Jurnal Dry Eye

17
JOURNAL READING KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT MATA RSUD KUDUS “ Long term treatment with sodium hyaluronate- containing artificial tears reduces ocular surface damage in patients with dry eye” Oleh : Dyah Carano Fitri 01.209.5887 Pembimbing : dr. DjokoHeru Santoso, Sp.M

description

dry eye

Transcript of Jurnal Dry Eye

JOURNAL READING

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT MATA

RSUD KUDUS

“ Long term treatment with sodium hyaluronate-containing artificial tears reduces ocular surface damage in patients

with dry eye”

Oleh :

Dyah Carano Fitri

01.209.5887

Pembimbing :

dr. DjokoHeru Santoso, Sp.M

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNG

SEMARANG

Periode : 10 Juni 2013 – 6 Juli 2013

Pengobatan jangka panjang dengan natrium hyaluronate pada air mata buatan mengurangi kerusakan permukaan okular pada

pasien dengan mata kering

Pasquale Aragona, Vincenzo Papa, Antonio Micali, Marcello Santocono,Giovanni Milazzo

Br J Ophthalmol 2002; 86:181-184

Latar Belakang / tujuan: Beberapa penelitian telah melaporkan bahwa natrium hyaluronate mampu meningkatkan baik gejala dan tanda pada pasien dengan mata kering tetapi tidak ada yang menunjukkan peningkatan kelainan sel epitel konjungtiva pada permukaan okular. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengeksplorasi efek natrium hyaluronate (tetes mata) pada permukaan okular pasien dengan mata kering selama pengobatan jangka panjang.Metode: Sebuah studi acak tersamar ganda dilakukan pada 86 pasien dengan mata kering sedang sampai berat (yaitu, rose bengal dan / atau nilai uji fluorescein minimal 3, tear film break up time <10 detik, atau tes Schirmer <5,5 mm). Pasien diobati dengan natrium hyaluronate atau garam selama 3 bulan dengan dosis satu tetes 4-8 kali sehari. Gambaran sitologi bulbar, pemeriksaan dengan slit lamp, dan gejala subyektif dievaluasi setelah 1, 2, dan 3 bulan. Gambaran sitologi dianggap parameter efikasi primer penelitian.Hasil: Analisis efikasi dilakukan pada total 44 pasien yang mampu untuk sepenuhnya mematuhi protokol. Setelah 3 bulan pengobatan natrium hyaluronate skor sitologi dengan gambaran baik (p= 0,024 v baseline). Pada saat yang sama juga dengan perbedaan dengan plasebo secara statistik signifikan (p = 0,036). Penelitian obat dengan toleransi baik dan tidak ada pengobatan terkait efek samping yang terjadi selama penelitian.Kesimpulan:Natrium hyaluronate dapat secara efektif memperbaiki kerusakan permukaan okular terkait dengan sindrom mata kering.

Mata pasien yang menderita sindrom mata kering yang berat ditandai dengan penurunan epitel kornea dengan perkembangan erosi pungtata dan peningkatan permeabilitas. Dibandingkan dengan mata normal epitel konjungtiva pasien tersebut memperlihatkan adanya metaplasia skuamosa dengan penurunan atau abnormal sel goblet.1

Air mata buatan, sampai saat ini merupakan andalan terapi untuk sindrom mata kering. Mereka telah dirancang dengan fokus pada sifat fisik yang berkaitan dengan membasahi permukaan okular dan biasanya mengandung polimer hidrofilik, yang melumasi mata selama berkedip. 2 Pengganti air mata yang ideal harus memiliki komposisi yang kompatibel dengan pemeliharaan epitel permukaan okular normal. Ketika ada kerusakan, larutan air mata buatan harus

menyediakan suatu lingkungan dimana epitel dapat memulihkan struktur normal dan fungsi.

Sebuah aplikasi topikal natrium hyaluronate telah terbukti memberikan peningkatan baik subyektif dan obyektif pada pasien dengan sindrom mata kering atau keratoconjunctivitis sicca (KCS). 3-8 terdapat hasil yang bertentangan, yang diperoleh tentang kemanjuran natrium hyaluronate pada kerusakan permukaan okular. Condon dkk baru-baru ini melaporkan penurunan dalam sel degenerasi sebagaimana dinilai oleh rose bengal. 9 Oleh karena itu, Wysnbeek dkk menunjukkan bahwa hyaluronate mampu melindungi epitel kornea. 10 Di sisi lain, Nelson dan Farris telah menerbitkan sebuah laporan yang menyatakan bahwa sodium hyaluronate secara signifikan tidak dapat merubah tingkat metaplasia skuamosa permukaan konjungtiva bulbar, seperti yang ditunjukkan pada gambaran sitologi selama masa pengobatan jangka pendek. 11

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengeksplorasi jangka panjang efek dari tetes mata natrium hyaluronat pada permukaan okuler pasien dengan mata kering yang moderate sampai berat.

