хора с диа-бет, в следствие на което настъпва по-го-ляма продукция на про-инфламаторни ци-токини и медиатори. Например, моноцити-те от периферна кръв на хора с диабет по-казват по-висока продукция на TNF-alphaвотговор на антигени на Грам-отрицателнибактерии, анаеробен пародонтопатоген

Porphyromonas gingivalis, в сравнение с моно-цитите на здрави лица (23). Вследствие нахиперреактивния моноцито-макрофагиа-лен отговор настъпва повишаване на про-инфламаторните цитокини в гингивална-та кревикуларна течност на пародонтал-ните джобове. Нещо повече, при пациентис недобре контролиран диабет се наблюда-ват двукратно по-високи нива на Il-6 в кре-викуларната течност, в сравнение с паци-енти с добре контролирано заболяване (7).Тези нарушения на имунната защита на ор-ганизма при диабет имат за резултат по-вишени възпалителни процеси в тъканитена пародонта и разрушаване на опорнитеструктури на зъба.

Освен всичко това при значителен про-цент от пациентите с диабет се наблюда-ва ксеростомия (суха уста), което състоя-ние допринася за възникването и поддър-жането на пародонтални възпалителни за-болявания (2). В едно изследване на Sreebnyи съавт. се установява, че 43% от пациен-тите с диабет страдат от ксеростомия,а сред жените с диабет това състояниесе среща в 82% и се съчетава със симпто-ми на загуба на вода и орофарингиална, оку-ларна и вагинална сухота (26). При пациен-ти с Тип 1 захарен диабет употребатанаксерогенни медикаменти и повишена гли-кемия на гладно статистически значимо сеасоциират с намалено слюноотделяне. Ба-зална секреция на слюнчените жлези със ско-рост по-ниска от 0,01мл/мин се придружавас по-висока честота на зъбни кариеси (21).

Поради важната роля, която слюнкатаиграе за поддържане и превенция на на орал-ното здраве, адекватният контрол на за-харния диабет трябва да включва оценка нафункцията на слюнчените жлези и замест-ване на защитната система на слюнкатасъс специално създадени за тази цел оралнисерии (Biotene Dry mouth, Saliva stimulator).

Влияние на възпалителните заболявания на пародонта върху

захарния диабетНаличието на заболявания на пародон-

та се отразява в значителна степен върху

207


метаболитния статус на пациента с диа-бет. За диабетици с пародонтит, рискътот влошаване на гликемичния колтрол е 6пъти по-висок в сравнeние с диабетицитебез пародонтит (28). Последният същотака се съпровожда и с по-висок риск отразвитие на усложнения на диабета. Спо-ред едно проучване, 82% от пациентите сдиабет и пародонтит преживяват едноили повече сърдечно-съдово, мозъчно-съдо-во или периферно-съдово усложнение за пе-риод от 1 до 11 години (периода на проуч-ването), в сравнение с 21% при пациенти сдиабет без пародонтит (29). В едно лонги-тудинално проследяване се изследватефектите на пародонталните заболява-ния върху смъртността при повече от600 пациенти с диабет тип 2. След отчи-тане и на други рискови фактори, нивотона смъртност от исхемична болест на сър-цето е била 2,3 по-висока при лица с тежъкпародонтит в сравнене с лица без пародо-нит или с лек такъв. Смъртността от ди-абетна нефропатия е била 8,5 пъти по-ви-сока при тези с тежък пародонтит (24).При пациенти с диабет тип 2, съчетан стежък пародонтит, рискът от мик-роалбу-минурия и бъбречна недостъчност за пери-ода на изследването (22 години) е бил 2-3пъти по-висок спрямо тези с лек пародон-тит или без такъв (25). Тези наблюдения со-чат, че заболяванията на пародонта при хо-ра с диабет се съчетават със сърдечно-съ-дови и бъбречни усложнения, независимоот останалите рискови фактори.

Важни доказателства за влиянието напародотита върху контрола на захарниядиабет се получават от резултатите отинтервенционните проучвания. Обикнове-но лечението на пародонтита се състои вмеханично отстраняване на бактериална-та плака и зъбния камък (scaling) и механич-на обработка и изглаждане на кореноватаповърхност (planing). Тази обработка можеда се извърши чрез нехирургични методиили след хирургично премахване на отстоя-щите меки тъкани (последното дава визуа-лен и технически достъп до кореновата по-върхност и алвеоларната кост).

В някои случаи системното прилаганена антибиотици се използва като добавкакъм терапията. Антибиотици от групатана тетрациклините намират широко при-ложение при хората с диабет, тъй катоосвен антимикробни свойства, те потис-кат и матриксните металопротеази, вчастност колагеназата (10).

Данните от клиничните интервенци-онни проучвания показват значителни бла-гоприятни ефекти на лечението на паро-донтита за пациентите с диабет. Различ-ни проучвания при пациенти с диабет и те-жък пародонтит демонстрират подобре-ние на гликемичния контрол след почиства-не на зъбния камък в съчетание със сис-темна терапия с doxycycline (11). В тезипроучвания пациентите показват прибли-зително 10% намаляване на нивата наHbA1c, 2-3 месеца след пародонталната те-рапия без съпътстващи промени на анти-диабетните терапевтичните режими (аб-солютно понижаване на HbA1c около 1%)(16). Според други проучвания почистване-то на зъбния камък без придружаващаан-тибиотична терапия също подобрява със-тоянието на пародонта и понижава ниво-то на HbA1c. Не всички проучвания обачедемонстрират еднакво ниво на ефект.При някои, пародонталната терапия водидо подобряване състоянието на пародон-та, но без значими промени в гликемичнияконтрол. Тези противоречиви резултатиса трудни за интерпретация, като сеимат пред вид приложените различни те-рапевтични режими при изучаваните попу-лации, което може да повлияе подхода прилечението на пародонтита. В повечетопроучвания се наблюдават различни проме-ни в гликемичния контрол след лечениетона пародонта. Например, при някои лица мо-же да се наблюдава редукция на HbA1c следтерапията с 1-2 персентила, докато другилица, получавали същата терапия, показ-ват малки отклонения в нивото на HbA1c.При метаанализ на 10 клинични проследява-ния, включващи 456 пациенти, предвидено-то средно намаляване на абсолютното ни-во на HbA1c е било приблизително с 0,7%

208


след терапията на пародонтита, състоя-ща се в обработка на лезиите и антибио-тично лечение. Тази редукция обаче не естатистически значима (14). Хетероген-ността на изучаваната популация, недос-татъчният брой пациенти и допълнител-ното въздействие на тютюнопушенето,индексът на телесна маса и използванитемедикаменти правят резултатите от ме-таанализа трудни за интерпретиране.

Влиянието на пародонталната терапиявърху гликемичния контрол много често есвързано с промени в състоянието на па-родонта след лечението. Нивата на НвА1c

значитено намаляват при пациенти, прикоито се наблюдава редуциране на възпале-нието на пародонта след лечение, спрямотези които все още са продължяавали даполучават противовъзпалителна терапия.В едно проучване част от пациентите сдобре контролиран диабет тип 2 биватподложени на процедури за премахване назъбния камък и обработка на венците, до-като контролната група не е получавалатакова лечение. При първите се е наблюда-вало намаляване на кървенето на венцитес 50% и редуциране нивото на НвА1c от7,3% на 6,5%. Контролната група не е има-ла подобряване както на гингивалното кър-вене, така и на нивата на НвА1c (изходнониво 7% и крайно – 7,3%). По този начинапромените в стойностите на НвА1c могатда рефлектират върху степента на гинги-вита.

Задълбочени проучвания изучават ме-ханизмите, по които заболяванията на па-родонта оказват влияние върху диабета.От казаното по-горе става ясно, че възпа-лителните заболявания на пародонта мо-гат да имат значителни ефекти върху сис-темното здраве. Повишените серумни ни-ва на инфламаторните медиатори и прот-ромботичните фактори като IL-6, CRP,TNF-alpha и фибриногена при индивиди с па-родонтит имат сигнификантно влияниевърху гликемичния контрол, основно пос-редством тяхния ефект върху инсулинова-та резистентност (9). Тези медиаторичувствително се повишават при наличие

на обезитет, инсулинова резистентност,хипергликемия и диабет. Затлъстяванетои инсулиновата резистентност са свър-зани с действието на IL-6 и TNF-alpha и тях-ната продукция от черния дроб под въз-действие на продуктите на острата фазана възпалението. При индивиди с диабеттип 2 и пародонтит, високите серумни ни-ва на възпалителните медиатори се приба-вят към съществуващата инсулинова ре-зистентност, влошавайки гликемичнияконтрол.

Последни проучвания на лица с диабеттип 2 и пародонтит показват, че серумни-те нива TNF-alpha достоверно са в корела-ция с тежестта на разрушаване на паро-донта, но нямат нищо общо с индекса нателесна маса. Нещо повече – открива седозо-зависима връзка между тежестта напародонтита и серумните нива на TNF-alpha, предполагайки че заболяванията напародонта играят важна роля за повишава-нето на тези проинфламаторни цитокини,така тясно свързани с инсулиновата ре-зистентност. Проучвания върху животниподкрепят тази концепция. Например, впроучване на преддиабетно затлъстелиплъхове (ПДЗП) и здрави контроли, паро-донтит е бил предизвикан чрез поставянена лигатури около зъбите на опитните животни. В следствие на това, глюкозни-ят интолеранс се е повишил при ПДЗП с па-родонтит спрямо ПДЗП без пародонтит.Още по-интересно е, че при здравите плъ-хове в следствие от пародонтита нас-тъпва повишаване на глюкозата на гладно,инсулиемията и инсулиновата резистент-ност. Поради тази причина, пародонти-тът нарушава регулацията на глюкознияметаболизъм и при здравите плъхове беззатлъстяване и при ПДЗП (Pontes AndersonCC, Flyvbjerg A, Buschard K, Holmstrup P. Peri-odontitis is associated with aggravation of predi-abetes in Zucker fattys rats. J Periodontol 2007;78:559-565).

