JULI / DECEMBAR 2007 VOLUMEN / VOLUME 13 BROJ / …

www.mednal.comJULI / DECEMBAR 2007 VOLUMEN / VOLUME 13 BROJ / NUMBER 3 - 4

84 MEDICINSKI @URNAL

Izdava~ - PublisherKLINI^KI CENTAR UNIVERZITETA USARAJEVU I INSTITUT ZANAU^NOISTRA@IVA^KI RAD I RAZVOJBolni~ka 25, Sarajevo, Bosna i Hercegovina

Za izdava~aFaris Gavrankapetanovi}, generalni direktor KCUS

Uredni{tvo - Editorial boardDili} Mirzaglavni i odgovorni urednik - editor in chief

Dinarevi} Senka, Dizdarevi} KemalDuri} Amira, Gerc Vjekoslav, Helji} Be}irJadri}-Winterhalter Mira, Ku~ukali} AbdulahLincender Lidija, Mehi} Bakir, Obrali} NerminaOru~ Lilijana, Radovi} Svjetlana, Ra{i} SenijaKoprivica Jelena Amira Redži}@uti} Hasan, generalni sekretar

Izdava~ki savjetPublisher*s Advisory boardGavrankapetanovi} Ismet, predsjednikDalagija Faruk, Dizdarevi} JadrankaDuri} Osman, Gribaj~evi} MehmedHara~i} Midhat, Kosori} Dragan, Loga Slobodan, Puva~i} Zlatko, Selak Ivan, [i{i} Fuad, Trnini} Slobodan,Kudumovi} Mensura

Lektor za engleski jezikEnglish language revisionBi~ak~i} Vera

Lektor za Bosanski jezikBosnian language revisionBoguni} Zineta

Svi radovi i korespondencija se upu}uju na adresu:All paper works and correspondence should be adressed to:Bolni~ka 25, 71000 SarajevoGlavni urednik - Editor in chiefTel: 442-807 lok. 2281, Fax: 532-256Tehni~ki sekretar - Technical SecretaryTel: 668-415, 266-650, lok. 7884, 7264, Fax: 668-415E-mail: [email protected]

[tampa - Printed byBLICDRUK Sarajevo[tampano u 250 primjerakaPrinted in 250 samples

Tehni~ki urednik - Technical editorBlicdruk studio

Za {tampariju - for pressMuhamed Hrlovi}

MEDICINSKI @URNALizlazi ~etiri puta godi{njeMEDICAL JOURNALIs published four times a year@iro ra~un - bank account129-101-10000878-52 Central Profit Banka DDSarajevo, Klini~ki centar Univerziteta(za Medicinski @urnal - Institut za NIR)ISSN 1512-5866

www.mednal.com

SADR@AJ - CONTENTSVOLUMEN/VOLUME 13 - BROJ/NUMBER 3-4- 2007

NAU^NI ^LANCI/ORIGINAL ARTICLE

MORFOMETRIJSKA PROCJENA FUNKCIJE EKSTRAOKU-LARNIH MIŠIĆA KOD STRABIZAMAMORPHOMETRIC EVALUATION FUNCTION OF EXTRAOCU-LAR MUSCLES IN STRABISMUSJasmina Alajbegović-Halimić

PERITUMORAL EXPRESSION OF p53 PROTEIN IN ORAL CARCINOMA AND ITS CORRELATION WITH RELAPSEFaris Fočo, Semir Vranić, Fadila Serdarević, Elmir Čičkušić, Nurija Bilalović

EFFICACY AND SAFETY OF VENLAFAXINE IN PATIENTS WITH DEPRESSIVE DISORDER COMORBID WITH GENERALIZED ANXIETY DISORDERAlma Kulenović-Džubur, Abdulah Kučukalić, Azijada Srkalović-Imširagić, Alma Bravo-Mehmedbašić, Lejla Burnazović, Edhem Rustempašić

KORELACIJA GENOTIPA VIRUSA HEPATITISA C I PATOHISTOLOŠKIH PROMJENA KOD HRONIČNOG VIRUS-NOG HEPATITISA CCORRELATION OF VIRUS HEPATITIS C GENOTYPE AND PATHOHYSTOLOGICAL CHANGES IN CHRONIC HEPATITIS CZora Vukobrat-Bijedić, Svjetlana Radović, Azra Husić-Selimović, Srđan Gornjaković, Bisera Gogov, Nađa Zubčević, Nurija Bilalović

CLINICAL AND GENETIC ASPECT OF HYPODONTIA – A GENEOLOGICAL ANALYSISAmira Redžić, Alisa Bandić–Tiro, Ifeta Ličanin

STRU^NI ^LANCI/PROFESSIONAL ARTICLE

UTJECAJ SIDEROPENIJSKE ANEMIJE NA SPECIFIČNE TESTOVE MOTORNOG I MENTALNOG RAZVOJA DOJENČADI I MALE DJECEINLUENCE OF IRON DEFICIENCY ANEMIA ON SPECIFIC TESTS OF MOTOR AND MENTAL DEVELOPMENT IN INFANTS AND SMALL CHILDRENEdo Hasanbegović, Sniježana Hasanbegović

UČESTALOST SMANJENE KOŠTANE GUSTINE KOD PACIJENATA OBOLJELIH OD REUMATSKIH BOLESTITHE FREQUENCY OF DECREASED BONE DENSITY AMONG PATIENTS WITH RHEUMATIC DISEASESMevludin Mekić, Ismet Gavrankapetanović, Faris Gavrankapetanović, Elma Kučukalić- Selimović, Rubina Alimanović-Alagić

.................................................................87

..............................95

.................................................................................101

..................106

.....................................................................110

.............................................................113

..................................................117

Medicinski ùrnal 2007 · 13 (3-4)

85

UČESTALOST SMANJENE KOŠTANE GUSTINE KOD PACIJENATA LIJEČENIH KORTIKOSTEROIDIMA THE FREQUENCY OF DECREASED BONE DENSITY IN PATIENTS WITH CORTICOSTEROIDSMevludin Mekić, Elma Kučukalić- Selimović, Rubina Alimanović-Alagić

SURGICAL MANAGEMENT OF MEDIASTINAL LESIONSSafet Guska

PREGLEDNI ÂNCI/REVIEW ARTICLE

RETINOIDI U TERAPIJI FOTOSTARENJA KOŽERETINOID THERAPY OF PHOTODAMAGED SKINTanja Knor

FEBRILNOST NEPOZNATOG UZROKA - PRILOG RACIONALIZACIJI DIJAGNOSTIČKOG TRETMANAFEVER OF UNKNOWN ORIGIN - ATTACHMENT TO RATIONALISATION OF DIAGNOSTIC TREATMENTNada Koluder

EDUKATIVNI ^LANAK/EDUCATION ARTICLE

PRESJEK KROZ PARKINSONOVU BOLESTPARKINSON DISEASE - REVIEWAzra Alajbegović, Fehma Kovač, Salem Alajbegović, Halima Resić

RADIOHIRURGIJA - STEREOTAKTIČKA IRADIJACIJARADIOSURGERY - STEREOTACTIC IRRADIATIONNermina Obralić, Naim Kadić, Advan Drljević

PRIKAZ SLUÂJA/CASE REPORT

KALUS-DISTRAKCIJA POTKOLJENICE POMOĆU KINETIČKOG INTRAMEDULARNOG ČAVLA KOD POSTTRAUMATSKE DISLOKACIJE – KAZUISTIKASHIN CALUS-DISTRACTION WITH KINETIC INTRAMEDULLAR NAIL BY POSTTRAUMATIC DISLOCATION – CASE REPORTPetr Višna, Edo Jaganjac, Ismet Gavrankapetanović, Eugen Beitl

PRESERVATION OF RENAL FUNCTION BY EARLY DIAGNOSIS AND TREATMENT OF URETERAL OBSTRUCTION DUE TO IDIOPATHIC RETROPERITONEAL FIBROSISDželaludin Junuzović, Benjamin Kulovac, Nurija Bilalović, Senad Bajramović

PRIKAZ KNJIGE/BOOK REVIEW

INFORMACIJE/INFORMATION

UPUTSTVA AUTORIMA MEDICINSKOG @URNALA

................................159

........................................................122

...........................125

.....................................129

................................134

...............................................................139

................................................143

.....................................148

.................................................................152

................................................156

................................................157

87

Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):

Naučni članak / Original article

MORFOMETRIJSKA PROCJENA FUNKCIJE EKSTRAOKU-LARNIH MIŠIĆA KOD STRABIZAMA

MORPHOMETRIC EVALUATION FUNCTION OF EXTRAOCULAR MUSCLES IN STRABISMUS

Jasmina Alajbegović-Halimić *

Klinika za očne bolesti, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71 000 Sarajevo, Bosna i HercegovinaClinic for Eye Diseases, Clinical Center, University of Sarajevo, Bolnička 25, 71 000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina

*Kontakt autor – Corresponding author

SAŽETAK

Pojava strabizama ili razrokosti usko je vezana za pojačanu ili oslabljenu fukciju ekstraokularnih mišića. Ekstraokularni mišići (EOM) su specifični tip poprečno-prugaste muskulature kojeg odlikuje velika varijabilnost u veličini i obliku vla-kana, inervaciji, rasporedu i količini vezivnog tkiva, sadržaju mitohondrija, mukopolisaharida, kolegena, elastina, utrošku kiseonika, gustoći kapilarne mreže itd.Posljednjih godina javio se veliki interes za ispitivanje i proučavanje morfološke građe EOM sa mikroksopskim prikazom odnosa mišićnih, nervnih i vezivnih vlakana, rasporedu jezgara, varijabilnosti u obliku vlakana, stanja prokrvljenosti, te regenerativna sposobnost miofibrila.Mikroskopski smo obradili uzorak od 30 recesiranih ekstraokularnih mišića sa oslabljenom funkcijom abduktora ili aduktora, uzetih u toku hirurškog zahvata strabizma i to 23 lateralna ravna i 7 medijalnih ravnih očnih mišića. Kontrolnu skupinu sačinjavalo je 10 recesiranih mišića (5 lateralnih i 5 medijalnih ravnih očnih mišića) uzetih sa enukleiranih bul-busa zbog drugih patoloških stanja (tumor, apsolutni glaukom itd.), a kod kojih nije postojao poremećaj okulomotorne ravnoteže.Mikroskopska obrada mišića pokazala je da su u ispitivanoj skupini promjene više uočene kod lateralnih ravnih mišića s obzirom na atrofičnost mišića (71,42%), malu varijabilnost u veličini mišićnih vlakana i oblika jedara (65%), proliferaciji vezivnog tkiva (65,21%) i to jakog intenziteta, sa malim stepenom regeneracije mišića (4,3%), sa pojavom metaplazije tj. hijalinizacije mišića (43,47%), reduciranosti mišićnih jedara (100% slučajeva), smanjenoj prokrvljenosti mišićnih vlakana na 1mm² prosječno 10/mm², što je znatno manje na očekivanu prokrvljenost 44,0 malih krvnih sudova /mm².

Ključne riječi: Morfometrija, procjena, funkcija, ekstraokularni mišići, strabizam.

SUMMARY

Strabismus is deeply connected to stronger or weaker function of extraocular muscles. Extraocular muscles (EOM) are specific type of sceletal muscles, characterized with big variability of size and shape of fibres, innervation, position and quantity of connecing tissue, content of mytohondry, mukopolysaharide, colagen, elastine, oxygen exspenditure, density of capilar network etc.In a last couple of years, the big interest was shown for examining and analysing the morphological construction of EOM with microscopic view to relation between muscles, nerve and connecting fibres, position of cores, variability in the shape of fibres, capilar network condition and regenerative ability of miofibres.The 30 reccessed extraocular muscels were examined. Those muscles had weakened abductor or adductor function, taken during the surgery; 23 lateral and 7 medial extraocular eye muscles. Control group was made of 10 recessed (5 lateral and 5 medial extraocular eye muscles) taken from enucleated bulbuses, because of other patological conditions (tumor, absolute glaucoma, etc.), which did not have any disorder of oculomotorius balance.Microscopic examinaton of muscles showed that, in examined group, stronger changes were shown with lateral rectus muscles, according to muscle atrophia (71,42%), small variability in diameter of muscle fibres and shape of core (65%), proliferration of connectivity tissue (65,21%), with strong intensity, with small regeneration degree (4,3%), with metaplasis i.e. hyalinisation of the muscles (43,47%), reduction of muscle nucleus in (100%) cases, weakened blood network of muscle fibres on 1mm², average 10/mm², which is much lower than expected blood network of 44,0 small capilars/mm².