PASIEN DAN METODEStudi populasiSebanyak 86 pasien dengan sindrom mata kering sedang sampai berat yang terdaftar dalam penelitian ini. Diagnosis didasarkan pada kriteria inklusi. Pasien dengan karakteristik sebagai berikut dilibatkan dalam penelitian ini: (1) sejarah mata kering selama minimal 2 bulan, (2) kelainan lapisan air mata (yaitu, tear film break up time <10 detik, dan / atau tes anestesi Schirmer <5.0 mm pada satu atau kedua mata), (3) kerusakan permukaan okular (rose bengal dan / atau fluorescein nilainya > 3) dalam setidaknya satu mata. 13 Pasien dengan penyakit mata eksternal, glaukoma, mengenakan lensa kontak, atau menggunakan obat sistemik atau topikal, seperti tidur tablet, obat penenang, antidepresan, monoamine inhibitor oksidase, dopaminergics, neuroleptik, benzodiazepines, antiserotoninergic, blocking β, dan antiemetik agen, dikeluarkan dari penelitian.Pasien secara acak diobati selama 3 bulan dengan 0,15% natrium hyaluronate (n = 41) atau saline/0.9% natrium klorida (n = 45). Yang ditunjukkan pada Tabel 1, hampir 50% dari pasien acak (42 / 86) dikeluarkan dari penelitian karena efek samping, toleransi yang buruk, atau kegagalan untuk sepenuhnya mematuhi protokol. Demikian yang "per protokol set" digunakan untuk analisis efikasi terdiri dari 44 pasien (19 pada kelompok natrium hyaluronate dan dan 25 pada kelompok saline). Tabel 2 menunjukkan karakteristik utama dari 44 pasien yang diperoleh selama kunjungan awal (kunjungan 1).

Tabel 1 Disposisi pasien

Na- Ha Placebo Jumlah

Random 41 45 86Eksklusi 22 20 42Efek samping 6 5 11Toleransi buruk 4 8 12Kegagalan untuk mematuhiprotokol

12 7 19

Termasuk (PP set) 19 25 44

Desain PenelitianAcak, buta, kelompok paralel ganda di enam pusat terletak di Jerman yang terlibat dalam percobaan.

Persetujuan oleh komite etika lokal diperoleh untuk semua pusat berpartisipasi sebelum memulai perekrutan. Penelitian ini dilakukan sesuai dengan prinsip-prinsip yang terkandung dalam Deklarasi Helsinki dan praktek klinis yang baik.

Uji PerlakuanSemua tes dilakukan sebelum pengacakan (kunjungan 1 = base- line) dan setelah 28 (SD 7) hari (kunjungan 2), 58 (8) hari (kunjungan 3), dan 92 (10) hari (kunjungan 4) pengobatan dan termasuk evaluasi gejala oleh VARS (skala rating analog visual), sebuah pemeriksaan optalmologi komplet , dan gambaran sitologi.

Gejala subyektif (sensasi benda asing, terbakar, beratnya kelopaknya, fotofobia, dan menyengat) adalah evaluasi yang diciptakan dengan menggunakan skor efikasi VARS (rasio antara jumlah semua VARS skor dan skor didapat maksimal). Nilai 100% sama dengan tidak ada gejala okular-yaitu, maksimum efikasi, nilai 0% sama dengan intensitas maksimum dari semua gejala dinilai dalam kedua mata-yaitu, tidak ada keberhasilan.

Pemeriksaan kemampuan disertakan, dalam tindakan, penilaian tear film break up time (BUT), pewarnaan fluorescein, pewarnaan rose bengal, kesan sitologi, dan uji anestesi Schirmer. 13 Urutan tes ini dilakukan untuk meminimalkan gangguan dari satu tes berikutnya.