Пародонталната терапия, която нама-лява възпалението на пародонта, може давъзвърне инсулиновата чувствителност,подобрявайки метаболитния контрол. Ин-

209


тервенционните проучвания подкрепятхипотезата за подобряване на гликемичнияконтрол след лечение на пародонтита. Впилотно проучване при пациенти с диабеттип 2 и пародонтит, пародонталната те-рапия има за резултат значително пониже-ние на серумните нива на TNF-alpha, а оттам и на НвА1c от 8% на 7,1%. Ниските ни-ва на НвА1c значително корелират с ниски-те серумни концентрации на TNF-alpha следтерапията. Ето защо лечението на паро-донтита намалява не само локалното въз-паление, но също понижава серумните ни-ва на инфламаторните медиатори, предиз-викващи инсулинова резистентност, а от-там се постига и подобряване на гликемич-ния контрол (13).

ЗаключениеМногобройни доказателства потвър-

ждават, че диабетът увеличава риска оттежки възпалителни заболявания на паро-донта. Нещо повече, наличието на паро-донтални заболявания от своя страна вли-яе върху гликемичния контрол при хора сдиабет и може да увеличи риска от другиусложнения на диабета. Поради това, чепародонталните заболявания са подмолнипо природа, много пациенти не осъзнават,че имат проблем докато не се появи значи-телно разрушение. По съшия начин лекари-те могат да не знаят, че техните пациен-ти имат подобно състояние, влошаващогликемичния контрол и правещо терапия-та на диабета по-трудна. Важно е за клини-цистите да обсъждат със своите пациен-ти високия риск от заболявания на паро-донта. Това особено важи за пациентите слош гликемичен контрол, тъй като рискътза тях е по-висок. Пациентите трябва дабъдат разпитвани дали са посещавали илине денталния медик през последните 6-12месеца. Ако не са, трябва да им се препоръ-ча консултация с дентален медик. След па-родонталното лечение повечето от ден-талните медици отчитат ефекта му ня-колко седмици или месеца след терапията.Повечето специалисти препоръчват новоизследване на НвА1c няколко месеца след

терапията, за да се проявят системните иефекти. Лекарите терапевти трябва вбъдеще да взаимодействат повече съсспециалистите по орално здраве, тъй ка-то доказателствата за тясната връзка надиабета и пародонтита продължават дасе увеличават.

Благодарност: авторката изказва сво-ята огромна благодарност към проф. д-р Т.Джемилева, дмн и на своя баща – д-р КирилПетков, дентален медик, гр. Дупница, за не-оценимата помощ при изготвянето на ма-териала, както и на д-р З. Атанасова, Клини-ка по ендокринология, УМБАЛ, Плевен заоказаната техническа помощ.


1. Джемилева, Т., Т. Болярова. Гингивално разрас-тване при системна терапия с калциеви антагонис-ти, имуносупресори и хидантоини. Ацер, София,2007, 96-98.

2. Джемилева, Т. Ксеростомия, Ацер, София,1998, 29-39.

3. Albandar, J., J. Brunelle, A. Kingman. Destructiveperiodontal disease in adults 30 years of age and older inthe United States. J Periodontol, 70, 1999, 6, 13-29.

4. Bizzarro, S., U. Van der Velden, J. Heggler et al.Periodontitis is characterized by elevated PAI-1 activity. JClin Periodontol, 34, 2007, 5, 574-580.

5. Campus G., A. Salem, S. Uzzau et al. Diabetes andperiodontal disease: a case-control study. J Periodontol, 76,2005, 418-425.

6. D'Aiuto F., M. Parkar, G. Andreou et al. Periodon-titis and systemic inflammation: control of the local infec-tion is associated with a reduction in serum inflammatorymarkers. J Dent Res, 83, 2004, 156-160.

7. Engebretson, S., J. Hey-Hadavi, F. Ehrhardt et al.Gingival crevicular fluid levels of interleukin-1[beta] andglycemic control in patients with chronic periodontitis andtype 2 diabetes. J Periodontol, 75, 2004, 1203-1208.

210


8. Geerts, S., M. Nys, P. De Mol et al. Systemicrelease of endotoxins induced by gentle mastication: asso-ciation with periodontitis severity. J Periodontol, 73, 2002,73-78.

9. Genco, R., S. Grossi, A. Ho et al. A proposedmodel linking inflammation to obesity, diabetes, and peri-odontal infections. J Periodontol, 76, 2005, 2075-2084.

10. Golub, L., H-M. Lee, M. Ryan. Tetracyclines inhib-it connective tissue breakdown by multiple nonantimicro-bial mechanisms. Adv Dent Res, 12, 1998, 12-26.

11. Grossi, S., F. Skrepcinski, T. De Caro et al. Treat-ment of periodontal disease in diabetics reduces glycatedhemoglobin. J Periodontol, 68, 1997, 713-719.

12. Hujoel, P., B. White, R. Garcia, M. Listgarten. Thedentogingival epithelial surface area revisited. J PeriodontalRes, 36, 2001, 48-55.

13. Iwamoto, Y., F. Nishimura, M. Nakagawa et al.The effects of antimicrobial periodontal treatment on circu-lating tumor necrosis factor-alpha and glycated hemoglobinlevel in patients with type 2 diabetes. J Periodontol, 72,2001, 774-778.

14. Jones, J., D. Miller, C. Wehler, et al. Does peri-odontal care improveglycemic control? The Department ofVeterans Affairs Dental Diabetes Study. J Clin Periodontol,34, 2007, 46-52.

15. Joshipura, K., T. Li, C. Perez, F. Hu. Periodontaldisease and incidence of Type 2 diabetes mellitus. Dia-betes, 57, 2008, supl.1, 889-P.

16. Kiran, M., N. Arpak, E. Unsal, M. Erdogan. Theeffect of improved periodontal health on metabolic controlin type 2 diabetes mellitus. J Clin Periodontol, 32, 2005,266-272.

17. Lage, A., E. Pavin, L. Rocha, et. al. Periodontal dis-ease assessment in diabetic patients at a multiprofessionaldiabetes center. Diabetes, 57, 2008; supl.1 2440-PO.

18. Loos, B. Systemic markers of inflammation in peri-odontitis. J Periodontol, 76, 2005, 2106-2115.

19. Mealey, B. Ocampo GL. Diabetes mellitus andperiodontal disease. Periodontology, 44, 2007, 127-153.

20. Mealey, B. Periodontal disease and diabetes: Atwo-way street. J Am Dent Assoc, 137, 2006, 10 suppl, 26s-31s.

21. Mооrе, P., J. Guggenheimer, R. Etzel et al. Type1 diabetes mellitus, xerostomia, and salivary flow rates.Oral surgery, oral medicine, oral pathology, oral radiology,and endodontics, 92, 2001, 281-29.

22. Paster, B., S. Bloches, J. Galvin, et al. Bacterialdiversity in human subgingival plaque. J Bacteriol, 183,2001, 3770-3783.

23. Salvi, G., J. Collins, B. Yalda et al. Monocytic TNF-[alpha] secretion patterns in IDDM patients with periodon-tal diseases. J Clin Periodontol, 24, 1997, 8-16.

24. Saremi, A., R. Nelson, M. Tulloch-Reid et al. Peri-odontal disease and mortality in type 2 diabetes. DiabetesCare, 28,2005, 27-32.

25. Shultis, W., E. Weil, H. Looker et al. Effect of peri-odontitis on overt nephropathy and end-stage renal diseasein type 2 diabetes. Diabetes Care, 30, 2007, 306-311.

26. Sreebny, L., A. Yu, A. Green and A. Valdini. Xeros-tomia in diabetes mellitus. Diabetes Care, 15, 1992, 900-904.

27. Taylor, B., G. Tofler, H. Carey et al. Full-mouthtooth extraction lowers systemic inflammatory and throm-botic markers of cardiovascular risk. J Dent Res, 85, 2006,74-78.

28. Taylor, G., B. Burt, M. Becker et al. Severe peri-odontitis and risk for poor glycemic control in patients withnoninsulin-dependent diabetes mellitus. Jperiodontol, 67,1996, 1085-1093.

29. Thorstensson, H., J. Kuylensteirna, A. Hugoson.Medical status and complicationsin relation to periodontaldisease experience in insulin-dependent diabetics. J ClinPeriodontol, 23, 1996, 194-202.

30. Tonetti, M., F. D'Aiuto, L. Nibali et al. Treatmentof periodontitis andendothelial function. New Engl J Med,356, 2007, 911-920.


Доц. Малина Петкова

Клиника по ЕндокринологияУМБАЛ “Д-р Г. Странски” ул. “Г. Кочев” No 8 А, 5800 ПлевенE- mail: [email protected]


Assoc. Prof. Malina Petkova

Clinic of Endocrinology, UMHAT” G. Stransky”8 A G. Kochev Street, 5800 PlevenE- mail: [email protected]

211


А. Еленкова, С. Захариева, Г. КириловКлиничен център по ендокринология и геронтология, Медицински университет, София

A. Elenkova, S. Zaharieva, G. KirilovClinical Centre of Endocrinology and Gerontology, Medical University, Sofia

ММааккррооппррооллааккттииннееммиияя:: ддииааггннооссттииччннаа ии ттееррааппеевв--ттииччннаа ссттррааттееггиияя

MMaaccrroopprroollaaccttiinneemmiiaa:: DDiiaaggnnoossttiicc aanndd TThheerraappeeuuttiicc SSttrraatteeggiieess

При лица с хиперпролактинемия могатда бъдат установени 3 различни циркули-ращи изоформи на серумния пролактин: мо-номерна форма с молекулно тегло 23 kDa;“big” PRL с тегло 40-60 kDa и високомоле-кулна форма с тегло над 100 kDa, известнакато “big big” PRL. Макропролактинемиятае състояние на хиперпролактинемия, дъл-жаща се предимно или изключително на на-личието на високомолекулната форма “bigbig” пролактин. Проспективните лабора-торни проучвания определят честотатана макропролактинемията сред лицата схиперпролактинемия между 9 и 26%. Въпре-ки че много от пациентите с макропролак-тинемия не изявяват типичните за хипер-пролактинемията симптоми, данните,свързани с биологичната активност намакропролактина са противоречиви. Несъществува прост метод за определянена “big big” PRL. Гел-филтрационната хрома-тография (GFH) е “златен стандарт” за