Key words: Morphometrical, evaluation, function, extraocular muscles, squint.

87-93

88


UVOD

Strabizam je motorno–senzorna anomalija položaja očiju sa poremećajem monokularne i binokularne funkcije. Jedan od neosporno bitnih etiopatogenetskih faktora u nastanku razrokosti su anatomsko-morfološke promjene na mišićima pokretačima oka.To se znatno odražava na oslabljenu funkciju lateralnog očnog mišića u svojstvu abduktora kod konvergentnih strabizama i medijalnog očnog mišića u svojstvu aduktora kod divergentnog oblika razrokosti (1,2,3).Anatomija i fiziologija ekstraokularnih mišića (EOM) je vrlo suptilno i komplicirano područje oftalmologije zbog toga što lezije na bilo kojem nivou mogu dovesti do poremećaja okulomotorne ravnoteže. Ekstraokularni mišići su specifični tip poprečno-prugaste muskulature i građeni su od repetitivnih grupa miofibrila organiziranih u fascikle sa 10 - 200 vlakana, promjera 10 μm do 50 μm. Govori se o specifičnosti organizacije i varijabilnosti u veličini vlakana, inervaciji i količini rahlog vezivnog tkiva. Karakterističan je veliki omjer nervnih vlakana u odnosu na skeletne mišiće veći broj elastičnih vlakana, jača op-skrba krvlju 2 - 3 puta više od skeletnih, te se razlikuju po imunohistohemijskoj tipizaciji. Kao i kod skeletnih mišića, individualne mišićne stanice okružene su vezivnim tkivom, u kompleksu mukopolisaharida,kolagena i elastina, koji osiguravaju zaštitu krvnoj opskrbi i inervaciji. Mišićna vretena u EOM se razlikuju u dužini i debljini, a nalaze se pretežno u mišićno-tetivnom dijelu, kao i palisadni završeci koji su važni u aktivnosti EOM i položaja oka. Prema histokemijskoj tipizaciji postoji podjela mišićnih vlakana pozitivna na miozinsku Adenozintrifosfataza (ATP- azu), te brza i oksidativna vlakna prema aktivnosti oksidativnih i glikolitičkih enzima (4,5,6).Odstupanje od normalnog izgleda pojedinih mišića, može biti opravdanje za njegovu smanjenu funkciju, pa i validno objašnjenje za dobar ili loš ishod operativnog zahvata razrokosti.

MATERIJAL I METODE

Mikroskopska egzaminacija biopsijskih uzoraka rađena je na uzorku od 30 recesiranih mišića uzetih kod opera-tivne procedure jačanja ili resekcije mišića sa oslabljenom funkcijom i to 23 lateralna i 7 medijalnih očnih mišića, te kontrolnom skupinom od 10 recesiranih mišića (od toga 5 lateralnih i 5 medijalnih) uzetih kod operativnog zahvata enuklecije (vađenja bulbusa) koja se radila kao metoda izbora kod nekih drugih patoloških stanja u oftalmologiji (glaukom, intraokularni tumor itd), rađeno na Klinici za očne bolesti KCUS u periodu od 2006. do 2007. godine.Kompletan materijal je mikroskopski obrađen na Institutu za patologiju Medicinskog fakulteta Univerziteta u Sara-jevu, koristeći slijedeće metode: biopsijski uzorci rece-siranih mišića su nakon fiksacije u puferovanom 10% neutralnom formalinu uklapani u parafin i mikrotomom re-

zani na debljinu od 5 mikrona. Tkivni uzorci su prvo bojeni standardnom hematoksilin–eozinin metodom (HE), a po-tom histohemijskim metodama i to: Van Gieson metodom za prikazivanje kolagenih vlakana, Elastica Van Gieson metodom za prikazivanje elastičnih vlakana, Masson trihromo bojenje za prikazivanje vezivnih vlakana, Alcian blue za dokazivanje različitih mukopolisaharida, Sudan black metoda za prikazivanje neutralnih i kompleksnih lipida, PAS metoda za dokazivanje glikogena.Evaluacija biopsijskih uzoraka bojenih HE i navedenim histohemijskim metodama, obuhvatila je semikvantitativnu procjenu (od + do +++) izmjene normalne strukture mišića, kao i prisustva različitih patoloških promjena. U svakom biopsijskom uzorku analizirano je: arhitektura mišića (pos-tojanost ili gubitak poligonalnog profila mišićnih vlakana, varijacije u veličini i obliku mišićnih vlakana), uniformnost bojenje citoplazme – difuzno citoplazmatsko bojenje ili se pak radi o pojavi granularnog tkiva bazofilije sa zonalnim načinom raspoređivanja, broj i raspored jezgara, prisustvo vezivnog tkiva i njegov raspored (analizirani su perimizij i endomizij u smislu prisustva proliferacije ili reduciranosti vezivnog tkiva), prisustvo i lokalizacija masnog tkiva, tj. pojava metaplazije vezivnog u masno tkivo, prisustvo upalne reakcije, pojava fagocita, pojava nekroze, pojava regeneracije mišića, pojava vezivne metaplazije (hijalini-zacija) mišićnih vlakana, pojava odlaganja različitih sup-stanci u mišićnim vlaknima, prisustvo „štapičastih“ tijela unutar mišićnih vlakana.Tkivni uzorci su nakon pregleda standardno i histohemi-jski bojenih rezova, dalje rezani i bojeni imunohistohemi-jskim metodama (IH). Antitijela koja su se koristila u ovom istraživanju služe za dokazivanje proteina endotelnih stanica krvnih sudova i proteina endotelnih stanica limfnih sudova. Korištena su monoklonalna antitijela i to: CD 34 – vizuelizira proteine unutar endotelnih stanica krvnih su-dova (kataloški broj: M 7165; DAKO, Glostrup, Denmark), D2–40 – vizuelizira proteine unutar endotelnih stanica limfnih sudova (kataloški broj: M 3619; DAKO, Glostrup, Denmark) (5).Vaskularizacija i limfna drenaža mišića procjenjivani su na osnovu broja kapilara vizueliziranih imunohistohemijski sa CD 34 + pozitivnim endotelijama kapilara i D2 – 40+ pozitivnim endotelijama limfnih su-dova na 1 mm² poprečnog reza mišića (4 vidna polja uvećanja 200 X) (27). Preparati su uslikani digitalnom kamerom Olympus CF/XD.SM, uvećanje 150, 250, 400 puta.

Jasmina Alajbegović-Halimić, Morfometrijska procjena funkcije ekstraokularnih mišića kod strabizama

87-93

89


REZULTATI

Rezultati mikroskopske obrade 23 lateralna ekstraokularna mišića sa oslabljenom funkcijom abduktora kod konvergentnih strabizama prezentirani su na Tabeli 1.

Tabela 1. Rezultati mikroskopske obrade medijalnih očnih mišića kod divergentnih strabizama uz napomenu da + označava lagani intenzitet, ++ srednji intenzitet i +++ jaki intenzitet


87-93

90


Rezultati mikroskopske obrade 7 medijalnih ekstraokularnih mišića sa oslabljenom funckijom aduktora kod divergentnih strabizama prezentirani su na Tabeli 2.

Tabela 2. Rezultati mikroskopske obrade medijalnih očnih mišića kod divergentnih strabizama uz napomenu da+ označava lagani intenzitet, ++ srednji intenzitet i +++ jaki intenzitet


87-93

91


Tabela 3. Rezultati mikroskopske obrade 5 medijalnih i 5 lateralnih mišića u kontrolnoj skupini 10 enukleiranih bulbusa uz napomenu da + označava lagani intenzitet, ++ srednji intenzitet i +++ jaki intenzitet

Rezultati mikroskopske obrade 5 medijalnih i 5 lateralnih mišića u kontrolnoj skupini uzetih kod 10 enukleiranih bulbusa prezentirani su na Tabeli 3.

Komparirajući nalaze iz prethodne tri tabele došlo se do slijedećih rezultata:

1. Atrofija, kako pojedinačnih mišićnih vlakana, tako i cjelokupnog mišića je bila najzastupljenija u prvoj sku-pini 71,42%, drugoj 33,34%, trećoj 10%.

2. Varijacije u veličini mišića su se kretale prosječno u prvoj skupini 56,7%, drugoj 57,15%, trećoj 70% i to ++ intenziteta.

3. Varijacije u obliku vlakana su se javile u prvoj skupini 65%, drugoj 57,14%, trećoj 90% i to ++ intenziteta.

4. Proliferacija vezivnog tkiva javila se u prvoj skupini u 65,21% jakog +++ intenziteta, u drugoj skupini u 57,15 % srednjeg ++ intenziteta, i trećoj u 60% slabog + in-tenziteta.

5. Regeneracija mišića zapažena je u prvoj skupini u 4,3% slabog + intenziteta, u drugoj skupini u 28,5 % + intenziteta, u trećoj u 50 % slučajeva ++ intenziteta.

6. Pojava metaplazije mišićnog veziva tj. hijalinizacija mišića pojavila se u prvoj skupini u 43,47% srednjeg ++ intenziteta, u drugoj skupini u 42,88% srednjeg ++ intenziteta, u trećoj 50% slabog intenziteta.

7. Redukcija mišićnih jedara unutar mišićnih vlakana pojavila se u u prvoj skupini u 100% slučajeva, u drugoj u 78% slučajeva, a u trećoj u 60% slučajeva srednjeg ++ intenziteta.

8. Prokrvljenost sa većim brojem kapilara oko mišićnih vlakana javila se u prvoj skupini prosječno 10 na 1mm², u drugoj 24 na 1mm², te u trećoj skupini 25 na 1mm², kao i sa boljom limfnom drenažom.

9. Pojava uniformnosti bojenja citoplazme ili pojava granularnog tipa bazofilije sa zonalnim načinom raspoređivanja nije nađena.

10. Pojava i lokalizacija masnog tkiva nađena je u jednom slučaju (14,28%), dok prisustvo upalne reakcije, pojava fagocitoze nekroze, te pojava i odlaganje različitih supstanci u mišićnim vlaknima i prisustvo „štapićastih“ tijela unutar mišićnih vlakana nije nađeno.

U ispitivanoj skupini promjene su više uočene kod lateralnih mišića s obzirom na atrofičnost mišića (71,42%), malu vari-jabilnost u veličini mišićnih vlakana i oblika jedara (65%), pro-liferaciji vezivnog tkiva u (65,21%) i to jakog (+++) intenziteta, sa malim stepenom regeneracije mišića (4,3%), sa pojavom


87-93

92


metaplazije tj. hijalinizacije mišića 43,47%, reduciranosti mišićnih jedara u 100% slučajeva, smanjenoj prokrvljenosti mišićnih vlakana na 1mm² prosječno 10 (očekivana prokrv-ljenost u globalnom dijelu 44,0malih krvnih sudova /mm²).

