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JULIO CÉSAR MONTOYA VILLEGAS Ph.D.(c)
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Universidad del ValleFacultad de Salud
Escuela de Ciencias BásicasPosgrado en Ciencias Biomédicas
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METABOLISMO DEL FOLATO Y SU ASOCIACIÓN CON SINDROME DE
DOWN
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1. Folato/Homocisteína.
2. Síndrome de Down.
3. No Disyunción.
4. Patrones de Metilación.
CONTENIDO
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ACIDO FÓLICO
� Síntesis de DNA.
� Metilación Celular Normal.
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DÉFICIT DE FOLATO
FACTORES AMBIENTALES
� Administración de medicamentos . Inhiben DHF Reductasa.
� Déficit por cirugía gástrica
� Síndrome de mala absorción intestinal
� Desnutrición o no ingesta de sus fuentes alimenticias.
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DÉFICIT DE FOLATO FACTORES GENÉTICOS
ENZIMA SIGLA LOCALIZACIÓN
5,10 Metilentetrahidrofolato
reductasa
MTHFR 1p36.3
Goyette P, 1994
Metionina Sintetasa MS
MTR
1q43
Chen LH, 1997
Metionina Sintasa Reductasa
MTRR 5p15.2-p15.3
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Tomado de Hobbs y col ,2000
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HIPERHOMOCISTEINEMIA
� Enfermedad cardiovascular
� Defectos de Tubo Neural
� Preeclampsia.
� SÍNDROME DE DOWN
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POLIMORFISMOS DEL METABOLISMO DE LA HOMOCISTEINA
ENZIMA SNP SUSTITUCIÓN
MTHFR
656 aa
C 677 T Ala - Val
MTHFR
656aa
A 1298 C Glu - Ala
MTRR
698 aa
A 66 G Ile - Met
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VARIACIÓN GEOGRÁFICA Y ETNICA DE MTHFR C 677 TWILCKEN Y COL , J. Med. Genet. 2003
Área Geográfica n GENOTIPO (%)CC CT TT
Frecuencia alelo T (%)
España - Blancos 601 44 44 11.8 33.9
España . Otros 51 47 39 13.7 33.3
China - Norte 643 31 49 19.8 44.2
China - Sur 430 39 53 8.1 34.7
México 500 18 50 32.2 57.0
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VARIACIÓN GEOGRÁFICA Y ETNICA DE MTHFR C 677 TWILCKEN Y COL, J. Med. Genet. 2003
Área Geográfica USA , ATLANTA
n GENOTIPO (%)CC CT TT
Frecuencia alelo T (%)
Blancos 300 47 42 10,7 31.7
Afro descendientes 298 78 20 2.7 12.6
Hispanos 62 35 47 17.7 41.1
Asiáticos 26 62 35 3.8 21.2
Otros –Desconocido
100 63 32 5.0 21.0
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VARIACIÓN GEOGRÁFICA Y ETNICA DE MTHFR C 677 TWILCKEN Y COL, J. Med. Genet. 2003
Área Geográfica n GENOTIPO (%)CC CT TT
Frecuencia alelo T (%)
CANADA
Blancos 240 57 38 5.8 24.6
OTROS 30 57 42 0.0 21.7
COLOMBIABermúdez (2006)
102 22 49 24 51.0
Camacho (1998) 48.7
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1. Folato/Homocisteína.
2. Síndrome de Down.3. No disyunción.
4. Patrones de Metilación.
MARCO TEÓRICO
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ANOMALIAS CONGÉNITASGarcía. 2003. Biomédica / Medina 1999. DANE /ECLAMC- HUV.
� Primera o segunda causa de Mortalidad
infantil en Países desarrollados
� 5 Primeras causas de Mortalidad en menores
de un año en países en desarrollo.
� Colombia: 7/1970. 4/1980. 3/1994.
� Cali: HUV 2/2007 Privados 1/2007
� IMI – Bogotá (1997 – 2000): 4.4% recién
nacidos vivos y 7.8% Mortinatos.
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Tomado de Internet y Paciente HUV
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INCIDENCIA S.D.
1962
1976
Collmann y Stoller
Australia.
Smith an Berg Down´s anomaly.
1/600
1/600
1/1000.
1991 Thompson y Thompson
Genetics in Medicine
Jones.Atlas de malformaciones congénitas
Nazer y Col
Rev. Med. Chile
1/700
1/660
1/575
2003 ECLAMC
Suramérica (1982 – 1998)
3.020.896
1/625
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INCIDENCIA S.D.
1998 Instituto Materno infantil
Bogotá.1991 -1992
1/714
2003 Instituto Materno Infantil
1997 – 2000 ( 12 meses)
1/406
1996. Ramírez y Col.
Cali : 1991 – 1995
298 casos / 5 lab.