In hyperprolactinemic subjects, prolactin(PRL) can be detected in the circulation in 3 dif-ferent isoforms: a monomeric form with a mole-cular weight of 23 kDa; a 50-kDa form that istermed “big” PRL and another species with amolecular weight of greater than l00 kDa, whichis termed “big big” PRL. Macroprolactinaemia isa state of hyperprolactinaemia with a predomi-nance of, or only, the “big big” prolactin iso-form. The prevalence of macroprolactinemia insubjects with hyperprolactinemia is between 9and 26% in prospective laboratory studies.Although many patients with macroprolactine-mia lack typical symptoms of an elevated PRL,the data concerning the biological activity ofmacroprolactin are controversial. There is nosimple method for detection of big big PRL. Gelfiltration chromatography (GFH) is the “goldstandard” for detection of macroprolactinemia,but this method is time consuming, expensive,and the not used in the clinical laboratories.Polyethylene glycol (PEG) precipitation is a rela-


ЛЛИИТТЕЕРРААТТУУРРЕЕНН ООББЗЗООРР// LLIITTEERRAATTUURREE RREEVVIIEEWW

212


определяне на макропролактин, но методи-ката е време-отнемаща, скъпа и не се из-ползва в рутинната лабораторна практи-ка. Преципитацията с полиетилен гликол(PEG) е относително проста, не скъпост-руваща, но не много специфична техника.Най-важният въпрос, свързан с макропро-лактинемията, е какво да бъде поведение-то при тези пациенти. Подходът трябвада бъде индивидуализиран когато се вземарешение за започване на лечение. При асим-птоматични пациенти подобно лечение несе налага. В определени случаи, при наличнаклинична симптоматика, е оправдана тера-пия с допаминови агонисти.

tively simple and inexpensive technique but isnot very specific. The most important questionconcerning macroprolactinemia is how patientsshould be managed. As regards the therapeuticintervention, the final choice of treatment incases of macroprolactinemia should be individu-alized. In asymptomatic patients no treatment isrequired. In certain cases, especially whensymptoms are present, a trial of dopamine ago-nist treatment may be warranted.

ККЛЛЮЮЧЧООВВИИ ДДУУММИИ:: пролактин; макропро-лактинемия; хиперпролактинемия; гел-фил-трационна хроматография (GFH); преципи-тация с полиетиленгликол (PEG)

KKEEYY WWOORRDDSS:: prolactin; macroprolactinemia;hyperprolactinaemia; gel filtration chromatogra-phy (GFH); polyethylene glycol precipitation(PEG)

Хиперпролактинемията е физиологич-на (при бременност и лактация) и патоло-гична. Патологичната хиперпролактине-мия може да бъде обусловена от множест-во етиологични фактори: 1. хипофизни ту-мори, произхождащи от лактотрофите(пролактиноми); 2. процеси, нарушаващитоничния допаминов инхибиторен конт-рол на пролактиновата секреция (прекъс-ване на хипофизната дръжка или компре-сия от хормононесекретиращи хипофизниили хипоталамични тумори – т.нар. псев-допролактиноми); 3. медикаментозно инду-цирана хиперпролактинемия (фенотиази-ни; бутирофенони; трициклични антидеп-ресанти; резерпин; естрогени; допегит)или некомпенсиран хипотиреоидизъм. (24).Типичната клинична картина на хиперпро-лактинемията включва менструални нару-шения по типа на олиго- аменорея и галак-торея при жените, намалено либидо примъжете, инфертилитет при двата пола,закъснял пубертет в детска възраст. Наб-людават се и олигосимптоматични или

асимптоматични форми на хиперпролакти-немия, като в тези случаи се открива пре-димно високомолекулна форма на пролак-тина, наречена макропролктин.

Молекулни форми на серумния пролактин

Чрез използане на гел филтрационнахроматография се установяват три фрак-ции на имунореактивния пролактин с раз-лични молекулни маси: мономерен илит.нар “малък” пролактин (PRL) с молекулнотегло 23 кDa; голям (big) пролактин (bPRL) стегло 40-60 kDa и макропролактин (big-big,bb-PRL) с молекулна маса >100 kDa (обикно-вено 150-170 kDa)(35). У здрави лица в цир-кулацията преобладава “малкия” пролак-тин, съставляващ 60-90 % от общото ко-личество, “големият” (bPRL) пролактин еоколо 15-30 %, най-малка е фракцията намакропролактина (bb-PRL) – под 10%. Припациенти с хиперпролактинемия, при кои-то преобладава високомолекулната форма

213


на хормона, говорим за макропролактине-мия (36). Структурата на макропролакти-на е хетерогенна. Преобладават комплексиот мономерен пролактин и антитяло отклас IgG (2,5,15,23,30,32). Съществуват ивисокомолекулни форми на пролактина, съ-държащи IgA и IgM антитела. Повечетоавтори интерпретират тези антителакато антипролактинови, но все още не еизяснено защо пролактинът води до анти-генна стимулация и до образуването на ан-титела. В някои случаи макропролактинъте идентифициран като агрегати от кова-лентно и нековалентно свързани молекулимономерен пролактин (2, 20, 36).

Образуването на макропролактина ве-роятно е постсекреторен ефект. Тази хи-потеза се подкрепя от факта, че при хи-перпролактинемия, дължаща се на повише-ни нива на макропролактина, той не се от-крива нито в хипофизната тъкан, нито вцереброспиналната течност (33). Следстимулация или потискане на хипофизни-те лактотрофи съответно с допаминовиантагонисти или агонисти, нарастванетоили намалението на серумния мономеренпролактин е последвано от бавни, но по-добни промени в нивата на макропролакти-на (26). Това води до заключението, че мак-ропролактинът се образува и остава вкръвоносните съдове. Периферният мупроизход се подкрепя и от данните за нор-мална хроматографска характеристика(преобладаване на мономерния пролактин)в препарати от хипофизарни аденоми отпациенти с макропролактинемия (22).

Методи за доказване на макропролактинемия

Основен диагностичен тест при сус-пектна хиперпролактинемия е лаборатор-ното изследване на пролактин. Недоста-тък на теста е, че използваните в лабора-торната диагностика техники регистри-рат не само свободната, мономерна, биоак-тивна форма на хормона, но реагират и свисокомолекулярния комплекс на пролакти-на, наречен макропролактин.

Гел-филтрационната хроматография(GFH) се счита за референтен метод за оп-ределяне на макропролактин, но високатай цена я прави неприложима за рутиннатапрактика (7). От останалите методи, пре-ципитацията с полиетилен гликол (PEG), енай-широко използваният метод, тъй ка-то е достатъчно информативен, евтин илесен за изпълнение (7,8,27,36). PEG е хими-чен реагент, който преципитира големивисокомолекулярни молекули като макроп-ролактина, оставяйки мономерния пролак-тин в супернатанта. Съществено пре-димство на метода е, че преципитиравсички форми на макропролактина, за раз-лика от по-специфичните и по-скъпи иму-нореактивни методи, които не преципи-тират несъдържащите IgG форми на мак-ропролактина. Друго предимство на PEG е,че преципитира и big-пролактина, за кой-то също се смята, че е неактивен in vivo.Основните два недостатъка на метода саинтерференцията с някои стандартни ки-тове, използвани за определяне на пролак-тин и преципитацията на част от моно-мерния пролактин (26). Трябва да се имапредвид, че фалшиво позитивни резулта-ти за макропролактин при PEG могат дабъдат получени при състояния с повишенинива на серумните глобулини (IgG секрети-ращ миелом или поликлонална хипергамагло-булинемия). В тези случаи е необходима ве-рификация с GFH (29).

Резултатите от PEG преципитацион-ния метод се представят като процентот тоталния серумен пролактин, оставащслед преципитацията, отнесен към стой-ността на хормона преди третиране на се-рума. Ниските стойности (под 40%) са ин-дикация за макропролактинемия, докатоналичието на повече от 50% я отхвърля.Стойности между 40% и 50% се приематза сива зона, като в тези случаи се препо-ръчва извършване на GFH (6,8,27,28,34,40).

Честота на макропролактинемията

Макропролактинемията е наблюдаванаи изследвана основно при жени (90% от

214


публикуваните изследвания), но е описана ипри мъже, подрастващи и деца (18,21). Бол-шинството проучвания регистрират по-висока честота на макропролактинемияпри жени в млада и средна възраст(4,6,16,21). Проспективни лабораторнистудии, базирани на PEG преципитационниятест, определят честотата на макропро-лактинемията сред лицата с хиперпролакти-немия на 9% до 26 % (1,6,11,14,19,30,31,34,36).Едно ново проучване, базирано на ГФХ опре-деля тази честота на 29 % (22).

Клинична картина при макропролактинемия

Отсъствието на класическите симп-томи – нарушения в менструалния цикъл,галакторея, инфертилитет, намалено ли-бидо при лица с хиперпролактинемия насоч-ва към наличие на макропролактинемия(10,11,14,20,22,26). Възможни са асимпто-матични форми - първата описана в лите-ратурата пациентка с хиперпролактине-мия вследствие на макропролактинемия еимала редовен менструален цикъл и запа-зен фертилитет. Най-често пациентитее макропролактинемия се манифестиратолигосимптоматично, като присъства по-не един от водещите симптоми – галакто-рея или олигоменорея (11,36). От другастрана, са налице достатъчно съобщенияза пациенти с макропролактинемия, изяви-ла се с характерни за хиперпролактинемич-ния синдром симптоми (22). Според Vilar исътр. диференциалната диагноза междупациентите с макропролктинемия и тези схиперпролактинемия, дължаща се на свръх-секреция на мономерната форма, не можеда се базира на клиничната и лобароторна-та находка. Препоръчителен е скрининг замакропролктинемия при всички пациенти,не само при асимптоматичните и олиго-симптоматичните форми (39).