Slika 1. Atrofija mišićnih vlakana (crvena) (Mason trihromno bojenje, 120X)

Slika 2. Hijalinizacija mišićnih vlakana (Mason trihromno bojenje, 120X)

Slika 3. Povećanje količine veziva u perimiziju i endomiziju CD 34+ endotelne stanice (IH, 250X)

Slika 4. Redukcija broja kapilara oko mišićnih vlakana-(Mason trihromno bojenje, 400X)

DISKUSIJA

Mikroskopski smo obradili uzorak od 30 recesiranih ekst-raokularnih mišića uzetih operativnom procedurom resekcije kod 30–oro djece dobi od 6 do 12 godina sa formama konkomitantne razrokosti (23 konvergentna strabizma i 7 divergentnih strabizama) kod kojih je planiran operativni zah-vat u smislu jačanja lateralnog očnog mišića sa oslabljenom funkcijom abduktora kod konvergentnih strabizama i medi-jalnog očnog mišića kao aduktora kod divergentnih strabi-zama. Mikroskopska obrada mišića pokazala je da su u ispitivanoj skupini promjene više uočene lateralnih očnih mišića sa oslabljenim funkcijom abduktora kod konvergentnih strabi-zama s obzirom na atrofičnost mišića u 71,42% slučajeva, malu varijabilnost u veličini mišićnih vlakana i oblika je-dara 65% slučajeva, proliferaciju vezivnog tkiva u 65,21% slučajeva i to jakog intenziteta, mali stepen regeneracije mišića 4,3% slučaja, sa pojavom metaplazije tj. hijalinizacije mišića 43,47%slučaja, reduciranosti mišićnih jedara u 100% slučajeva, smanjenoj prokrvljenosti mišićnih vlakana na 1mm², prosječno 10/ mm² (slika 1,2,3,4).Slučajevi sa konvergentnim strabizmom koji su preopera-tivno imali veliki ugao devijacije, a kod kojih je zabilježena veoma loša mikroskopska procjena (jaka atrofija, umnoženo vezivo, smanjena regenerativna sposobnost, oslabljena kapilarna mreža), postoperativno su imali najlošiji rezultat sa kojim nismo bili zadovoljni i pored toga što su bili urađeni po svim pravilima strabološke doktrine.O različitosti građe između medijalnih i lateralnih ravnih očnih mišića, idu u prilog Goldschmidtova ispitivanja koja se odnose na jaču inerviranost i bolju krvnu opskrbljenost kod medijalnih nego kod lateralnih očnih mišića, što pak potvrđuje jaču inervaciju u adukciji i pri konvergenciji (6). To daje objašnjenje u nastanku ranih konvergentnih strabizama. Gralek i Krawczyk su mikroskopski analizirali patomorfološke promjene ekstraokularnih mišića na 131 uzorku recesiranih ravnih očnih mišića, prvenstveno lateralnih, uzetih od paci-jenata sa konkomitantnim strabizmima. U čak 91 slučaju (69,4%) našli su fibroznu atrofiju (13). Opisane promjene u celularnoj strukturi EOM uvrstili su u faktore utjecaja na veličinu ugla devijacije, te njihov snažan uticaj na hirurški ishod. Jozeph Demer u svojim studijama ističe ulogu i utjecaj vezivnog tkiva na patogenezu strabizama. Martinez, Brrigs i Hiles studirali su 80 biopsija EOM uzetih od 80–ero djece sa konkomitantnim strabizmom (9, 12). Mikroskopski pregled upućuje na varijaciju oblika mišićnih vlakana i veličina sa oštećenjem sarkomere, te porastom kolagena u endomiziju i perimiziju uključujući brojne vakuole i sarkoleme. Elektronski mikroskop pokazuje oštećenje miofilamenata, abnormalnost mitohondrija obično mijelinskog oblika, glikogen i lipidima slične intramuskularne nerve smještene u dužim prostorima kolagenog veziva. Netipično skeletnoj muskulaturi, EOM pokazuju konzistentno popunjavanje bojom u obliku mozaika i različitu aktivnost u bojenju enzima i fibrila u histokemijskoj reakciji. Kvantitativna analiza ukazuje na morfološku razliku koja postoji između EOM kod strabizama i EOM bez stra-


87-93

93


bizama. Ove promjene igraju važnu ulogu u patogenezi strabizama i postaju signifikante u njihovom razumijevanju. Richard Wasicky i koatutori razrađuju studije o rasporedu i tipizaciji mišićnih vlakana kod ekstraokularnih mišića (4). On ih predstavlja kao visoko specijaliziran, veoma osjetljiv tip skeletne muskulature. Njihova visoko sofisticirana uloga je u pokretanju jednog osjetljivog organa kao što je oko (26). Stirnova se u svojim radovima posebno bavi organizacijom

EOM, te njihovim morfometrijskim, histohemijskim i imuno-histohemijskim karakteristikama (1,2,3). U njenim radovima posebno su prikazani medijalni očni mišići kao bolje prokrv-ljeni i kontraktilni. Jennifer Chen, navodi kao konstataciju da oslabljen EO mišić može biti uzrokom mnogih očnih oboljenja, posebno strabizma.Također, navodi značaj i utjecaj egzogenih i endogenih trofičnih faktora u regulaciji ekstraoku-larnih mišića tokom razvoja paralelnog položaja očiju (9).

ZAKLJUČCI

- Veliku ulogu u formiranju kliničke slike konkomitantnih strabizama imaju anatomsko–morfološka građa ekstraokularnih mišića.- Mikroksopskom obradom mišića, najveće promjene nalazimo kod lateralnih ravnih mišića koji se predstavljaju manjom deblji nom, povećanom atrofijom sa jako izraženim vezivnim tkivom, malom varijabilnošću mišićnih vlakana, slabom opskrbljenošću krvnim i limfnim sudovima, reduciranim brojem jedara, te malom regenerativnom sposobnošću.- Slabiji postoperativni rezultat zabilježen je više u slučajevima sa konvergentnim strabizmom koji su imali evidentne strukturalne izmjene na lateralnim ravnim mišićima.- Navedene mogućnosti treba imati u vidu u pravljenu operativnog plana hirurškog zahvata strabizma, jer i pored dobre pripreme, odabira optimalne hirurške procedure, tehnički idealno urađenog operativnog zahvata, rezulat ponekad daje razočarenje kako za pacijenta tako i za operatera.

LITERATURA

1. Stirn-Kranjc B. Typisierung der horizontalen äuβren menschlichen Augenmukeln. Spektrum Augenheilkd 1992; 6/3: 114-18.2. Stirn-Kranjc B, Vončina D. Morphology and histohemistry of the human horizontal rectus eye muscles. J Muscle Res Cell Motil 2000; 21: 120.3. Stirn-Kranjc B. Fibre types and myosin heavy chain expression in the ocular medial rectus muscle of the adult rat. J Muscle Res Cell Motil 2000; 21: 753-61.4. Wasicky R. Muscle Fiber Tyoes of Human Extraocular Muscles A Hisochemical and mmunohistochemical Study. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000; 980-90.5. Sei OY. Structure – Function Correlation of Laminar Vascularity in Human rectus Extraocular Muscles. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001; 42:17 – 22.6. Goldschmidt M. Beitrag zur Anatomie des Musculus rectus externus und des Musculus rectus internus bei Hund und Mensch. Ophthalmologica 1969; 157:381-390.7. Spencer RF and Porter JD, Structural organization of extraocular muscles. In: Buttner Ennever JA (ed.) Neuroanatomy of the oculomotor system. New York: Elsevier; 1998; 33.8. Briggs MM. The superfast extraocular myosin (MYH13) is localized to the innervation zone in both the global and orbital layers of rabbit extraocular muscle. The J Exp Biol 2002; 205:3133-3142.9. Chen J. Role of exogenous and Endogenous Trophic Factors in the regulation of extraocular Muscle Strenght during Develepement. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004; 45.10. Lukas RJ. Innervated myotendineus Cylinders in Human Extraocular Muscles. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000; 41: 2422 – 2431.11. Demer JL, Clark RA, Miller MJ. Role of Orbital Connective Tissue in the Pathogenesis of Strabismus. Am Orhtophtic J 1998; 48: 56-64.12. Gralek M, Krawczyk T. Pathomorphological evaluation of the extraocular muscles during strabiamus. Arch Ophthal 1998; 100:373-5.13. Martinez AJ, Biglan AW, Hiles DA. Structural features of extraocular muscles of children with strabismus. Ann N.Y. Academy Sci 2002; 956: 55-63.14. Souza AD, Ruiz EE, Cruz AA. Extraocular muscle quantification using mathematical morphology: A semi-automatic method for analyzing muscle enalrgemnet in orbital diseases. Comput Med Imaging Graph 2007;31(1) : 39-45.

Kontakt adresa:Dr.sci.med. Jasmina Alajbegović – HalimićKlinika za očne bolesti, Kabinet za strabologiju i oftalmopedijatriju Klinički centar Univerziteta u Sarajevu,71 000 Sarajevo, Bosna i HercegovinaTel: + 387 33 66 01 92, +387 61 10 71 07Email :halimic @ smartnet.ba


87-93

95



PERITUMORAL EXPRESSION OF p53 PROTEIN IN ORAL CARCINOMA AND ITS CORRELATION WITH RELAPSE

Faris Fočo1*, Semir Vranić2, Fadila Serdarević3, Elmir Čičkušić4, Nurija Bilalović2

1. Department of Maxillofacial Surgery, Clinical Center of the University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina

2. Department of Pathology, Clinical Center of the University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina

3. Department of Epidemiology and Medical Statistics, Sarajevo University School of Medicine, Čekaluša 90, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina

4. Polyclinic for Laboratory Diagnostics, University Clinical Center Tuzla,Gradina bb, 75000 Tuzla, Bosnia and Herzegovina

*Corresponding author

ABSTRACT

p53 is one of the most frequently mutated genes in human tumors including head and neck tumors like oral squamous cell carcinoma. It might be responsible for more than 50% of all relapses in patients with surgically treated oral carci-noma and clean margins. The aim of this study was to explore p53 protein expression in peritumoral tissue and its correlation with relapse of the disease.This prospective study included 25 patients (17 males and 8 females) with oral squamous cell carcinoma in period of August 2003 till August 2005. The control examinations were performed every 6, 12, 18 and 24 months. For immunos-taining of p53 protein, monoclonal antibody was applied (clone DO-7, DAKO Glostrup, Denmark). Fischer exact test was used to compare proportions and one-way ANOVA and post-hoc tests were applied to compare means.We did not find significant correlation between peritumoral expressions of p53 and relapse. There was a trend toward association between p53 expression within tumor cells and relapse (p=0.07). There was also trend toward higher peritumoral p53 expression in females comparing with p53 expression in males (52.9% of males did not have p53 expression while 87.5% females had mild, moderate or high p53 expression, p=0.088). We found significant correlation between p53 expression and patient’s age (p=0.031). High grade tumors (G2-3) were more frequent among females than among males (G1), p=0.022.There was no significant correlation between peritumoral expression of p53 and relapse after radical surgical removal of the oral carcinoma. Although small sample size did not allow revealing statistically significant association between p53 expression within tumor cells and cancer relapse, further research involving greater number of patients is war-ranted.

Key words: Oral carcinoma – squamous cell carcinoma – p53 protein – survival - relaps

95-99

96


INTRODUCTION

Oral squamous cell carcinoma (OSCC) is the sixth most common cancer for both sexes in general population and the third most common cancer in developing countries with more than 350,000 new cases worldwide every year (1).

P53 is the most frequently mutated gene in human tumors (2). Disruption of the p53 pathway is also one of the most common genetic alterations of the head and neck tumors (1, 3). Its product, p53 protein, plays a fundamental role in the control of cell proliferation, apoptosis and genetic stabil-ity (1, 4). The prognostic role of p53 in OSCC has already been established with several studies that pointed out p53 as a prognosticator of poor outcome though there are studies that could not confirm its prognostic value (3, 5, 6). Several studies pointed out that there was no significant difference in p53 protein expression in relation to different oral cavity anatomical sites of OSCC (7). It is noteworthy that p53 is also important predictor of radiotherapy response in pa-tients with OSCC (8, 9).Peritumoral expression of p53 in oral carcinoma is poorly understood with very few studies that analyzed the p53 ex-pression in peritumoral normal mucosa and its correlation with outcome (10, 11).Early local recurrence is one of the main causes of treat-ment failure of OSCC contributing significantly to low survival rates in these patients (12). Also, clear surgical margins can not predict local recurrence in a significant proportion of patients with OSCC.Therefore we wanted to explore peritumoral expression of p53 and its correlation with relapse as well as other clinico-pathological parameters in OSCC.

MATERIAL AND METHODS

This prospective study included 25 patients (17 males and 8 females), diagnosed with squamous cell carcinoma of oral cavity in period of August 2003 till August 2005. All clinicopathological data are summarized in Table 1.The control examinations were performed each 6, 12, 18 and 24 months. The last follow-up data were obtained in December 2006.For immunostaining of p53 protein, monoclonal antibody was applied (clone DO-7, DAKO, Glostrup, Denmark). p53 protein positivity was estimated as follows: < 10% posi-tive cells (negative), 11-40% positive cells (weak), 41-70% (moderate) and > 71% positive cells (strong positivity).For correlation analysis Fischer exact test was used. One-way ANOVA and post-hoc tests were applied to compare means. A computer program package for social sciences (SPSS 11.5) was used for all statistical testing.