Untuk gambaran sitologi, strip penyaring selulosa asetat ditekan ke temporal interpalpebral konjungtiva bulbar setelah aplikasi anestesi topikal. Spesimen kemudian diwarnai dengan metode PAS-Papanicolaou 7 14 15 dan dinilai menurut Nelson 1 oleh satu operator di blind manner. Skor gambaran sitologi diperoleh sebagai hasil dari kedua mata.

Bahan studiHyaluronan, sebagai natrium hyaluronate berat molekul sekitar 3 × 10 6 D (BTG, Israel), diproduksi oleh proses fermentasi kontinyu dari streptokokus dan- dirumuskan dengan 0,15% larutan fosfat buffered saline pada pH 7,3 dan

osmolaritas 0,285 Osml / kg. Dinamika viskositas dari larutan adalah 30 cP. Referensi atau pengendalian medikasi dengan larutan natrium klorida fisiologis 0,9% (B / v).

Kedua obat yang disediakan dengan larutan steril 0,3 ml, dosis tunggal, wadah bebas pengawet. Sebuah log pendaftaran lebih dari 1 tahun yang direncanakan karena kriteria inklusi / eksklusi dari protokol. Pasien dijelaskan untuk menggunakan satu tetes 4-8 kali sehari. Hal ini dipilih karena variabilitas yang diharapkan dari kedua lingkungan kondisi mental dan kebutuhan tetes mata selama periode penelitian. Tetes mata yang digunakan dievaluasi dengan kartu harian. Di samping, dosis yang digunakan dan satuan terpakai dikembalikan ke penyidik dan dihitung pada akhir penelitian.

Khasiat dan variabel keselamatanVariabel efikasi utama yang digunakan dalam penelitian ini adalah skor kerusakan permukaan okular yang dievaluasi oleh gambaran sitologi. Titik akhir penelitian ini adalah pada kunjungan 4 (3 bulan pengobatan). Keamanan dinilai dengan memantau semua hal yang merugikan sepanjang perjalanan penelitian.

Statistik Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak SAS (Versi 8.1) Nilai rata-rata mata kiri dan kanan dihitung untuk setiap variabel.

Untuk evaluasi hasil gambaran sitologi, nilai mentah kunjungan 2, 3, dan 4 dibandingkan dengan menggunakan Uji Mantel-Haenszel untuk mendeteksi perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok perlakuan. Dalam kelompok-perbandingan skor pada setiap kunjungan juga dilakukan. Uji t berpasangan digunakan sebagai uji statistik.

Untuk semua variabel lain analisis varians (ANOVA) digunakan untuk mendeteksi perbedaan antara dua perlakuan kelompok. Analisis efikasi dilakukan pada "per set protokol "didefinisikan sebagai bagian dari mata pelajaran sepenuhnya kompatibel dengan protokol.

Gambar 1 Impresi skor sitologi setelah pengobatan dengan natrium hyaluronate (Na-Ha) atau salin (plasebo). Data dinyatakan sebagai nilai mean (SEM) dari nilai mata kiri dan kanan diperoleh pada setiap hari kunjungi (V1 = awal; V2 = 1 bulan, V3 = 2 bulan, V4 = 3 bulan). Antara kelompok pembanding (Na-Ha v saline): V1:

p = 0,115; V2: p = 0.720; V3: p = 0,479; V4: * p = 0,036. dalam kelompok perbandingan: garam: V2 v V1: p = 0,776; V3 v V1: p = 0,752; V4 v V1: p = 0.259. Na-Ha: V2 v V1: p = 0,083; V3 v V1: p = 0,158; V4 v V1: * p = 0,024.

Pengobatan dengan sodium hyaluronate air mata buatan yang mengandung mengurangi kerusakan permukaan okular pada pasien dengan mata kering

Sebuah perbedaan yang signifikan dengan tingkat kepercayaan 95% diasumsikan nilai p kurang dari 0,05.

HASILGambaran sitologi Derajat gambaran sitologi yang diperoleh selama penelitian ini ditunjukkan pada Gambar 1. Tidak ada perbedaan signifikan yang diamati antara natrium hyaluronate dan kelompok plasebo pada kunjungan 2 dan 3, bahwa setelah 3 bulan pengobatan (kunjungan 4) skor diperoleh pada pasien yang diobati dengan natrium hyaluronate yang statistik signifikan lebih rendah dari yang diperoleh

pada pasien diperlakukan dengan garam (p = 0,036). Hasil ini dijelaskan sebagai efek terkait pengobatan atau merugikan dari efek jangka panjang garam pada permukaan okular. Untuk memperjelas masalah ini dalam kelompok pembanding juga dilakukan. Menariknya, gambaran sitologi kelas tetap berubah dari waktu ke waktu dalam kelompok saline, sedangkan hasilnya meningkatkan dalam kelompok hyaluronate. Efek positif dari baseline menjadi signifikan secara statistik setelah 3 bulan pengobatan (p = 0,024).