Биоактивност на макропролактина

Олигосимптоматичното протичане намакропролактинемията се отдава на нама-лена биологична активност на високомоле-

кулната форма на пролактина в сравнение смономерния пролактин (9,20,28). Данните сапротиворечиви, в литературата има доста-тъчно съобщения за случаи на макропролак-тинемия с високомоликулни форми на серум-ния пролактин с по-ниска, по-висока или срав-нима с тази на мономерната форма биоло-гична активност (13,17,20,21,25). De Schep-per и сътр. обясняват тези разлики в био-активността на макропролактина с хете-рогенната му структура. При лица с мак-ропролактинемия и липса на PRL–IgG комп-лекси в серума, биологичната активносткорелира право пропорционално с количес-твото на свободния пролактин, а не с то-талните пролактинови концентрации. То-ва дава основание да се предположи, че ви-сокомолекулните комплекси несъдържащиIgG антитела нямат агонистична актив-ност по отношение на пролактиновитерецептори. От друга страна, биологична-та активност на серуми, съдържащиPRL–IgG-комплекси, показва добра корела-ция с общите пролактинови концентра-ции, което е в подкрепа на тезата, че та-зи високомолекулна форма притежава соб-ствена биоактивност (4,16,18,21). Някоиавтори обясняват вариабилността в кли-ничната изява с флуктуиращите нива набиоактивния мономерен пролактин в ре-зултат на дисоциацията in vivo на по-нес-табилния макропролактин (9,17,38). Про-учвания върху NB2 лимфомни клетки показ-ващи, че IgG свързания пролактин е напъл-но биоактивен, подкрепят тази хипотеза(5). Наличието на редуцирана активност invivo най-вероятно се дължи на намаленатабионаличност. Поради голямата си моле-кулна маса, автоимунният комплекс е нес-пособен да премине през съдовия ендотели да достигне рецепторите за пролактин.Друг аргумент в полза на това, че макроп-ролактинът е с намалена биоактивност, ефактът, че той не влияе върху контролана секрецията на пролактин от хипофиза-та по механизма на късата обратна връз-ка, както и на секрецията на гонадотропи-ни, за разлика от мономерния пролактин. Вслучаи на хиперпролактинемия, дължаща се

215


на повишени нива на макропролактина, сек-ретирането на мономерен пролактин отхипофизата в отговор на Д2- антагонис-ти е нормално, нивата на серумния естра-диол и ЛХ са значимо по-високи в сравнениес нивата им при пациенти с класическатахипепролактинемия в резултат на моно-мерния пролактин (1,20,26). Нови експери-ментални студии показаха, че епитопитена пролактиновата молекула, с които сесвързват анти-пролактиновите антитела,се намират в непосредствена близост домястото за свързване с пролактиновия ре-цептор, кoето дава основание на авторитеда приемат супресивен ефект на антитела-та върху биоактивността на макропролак-тина (13).

Образна диагностика при суспектна мак-ропролактинемия

Болшинството от пациентите с мак-ропролактинемия са с нормално изобразя-ване на хипофизата при образните изслед-вания (СТ или ЯМР с контраст). Хипофизнимикроаденоми се описват при 3,7% до 21,9% от пациентите (8,19,22,28). Находкатаот образните изследвания при тези паци-енти трябва да бъде интерпретирана вни-мателно поради високата честота нат.нар. инциденталоми (хормононесекрети-ращи хипофизни аденоми) (12). От другастрана, макропролактинемия с циркулира-щи пролактин – IgG комплекси е описанапри пациент с менингеом и компресивенхиазмален синдром, както и при пациент срезидуален макропролактином (4).

Лечение на макропролактинемията – “за”или “против”?

Дилемата да лекуваме или не доказанамакропролактинемия все още не е намери-ла категоричен отговор. При лечение с до-паминови агонисти на сиптоматични паци-енти с макропролактинемия се наблюдаваподобрение на състоянието само в някоиот случаите (8,22,28) и намаление на нива-та на пролактина – при по-малко от поло-вината (8,22,36). Според Soong et al потис-кането на секрецията на пролактин с допа-

минови агонисти при хиперпролактинемия,дължаща се на повишени нива макропролак-тин, има по-слаб ефект върху менструал-ните нарушения, в сравнение с тази в ре-зултат само на мономерен пролактин (18).

Болшинството автори споделят ста-новището, че не е необходимо лечение сдопаминови агонисти при асимптоматич-ни пациенти с нормална находка от образ-ните изследвания на хипофизата, като втези случаи препоръчват само периодичнопроследяване (3,9,26,37,40). При симптома-тични пациенти, при които е налице някойот класическите симптоми като менстру-ални нарушения, галакторея или стерили-тет, лечението с допаминви агонисти еоправдано.

216


13. Hattori N, Y Nakayama, K Kitagawa, T Ishihara,Y Saiki and C Inagaki. Anti-prolactin (PRL) autoantibodiessuppress PRL bioactivity in patients with macroprolacti-naemia. Clinical Endocrinology 2008; 68: 72-76

14. Hattori N. Macroprolactinemia: a new cause ofhyperprolactinemia. J Pharmacol Sci 2003; 92:171–177

15. Hattori N. The frequency of macroprolactinemiain pregnant women and the heterogeneity of its aetiologies.J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 586-590.

16. Hattori N, K Ikekubo, T Ishihara, K,Moridera MHino and H Kurahachi. Correlation of the antibody titerswith serum prolactin levels and their clinical course inpatients with anti-prolactin autoantibody. European Journalof Endocrinology 1994; 130: 438– 445.

17. Hattori N and C Inagaki. Anti-prolactin (PRL)autoantibodies cause asymptomatic hyperprolactinemia:bioassay and clearance studies of PRL– immunoglobulin Gcomplex. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism1997; 82: 3107 –3110.

18. Hattori N, T Ishihara, K Ikekubo, K Moridera, MHino, H Kurahachi. Autoantibody to human prolactin inpatients with idiopathic hyperprolactinemia. J ClinEndocrinol Metab 1992;75:1226-1269.

19. Hauache OM, AJ Rocha, AC Maia, RM Maciel,JG Vieira. Screening for macroprolactinaemia and pituitaryimaging studies. Clin Endocrinol (Oxf) 2002;57:327–331

20. Jackson RD, J Wortsman, WB Malarkey. Charac-terization of a large molecular weight prolactin in womenwith idiopathic hyperprolactinemia and normal menses. JClin Endocrinol Metab 1985; 61: 258-264.

21. Leite V, H Cosby, LG Sobrinho, MA Fresnoza,MA Santos, HG Friesen. Characterisation of big-big pro-lactin in patients with hyperprolactinaemia. Clin Endocrinol1992; 37: 365-372.

22. Leslie H, CH Courtney, PM Bell et al. Laboratoryand clinical experience in 55 patients with macropro-lactinemia identified by a simple polyethylene glycol pre-cipitation method. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 2743-2746

23. Lindstedt G. Endogenous antibodies against pro-lactin - a "new" cause of hyperprolactinemia. Eur JEndocrinol 1994; 130: 429-432

24. Molitch ME. Pathologic hyperprolactinemia.Endocrinol Metab Clin North Am 1992 21:877–901

25. Ohnami S, S Eto, T Soejima, H Nakata. Charac-terization of ‘big big prolactin’ in serum and tumor extractin patients with PRL-secreting tumor. Endocrinology 1987;34: 325– 334.

26. Olukoga AO. Macroprolactin is clinically impor-tant [Letter]. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4833-4834.

27. Olukoga AO, JW Kane. Macroprolactinaemia:validation and application of the polyethylene glycol pre-cipitation test and clinical characterization of the condition.Clin Endocrinol 1999; 51: 119-126.

28. Pereira MC, LG Sobrinho, AM Afonso, JM Fer-reira, MA Santos, MFF Sousa. Is idiopathic hyperprolacti-naemia a transitional stage toward prolactinoma? ObstetGynaecol 1987;70:305-308.


1. Bjoro T, L Morkrid, R Wergeland, A Turter, A Kvist-borg, T Sand, P Torjesen Frequency of hyperprolactinaemiadue to large molecular weight prolactin (150–170 kD PRL).Scand J Clin Lab Invest 1995; 55:139–147

2. Cavaco B, V Leite, MA Santos, E Arranhado, LGSobrinho. Some forms of big-big prolactin behave as acomplex of monomeric prolactin with an immunoglobulinG in patients with macroprolactinemia or prolactinoma. JClin Endocrinol Metab. 1995; 80:2342-2346.

3. De Schepper J, J. Schiettecatte, BVelkeniers, Z Blu-menfeld, M Shteinberg, P Devroey, EAnckaert, J Smitz,PVerdood, R Hooghe, E Hooghe-Peters. Clinical and bio-logical characterization of macroprolactinemia with andwithout prolactin – IgG complexes. Eur J Endocrinol 2003;149: 201–207

4. Corenblum B Asymptomatic hyperprolactinemiaresulting from macroprolactinemia. Fertil Steril 1990; 53:165-167.

5. Fabre-Brue C, E Roth, G Simonin, C Palix, PM Mar-tin, T Brue. Macroprolactinemia: a cause of hyperpro-lactinemia in childhood. J Pediatr Endocrinol Metab. 1997;10: 411-417.

6. Fahie-Wilson MN and SG Soule. Macroprolacti-naemia: contribution to hyperprolactinaemia in a districtgeneral hospital and evaluation of a screening test basedon precipitation with polyethylene glycol. Annals of ClinicalBiochemistry 1997; 34: 252– 258.

7. Fahie-Wilson M, D Halsall. Polyethylene glycol pre-cipitation: proceed with care Ann Clin Biochem 2008;45:233-235.

8. Fideleff H, G Ruibal, H Boquete, A.Pujol, ASequera, P Sobrado. Macroprolactinemia in childhood andadolescence: a cause of asymptomatic hyperprolactinemia.Horm Res 2000; 53:16-19.