RESULTS

Characteristics of the patients are shown in Table 1.

Table 1. Clinical, histopathological and immunohistochemical features of 25 patients with OSCC.

All tumors were squamous cell carcinomas of which 9 (36%) were low grade whereas 15 (60%) were intermediate and 1 (4%) high grade. Figures 1 a-d.

Faris Fočo, Semir Vranić, Fadila Serdarević, Elmir Čičkušić, Nurija Bilalović, Peritumorska ekspresija p53 proteina u oral-nom karcinomu i njegova korelacija sa relapsom

95-99

97


Figures 1 a-d.

Significantly high tumor grades were found among fe-males than among males (p=0.032, Fischer’s exact test, Table 2).

Table 2. There was statistically significant difference in distri-bution of tumor grade between males and females, p= 0.032, Fischer exact test

Also, higher percentage of females were in stage pT2 compared with males (p=0.022, Fisher’s exact test). Dur-ing the follow-up period 6 patients (24%) had relapse of the disease (2 female and 4 male patients).Peritumoral expression of p53 was as follows: 10 (40%) was negative, 2 (8%) weak, 5 (20%) moderate and 8 (32%) strong p53 positivity, Figures 2a-d, Table 1, 3.

Figures 2a-d

Table 3. p53 protein expression in peritumoral tissue in both males and females.

Five (20%) out of 25 tumors showed negative staining of p53 within the tumor cells whereas 11 (44%) showed weak, 4 (16%) moderate and 5 (20%) strong p53 protein overexpression.

High grade tumors (G2-3) were more frequent among fe-males than among males (G1), p=0.032, Table 4.

Table 4. There was a trend toward higher peritumoral p53 ex-pression in females comparing with p53 expression in males, p=0.088, Fischer’s exact test

We did not find significant correlation between peritumoral ex-pressions of p53 protein and relapse. There was a trend of cor-relation between p53 expression within tumor cells and relapse (p=0.07, Table 5).


95-99

98


Table 5. There was a trend toward association between p53 expression within the tumor cells and relapse of the disease, p=0.07, Fisher’s exact test.

There was also trend toward higher peritumoral p53 ex-pression in females comparing with p53 expression in males (52.9% of males did not have p53 expression while 87.5% females had mild, moderate or high p53 expres-sion, p=0.088, Table 5 Figures 3 a-b ).

Figures 3 a-b

We found also significant correlation between p53 ex-pression and patient’s age (p=0.031, Table 6).

Table 6. Correlation between patient’s age and p53 expression within the tumor cells. There was a statistically significant differ-ence between subgroups with mild and strong p53 expression, One-way ANOVA, p=0.031.

Table 7. Peritumoral p53 expression was more frequent among smaller tumors whereas there was a trend toward association

between tumor grade and relapse and p53 expression (Fis-cher’s exact test)

DISCUSSION

Peritumoral p53 protein overexpression was detected in 52% of OSCC analyzed in our study. This is in accordance with other studies that also demonstrated high p53 positiv-ity in surgical margins though it was previously histologically stated as a clear (11). Several studies have already pointed out that clear surgical margins could not predict the relapse of the disease in significant percentage of OSCC cases. However, we could not find a significant association between peritumoral p53 expression and local recurrence. This can be partially explained by a small sample size and relatively short follow-up of the patients included in our study although the most local recurrences occur within two first years after the initial diagnosis. Unlike other studies, tumoral expression of p53 protein was not high as expected since only 36% of the cases showed moderate and strong nuclear p53 expres-sion. The most studies found p53 protein overexpression in OSCC in approximately 50% of the cases (7, 13-16). The elucidation of such finding might be that we had a relatively small percentage of high grade tumors and the most tumors were in its early stage (pT1 and pT2). Also, such discrep-ancy can be explained by other factors including the meth-odology employed, type of tumor material and heterogeneity of tumoral sites examined in our study. We also could not confirm statistically significant association between tumor ex-pression of p53 protein and relapse of the disease although there was a trend toward a significant association (p=0.07). It is noteworthy that the prognostic value of the tumor p53 expression is somewhat contradictory although more studies confirmed p53 as a prognosticator of poor outcome (5, 17). Peritumoral p53 protein expression showed significant posi-tive relationship with the tumor size since the larger tumors showed higher p53 expression. It is not surprising since the loss of p53 gene function is related to increased cell prolif-eration and tumor neoangiogenesis (18). However, it is not well understood how peritumoral cells influenced the tumor growth although the relationship between the tumor stroma and tumor cells has been established and well documented (19).We also want to point out that high percentage of the patients included in the study were smokers (Table 1). Smok-ing is a well established risk factor not only for oral carcinoma but also for several other malignant and non-malignant con-ditions (20) though clear relationship between smoking and p53 mutation has not been established yet (21). This public health problem needs to be resolved as soon as possible since it dramatically might reduce the incidence of OSCC as the third most common cancer in developing countries (1). This is particularly important if we know that overall five-year survival in patients with OSCC was among the lowest with an average of 54% in the United States (21). There is no relevant data about survival rate of the patients in Bosnia and Herzegovina but it is probably lower than in the United States.


95-99

99


REFERENCES

1. Wong DTW, Todd R, Tsuji T, Donoff RB. Molecular biology of human oral cancer. Crit Rev Oral Biol Med 1996; 7:319-28.2. Vogelstein L, Lane D, Levine AJ. Surfing the p53 network. Nature 2000; 408:307-10.3. Boldrup L, Bourdon JC, Coates PJ, Sjöström B, Nylander K. Expression of p53 isoforms in squamous cell carcinoma of the head and neck. Euro J Cancer. 2007; 43:617-23.4. Hainaut P, Hollestein M. p53 and human cancer: the first ten thousand mutations. Adv Cancer Res 2000; 77:81-137.5. Carlos de Vicente J, Junquera Gutierrez LM, Zapatero AH, Fresno Forcelledo MF, Hernandez-Vallejo G, Lopez Arranz JS. Prognostic significance of p53 expression in oral squamous cell carcinoma without neck node metastases. Head Neck 2004; 26:22-30.6. Tokman B, Gultekin SE, Sezer C, Alpar R. The expression of p53, p16 proteins and prevalence of apoptosis in oral squamous cell carcinoma. Correlation with mode of invasion grading system. Saudi Med J 2004; 25:1922-30.7. Sà CT, Fonseca LMS, Cardoso SV, Aguiar MCF, do Cormo MAV. p53 immunoexpression of oral squamous cell carcino mas from different anatomical sites: A comparative study. Int J Morphol 2006; 24:231-8.8. de Aguiar AF Jr., Kowalski LP, de Almeida OP. Clinicopathological and immunohistochemical evaluation of oral squamous cell carcinoma in patients with early local recurrence. Oral Oncol 2007; 43:593-601.9. Alsner J, Sorensen SB, Overrgaard J. TP53 mutation is related to poor prognosis after radiotherapy, but not surgery, in squamous cell carcinoma of the head and neck. Radiother Oncol 2001; 59:179-85.10. Piffko J, Bankfalvi A, Joos U, Ofner D, Krassort M, Schmid KW. Immunophenotypic analysis of normal mucosa and squamous cell carcinoma of the oral cavity. Cancer Detect Prev 1999; 23:45-56.11. Ball VA, Righi PD, Tejada E, Radpour S, Pavelic ZP, Gluckman JL. p53 immunostaining of surgical margins as a predictor of local recurrence in squamous cell carcinoma of the oral cavity and oropharynx. Ear Nose Throat J 1997; 76:818-23.12. Jayasurya R, Francis G, Kannan S, Lekshminarayanan K, Nalinakumari KR, Abraham T, et al. p53, p16 and cyclin D1: Molecular determinants of radiotherapy treatment response in oral carcinoma. Int J Cancer 2004; 109:710-6.13. Warnakulasuriya KA, Johnson NW. Expression of p53 mutant nuclear phosphoprotein in oral carcinoma and potentially malignant oral lesions. J Oral Pathol Med 1992; 21:404-8.14. Rich AM, Kerdpon D, Reade PC. p53 expression in oral precancer and cancer. Aust Dent J 1999; 44:103-5.15. Nagler RM, Kerner H, Laufer D, Ben-Eliezer S, Minkov I, Ben-Itzhak O. Squamous cell carcinoma of the tongue: the prevalence and prognostic roles of p53, Bcl-2, c-erbB-2 and apoptotic rate as related to clinical and pathological characteristics in a retrospective study. Cancer Lett 2002; 186:137-50.16. Kurokawa H, Zhang M, Matsumoto S, Yamashita Y, Tanaka T, Tomoyose T, et al. The relationship of the histologic grade at the deep invasive front and the expression of Ki-67 antigen and p53 protein in oral squamous cell carcinoma. J Oral Pathol Med 2005; 34:602-7.17. Veneroni S, Silvestrini R, Costa A, Salvatori P, Faranda A, Molinari R. Biological indicators of survival in patients treated by surgery for squamous cell carcinoma of the oral cavity and oropharynx. Oral Oncol 1997; 33:408-13. 18. Vogelstein B, Kinzler KW. P53 function and dysfunction. Cell 1992; 70:523–6.19. Bilalovic N, Vranic S, Serdarevic F, Foco F. The role of the stroma in carcinogenesis. Bosn J Basic Med Sci 2006; 6:33-8.20. Vokes EE, Weichselbaum RR, Lippman SM, Hong WK. Head and neck cancer: review. N Engl J Med 1993; 328:184-94.21. Schildt EB, Nylander K, Eriksson M, Hardell L, Magnusson A, Ross G. Expression of p53, PCNA, Ki-67 and bcl-2 in relation to risk factors in oral cancer – a molecular epidemiological study. Int J Oncol 2003; 22:861-8.

* Corresponding author Dr. sci. dr. Faris FočoKlinički centar Univerziteta u SarajevuKlinika za maksilofacijalnu hirurgijuHazima Šabanovića 1+387 61 212 00071 000 Sarajevo Bosna i Hercegovina [email protected] , [email protected]


95-99

CONCLUSION

In summary, there was no significant correlation between peritumoral expression of p53 and relapse whereas we found a trend toward correlation between intratumoral p53 expression and relapse of the disease. Peritumoral p53 expression was significantly associated with the tumor size. Although small sample size in our study did not allow revealing statistically significant association between p53 expression within tumor cells and cancer relapse, further research involving larger sample size is warranted.

101



EFFICACY AND SAFETY OF VENLAFAXINE IN PATIENTS WITH DEPRESSIVE DISORDER COMORBID WITH GENERALIZED ANXIETY DISORDER

Alma Kulenović-Džubur¹*, Abdulah Kučukalić¹, Azijada Srkalović Imširagić², Alma Bravo-Mehmedbašić¹, Lejla Burnazović³, Edhem Rustempašić4

1. Psychiatric Clinics, Clinical Center, University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina

2. PLIVA Barr Hrvatska d.o.o, Croatia

3. Institute for Pharmacology, Sarajevo University School of Medicine, Čekaluša 90, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina

4. PLIVA Barr Representative Office Sarajevo, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina


ABSTRACT

The objective of this, flexible-dose, observational, 12 weeks study was to assess efficacy and safety of Velafax in a group of subjects diagnosed with Depressive disorder comorbid with Generalized anxiety disorder (GAD). Thirty sub-jects older than 18 years of age diagnosed with Depressive disorder (F32-F33.99 according to ICD-10) comorbid with Generalized anxiety disorder (GAD) (F41.1) scored at baseline at HAM-D21 ≥ 20 and/or HAMD-A ≥ 20 and CGI-S ≥ 4. All subjects signed informed consent before entering into this study. HAM-D21, MADRS, HAM-A, CGI-S and CGI-I were used prior to treatment with Velafax, and in 3, 6 and 12 weeks follow up for psychiatric evaluation of the subjects and for assessment of treatment efficacy in this study.Safety was evaluated through recording and analyzing of adverse events. HAM-D21 score decreased from the mean of 32.8±5.54 at baseline to 26.63±5.15 after 3 weeks, and 19.57±3.53 at 6 weeks with the final mean o 11.40±6.18 after 12 weeks. All the above mentioned changes were statistically significant (p≤0.01). Equally significant reduction was found in the mean MADRS score; from 34.57±6.71 at baseline to 29.70±6.11 in 3 weeks, 20.13±5.03 in 6 weeks and 10.00±7.31 after 12 weeks of treatment. Further on, the mean HAM-A score was significantly reduced from the baseline mean of 36.20±4.15 to 30.27±4.05 in 3 weeks, 22.17±6.11 in 6 weeks and 12.23±8.41 in 12 weeks follow up. Significant decrease in severity of illness score was recorded with CGI, as well as significant global improvement of the subjects 7 (23.3%) of the subjects recovered, and 17 (56,7%) had a clinical response while 6 (20%) had improvement of symptoms. Deterioration of symptoms or severity of illness was not recorded. Tolerability of Velafax was excellent in 80% of the subjects and very good in the remaining 20%. Al subjects completed 12 week course of treatment with Velafax . Conclusions: Velafax proved to be an efficacious, safe and well tolerated agent for the treatment of Depressive disor-der comorbid with Generalized anxiety disorder for the subjects in this study.