1/650.
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Tomado Genetics of Pierce, 2003
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FACTORES EN NO DISYUNCIÓN EN TRISOMÍA 21
( Lamb y Col , 2005. Am. J. Hum. Genet.)
� 400 casos .
� Dependientes e independientes de edad.
� Madres Jóvenes: Patrones de recombinación
en posiciones susceptibles.
� Madres de mayor edad. Errores por
acumulación de los efectos de factores
ambientales.
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1. Homocisteína / Folato.
2. Síndrome de Down.
3. No disyunción.4. Patrones de Metilación.
MARCO TEÓRICO
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Adaptado de 2004
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ANOMALÍAS NÚMERICASNO DISYUNCIÓN MEIÓTICA
(Mueller y Young,2001. Génetica Médica.)
� La frecuencia se eleva al aumentar la edad de la madre
� Efecto del envejecimiento del ovocito primario.
� Efectos ambientales acumulados sobre el ovocito primario puede dañar la formación del huso celular y
de mecanismos reparadores.
� Otros factores que influyen: Radiaciones,
Infecciones virales, Retraso en la fecundación después de la ovulación.
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NO DISYUNCIÓN
� Alteración de la recombinación.
� Asociada a inestabilidad cromosómica por
hipometilación del ADN
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ALTERACIONES EN LA RECOMBINACIÓN(Lamb y Hassold 2004. New. Engl. J. Med. ).
� Trisomías 15,16,18,21.
� Falla la producción de intercambios entre C.H.
� Intercambios en posiciones subóptimas.
� Aparecen cuando los intercambios ocurren muy cercanos al centrómero.
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1. Homocisteína / Folato.
2. Síndrome de Down.
3. No disyunción.
4. Patrones de Metilación.
MARCO TEÓRICO
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METILACION DEL ADN ES ESENCIAL .
� Desarrollo embrionario normal.
� Estructura normal del cromosoma-
� Segregación
� Inactivación del cromosoma X.
� Imprinting ( remarcado de genes).
� Supresión de ADN Viral.
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METILACIÓN
� Modifica ADN genómico sin alterar su secuencia primaria (modificación epigenética).
� Esencial en la estabilidad genómica.
� Regulación de la función de genes.
� Contribuye a modificaciones en RNA, fosfolípidos, proteínas y síntesis de neurotransmisores.
.
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METILACIÓN
� Las citosinas metiladas no se distribuyen al
azar.
� Alta metilación : Heterocromatina del ADN
� Baja Metilación : Islas CpG excepto
Cromosoma X y remarcado de genes.
� Células germinales de Mujeres menos
metiladas.
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Niveles de Folato / Metilación ADNVan den Veyver,2002. Annu. Rev . Nutr.
� Riesgo de cáncer
� Envejecimiento
� Ateroesclerosis
� Desordenes inflamatorios crónicos
� Variaciones en la expresión de genes
durante el desarrollo.
� Riesgo para defectos congénitos
� Desordenes neurológicos
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James y Col.1999 Am.J.Clin.Nutr.
� Evaluaron la frecuencia del alelo C677T del gen
MTHFR en 57 madres con hijos con síndrome
de Down y 50 control ( 16 estados Canada).
� Aumenta 2.6 veces el riesgo de tener
descendencia afectada
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.
� 157 madres con hijos S.D. / 144 control. Arkansas.
� Mayor prevalencia del polimorfismo 677 C–T en
MTHFR en madres de hijos con SD. (O. R : 1.91)
� El polimorfismo MTRR A 66 G estaba
independientemente asociado presentando un incremento del riesgo de 2.57 veces.
� La presencia de ambos polimorfismos estuvo asociado a un mayor riesgo (O.R : 4.08 ).
Hobbs y Col. 2000. Am. J. Hum. Genet.
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PAIS SNP AUTOR AÑO
Ottawa MTHFR C677C/ A 1298C Isotalo 2000
Francia MTHFR C677 T Chadefaux 2002
Dublin MTHFR C677 TMTRR A66G
O´Leary 2002
Italia MTHFR C677C /A1298CMTRR A66GMTR A2756G
Stuppia
Bosco
2002
2003
Turquía MTHFR C677 T Boduroglú 2004
España MTHFR C677C /A1298CMTRR A66G
Martinez Frías 2006
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Martinez - Frías y Col 2006Am. J. Med. Gen.
Alteraciones metabolismo Folato .
1. Viabilidad Fetal. 2. Alteraciones en metilación del DNA.3. Alteración de la segregación cromosómica
normal. Cromosoma 21 posee algunas particularidades en la recombinación.
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