9. Fraser IS, ZG Lun, JP Zhou, AC Herington, G McCar-ron, I Caterson et al. Detailed assessment of big big prolactinin women with hyperprolactinemia and normal ovarian func-tion. J Clin Endocrinol Metabol 1989; 69: 585– 592.

10. Gibney J, TP Smith, TJ McKenna. Clinical rele-vance of macroprolactin. Clin Endocrinol (Oxf) 2005;62:633–643

11. Gibney J., TP Smith and TJ McKenna. The Impacton Clinical Practice of Routine Screening for Macropro-lactin. J Clin Endocrinol & Metab 2005; 90(7)3927-3932

12. Hall WA, MG Luciano, JL Doppman, NJ Patronasand EH Oldfield. Pituitary magnetic resonance imaging innormal human volunteers: occult adenomas in the generalpopulation. Annals of Internal Medicine 1994; 120: 817–820.


217

38. Vieira JGH, TT Tachibana, LH Obara, RMBMaciel. Extensive experience and validation of polyethyl-ene glycol precipitation as a screening method for macro-prolactinemia. Clin Chem 1998;44: 1758-1759

39. Vilar L, LA Naves , MC Freitas , M Lima , VCanadas , JL Albuquerque , R Lyra , MF Azevedo , LA Casu-lari . Clinical and laboratory features greatly overlap inpatients with macroprolactinemia or monomeric hyperpro-lactinemia. Minerva Endocrinol. 2007;32(2):79-86.

40. Whittaker PG, T Wilcox, T Lind. Maintained fer-tility in a patient with hyperprolactinemia due to big, bigprolactin. J Clin Endocrinol Metab 1981;53: 863-866.


Д-р Атанаска Еленкова

Клиничен център по ендокринология УСБАЛЕ “Акад. Иван Пенчев” ул. “Д. Груев” №6, София 1303


Dr Atanaska Elenkova

Clinical Center of EndocrinologyUSHATE “Acad. Ivan Penchev”6, Damian Gruev Str., 1303 Sofia

29. Ram S, B Harris, JR Fernando, R Gama and MFahie-Wilson False-positive polyethylene glycol precipita-tion tests for macroprolactin due to increased serum glob-ulins. Ann Clin Biochem 2008;45:256-259

30. Sanchez-Eixeres MR, M Mauri, R Alfayate et al..Prevalence of macroprolactin detected by Elecsys 2010.Horm Res 2001;56: 87-92.

31. Sapin R, F,Gasser D Grucker. Free prolactindeterminations in hyperprolactinemic men with suspicionof macroprolactinemia. Clin Chim Acta 2002; 316: 33-41.

32. Schiettecatte J, J De Schepper, B Velkeniers, JSmitz, A Van Steirteghem. Rapid detection of macropro-lactin in the form of prolactin-immunoglobulin G complex-es by immunoprecipitation with anti-human IgG-agarose.Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 2001; 39:1244–1248.

33. Suh HK, AG Frantz. Size heterogeneity of humanprolactin in plasma and pituitary extracts. J Clin EndocrinolMetab 1974; 39: 928-935.

34. Suliman AM, TP Smith, J Gibney, TJ. McKenna.Frequent misdiagnosis and mismanagement of hyperpro-lactinemic patients before the introduction of macropro-lactin screening: application of a new strict laboratory defi-nition of macroprolactinemia. Clin Chem 2003;49:1504-1509.

35. Toldy E et al. Central Laboratory, MarkusovszkyTeaching Hospital of County Vas, Szombathely, Hungary

36. Vallette-Kasic S, I Morange-Ramos, A Selim et al.Macroprolactinemia revisited: a study on 106 patients. JClin Endocrinol Metab 2002; 87: 581-588.

37. Vassilatou E, P Schinochoritis, S Marioli, I Tzavara.Macroprolactinemia in a young man and review of the lit-erature. Hormones 2003; 2: 130-134.

218


Тиреотоксичната криза е застрашава-що живота усложнение на тиреотоксикоза-та, което обичайно се развива при болни сдруги тежки заболявания или след проведенихирургически интервенции. Смъртността втези случаи е твърде висока (40-50%).

Ние описваме един рядък случай на ти-реотоксична криза при мъж на 53г възрастс чернодробна цироза в краен стадий, пре-веден за чернодробна трансплантация поспешност поради рязко влошаване на със-тоянието. При постъпването бяха налицеданни за тежка тиреотоксикоза с екст-ремна тахикардия, предсърдо мъждене,пулмо-кардиална недостатъчност, фебри-литет и кома на фона на генерализиран ик-тер, асцит и стомашно кървене вследст-вие нарушена хемокоагулация. Установих-ме високостепенна нодозна гуша, висок

The thyroid storm is a life-threatening com-plication of thyrotoxicosis, which usually occursin patients who have other major illnesses orunderwent a surgery. The mortality rate in thiscondition is very high (40-50%).

We describe a rare case of thyroid storm ina male 53 y of age with a terminal stage, hepat-ic cirrhosis who was transferred for emergencyliver transplantation. The nodular goiter, veryhigh FT4, low TSH and FT3, positive TPO-Abwere established corresponding to the severethyrotoxicosis which was manifested withextreme tachycardia, atrial fibrillation, pulmocar-dial failure, fever, icter, gastric bleeding, agita-tion and coma. The intensive management ofthe thyroid storm was directed towards decreas-ing of the thyroid hormone production andperipheral action with Amiodarone (1200mg/24h), 5% Lugol solution and methimazole

ККААЗЗУУИИССТТИИККАА // CCAASSUUIISSTTIICCSS

Л. Спасов(1), Б. Лозанов (1) В. Пашев(1), Т. Сечанов(2), А. Станчева (1)Университетска болница “Лозенец”(1), Клиничен център по ендокринология и геронтология, Медицински университет, София (2)

L. Spassov (1), B. Lozanov (1), V.Pashev (1), T. Sechanov (2), A. Stancheva (1)University Hospital “Lozenetz” – Sofia (1), Clinical Centre of Endocrinology and Gerontology, Medical University, Sofia (2)

CCллууччаайй ннаа ттииррееооттооккссииччннаа ккррииззаа ппррии ппааццииееннтт ссччееррннооддррооббннаа ттррааннссппллааннттаацциияя

TThhyyrrooiidd SSttoorrmm AAfftteerr tthhee LLiivveerr TTrraannssppllaannttaattiioonn iinn aaPPaattiieenntt wwiitthh HHeeppaattiicc CCiirrrrhhoossiiss


219


СТ4, субнормални стойности на ТСХ и СТ3при позитивни ТПО-антитела. Приложено-то лечение включваше средства за бързоблокиране на секрецията и перифернияефект на тиреоидните хормони с Амиода-рон (1200 мг д/24ч), 5% Луголов разтвор иМетимазол (Тhyrosol 60 мг дн, със стомаш-на сонда), бета-блокери., успоредно с ин-тензивна реанимация – рехидратация сводно-солеви и глюкозни разтвори, глюко-кортикоиди, дигиталисови препарати ипресорни агенти,апаратно обдишване скислород.

Трансплантация на черен дроб от тру-пен донор бе извършена на 5-ия ден следприемането. Реанимацията, тиреостатич-ното и йодно лечение през устата бяхапродължени до подобряване на състояние-то, позволило предприемане на тиреоидек-томия на 21-ия ден след чернодробнататрансплантация. Към 7-ия ден след тотал-ната аблация на жлезата серумният СТ4спадна до субнормални стойности с успо-редно бързо подобрение на клиничнитепрояви и общото състояние. Пациентътбеше изписан в добро състояние няколкоседмици по-късно при заместително лече-ние с L-Thyroxin 125 mcg/24 ч. След съот-ветна рехабилитация състоянието му севъзстанови за няколко месеци до степенда упражнява професията си като юрист.Може да се предположи, че автоимуннататиреоидна болест (Базедова болест и но-дозна трансформация на жлезата), недиаг-ностицирана и нелекувана за продължите-лен период, се явява основен фактор заразвитието на хроничен хепатит с пос-ледваща чернодробна цироза. Обсъжда се ивъзможен хепатотоксичен ефект на про-пицила, назначен преди постъпването, ка-то причина за настъпилото рязко влоша-ване на състоянието. Приложеният веноз-но Амиодарон е много важен елемент вкомплексното лечение на тиреотоксична-та криза и подготовката на болния за из-вършване на чернодробната трансплан-тация. Тиреоидектомията, извършена слединтензивна подготовка с тиреостатици,

60 mg/24h (implemented by a nasogastric tube),beta-blockers.i.v. The supportive measuresincluded an aggressive fluid and electrolytesreplacement, glucocorticoids, digitalization andpressor agents and apparatus oxygen therapy.

The liver transplantation was carried out onthe 5-th day after admission. Antithyroid andintensive therapy was continued three weekslater until his condition was improving and atotal thyroidectomy was done. It resulted in arapid decrease of serum FT4 which fell to sub-normal level after 7 days corresponding to arapid improvement of most clinical features. Thepatient was discharged in a good condition afterseveral weeks with replacement therapy byLevothyroxine 125 mcg daily. He returned to hisoccasional occupation as a lowyer severalmonths later.

It was assumed that autoimmune thyroiddisease (Graves’ disease) which obviouslyremained not diagnosed and treated for a longtime appeared as a main factor for the develop-ment of chronic hepatitis and cirrhosis in ourpatient. The hepatotoxic effects of propylth-iouracil recommended 2 weeks before admis-sion might have contribute to the acute progressof the disturbances requiring liver transplanta-tion to be carried out in emergency. The admin-ister intravenous Amiodarone was very impor-tant in the management of the thyroid storm andfor the rapid preparation of the patient for thetransplantation. The total thyroidectomy afterintensive, antithyroid and immunosuppresivetherapy performed three weeks later probablyhad a crucial role for the favourable outcome.