Key Words: Venlafaxine, Depressive disorder, Generalized anxiety disorder

BACKGROUND

Major depression and generalized anxiety disorder are very comorbid. More than half of the patients with major depression will also have generalized anxiety disorder. The same is true for panic disorder. In the context of posttraumatic stress disorder, about 40% to 50% of patients with posttraumatic stress disorder will have significant depression. Social anxiety disorder and obsessive-compulsive disorder overlap with depression about a third of the time. In other words, depression when present usually suggests that more than half the patients will have a comorbid anxiety disorder, and that is indeed true for most common types of anxiety disorder.The individuals with both generalized anxiety disorder and major depression have more impaired function than those individuals who just have major depression alone or those with anxiety disorder alone or those without any history of anxiety or depression.

101-105

102


Working with patients with both anxiety and depression, the goal remains the same as when treating somebody with just depression alone. What we are trying to achieve is a resolution of the emotional and physical symptoms. Equally important, we are trying to restore full function. That means having them return to work, having them resume hobbies and personal interests, and resume personal relationships in an adequate manner.The key component in managing these patients is achieving and maintaining remission, and this often requires use of more than one medication. SSRIs and SNRIs are effective in man-agement of patients with depression, and when utilized, they also improve anxiety symptoms. Combination approaches such as combining with cognitive behavioral therapy, combin-ing with a benzodiazepine, also appear to be effective. Venlafaxine is a phenethylamine bicyclic derivative, chemically unrelated to tricyclic, tetracyclic or other available antidepres-sant agents (1). The mechanism of venlafaxine’s antidepressant action in humans is believed to be associated with its potentiation of neurotransmitter activity in the CNS. Preclinical studies have shown that venlafaxine and its major metabolite, O-desmethyl-venlafaxine (ODV), are potent inhibitors of neuronal serotonin and norepinephrine reuptake and weak inhibitors of dopamine reuptake. Venlafaxine and ODV have no significant affinity for musca-rinic, histaminergic, or alpha1-adrenergic receptors in vitro. Pharmacologic activity at these receptors is hypothesized to be associated with the various anticholinergic, sedative, and cardiovascular effects seen with other psychotropic drugs. Venlafaxine and ODV do not possess monoamine oxidase (MAO) inhibitory activity.Venlafaxine is well absorbed with at least 92% of an oral dose being absorbed into systemic circulation. It is extensively me-tabolized in the liver via the CYP2D6 isoenzyme to O-desm-ethylvenlafaxine, which is just as potent a serotonin-norepi-nephrine reuptake inhibitor as the parent compound, meaning that the differences in metabolism between extensive and poor metabolizers are not clinically important. Steady-state concen-trations of venlafaxine and its metabolite are attained in the blood within 3 days. Therapeutic effects are usually achieved within 3 to 4 weeks. No accumulation of venlafaxine has been observed during chronic administration in healthy subjects. The primary route of excretion of venlafaxine and its metabo-lites is via kidneys. The half-life of venlafaxine is relatively short, therefore patients are directed to adhere to a strict medication routine, avoiding missing a dose. Even a single missed dose can result in the withdrawal symptoms(2).

FDA Approved Uses: Depression, Generalized Anxiety Dis-order.Off-Label Uses: Bipolar Depression (not so recommended), Hot Flushes, Fibromyalgia, Arthritis, Neuropathic Pain, Chronic Fatigue, Multiple Sclerosis, Lupus, Headaches, Irritable Bowel Syndrome (IBS), ADD/ADHD, Eating Disorders.

AIMS OF THE STUDY

The objective of this study was to assess efficacy and safety of venlafaxine in a group of subjects diagnosed with Depressive disorder comorbid with Generalized anxi-ety disorder (GAD).Study design: Observational, open-label, flexible-dose study. The duration of this study was 12 weeks.

METHODS

Subjects:The subjects were 30 adults, mean age 45.1 years (26-58). Thirteen subjects (43.3 percent) were males, and the remaining 17 subjects (56.7 percent) were females. All subjects signed informed consent before entering into this study. Mean age of the subjects was 45.1, the youngest subject being 26 and the oldest 58 years old.

• Inclusion criteria: subjects older than 18 years of age diagnosed with Depressive disorder (F32-F33.99 according to ICD-10) comorbid with Generalized anxiety disorder (GAD) (F41.1) scored at baseline at HAM-D21 ≥ 20 and/or HAMD-A ≥ 20 and CGI-S ≥ 4. It was allowed to include a subject at least 14 days after discontinuation of MAOI or fluoxetine treatment, or at least one day after discontinuing the application of other antidepressant.• Exclusion criteria: hypersensitivity to the study drug, pregnancy and lactation, history data about alcohol and opioids abuse, acute suicidality, comorbid psychosis, moderate to severe renal impairment, moderate to severe hepatic impairment, cardiac failure, unregulated hyperg-lycemia, present MAOI therapy and present fluoxetine therapy.• Criteria for withdrawal from the study: 1. serious adverse effect that is at least possibly related to the study drug,2. serious deterioration of symptoms3. need for prescription of the drug that could interfere with the interpretation of the results.

Treatment regimen with venlafaxine used in this studyVenlafaxine was prescribed to the subjects in doses based on investigator’s judgment, whereby prescribed doses were in accordance with the marketing authori-zation as defined in Summary of Product characteristics (SPC).The duration of treatment was 12 weeks.

Concomitant medicationDuring the study period subjects who were receiving benzodiazepine anxiolitics for at least 14 days before the study were allowed to continue taking the previous medi-cation but without changing the doses regimen through-out the study.

Kulenović-Džubur Alma, Kučukalić Abdulah, Srkalović Imširagić Azijada, Bravo-Mehmedbašić Alma, Burnazović Lejla, Rustempašić Edhem, Efficacy and safety of venlafaxine in patients with depressive disorder comorbid with Generalized anxiety disorder

101-105

103


The introduction of benzodiazepine and imidazopyrine anxiolitic and hypnotic agents for the subjects who did not take any of them before the beginning of the study was allowed in the first three weeks of the study, and the dos-age was gradually reduced and the medication(s) discon-tinued by the end of week four.

The application of other concomitant therapy for other chronic diseases was allowed; all concomitant and res-cue medication was recorded in the subject’s chart.

AssessmentsAll subjects were assessed with the use of standardized psychometric instruments prior to treatment with venla-faxine and in 3, 6 and 12 weeks follow up. The following instruments were used for psychiatric evaluation of the subjects and for assessment of treatment efficacy in this study: HAM-D21, MADRS, HAM-A, CGI-S and CGI-I.Safety of venlafaxine therapy was evaluated through re-cording and analyzing of adverse events.

Primary efficacy assessmentClinical efficacy was evaluated at the second, third and fourth visit (3, 6 and 12 weeks after the introduction of venlafaxine therapy).The primary clinical efficacy was evaluated according to the changes of the total score obtained in HAM-D, MADRS, and HAM-A rating scale. The total scores were compared with the corresponding total scores at the initial assessment.Subjects with improvement in HAM-D score ≥50%, MADRS score ≥35% and HAM-A score ≥ 35% were con-sidered as responders.

Secondary efficacy assessmentSecondary efficacy assessment was performed by the use of a CGI scale.

Tolerability assessmentTolerability of venlafaxine was evaluated according to the investigator’s judgment and it was based on possible development of adverse effects to the study drug, and subjective evaluation of the patient. Any adverse effect reported spontaneously by the subject or observedby the investigator during the study was recorded in the sub-ject’s chart.

Statistical analysisDescriptive statistics was used for the analysis of demo-graphic data and incidence of adverse events. Responder analysis was performed according to the pre-defined criteria. Furthermore, efficacy data is presented with mean scores of HAM-D21, MADRS, HAM-A, CGI-S at each visit. CGI-I score is presented by percentage of patients for each score.

RESULTS

All subjects completed a 12 week study of venlafaxine. None of the subjects was excluded from the study be-cause of adverse effects of the study drug.

HAM-D HAM-D21 score decreased from the mean of 32.8±5.54 at baseline to 26.63±5.15 after 3 weeks, and 19.57±3.53 at 6 weeks with the final mean o 11.40±6.18 after 12 weeks. All the above changes were statistically significant (p≤0.01).

Figure 1 shows that the initial mean score on HAM-D rat-ing scale of 32.8 is significantly higher than the cut off point for severe depression on HAM-D which is 24 and higher. The mean total score at the end of the study (11.4) belongs to the middle values of the category ‘minor de-pression’). The overall drop of mean total score in the 12 weeks of study duration was 21.4 points on HAM-D rating scale.

Figure 1: Changes in mean total HAM-D scores, Visits 1 to 4

MADRSEqually significant, (p≤0.01) reduction was found in the mean MADRS score; from 34.57±6.71 at baseline to 29.70±6.11 in 3 weeks, 20.13±5.03 in 6 weeks and 10.00±7.31 after 12 weeks of treatment (Figure 2).

Figure 2: Changes in mean total MADRS scores, Visits 1 to 4

HAM-AFurther on, the mean HAM-A score was significantly re-duced (p=0 .00), from the baseline mean of 36.20±4.15 to 30.27±4.05 in 3 weeks, 22.17±6.11 in 6 weeks and 12.23±8.41 in 12 weeks follow up (Figure 3). Initial mean HAM-A score of 36.2 was significantly higher than the score of 20 required through the inclusion criteria. This together with the mean initial scores for HAM-D and MADRS indicates the severity of disorder in the subjects that were included in this study.


101-105

104


CGISignificant decrease in severity of illness score was re-corded with CGI, as well as significant global improve-ment of the subjects 7 (23.3%) of the subjects recovered, and 17 (56,7%) had a clinical response while 6 (20%) had improvement of symptoms (Figure 4). Deterioration of symptoms or severity of illness was not recorded.

Figure 4: The percentage of subjects who achieved Re-mission/Clinical response/Improvement in the 12 week study of venlafaxine

CHANGES IN SEVERITY OF ILLNESS VISIT 1 TO VISIT 4

Figure 5: Distribution of subjects according to severity of illness V 1




TolerabilityMost of the subjects in this study reported adverse effects of mild intensity that have disappeared gradually and re-quired no additional intervention or drug discontinuation. At Visit 3 63.3% of the subjects reported excellent toler-ability, 6.7% very good and the remaining 30% reported good tolerability. At the Visit 4 tolerability of venlafaxine was excellent in 80% of the subjects and very good in the remaining 20%.

All adverse effects were recorded in the subjects’ charts. Figure 9 shows the distribution of adverse effects by type.

Figure 9: Distribution of adverse events by type


101-105

Figure 3: Changes in mean total HAM-A scores, Visits 1 to 4

105


Significant increase of a too frequently mentioned ad-verse events of venlafaxine, increased blood pressure, was not recorded in any of the subjects throughout the study period (Figure 10).