Perwakilan Gambar sitologi dari dua perlakuan kelompok ditunjukkan pada Gambar 2. karakteristik dasar sitologi (kunjungan 1) adalah: adanya sel epitel besar dengan bentuk poligonal, inti / sitoplasma rasio 1:03-1:04, dan tidak adanya sel goblet (Gambar 2A). Setelah 3 bulan pengobatan dengan sodium hyaluronate fitur sitologi utama adalah kehadiran sel-sel yang lebih kecil dengan bentuk poligonal baik dan bulat dan adanya sel goblet (Gambar 2B). Sebaliknya, pada perlakuan kelompok saline fitur sitologi adalah kehadiran sel poligonal dengan keratin, sitoplasma basofilik, mengurangi inti / rasio sitoplasma, dan tidak adanya sel goblet (Gambar 2C dan D).

Variabel lainPada kedua kelompok perlakuan pengobatan untuk semua gejala dibandingkan dengan baseline yang telah diamati. Setelah 3 bulan pengobatan skor efektivitas keseluruhan lebih baik di kelompok hyaluronat tetapi perbedaan ini tidak bermakna secara statistik (ANOVA, p = 0,059).

Rata-rata jumlah tetes mata yang digunakan sehari-hari (jumlah dari keduamata) adalah sebanding pada kedua kelompok perlakuan (Kelompok hyaluronate: 9.1 (SD 1.4), kelompok saline: 9.9 (1,1)).

Untuk tes lainnya yang dianggap (tear film putus waktu, pewarnaan fluorescein, pewarnaan rose bengal, dan uji Schirmer) ada perbedaan yang signifikan antara pengobatan kelompok diamati. Namun, lebih kurang menonjol perbaikan dari baseline untuk melihat semua variabel dalam kedua kelompok perlakuan (data tidak ditampilkan).

KeselamatanKeselamatan dievaluasi pada semua 86 pasien secara acak (safety subset) Semua obat studi tampaknya aman dan umum ditoleransi dengan baik. Tidak ada perbedaan antara pengobatan kelompok yang diamati sehubungan dengan kemungkinan pengobatan terkait efek samping. Tidak ada pengobatan terkait efek samping yang serius yang terjadi selama penelitian.

PEMBAHASANTelah dilaporkan bahwa pasien dengan keratoconjunctivitis sicca menunjukkan kelainan besar pada permukaan okular, pada bagian tertentu distribution morfologi epitel dan sel goblet bergeser ke arah metaplasia skuamosa. Dari sudut

pandang klinis salah satu fitur klinis yang paling pada sindrom mata kering merupakan perubahan dari kornea dan epitel konjungtiva, seperti yang ditunjukkan oleh fluorescein dan pewarnaan rose bengal.Namun, metode ini tampaknya tidak berkorelasi dengan tingkat metaplasia skuamosa dan kelainan sel goblet yang ditemukan pada pasien dengan mata kering. 11