220


хипертония. Заболяването е диагностицира-но през 2005 г. по повод масивен кръвоизливот варици на хранопровода, за които е билоизвършено връзково лигиране на 6 варикознивъзли. В началото на м април 2007 г. приет вВМА – София поради влошаване на състояни-ето, развитие на генерализиран иктер, ото-чен синдром и асцит. За първи път тогава ебила установена нодозна гуша с лаборатор-ни данни за хипертиреоидизъм, по повод накойто е започнато тиреостатично лечениес пропицил (4 табл. дн). През следващите двеседмици състоянието му прогресивно севлошава, развива се хеморагична диатеза смелена и прогресираща анемия.

Болният беше преведен по спешност вУБ “Лозенец” за извършване на чернодробнатрансплантация. Общото му състояние бемного тежко, с нарушено съзнание и проя-ви на остра дихателна недостатъчност,наложила продължителна апаратна венти-лация с интубация. Липсваха данни за огн-ищна неврологична симптоматика. Клинич-но и ехографски щитовидната жлеза беувеличеа от III-та степен (по СЗО), с мно-го плътна консистенци и наличие на мно-жество възлести формации в двата дяла.Установи се голям хематом,, обхващащ ло-жето на жлезата, както и околните мекитъкани в дясната половина на шията. Нали-це бе умерена проптоза на двете очниябълки (21 - 22 мм по Hertell), с конюнктивал-на инекция и хемоза от II-ра ст. Сърдечнатадейност бе високофреквентна (180 – 200/мин), с абсолютна аритмия при предсърдномъждене. Хормоналните изследвания пока-заха данни за активна тиреотоксикоза:

Тиреотоксичната криза е тежко ус-ложнение на хипертиреоидизма, което серазвива най-често във връзка с други теж-ки заболявания, хирургически интервенцииили други стресови фактори. В разгърна-тата си форма и при недостатъчно насо-чена, интензивна терапия тя пряко заст-рашава живота на пациентите. Леталите-тът е особено висок в случаите с тежкиоперативни интервенции на различни ор-гани и/или на щитовидната жлеза, особенопри неовладяно хипертиреоидно състоя-ние поради краткотрайна или неадекватнодозирана тиреостатична подготовка. Го-леми затруднения съществуват в случаи-те, при които са налице противопоказанияза прилагане на тиреостатици, като нали-чие на тежки чернодробни заболявания и чер-нодробна недостатъчност. При тези случаипредприемането на чернодробна трансплан-тация в условия на спешност крие изключи-телно висок риск за развитие на неовладяематиреотоксична криза. Непредвидима оставаи реакцията на трансплантирания черен дробкъм прилаганите в следопаративния периодтиреостатици, без които леталният изходби бил неизбежен. Това налага взимане на нес-тандартни решения, които трябва да бъ-дат съобразени с конкретната ситуация и свъзможните вторични компликации. Тукописваме подобен случай, чийто краен изходе напълно благоприятен.

Описание на случая

Касае се за 53 г. мъж (Л. М. М.) с деком-пенсирана чернодробна цироза и портална

ККЛЛЮЮЧЧООВВИИ ДДУУММИИ:: тиреотоксична криза,чернодробна трансплантация,чернодробна цироза

KKEEYY WWOORRDDSS:: thyroid storm, liver transplanta-tion, hepatic cirrhosis

йод и имуносупресивни средства вероят-но, е от решаваща роля за благоприятникраен резултат.

221


висок FT4-33,1 pM/L (ref.r. 9-19,1), нисък TSH –0,017 (ref.r. 0,35 – 4,94 mIU/ml) и субнормаленFT3-2,1 (ref.r. 2,6 – 5,7 pM/L). Тиреоидните ан-титела бяха положителни: Anti-TPO 35,3(ref.r. 0 – 5,6 mU/L), Anti-TG - 32,5 (ref.r. 0 – 4,11mU/L|. Биохимичните изследвания показахамного високи стойности на кр.билирубин итрансаминазите (общ бил. –над 513 mcM/L,директен 176,4 mcM/L, GOT-112 U/L, GPT-93 U/L), алкална фосфатаза до 600 U/L, ами-лаза 122 U/L, кр. захар 9,09 mM/L, креатинин59 mM/L, урея 24,5 mM/L, общ белтък – 46 g/l,албумин 28 g/l, фибриноген <0,7 g/l, INR – 4,9,APTT 80,4 s, Хб-89 g/l, еритр. 2,3, хематокрит24, левкоцити 21,3, тромбоцити 335.

В рамките на общите реанимационни-те мероприятия за стабилизиране на със-тоянието се започна интензивна терапияна тиреотоксикозата, включваща високидози метил-меркаптоимидазол (тирозол12 табл. дн.), последвани от масивни дозийод – 5% Луголов разтвор през устата (от30 до 90 капки дневно, дадени фракционира-но със стомашна сонда) и венозна капелнаинфузия на Amiodaron (Cordaron) 1200мг/24ч. Продължиха инфузиите на водно-со-леви и глюкозни разтвори с малки дози инсу-лин, бета-блокери и кортизонови препаратипри непрекъсната апаратна вентилация.

При условия на спешност, на 5-ия денслед включване на антитиреоидното лече-ние бе извършена трансплантация на черендроб от трупен донор, последвана от про-дължителна имуносупресивна терапия. Сле-доперативният период протече тежко, бе-лязан от септични усложнения, интраабдо-минално кървене на първия следоперативенден, овладяно оперативно, както и с разви-тие на остра бъбречна недостатъчност,наложила CVVHDF до 7-ия следоперативенден. Лечението с йодни препарати и тиро-зол бе продължено при много добър толе-ранс от трансплантирания черен дроб.

Към 21-ия ден след трансплантациятаFT4 бе снижено до 22,4 pM/L при FT3 pM/Lи TSH 0,10 mIU/ml. Направената КТ на шия-та и медиастинума установи значителностеснение на лумена на трахеята на ни-вощитовидна жлеза, която бе значително

увеличена, с нодозни формации, калцифика-ти и наличие на хематом обхващащ ложетона жлезата и мекитеи тъкани на шията.Състоянието на пациента наложи извърш-ване на трахеостоми, последвана от тире-оидектомия на 22-ия ден след транспланта-цията. При извършената оперативна ин-тервеция се намери силно увеличена увели-чена от III-та степен (по СЗО), с наличие намножество нодозни формации и хемато-ми. Трайният хистологичен препарат пока-за картината на нодозна макрофоликулар-на струма, без белези на атипизъм.

След извършената тиреоидектомиясъстоянието на пациента бързо се подоб-ри и на 4-ия ден FT 4 влезе в референтнитеграници (13,0 pM/L). На 7-ия ден, при стой-ност 9,2 pM/L (долна граница на нормата),се включи заместително хормонално лече-ние в постепенно покачващи се дози Лево-тироксин. На 30ия ден след тиреоидекто-мията, на фона на L-Thyroxin 150 mkg днев-но, пациентът бе с нормални стойностина тиреоидните хормони в серума: TSH -3,46 mIU/ml, FT4-10,4 pM/L, в еутиреоидноклинично състояние. Жизнено важните па-раметри се възстановиха, с изключение натежката мускулна хипотрофия и адинамиядо невъзможност за задържане на главатаи изключително слаб отговор на електрос-тимулация. След продължителна рехабили-тация тези прояви отзвучаха и болниятсе възстанови до степен да води нормаленличен живот и да упражнява професията сикато юрист. Проследяването на пациентапрез следващите месеци показа запазванена еутиреоидния статус при трайна под-държаща доза Левотироксин 112 мкг днев-но. На този фон лабораторните резулта-ти от 8.07.2008г. показаха, че всички функ-ционални и имунологични тиреоидни тес-тове са в референтни граници : TSH- 2,96 mIU/ml, FT4 – 12,8 pmol/L, FT3 – 2,2pmol/L, Anti-TG-3,99 IU/ml, Anti-TPO- 1,9 IU/ml.

Обсъждане

Клиничните и лабораторни данни, от-насящи се до тиреоидния статус на паци-

222


ента, съответстват на тежко хиперти-реоидно състояние, прогресирало до тире-отоксична криза със застрашаващи живо-та прояви от страна на всички системи,включително тежки нарушения в съзнание-то и сърдечно-съдовата дейност, острадихателна и бъбречна недостатъчност,прострация. Същите се разгръщат на фо-на на декомпенсирана чернодробна цирозас иктер, портална хипертония, асцит, хе-морагична диатеза и тежък анемичен син-дром. За бързата прогресия на чернодроб-ната недостатъчност несъмнено голямдял има хипертиреоидизмът, останал дъл-го време недиагностициран и нелекуван. Втози смисъл говори наличието на високос-тепенна нодозна струма с калцификати,чието развитие по правило е хронично, запериод не по-къс от няколко години или де-сетилетия.

Доказано е, че хроничният хипертире-оидизъм може да доведе до хроничен хепа-тит с развитие на интерстициална фиб-розна реакция (6). Това може да бъде свър-зано както с директни токсични ефектина тиреоидните хормони върху хепатоци-та, така и с автоимунни реакции към чер-нодробно-клетъчни антигени, асоцииранис тиреоидната автоимунна болест. В кон-кретния случай, наличието на циркулиращитиреоидни антитела (позитивниТРО-Ат,ТГ-Ат) и данните за тиреоид-асоцииранаофталмопатия (ТАО кл3а,2б) ни дадоха ос-нование да поставим диагнозата Базедоваболест с нодозна трансформация на жлеза-та при голяма давност на заболяването.

Възможно е започнатото няколко сед-мици по-рано тиреостатично лечение спропил-тиоурацил (Propycil) да бъде единот провокиращите фактори за изявата нахепатотоксична реакция с некротичнипроцеси, която дава тласък и влошава ряз-ко основното чернодробно заболяване.Според някои литературни данни такивареакции се наблюдават в 6% от случаите(4,9,10). По принцип, при хепатални лезиисредства на избор за подтискане на хипер-тиреоидизма са препарати, принадлежащикъм групата на метил-меркаптоимидазо-

ла (Methimazole, Thyrosol и др). Чернодроб-ните реакции при тях са много по-редки иобикновено протичат по типа на бенигне-на интрахепатална холостаза без разви-тие на тежки паренхимни лезии (5). Тиреос-татичното лечение има за цел блокиранена тиреоидната хормоносинтеза и е единот елементите при спешната подготов-ка на пациента за предприемане на хирурги-ческа интервенция (субтотална резекцияили тиреоидектомия), явяваща се най-си-гурният и бърз метод за ликвидиране нахипертиреоидното състояние и подобря-ване на чернодробната функция.