Figure 10: Mean values of systolic and diastolic blood pressure V 1 – V 4

DISCUSSION

The results of this study of efficacy and safety of ven-lafaxine in subjects diagnosed with Depressive disorder comorbid with Generalized Anxiety disorder comply with the results of previous studies of the use of venlafaxine in various groups of subjects (3, 4, 5, 6, 7 ). In the study by Silverstone and Salinas, extended release venlafaxine (XR) was more effective than placebo for im-proving the symptoms of depression and anxiety in pa-tients with Major Depressive Disorder comorbid with Gen-eralized Anxiety Disorder (3). However, time to respond was greater in patients with comorbidity than in patients with major depressive disorder only. From the data of all the patients meeting DSM-IV criteria for major depressive disorder (n=368), results from the subset of patients who had comorbid GAD (n=92) were analyzed separately and compared to results of noncomorbid patients. Subjects were treated with once-daily doses of venlafaxine XR, flu-oxetine or placebo for 12 weeks. Venlafaxine doses could be increased to a maximum of 225 mg daily. According to the criteria of more than 50% reduction (from base-line) in the HAM-D and HAM-A scores, improvement with venlafaxine was significantly greater (less than 0.05) than with placebo in 12 weeks treatment. About one third of the subjects with comorbidity showed response at 4 weeks; however, overall, there was no evident trend for a placebo – drug difference until after the eighth week of treatment. Among the subjects with comorbidity, the placebo – ven-lafaxine difference was evident as early as week 2. By week 12, response rate was 66% on HAM-D and 59% on HAM-A fore those taking venlafaxine and 36% and 24% for those taking placebo.

CONCLUSIONS

1. Venlafaxine proved to be an efficacious, safe and well tolerated agent for the treatment of Depres-sive disorder comorbid with Generalized anxiety dis-

order for the subjects in this study.2. Venlafaxine demonstrated fast clinical

response in the majority of subjects.3. The results of this study provide further

evidence about venlafaxine safety and tolerability4. This, together with the observation that the

reduction of scores on HAM-D, HAM-A and MADRS were greater and faster in subjects with higher ini-tial scores could lead us to the conclusion about the place of venlafaxine in the treatment of depression comorbid with anxiety. (Perhaps even in other psy-chiatric disorders whose hallmark can also be de-fined by depression and anxiety symptoms, such as chronic PTSD for example.)

5. The limitation of this study is in a small number of subjects and the absence of a control group.

This study was not supported by pharmaceutical industry.

REFERENCES

1. Effexor Medicines Data Sheet. Wyeth Pharmaceuti- cals Inc (2006). Retrieved on 17 September 2006. 2. Parker G, Blennerhassett J .”Withdrawal reactions associated with venlafaxine”. Aust N Z J Psychiatry 1998; 32 (2): 291-4. 3. Silverstone PH, Salinas E. Efficacy of venlafaxine extended release in patients with major depressive disorder and comorbid generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 2001; 62(7): 523-9.4. Rynn MA, Riddle MA, Yeung PP, Kunz NR. Efficacy and safety of extended-release venlafaxine in the treatment of generalized anxiety disorder in children and adolescents: two placebo-controlled trials. Am J Psychiatry. 2007;164(2):290-300. 5. Kornstein SG. Beyond remission: rationale and design of the Prevention of Recurrent Episodes of Depression with Venlafaxine for Two Years (PREVENT) Study. CNS Spectr. 2006; 11(12 Suppl 15):28-34. 6. Thase ME. Treatment of anxiety disorders with venlafaxine XR. Expert Rev Neurother 2006; 6(3):269-82. Review. 7. Rickels K, Mangano R, Khan A. A double-blind, placebo-controlled study of a flexible dose of venlafaxine ER in adult outpatients with generalized social anxiety disorder. J Clin Psychopharmacol 2004 ;24(5):488-96.8. Kulenović-Džubur A, Kučukalić A, Srkalović Imširagić A, Bravo-Mehmedbašić A, Burnazović L, Rustempašić E. Efficacy and safety of Velafax in patients with depressive disorder co-morbid with generalized anxiety disorder. Neurol Croat 2007; 56( Suppl 5): 152-3.

Alma Džubur-KulenovićPsychiatric ClinicsClinical Center University of Sarajevo Bolnička 2571 000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovinae-mail: [email protected]


101-105

106



KORELACIJA GENOTIPA VIRUSA HEPATITISA C I PATOHISTOLOŠKIH PROMJENA KOD HRONIČNOG VIRUSNOG HEPATITISA CCORRELATION OF VIRUS HEPATITIS C GENOTYPE AND PATHOHYSTOLOGICAL CHANGES IN CHRONIC HEPATITIS C

Zora Vukobrat-Bijedić 1*, Svjetlana Radović2, Azra Husić-Selimović1, Srđan Gornjaković1, Bisera Gogov1, Nađa Zubčević1, Nurija Bilalović3

1. Klinika za gastroenterohepatologiju, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna i Herzegovina Clinic for Gastroenterohepatology, Clinical Center University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina

2. Institut za patologiju Medicinskog fakulteta, Bolnička 8, 71000 Sarajevo, Bosna i Hercegovina Institute for pathology, Medical School University of Sarajevo, Bolnička 8, 71000 Sarajevo, Bosnia and Hercegovina

3. Institut za kliničku patologiju i citologiju , Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna i Herzegovina Institute of Clinical Pathology and Citology, Clinical Center University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina

* Kontakt autor – Corresponding author

SAŽETAK

Cilj rada je bio da se kod hroničnog C hepatitisa utvrdi korelacija između genotipa virusa hepatitisa C i patohistoloških promjena u parenhimu jetre, u smislu nekroinflamatorne aktivnosti i stepena fibroze. Kod 40 pacijenta (32 muškarca i 8 žena) sa hroničnim hepatitisom C, pored standardnog kliničko-laboratorijskog pregleda, urađene su serološke pretrage pri kojima je u mililitru krvi određivan broj HCV-RNA kopija i genotipizacija C virusa. Mikroskopskim pregledom iglenog bioptata utvrđeni su jačina nekroin-flamatorne aktivnosti (gradus) i stepen hroniciteta lezije mjeren raširenošću fibroze (status). Uočeno je, da je u najvećem broju slučajeva 78,57% uzrok hroničnog C hepatitisa bio genotip 1a, te da je genotip 1a C virusa povezan sa višim stepenom nek-roinflamatorne aktivnosti u jetri (umjerena aktivnost 25% i jaka aktivnost 21,43%), kao i sa pojavom fibroze u 35,71% slučajeva. U pacijenata sa genotipom 1b umjerena aktivnost i fibroza su nađene u 40% slučajeva. Ovo istraživanje ukazuje na to da se već na osnovu genotipa virusa hepatitisa C mogu identificirati osobe kod kojih može doći do dalje progresije bolesti jetre.

Ključne riječi: genotip virusa hepatitisa C, hronični C hepatitis, nekroinflamatorni skor, fibroza jetre ABSTRACT

The aim of this study was to determine correlation between genotype of viral hepatitis C and patohystological changes in liver parenchyma, predominantly necroinflammatory activities and grade of fibrosis. 40 patients ( 32 male and 8 female) with chronic hepatitis C were involved in the study. They had standard clinical and laboratory testing, as well as serological examinations of the blood, where number of HCV-RNA copies and genotype of virus in one millilitre of blood was detected. Specimen of liver tissue after needle biopsy were examined by microscope and grade of necroinflammatory activities ( gradus) and stage of lesions as well as its chronicityes were measured by spreading of fibrosis ( status). It was observed, that in most of the cases (78,57%) the cause of chronic hepatitis C was genotype 1a, as well as genotype 1a was associated with higher degree of necroinflammatory activities in liver tissue ( mild activities in 25 % cases and severe activities in 21,43 % cases). This genotype was also detected in 35,71 % cases with fibrosis. Patients with genotype 1b had mild activities and fibrosis in 40 % of the cases. According to this investigation, it is possible to identify patients, based on genotype of virus C, who are likely to develop a progres-sion of disease.

Key words: genotype of virus C hepatitis, chronic C hepatitis, necroinflammatory score, liver fibrosis

106-109

40 patients ( 32 male and 8 female) with chronic hepatitis C were involved in the study

107


UVOD

Hronični hepatitis virusne C etiologije je upala jetre izaz-vana hepatotropnim virusom C. Za razliku od većine vi-rusa koji svojim prisustvom podstiču odbrambeni mehani-zam domaćina da ih eliminira iz organizma, hepatotropni virusi nastoje izbjeći antivirusnu odbranu, što duže ostati u jetri i izazivati hroničnu perzistentnu ili hroničnu aktivnu, dugotrajnu upalu (1). Po svojoj građi virus hepatitisa C je RNA virus, sferičnog oblika, veličine 30 do 60 nm. Sastoji se iz nukleokapside i omotača. HCV ima upadljivu geno-tipsku heterogenost, uvjetovanu građom njegovog geno-ma i izraženom mutagenošću. Dokazano je postojanje 6 glavnih genotipova označenih brojevima od 1 do 6, sub-tipova 1a i 1b i više od 80 podtipova (označenih slovima a,b,c, itd) (2). Smatra se da genotipovi imaju sličan efekat na jetreni parenhim ali različito reagiraju na terapiju. HCV u hepatocite ulazi spajanjem sa specifičnim receptorima smještenim na površini ćelije. Unutar ćelije se replicira. Svojim prisustvom pokreće upalni proces, koji se kod hroničnog aktivnog hepatitisa ogleda prisustvom agre-gacije limfocita i stvaranjem portalnih limfoidnih folikula (3). Zatim se javlja oštećenje hepatičnih žučnih kanalića koje je izazvano upalnom infiltracijom, koja prožima bilijarni epitel i praćena je staničnom degeneracijom. Masna infiltracija jetre može biti različitog stepena (4). Patohistološki se verificiraju interfejs hepatitis i lobularna upalna infiltracija koja može imati formu široko raspros-tranjenog sinusoidnog infiltrata (5). Da bi se odredio ste-pen hroničnog hepatitisa i faza inflamatornog procesa u toku HCV infekcije, neophodna je procjena oštrine nek-roinflamatornih promjena i fibroze. Ova dva tipa promjena su opisana kao stepen za nekroinflamatorne promjene i faza za fibrozu (6, 7). PACIJENTI I METODE

Ispitivanjem je obuhvaćeno 40 pacijenata (32 muškaraca, starosti od 24 do 45 godina, i 8 žena, starosti od 26 do 40 godina) oboljelih od hroničnog hepatitisa C, hospi-taliziranih na Gastroenterološkoj klinici Kliničkog centra Univerziteta u Sarajevu u periodu 2006. do 2007. godine. Pored standardnog kliničko-laboratorijskog pregleda pacijenata, određivanja vrijednosti serumskih aminotrans-feraza (ALT i AST), bilirubina, albumina, koncentracije Fe i protrombinskog vremena, serološkom pretragom polimeraza lančanom reakcijom kvalitativnom i kvantita-tivnom, kod svakog pacijenta utvđen broj HCV-RNA ko-pija u 1 ml krvi, a potom je izvršena genotipizacija virusa. Za serološko određivanje genotipa virusa i kvantifikaciju broja RNA kopija/ml, koristilo se 2 ml krvi pacijenta koja je centrifugirana na 2000-2500 obrtaja tokom 5 do 10 min. Krv je prethodno uzeta u epruvetu sa indiferentnim gelom i EDTA-om. Nakon izdvajanja seruma i njegovog miješanja sa odgovarajućim kitom koji je sadržao AVL-Bufer, Bufer- AW1 koncentrat, Bufer- AW2 koncentrat kao i Bufer-AVE

1 i Carrier RNA (Poly A). Za poređenje je služio kontrolni HCV-RNA-PCR kao interni standard. Po ultrasoničnom pregledu jetre, ovim pacijentima je urađena perkutana iglena biopsija. Biopsijski uzorci fiksirani su u formalinu, a potom su bojeni standardnom hematoksilin-eozin (HE) metodom i histohemijskim metodama (PAS, D-PAS, van Gieson, trichrom Masson i Perls). Histološka aktivnost (gradus) je numerički kvantificirana od 0 do 18, a fibroza (status) od 0 do 6, prema modificiranom indexu histološke aktivnosti (4).Nakon utvrđivanja numeričke vrijednosti nekroinflama-tornog skora i stepena fibroze, promjene u jetri oboljelih komparirane su sa genotipom virusa hepatitisa C.U statističkoj obradi podaci su tabelirani u MS Excelu u kome je izvršena i statistička analiza. Izvršena je analiza varijanse (add-in Analysis toolpack, funkcija Single factor ANOVA); ostali podaci su prikazani procentualno (od uku-pnog broja ispitanika i od broja ispitanika po pojedinom genotipu).