Natrium hyaluronate telah terbukti meningkatkan baik fluorescein dan noda rose bengal pada pasien dengan mata kering, 8 9 menyarankan bahwa pengobatan ini dapat menyembuhkan kornea dan epitel konjungtiva. Kemanjuran natrium hyaluronate untuk mengurangi perubahan histologis permukaan mata, pada pasien dengan mata kering, dievaluasi oleh Nelson 11 berikut masa pengobatan 8 minggu. Penelitian tersebut menunjukkan bahwa meskipun natrium hyaluronate meningkatkan pewarnaan rose bengal tidak mengubah tingkat metaplasia skuamosa. Dapat disimpulkan bahwa perubahan yang signifikan dari parameter ini bisa memakan waktu lebih lama dari 8 minggu pengobatan. Dalam penelitian ini skor sitologi gambaran digunakan sebagai indikator langsung kerusakan epitel okular. Kami menemukan peningkatan fitur permukaan okular setelah pengobatan dengan sodium hyaluronate dibandingkan dengan perbedaan saline. Perbedaan kedua kelompok menjadi signifikan secara statistik setelah 3 bulan pengobatan. Hasil ini dapat ditafsirkan sebagai konsekuensi dari kerusakan permukaan okular dihasilkan oleh pengobatan dengan garam jangka panjang bukan perbaikan dalam Kelompok hyaluronate. Namun, gambaran sitologi kelas tetap tidak berubah dari waktu ke waktu pada kelompok plasebo, sedangkan itu meningkat secara signifikan secara statistik dalam Kelompok hyaluronate, menyarankan pengobatan langsung terkait efek. Menariknya, kami baru-baru ini melaporkan bahwa natrium hyaluronate signifikan meningkatkan tanda-tanda dan gejala pada pasien dengan mata kering sedang sampai berat dari komposisi garam pada larutan mata, disarankan lebih baik diberikan natrium hyaluronate daripada sifat fisik / kimia, seperti osmolaritas atau ion. 8

Bagaimana hyaluronate meningkatkan permukaan okular pada saat ini belum diketahui. Namun, beberapa mekanisme dapat dianjurkan.

.Hyaluronan adalah konsentrasi polimer alam dan meningkat sebagai respons terhadap kerusakan mata dan selama penyembuhan luka kornea. 17 in vitro hyaluronate mempromosikan migrasi sel dan dapat menstabilkan penghalang epitel permukaan okular 18 19 disarankan bahwa mungkin akan terlibat langsung dalam proses perbaikan epitel oleh aktivasi CD44 yang (reseptor hyaluronate). CD44 dinyatakan dalam sel kornea dan konjungtiva 20 21 dan yang aktivasinya mempromosikan interaksi dengan cytoskeletal protein 22 menunjukkan peran hyaluronate dalam adhesi sel dan motilitas. Selain itu, pengikatan hyaluronate untuk CD44 mungkin menstimulasi proliferasi sel menyeluruh sebuah mekanisme yang melibatkan kinase cascade. 23

Hyaluronate mungkin memainkan peran dalam mengendalikan peradangan lokal yang sering hadir pada pasien dengan keratoconjuctivitis sicca. 24 Menariknya baru-baru ini dilaporkan bahwa ekspresi CD44 yang meningkat pada pasien dengan moderat mata kering dan keratitis superfisial dan pemberian natrium hyaluronate diberikan untuk jangka waktu 2 bulan dikaitkan dengan penurunan ekspresi ini molekul adhesi. 21 Hyaluronate meningkatkan stabilitas air mata prekornea Film, yang melindungi permukaan mata dari lingkungan agen 8 24 dan memiliki sifat dpt menyimpan air, yang meningkatkan keterbasahan permukaan okular. 25-27 Oleh karena itu, hyaluronate dapat memperbaiki llingkungan kecil yang menguntungkan selama proses memperbaiki okular. Jadi, hialuronat memiliki sifat viskoelastik yang dapat melumasi permukaan mata, mengurangi gesekan selama berkedip dan gerakan okular.

Sebagai kesimpulan, penelitian ini menunjukkan bahwa natrium hyaluronate memiliki efek menguntungkan pada epitel konjungtiva, yang dapat dilihat dari gambaran sitologi yang baik pada populasi homogen pasien dengan mata kering, dipilih dengan menggunakan kriteria inklusi ketat. Dengan demikian, natrium hyaluronate, dengan kemanjurannya melaporkan gejala, yang dideskripsikan pada penyembuhan luka, dan anti-inflamasi, bisa dianggap sangat berguna untuk pengobatan mata kering.

Afiliasi Penulis P Aragona, Institute of Ophthalmology, Universitas Messina, ItaliaSebuah Micali, Departemen Biomorphology, University of Messina, ItaliaV Papa, M Santocono, G Milazzo, Klinik Departemen SIFI SpA,Lavinaio-Catania,

REFERENSI

1. Nelson JD, Havener VR, Cameron JD. Cellulose acetate impressions of the ocular surface. Arch Ophthalmol 1983;101:1868–72.

2. Lemp MA. Artificial tear solutions. Int Ophthalmol Clin 1973;13:221–9.3. De Luise VP, Peterson SW. The use of topical Healon tears in the

management of refractory dry-eye syndrome. Ann Ophthalmol 1984;16:823–4.