При тиреотоксична криза е абсолют-но показано венозно прилагане на йоднипрепарати във високи дози целящо бързоблокиране на тиреоидната хормонална сек-реция, както и подтискане на периферна-та конверсия на тироксина (Т4) в активенхормон (Т3). Йодът е животоспасяващосредство поради факта, че тиреостати-ците, прилагани само орално, имат относи-телно дълъг латентен период (4 до 7 дни)до началото и пълната изява на ефекта им(8). В конкретния случай ние използвахменестандартен лечебен подход като прило-жихме Амиодарон (Кордарон) във венозниинфузии по 1200 мг/24 ч за 4 последова-телни дни успоредно с Луголов разтвор5%, дадени със стомашна сонда в дози 30до 60 к-ки дневно (разпределени в 4 прие-ма) до извършване на чернодробнататрансплантация. До следващата опера-тивна интервенция – тиреоидектомията,продължихме Луголовият разтвор за пери-од от 3 седмици. Същата бе абсолютнопоказана и поради изявения компресивниясиндром, довел до значими респираторнинарушения.

Извършената тотална аблация нажлезата бе последвана от бързо снижениена серумните нива на тироксина, коитодостигнаха субнормални стойности към 7-ия ден след интервенцията. Настъпилотобързо клинично подобрение на сърдечно-съ-довата съдовата и централно-мозъчнасимптоматика само по себе си е доказа-телство за водещата роля на тиреоток-

223


roidism, J Clin Endocrinol Metab, 57, 183, 563 – 5709. Sipl WE et al: Propylthiouracil associated liver failure

presenting as probable autoimmune hepatitis in a child withGraves’ disease, Pediatr. Transplant., 10, 2006, 4, 525 – 528

10. Weiss M, D. Hassin, H. Bank: Propylthiouracil-induced hepatic damage, Arch Intern Med, 140, 1980,1184 - 85


Проф. д-р Боян Лозанов,

Университетска болница “Лозенец” ул Козяк № 1, София – 1407


Prof. Boyan Lozanov, PhD

University Hospital “Lozenetz”1. Kosyak Str, 1407 Sofia, BilgariaE-mail: [email protected]

сикозата в цялостната клинична картина.За това говори и фактът, че през целия пе-риод след чернодробната трансплантацияне бяха отбелязани съществени отклоне-ния в чернодробната функционални показа-тели на транспланта, въпреки провежда-ното интензивно тиреостатично лечениес Тирозол (Methimazole). Амиодаронът, кой-то обичайно не трябва да бъде прилаганпри пациенти с тиреотоксикоза, в конк-ретния случай бе показан в предоператив-ната подготовка за извършване на чернод-робната трансплантация по две причини:1. като йод-съдържащ препарат за венозноприложение (37% съдържание на елемента-рен йод), 2. като мощно антиаритмичносредство при наличие на предсърдно мъж-дене с висока камерна честота, превъзхож-дащо ефекта на бета-блокерите. Бета-блокадата потенцира ефекта му както нацентрално ниво (върху миокарда), така и впериферията, подтискайки тъканнатаконверсия на Т4 в Т3 (3). Такъв подход

трябва да се има предвид при подобни си-туации, по-специално ако липсват възмож-ности за венозно приложение на други йоднипрепарати. Алтернативни методи при тезислучаи са също инжектиране на йодконтрас-тни вещества или плазмафереза (1).

Съвременните литературни данни по-сочват, че леталитетът при вече настъ-пила тиреотоксична криза е 20 до 40%, до-като в миналото същият е бил двукратнопо-висок Според някои автори същият мо-же да бъде снижен под 20% при условие, чесвоевременно бъде извършена тиреоидек-томия с цел бързо и трайно ликвидиране на хормоналния ексцес (2,7). В нашия случайрискът за живота на пациента бе изключи-телно висок поради тежестта на основно-то чернодробно заболяване и настъпилитеусложнения. Животоспасяващи при него бя-ха приложените извън стандартните схемитерапевтични методи, последвани от хи-рургическа аблация на щитовидната жлеза вусловия на интензивна реанимация.


1. Enghofer M, K. Badenhoop, S. Zeuzem et al: Ful-minant Hepatitis A in a Patient with Severe Hyperthy-roidism: Rapid Recovery from Hepatic Coma after Plasma-pheresis and Total Thyroidectomy, J. Clin. Endocrinol.Metab, 85, 2000, 5, 1765-69

2. Hintze G., J. Kubberling, K.Usadel: Schwere jodin-ducierte Hyperthyreose und Thyreoidectomia, Innere Med-icine,16 1989, 161 – 164

3. Kuwajerwala N: Thyroid, Thyrotoxic Storm Follow-ing Thyroidectomy, E-medicine, Section 1, Aug 14, 2007

4. Liaw YF, M. Huang, K. Fan et al: Hepatic injury dur-ing propylthiouracil therapy in patient with hyperthyroidism.A cohort study, Ann Intern. Med, 118, 1993, 424 – 428

5. Majeed M, A Babu: Cholestasis Secondary toHyperthyroidism Made Worse by Methimazole, AmericanJ Med Sci, 332, 2006, 1, 51-53

6. Malik R and H. Hodgson: The relationshipbetween the thyroid gland and the liver, Q J Med, 95, 2002,559 – 569

7. Mathur R and M. Stuppler: Thyroid Storm: AnEmergency of the Thyroid, Last Edit. Revue, 11, 28, 2006

8. Romaldini J, N. Bromberg, R. Werner et al: Com-parison of effects of high and low dosage regimen ofan-tithyroid drugs in the management of Graves hyperthy


224

ХХРРООННИИККАА ,,

225


The journal of the Bulgarian Society ofEndocrinology ”Endocrinologia” is published in 4issues per year. It accepts for publication originalresearch articles, case reports, short communications,reviews, opinions on new medical books, correspn-dence and announcements for scientific events (con-gresses, symposia, etc) in all fields of clinicalEndocrinology. The journal is published in Bulgarian.The detailed abstracts and the titles of the articles, thenames of the authors and institutions as well as thelegends of the illustrations (figures and tables) areprinted in Bulgarian and English. The papers fromabroad are published in ”in extenso” in English, withcomplete or selected translation in Bulgarian, provid-ed by the Editorial board.

The manuscripts should be submmited in twoprinted copies, on standard A4 sheets (21/30 cm),double spaced, 60 characters per line, 30 lines perstandard page.

The size of each paper should not exceed 10pages for original research articles, 12 pages forreviews, 3 pages for case reports, 2 pages for shortcommunications, 4 pages for discussions or corre-spondence on scientific events on medical books orchronicles. The references or illustrations are includ-ed in this size (two 9x13 cm figures, photographs,tables or diagrams are considered as one standardpage).

The abstracts are not included in the size of thepaper and should be submitted on a separate pagewith 3 to 5 key words at the end of the abstract. Theyshould reflect the most essential topics of the article,including the objectives and hypothesis of theresearch work, the procedures, the main findings and

Списание “Ендокринология”, издание на Бъл-гарското научно дружество по ендокринология,излиза в четири книжки годишно. В него се от-печатват оригинални научни статии, казуис-тични съобщения, обзори, рецензии и съобще-ния за проведени или предстоящи научни конг-реси, симпозиуми и други материали в сфератана клиничната ендокринология. Списанието из-лиза на български език с подробни резюмета набългарски и английски. Заглавията, авторскитеколективи, а също надписите и означенията наилюстрациите и в таблиците се отпечатват ина двата езика. Материалите, предоставениот чужди автори се поместват на английски сцялостен или подбран превод на български.

Материалите трябва да се предоставятв два еднакви екземпляра, напечатани на пише-ща машина или на компютър, на хартия фор-мат А4 (21 х 30 см), 60 знака на 30 реда при дво-ен интервал между редовете (една стандарт-на машинописна страница).

Обемът на представените работи нетрябва да превишава 10 стандартни странициза оригиналните статии, 12 страници − за об-зорните статии, 3-4 страници за казуистични-те съобщения, 4 страници за информации от-носно научни прояви в България и в чужбина,както и за научни дискусии, 2 страници за ре-цензии на книги (монографии и учебници). В по-сочения обем се включват книгописът и всич-ки илюстрации и таблици. В същия не се включ-ват резюметата на български и английски, чий-то обем трябва да бъде около 200 думи завсяко (25-30 машинописни реда).

Адрес на редакционната колегия:

Университетска специализирана болницаза активно лечение по ендокринология, “Акад. Иван Пенчев” (УСБАЛЕ)Проф. Б. Лозанов ул. “Д. Груев” 6, 1303 Софиятел. (02) 987 7201; факс (02) 874 145 E-mail: [email protected]

Editorial Board Addres for Correspondence:

University, Hospital of EndocrinologyProf. B. Lozanov, Editor in Chief

6, D. Gruev Str., 1303 Sofia - BulgariaTel (0359) (02) 987 7201; Fax (0359) (02) 874145 E-mail: [email protected]

УУККААЗЗААННИИЯЯ ЗЗАА ААВВТТООРРИИТТЕЕ// IINNSSTTRRUUCCTTIIOONNSS TTOO AAUUTTHHOORRSS

СписаниеЕНДОКРИНОЛОГИЯ ISSN 1310-8131

Българското дружество поендокринология (БДЕ)

JournalENDOCRINOLOGIA ISSN 1310-8131

Bulgarian Society of Endocrinology (BSE)

226

EEннддооккррииннооллооггиияя ттоомм XXIIIIII №№44//22000088

Резюметата се представят на отделнистраници.Те трябва да отразяват конкретноработнатахипотеза и целта на разработка-та, използваните методи, най-важните резул-тати и заключения. Ключовите думи (до 5),съобразени с “Medline”, трябва да се посочатв края на всяко резюме.