REZULTATI

Rezultati su analizirani statističkim metodama u kojima su u dizajnu istraživanja prikupljeni podaci o 40 pacijenata zaraženih virusom hepatitisa C. Podaci su razvrstani prema genotipu (Tabela 1, Tabela 2).

Dakle, u statističkoj analizi je razmatran uzorak od 39 ispi-tanika. Podaci su tabelirani u MS Excelu u kome je izvršena i statistička analiza.

Tabela 1, 2

Zora Vukobrat-Bijedić, Svjetlana Radović, Azra Husić-Selimović, Srđan Gornjaković, Bisera Gogov, Nađa Zubčević, Nurija Bilalović, Korelacija genotipa virusa hepatitisa C i patohistoloških promjena kod hroničnog virusnog hepatitisa C

106-109

108


Iz analize su isključena dva genotipa: genotip 2 jer nije evidentiran ni jedan pacijent, i genotip 4, jer je evidentiran samo jedan pacijent sa tim genotipom (Tabela 3).

Tabela 3.

Za podatke uzete u razmatranje izvršena je analiza varijanse (add-in Analysis toolpack, funkcija Single fac-tor ANOVA); ostali podaci su prikazani procentualno (od ukupnog broja jedinki i od broja jedinki po pojedinom genotipu (Tabela 4).

Tabela 4

Od ukupnog broja pacijenata, 78,57% oboljelih je imalo genotip 1a, pri čemu je najveći broj pacijenata ( 32,14%) imalo hronični aktivni hepatitis minimanlne histološke ak-tivnosti, a hronični peristentni hepatitis je imalo 21,43% pacijenata. Istovremeno pacijenti sa genotipom 1a su u histološkom uzorku jetrenog tkiva imali jetrenu fibrozu u 35,71 % slučajeva, a bez fibroze je bilo 39,29 % pacije-nata. Cirozu je imalo 3,57 % pacijenata.

ANOV-om su testirane slijedeće hipoteze:

H1: U grupama histološke aktivnosti uzorci različitih genotipova su iz iste populacije, pri čemu je dobijena p vrijednost 0,3959.H2: U grupama statusa fibroze uzorci različitih genotipova su iz iste populacije, dobijena je p-vrijednost 0,1892.H3: U grupama aktivnosti hroničnog aktivnog hepatitisa uzorci različitih genotipova su iz iste populacije dobijena je p vrijednost 0,9645.H4: U grupama 6. hroničnog aktivnog hepatitisa određene aktivnosti i stepena fibroze kroz cirozu, uzorci različitih genotipova su iz iste populacije dobijena je p vrijednost 0,4996.

Iz dobijenih p vrijednosti se vidi da se hipoteze H1-H4 ne mogu prihvatiti. Dakle, može se zaključiti da postoji zavisnost testiranih pojava od genotipa virusa. Ova za-visnost je najslabija u slučaju H2. Hipoteza H3 se izdvaja jer se kod nje može izvjesno prihvatiti nulta hipoteza (da uzorci nisu iz iste populacije), pa se sa izvjesnošću može reći da aktivnost hroničnog hepatitisa zavisi od genotipa virusa.Sve hipoteze su testirane naspurot nultih hipoteza da uzorci nisu iz iste populacije.

U ovom radu su provjerene još dvije hipoteze:

H5: Postoji zavisnost između hroničnog perzistentnog hepatitisa i genotipa virusa. H6: Postoji zavisnost između hroničnog aktivnog hepatitisa i genotipa virusa

Iz Tabele 3, može se zaključiti da se ni hipoteza H5 ne može prihvatiti, jer su procenti (21.43, 20.00 i 16.67) pojave hroničnog perzistentnog hepatitisa po genotipu relativno bliski. Odbacivanje hipoteze H5 povlači sa sobom i odbacivanje H6, jer se razmatrane vrijednosti dopunjuju do 100%.

DISKUSIJA

Heterogenost genoma može biti povezana sa širokim spektrom različitosti kliničkih i patoloških pojava u hroničnoj hepatitis C virusnoj infekciji (1). Do sada su provedena brojna istraživanja koja su ispitivala moguću udruženost HCV genotipa i kliničkih i patoloških karakteristika pacijenata sa hroničnim C hepatitisom.Prema rezultatima istraživanja Poynard, Schuppan, Thommaso sa saradnicima, način infekcije, histološka aktivnost, genotip i broj kopija virusa C nisu bili udruženi sa fibrozom (8, 9, 10). Na osnovu rezultata ovog istraživanja, progresija fibroze je bila u najvećem broju slučajeva zavisna od dobi te dužine infekcije, a može biti podijeljena u četiri sukce-sivna perioda sa vrlo sporom, sporom, intermedijarnom i rapidnom stopom progresije. Rezultati ovog istraživanja


106-109

109


sugerišu da se u pacijenata inficiranih virusom hepatitisa C, značajnija progresija fibroze pojavljuje u životnoj dobi iznad 50 godina.Prema rezultatima našeg istraživanja, najveći broj paci-jenata oboljelih od virusnog C hepatitisa je imao genotip 1a (78.57%). Ovaj genotip virusa je povezan sa višim stepenom nekroinflamatorne aktivnosti u jetri ( umjerena aktivnost 25% i jaka aktivnost 21,43%), kao i sa pojavom

fibroze u 35,71% slučajeva. U pacijenata sa genotipom 1b umjerena aktivnost i fibroza su nađene u 40% slučajeva. U naše istraživanje su bili uključeni pacijenti srednje životne dobi ( muškarci 24-45 godina i žene od 26 do 40 godina), te se nije mogla analizirati značajnija progresija fibroze koja je vezana za dužinu trajanja infekcije i stariju životnu dob.

ZAKLJUČAK

Na osnovu dobivenih rezultata možemo zaključiti da postoji zavisnost histoloških promjena i genotipa virusa. Nešto je manje izražena zavisnost stepena fibroze sa genotipom virusa, što je vjerovatno uzrokovano mlađom populacijom ispitanika. Naročito je prisutna uzročna povezanost hroničnog aktivnog hepatitisa i genotipa virusa.Rezultati našeg istraživanja ukazuju da se već na osnovu genotipa virusa hepatitisa C mogu identificirati osobe kod kojih može doći do dalje progresije bolesti jetre.

LITERATURA

1. Forns X, Bukh J. The molecular byology hepatitis C virus. Genotypes and qasispecies.Clin Liver Dis 1999;3:693-716.2. Bartenschlager R, Lohmann V. Replication of hepatitis C virus. J Gen Virol 2000;81:1831-1648.3. Brunt EM. Grading and Staging the histopathological lesions of chronic hepatitis: the Knodell histology activity index and beyond. Hepatology 2000;31:241-246.4. Ishak K, Baptista A, Bianchi L, Callea F, De Goote J, Gudat F, et al. Histologic grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol 1995;22:696-9. 5. Castera L, Hezode C, Roudot- Thoraval F. Worsening of steatosis is an Indipendent factor of fibrosis progression in untreated with chronic hepatitis C and paired liver biopsies. Gut 2003;52:288-292.6. De Franchis R et al. EASL international Consensus Conference on Hepatitis. Br J Hepatol 2003;39:3-25.7. Martinez-Siera C, Arizcorreta A, Diaz F. Progression of chronic hepatitis C to liver fibrosis and cirrhosis in patients coinfected with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 2003; 36:491-498.8. Poynard T, Ratziu V, Charlotte F. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C virus and liver fibrosis. C J Hepatol 2001;34(5):730-739.9. Schuppan D, Krebs A, Bauer M. Hepatitis C and liver fibrosis. Cell Death Differ 2003;10(1):559-567.10. Tommaso Di, Macchia S, Morandi L, Leoncini S, Pesson A, Dal Monte PR, Foschini MP.Correlation between histologic staging, hepatits C virus geno-types and clinical features in HCV chronic hepatitis: evidence of new pattern. Int. J Surg Pathol. 2003;11 (3):197-204.

Adreasa autora:Doc.dr.Zora Vukobrat-BijedićKlinika za gastroenterohepatologijuKlinički centar Univerziteta u Sarajevu.Bolnička 25, 71000 SarajevoBosna i HercegovinaTel.: 297-913, 441 401


106-109

110



CLINICAL AND GENETIC ASPECT OF HYPODONTIA – A GENEOLOGICAL ANALYSIS

Amira Redžić¹*, Alisa Bandić – Tiro², Ifeta Ličanin³

1. Department of Biology and Human Genetics, University of Sarajevo – School of Medicine, Čekaluša 90, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina.

2. Department of Orthodontics, University of Sarajevo – School of Dental Medicine, Bolnička 4a, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina

3. Psychiatric Clinics, Clinical Center, University of Sarajevo, Bonička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina.

*Corresponding Author

ABSTRACT

Hypodontia represents genetically caused lack of one or several teeth (baby or permanent), i.e. lack of embryo/s of certain number of teeth. Variations in the frequency of hypodontia in genetically related population are proof of the role of genetic component in the origin of this anomaly. The objective of this paper was to research the frequency of hypodontia through four generations in the same fam-ily, and to determine the level of expressivity of this anomaly in the given genealogy. Within this objective, the impact of other symptoms accompanying this anomaly forming in this way an original heredogram has been investigated. Heteroanamnestical data obtained from affected mother and her two sons (age eleven and nine) has been used. All of them have been diagnosed with hypodontia in a larger number of teeth. Mother was a source of anamnestic data for members of wider family. Therefore, 25 family members through four generations in a wider family have been processed. In the observed case, certain form of hypodontia has been determined in 12 family members. Age structure in affected family members varied, but it has been manifested through the lack of upper lateral incisors, lower premolars and lower incisors. For determination of this level of expressivity, we have compared data from older family members with an objective clinical and X-ray findings for the youngest members from genetically related population. The results of ge-nealogical observation have shown a correlation between mother, children, grandchildren and grand grandchildren. CONCLUSION: Looking back at four generations, we can say that various forms of hypodontia have been confirmed in 12 out of 25 members of wider family. The results of this, as well as from previous investigations have proved that evaluation of hypodontia in genetically related population has been caused by autosomal dominant genes.

Key words: Anodontia/genetics ; Anodontia/psychology; Tooth Abnormalities/genetics.

INTRODUCTION

Hypodontia represents genetically caused lack of one or several teeth (primary or permanent), i.e. lack of embryo/s of certain number of teeth.Etiology factors that are responsible for occurrence of these are numerous and due to it insufficiently explained and acknowledged, leaving possibilities for further explo-ration open. Variations in frequency of hypodontia in ge-netically related population are proof of the role of genetic component in the origin of this anomaly. State of hypodon-tia represents functional problem for patient, for it disturbs normal function of orofacial system: speech and chewing. But above all, hypodontia represents esthetic problem for a patient having many psycho-social reflections. There-fore, treatment of these patients requires multidisciplinary co-operation of experts with different profiles in order to avoid development of introvert or perhaps even deviant personality, especially if the patient is young.

OBJECTIVE

The objective of this study was to examine the frequency of hypodontia through four generations in the same family, and to determine the level of expressivity of this anomaly in the given genealogy. Within this objective, our goal was to investigate the impact of other symptoms accompanying this anomaly forming in this way an original heredogram. Based on conversation with the patients, neurological and psychological condi-tions have also been observed in children and adults. It is well known that hypodontia is being followed by various changes of central nervous system, both by adolescents and older persons.

MATERIALS AND METHODS

Heteroanamnestical data has been obtained from affect-ed mother and her two sons (age eleven and nine). All of

110-112

111


them have hypodontia in larger number of teeth.Mother was a source of anamnestic data for members of wider family. Therefore, 25 family members through four generations in a wider family have been processed. RESULTS AND DISCUSSION

Certain forms of hypodontia have been detected in 12 family members. Age structure in affected family mem-bers varied and it has been manifested through the lack of upper lateral incisors, lower premolars and lower incisors (Figures 1 and 2).