4. Stuart JC, Linn JG. Dilute sodium hyaluronate (Healon) in the treatment of ocular surface disorders. Ann Ophthalmol 1985;17:190–2

5. Polack FM, McNiece. The treatment of dry-eyes with Na-hyaluronate (Healon). Cornea 1982;1:133–6.

6. Shimmura S, Ono M, Shinozaki K, et al. Sodium hyaluronate eye drops in the treatment of dry eyes. Br J Ophthalmol 1995;79:1007–11.

7. Gill GW, Frost JK, Miller KA. A new formula for half-oxidized hematoxylin solution that neither overstains nor requires differentiation. Acta Cytol 1974;18:300–11.

8. Papa V, Aragona P, Russo S, et al. Comparison of hypotonic and isotonic solutions containing sodium hyaluronate on the symptomatic treatment of dry eye patients. Ophthalmologica 2001;215:124–7.

9. Condon PI, McEwen CG, Wright M, et al. Double blind, randomised, placebo controlled, crossover, multicentre study to determine the efficacy of a 0.1% (w/v) sodium hyaluronate solution (Fermavisc) in the treatment of dry eye syndrome. Br J Ophthalmol 1999;83:1121–4.

10. Wysenbeek YS, Loya N, Sira BI, et al. The effect of sodium hyaluronate on corneal epithelium. Invest Ophthalmol Vis Sci 1988;29:194–9.

11. Nelson JD, Farris LR. Sodium hyaluronate and polyvinyl-alcohol artificial tears preparations. A comparison in patients with keratoconjunctivitis sicca. Arch. Ophthalmol. 1988;106:484–7.

12. McMonnies CW. A patient history in screening for dry eye conditions. Am J Optom Assoc 1987;58:296–301

13. Lemp MA. Report of the National Eye Institute/Industry workshop on clinical trials on dry eye. CLAO J 1995;21:221–8.

14. Aragona P, Romeo GF, Puzzolo D, et al. Cytological and morphometric analysis of the conjunctival epithelium in patients with vernal conjunctivitis. Eye 1996;10:82–5.

15. Aragona P, Ferreri G, Micali A, et al. Morphological changes of the conjunctival epithelium in contact lens wearers evaluated by impression cytology. Eye 1998;12:461–6.

16. Armitage P. Statistical methods in medical research. Oxford: Blackwell,1971.

17. Fukuda K, Miyamoto Y, Miyara Y. Hyaluronic acid in tear fluid and its synthesis by corneal epithelial cells. AsiaPacific J Ophthalmol 1998;40:62–5.

18. Inoue M, Katakami C. The effect of hyaluronic acid on corneal epithelial cell proliferation. Invest Ophthalmol Vis Sci 1993;34:2313–5.

19. Nishida T, Nakamura M, Mishima H, et al. Hyaluronan stimulate corneal epithelial migration. Exp Eye Res 1991;53:753–8

20. Lerner LE, Schawrtz DM, Hwang DG, et al. Hyaluronan and CD44 in the human cornea and limbal conjunctiva. Exp Eye Res 1998;67:481–4

21. Baudouin F, Brignole F, Dupas B, et al. Reduction in keratitis and CD44expression in dry eye patients treated with a unique 0.18% sodium hyaluronate solution. (ARVO abstract). Invest Ophthalmol Vis Sci 2001;42:S32, abstract no 180.

22. Entwistle J, Hall CL, Turley EA. HA receptors: signalling to the cytoskeleton. J Cell Biochem 1996;61:569–77

23. Rosales C, O’Brien V, Kornberg L, et al. Signal transduction by cell adhesion receptors Biochem Biophys Acta 1995;1242:77–98.

24. Stern ME, Beuerman RW, Fox RI, et al. The pathology of dry eye: the interaction between the ocular surface and lacrimal gland. Cornea 1998;17:584–9.

25. Mengher LS, Pandher KS, Bron AJ., et al. Effect of Sodium hyaluronate (0.1%) on break-up time (NIBUT) in patients with dry eyes. Br J Ophthalmol 1986;70:422–7

26. Nakamura M, Hikida M, Nakano T, et al. Characterization of water retentive properties of hyaluronan. Cornea 1993;12:433–6.

27. Snibson GR, Greaves JL, Soper ND, et al. Ocular surface residence times of artificial tears solutions. Cornea 1992;11:288–93.