Структурата на статиите трябва даотговаря на следните изисквания:

Титулна страницаа) заглавие, имена на авторите (собствено

име и фамилия), название на научната организа-ция или лечебното заведение, в което те рабо-тят. При повече от едно за ведение имената насъщите и на съответните автори се маркиратс цифри или звездички;

б) същите данни на английски език се изписват под българския текст.

Забележка: при статии от чужди авторибългарският текст следва английския. Точниятпревод от английски на български се осигуряваот редакцията. Това се отнася и за останали-те текстове, включително резюметата набългарски.

Основен текст на статиятаОригиналните статии задължително

трябва да имат следната структура: увод,материал и методи, собствени резултати, об-съждане, заключение или извод.

Методиките следва да бъдат подробноописани (включително видът и фирмата про-изводител на използваните реактиви иапара-тура). Същото се отнася и за статистичес-ките методи.

Тези изисквания не важат за обзорите идругите видове публикации. В текста се до-пускат само официално приетите междуна-родни съкращения; при използване на други сък-ращения те трябва да бъдат изрично посоченив текста. За мерните единици е задължителнамеждународната система SI. Цитатите вът-ре в текста е препоръчително да бъдат отбе-лязвани само с номерата им в книгописа.

Илюстрации и таблициИлюстрациите към текста (фигури, гра-

фики, диаграми, схеми и др. − черно-бели копия снеобходимия добър контраст и качество) сепредставят на отделни листове (без обясни-телен текст), в оригинал и две копия за всякаот тях. Текстът към фигурите със съответ-ната им номерация (на български и на английскиезик) се прилага на отделен лист н опис. На гър-ба на всяка фигура се надписват с молив съот-ветният номер (с арабски цифри), заглавието настатията и името на водещия автор, като сепосочва и мястото (горе, долу). Таблиците сепредставят с готово написани обяснителнитекстове на български и на английски, които са

the principal conclusions. The abstracts should not exceed one standard typewritten page of 200 words.

The basic structure of the manuscripts shouldmeet the following requierements:

Title pageThe title of the article, forename, middle initials

(if any) and family name of each author; institutionalaffiliation; name of department(s) and institutions towhich the work should be attributed, addres and faxnumber of the corresponding author.

Text of the articleThe original research reports should have the

following structure: introduction (states the aim, sum-marizer the rationale for the study), subjects andmaterials, methods (procedure and apparatus in suff-icent detail, statistical methods), results, discussion,conclusions (should be linked with the aims of thestudy, but unqualified statements not completely sup-ported by research data should be avoided). Thisrequierements are not valid for the other types ofmanuscripts. Only officially recognized abbreviationsshould be used, all others should be explained in thetext. Units should be used according to the Interna-tional System of Units (S. I. units). Numbers to bi-bliographical references should be used according totheir enumeration in the referance list.

IllustrationsThe figures, diagrams, schemes, photos should

be submitted separately from the text (one originaland two copies) in size 9 x 13 cm, all of themdescribed on the back side with: consecutive number(in Arabic figures); titles of the article and name of thefirst author. These should be listed together with thecorresponding and informative text in the legend(title, keys to symbols, etc.) on a separate sheet inconsecutive order. The tables should be presentedon separate sheets with Arabic numbers and infor-mative text above each table. Please do not leave anyempty space in the text for illustrations. Show with anarrow in the left margin of the respective page therecommended space for them.

ReferencesThe references should be presented on a sepa-

rate page at the end of the manuscript. It is recom-mended that the number of references should notexceed 15-20 titles for the original articles and 30-35titles for the reviews; 2/3 of them should be pub-lished in the last 5 years. References in Cyrillic shouldbe listed first, followed by the Latin ones in therespective alphabetic order. The number of the refer-ence should be followed by the family name of thefirst author and then his/her initials, names of the sec-ond and other authors should start with the initials

227

EEnnddooccrriinnoollooggiiaa vvooll.. XXIIIIII №№ 44 22000088

разположени над тях; номерацията им е отделна(също с арабски цифри). Посочените в таблица-та данни не трябва да се дублират с тези въвфигурите. В текста не се оставя място за илюс-трациите; същото се посочва със стрелка и съ-ответния номер в лявото бяло поле на листа.

КнигописКнигописът се представя на отделен

лист. Броят на цитираните източници епрепоръчително да не надхвърля 15 (заобзорите до 30), като 2/3 от тях да бъдат отпоследните 5 години. Подреждането става поазбучен ред (първо на кирилица, после налатиница), като след поредния номер сеотбелязва фамилното име на първия автор,след това инициалите му; всички останали ав-тори се посочват с инициалите, последва ниот фамилното име (в обратен ред). Следва ця-лото заглавие на цитираната статия, след не-го − названието на списанието (или общоприе-тото му съкращение), том, година, брой накнижката, началната и крайната страница. Гла-ви (раздели) от книги се изписват по аналоги-чен начин, като след автора и заглавието наглавата (раздела) се отбелязват пълното заг-лавие на книгата, имената на редакторите (вскоби), издателството, градът и годината наиздаване, началната и крайната страница.

Примери:Статия от списание:1. McLachlan, S., M. F.Prumel, B. Rapoport. Cell Medi-

ated or Humoral Immunity in Graves’ Ophthalmopathy? J.Clin. Endocrinol. Metab., 78, 1994, 5, 1070-1074.

Глава (раздел) от книга:2. Delange, F. Endemic Cretenism. In: The Thy-

roid (Eds. L. Braveman and R. Utiger). Lippincott Co,Philadelphia, 1991, 942-955.

Адрес за кореспонденция савторите

Той се дава в края на всяка статия и съдър-жа всички необходими данни (вкл. пощенскикод) на български език за един от авторите,който отговаря за кореспонденцията.

Всички ръкописи трябва да се изпращат спридружително писмо, подписани от автори-те, с което потвърждават съгласието си заотпечатване в сп. “Ендокринология”. В писмо-то трябва да бъде отбелязано, че материалътне е бил отпечатван в други научни списания унас и в чужбина. Ръкописи не се връщат.

Всички материали за списанието се изпра-щат на посочения адрес на редакцията.

followed by the family names. The full title of thecited article should be written, followed by the nameof the journal where it has been published (or its gen-erally accepted abbreviation), volume, year, issue,first and last page. Chapters of books should be citedin the same way, the full name off the chapter first,followed by ”In:”, full full title of the book, editors,publisher, town, year, first and final page number ofthe cited chapter.

ExamplesReference to a journal article:1. McLachan, S. , M. F. Prumel, B. Rapoport.

Cell Mediated or Humoral Immunity in Graves’ Oph-thalmopathy? J. Clin. Endocrinol. Metab., 78, 1994, 5,1070-1074.

Reference to a book chapter:2. Delange, F. Endemic Cretenism. In: The Thy-

roid (Eds. L. Braveman and R. Utiger). Lippincott Co,Philadelphia, 1991, 942-955.

Submission of manuscriptsThe original and one copy of the complete man-

uscript are submitted together with a covering lettergranting the consent of all authors for the publicationof the article as well as a statement that it has notbeen published previously elsewhere and signed bythe first author. The editors will not be responsible fordamages or loss of the papers submitted. Papersreturned to the authors for revisions and not receivedback in 60 days it shall be treated as newly submittedmanuscripts. Manuscripts of articles accepted forpublication will not be returned to the authors.

Address for sending of manuscriptsand other editorial correspondence

Editorial board:Universit, Hospital of Endocrinology6, D. Gruev Str.1303 Sofia, BULGARIAProf. B. Lozanov (Editor-in chief)

64

EEннддооккррииннооллооггиияя ттоомм XXVV №№ 11// 22001100

ССппииссааннииееннаа ББъъллггааррссккооттоо ддрруужжеессттввоо

ппоо ееннддооккррииннооллооггиияяккъъмм ССННММДД вв ББъъллггаарриияя

JJoouurrnnaallooff tthhee BBuullggaarriiaann SSoocciieettyy

ooff EEnnddooccrriinnoollooggyy((BBSSEE))

ГГллааввеенн ррееддааккттоорр Проф. Боян ЛОЗАНОВ

ННааууччеенн ссееккррееттааррДоц. Р. КОВАЧЕВА

РРееддааккттоорр ннаа ааннггллииййссккииД-р Александър ШИНКОВООттггооввоорреенн ррееддааккттоорр Румен НИНОВ©© ППъъррвваа ккооррииццаа ии ггррааффииччеенн ддииззааййнн Румен НИНОВ

EEddiittoorr--iinn--cchhiieeff Prof. Bojan LOZANOV

SScciieennttiiffiicc sseeccrreettaarryyAssoc. Prof. R. KOVATCEVA

EEnngglliisshh eeddiittoorr Alexander SHINKOV, MDAArrtt ddiirreeccttoorr Rumen NINOV©© CCoovveerr&&DDeessiiggnn Rumen NINOV

Институции-партньори, получаващи сп. ЕндокринологияInstitution/Partners Receiving “Endocrinologia”

Списание “Ендокринология” се индексира в следните база-данни/The journal “Endocrinologya” is indexed by:

• SCOPUS Elsevier Bibliographic Databases (from 2001)• EMBASE• Bulgarian Citation Index (from 1996)

• SCOPUS Elsevier Bibliographic Databases, Netherlands• National Library of Medicine, Bethesda• The Librarian Royal Society of Medicine, London• WHO Health Organization Library, Geneva• Academic National de medicine Bibliotheque, Paris• Canadian Institute for Scientiic and Technical Information, Ottava• ВИНИТИ/РАН-МИННАУКЕ РОССИИ, Москва• ДЕРЖАВНА НАУКОВА МЕДИЧНА БИБЛИОТЕКА, Киев

Jurnal Endocrinologia 4-2008 - endo-bg.comendo-bg.com/wp-content/uploads/2016/04/Endo-4-2008.pdf ·...

Documents

Transcript of Jurnal Endocrinologia 4-2008 - endo-bg.comendo-bg.com/wp-content/uploads/2016/04/Endo-4-2008.pdf ·...