Figure 1. Example of hypodontia

Figure 2. A typical example of hypodontia

For determination of this level of expressivity, we have compared data from older family members with an objec-tive clinical and X-ray findings for the youngest members from genetically related population (Figure 3).

Figure 3. X- ray of patient observed during the investigation.

Figure 4. Heredogram of the examined family

The results of genealogical observation have shown correlation between mother, children, grandchildren and grand grandchildren in the way that mother of our po-rosities was affected (meaning that she was affected by a disease), and her sister with her son, too (Figure 4). Father of these daughters, as well as his mother who had two previous marriages were also suffering certain form of hypodontia. Daughter from her first marriage who was affected, gave birth to a son who lacked certain number of teeth. Grand-grandmother of „our“ boys had also a brother with a certain form of hypodontia. Her son, as well as his son had it, too.Researchers made by several authors confirm genetic aspect of hypodontia through a number of generations, too (1-11). All researches have observed presence of he-reditary factors in hypodontia with minor deviations in the level of expressiveness. According to Mc Kusick 1999, as a major genetic register, hypodontia is caused by auto-somal dominant manner of inheritance (12).As this is about this type of inheritance, it is certain that grandfather of grandmother of affected mother, who is starting point of our research, were affected by this anom-aly. Due to lack of access to these data, we have provided this in heredogram below?

CONCLUSIONS

1. Various forms of hypodontia have been confirmed in 12 out of 25 members of wider family in the four generations.

2. The results of this, as well as from previous investigations have proved that the evaluation of hypodontia in geneti-cally related population was caused by autosomal dominant genes.

3. During our discussions we have observed different neurological and psychological disorders, especially in younger patients. Children are introverted to a large extent, slightly depressive and with somewhat lower self-esteem.

Amira Redžić¹*, Alisa Bandić – Tiro², Ifeta Ličanin, Clinical and genetic aspect of hypodontia – a Geneological analysis

110-112

112


REFERENCES

1. Grahnen H. Hypodontia in the permanent dentition. A clinical and genetical investigation. Odont Revy 1956; 7(Suppl 3):1-100.2. Rolling S. Hypodontia of permanent teeth in Danish schoolchildren. Scand J Dent Res 1980;885(5):365-9.3. Markovic M. Hypodontia in twins. Swed Dent J Suppl 1982;15:153-62.4. Brook AH. A unifying aetiological explanation for anomalies of human tooth number and size. Arch Oral Biol 1984;29(5):373-8.5. Aasheim B, Ogaard B. Hypodontia in 9-year-old Norwegians related to need of orthodontic treatment. Scand J Dent Res 1993;101(5):257-60.6. Hobkirk JA, Goodman JR, Jones SP. Presenting complaints and findings in a group of patients attending a hypodontia clinic. Br Dent J 1994;177(9):337-9.7. Robertsson S, Mohlin B. The congenitally missing upper lateral incisor. A retrospective study of orthodontic space closure versus restorative treatment. Eur J Orthod 2000;22(6):697-710.8. Cozzani G. Garden of orthodontics. Chicago: Quintessence; 2000.19. Proffit WR, Fields HW. Contemporary orthodontics. St. Louis: Mosby; 2000.10. Zachrisson B. Author’s response. Am J Orthod Dentofac Orthop 2003;124(4):18A-19A.11. Turpin DL. Treatment of missing lateral incisors. Am J Orthod Dentofac Orthop 2004;125(2):129.12. McKusick VA. Mendelian inheritance in man: catalogs of autosomal dominant, autosomal recessive, and X-linked phenotypes. 7th ed. Baltimore: Johns Hopkins University Press; 1986. p. 9.

Corresponding Author: Prof. dr Amira RedžićMailing address: Department of Biology and Human Genetics, University of Sarajevo – School of Medicine, 90 Čekaluša, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina.Telephone: 033 214 249, mob.tel. 061 223 275 Fax:e-mail: [email protected]

Amira Redžić¹*, Alisa Bandić – Tiro², Ifeta Ličanin, Clinical and genetic aspect of hypodontia – a Geneological analysis

110-112

113


Stručni članak/ Professional article

UTJECAJ SIDEROPENIJSKE ANEMIJE NA SPECIFIČNE TES-TOVE MOTORNOG I MENTALNOG RAZVOJA DOJENČADI I MALE DJECE

INLUENCE OF IRON DEFICIENCY ANEMIA ON SPECIFIC TESTS OF MOTOR AND MENTAL DEVELOPMENT IN INFANTS AND SMALL CHILDREN

Edo Hasanbegović*, Sniježana Hasanbegović

Pedijatrijska klinika Kliničkog centra Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25. 71 000 Sarajevo,Bosna i HercegovinaPaediatric Clinic, Clinical Centre, University of Sarajevo, Bolnička 25. 71 000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina

*Kontakt autor-Corresponding autor

SAŽETAK

Cilj rada je utvrditi utjecaj sideropenijske anemije (SPA) na motorni i mentalni razvoj djece uzrasta do dvije godine. Za psihomotorno testiranje korištena je Bayley Scales of Infant Development (BSID). Evaluirani su pojedini specifični sastavni dijelovi testa koji rezultiraju razvojnim indeksima.U retrospektivnoj studiji obrađeno je 90 anemične djece sa Hb< 110 g/l i 30 neanemične djece (kontrolna grupa) sa Hb > 110 g/l , uzrasta od 6 do 24 mjeseca. Specifični testovi vezani za mentalni razvoj pokazali su statistički signifikantnu razliku (p < 0, 05) između anemične i kontrolne grupe u tačkama koje se odnose na govor i pokazivanje svoje odjeće.Specifični testovi vezani za motorni razvoj pokazali su statistički signifikantnu razliku (p < 0, 05) između anemične i kontrolne grupe u tačkama testa koje se odnose na hod, balansiranje na lijevoj nozi i hod niz stepenice.

Zaključak: Iako sideropenijska anemija nije jedini faktor usporenog razvoja djece ona se može lako prepoznati i liječiti. Djeca koja su imala sideropenijsku anemiju u prve dvije godine života imaju rizik od dugoročnih posljedica u razvoju, mada su stvarne posljedice nepoznate i za stvarno razjašnjenje ovoga problema potrebna su daljnja istraživanja.

Ključne riječi: sideropenijska anemija, psihomotorni razvoj, željezo, terapija. ABSTRACT

The aim of the paper is to establish the influence of iron deficiency anaemia (IDA) on motor and mental development in children up to age of two. Bayley Scales of Infant Development (BSID) was used for psychomotor testing of children. Some specific parts of the test which results in developmental indexes were evaluated.In retrospective study we explore 90 anaemic children with Hb < 110 g/l and 30 non-anaemic children (control group), aged 6-24 months.

Specific tests associated with mental development showed statistically significant difference (p < 0, 05) between anae-mic and control group in points which are relative to speech and pointing their cloths.Specific tests associated with motor development showed statistically significant difference (p < 0, 05) between anae-mic and control group in the points relative to walk, balancing on left leg and walking downstairs.

Conclusion: Although iron deficiency anaemia is not only reason for retarded psychomotor development of children, but iron deficiency anaemia could be recognized and cured. Children who had iron deficiency anaemia in the first two years of the life were under the risk for long-lasting consequences in their development, although real consequences are unknown and for real clearing up of this problem we need further investigations.

Key words: Iron deficiency anaemia, psychomotor development, iron, therapy.

113-116

114


UVOD

Sideropenijska anemija najčešća je deficitarna bolest u svi-jetu. Obolijeva više od 700 milijuna ljudi, a prema literaturi go-tovo jedna trećina stanovnika svijeta pati od deficita željeza. Nedostatak željeza u ishrani je glavni uzrok nastanka sidero-penijskih anemija. Javlja se u djece svih uzrasta i predstav-lja najčešće hematološko oboljenje u pedijatriji. Najčešće pogađa djecu uzrasta između 6-24 mjeseca života. To je period najbržeg rastenja i najvećih potreba za željezom. Prema podacima Svjetske zdravstvene organizacije SPA javlja se kod 48 % dojenčadi i djece do 2 godine i 25 % kod predškolske djece što je razlog za zabrinutost. Češće se javlja u porodicama sa niskim ekonomskim standardom (1). Sideropenijske anemije ostaju u fokusu interesovanja znan-stvenika zbog moguće ireverzibilnosti promjena u razvoju i ponašanju. Promjene mogu pratiti dijete i poslije uspješno završene terapije željezom sa stanovišta hematoloških parametara. To se pogotovo odnosi na prve dvije godine života kada je i najveća incidenca javljanja ove vrste ane-mije. Zapažena je u tom uzrastu deprimiranost spontanih aktivnosti, smetnje spontanih aktivnosti, kao i smanjenje spo-sobnosti raspoznavanja u odnosu na aktivnost zdrave djece (2, 3). Pojava sideropenijske anemije u ranom dojenačkom uzrastu je razlog za zabrinutost zbog mogućih posljedica na razvoj mozga koji se u to doba intenzivno razvija i diferen-cira. Također dolazi do brojnih bioloških i razvojnih promjena koje su medicinski još interesantnije, imajući u vidu činjenicu da još uvijek nije jasno da li se poremećaji stečeni tokom deficijentnog perioda mogu izliječiti terapijom željeza i/ili nu-tritivnom rehabilitacijom (4). Neurohemijska uloga željeza kod sideropenijskih anemija nije do kraja ispitana. Smatra se da nedostatak željeza dovodi do zakašnjele mijelinizacije centralnog nervnog sistema i smanjenja D2 dopaminskih re-ceptora mozga, što predstavlja mogući biohemijski supstrat slabijeg mentalnog i motornog razvoja djeteta (5, 6). Novije spoznaje su pokazale da djeca sa nedostatkom željeza imaju slabije rezultate na Bayley Scales of Infant Develop-ment (BSID test), koji se koristi kao dobar psihometrijski instrument za razvojno testiranje u prve dvije godine života kada je ujedno i najveća incidenca obolijevanja od SPA. Test koristi specifične metode i procedure za procjenu razumije-vanja i upotrebu govora, rješavanje neverbalnih zadataka, te zadržavanja pažnje. Svrha testa je osiguranje baze za evalu-aciju dječijeg razvoja u periodu dojenčeta i malog djeteta (7, 8).

MATERIJAL I METODE RADA

Istraživanjem je obuhvaćeno 90 anemične djece sa Hb < 110 g / l i 30 zdrave djece sa Hb > 110 g / l koja su predstavljala kontrolnu grupu. U studiju su bila uključena djeca uzrasta od 6 do 24 mjeseca, kod kojih je dijagnosticirana anemija usljed nedostatka željeza, a pacijenti su liječeni na Hematološkom odjeljenju i Hematološkom savjetovalištu Pedijatrijske klinike u Sarajevu. Djeca upućena kao anemija, a kod kojih nije potvrđena ista dijagnoza uzeta su kao kontrolna grupa.

Iz studije su isključena djeca: oboljela od akutne ili hronične infekcije, oboljela od neke druge bolesti koja prati anemiju, druge vrste anemija i djeca čiji roditelji nisu pristali na sarad-nju tokom ispitivanja i liječenja. Ispitivanje je provedeno retro-spektivnom studijom, kliničko - analitičke vrste. Za laboratori-jske parametre uzimana je jutarnja venska krv natašte (3 ml), a kompletna krvna slika urađena je na COUNTERU MAX-M. Varijanta ispitivanog uzorka modificirana je od utora, a na osnovu izvještaja iz literatiure.

Prema vrijednostima hemoglobina formirane su 3 grupe ispi-tanika:- I grupa: sa blagom anemijom: Hb 110 - 95 g / l- II grupa: sa umjerenim i težim formama anemije: Hb< 95 g / l- III grupa: kontrolna sa Hb> 110 g / l.

Također su formirane 3 grupe ispitanika prema dobnim sk-upinama:- 6 - 11 mjeseci- 12 - 18 mjeseci- 19 - 24 mjeseci

Testiranje motornog i mentalnog razvoja obavljeno je setom za BSID testiranje, u posebnoj prostoriji prikladnoj za testi-ranje, prije i poslije terapije željezom. Jedno testiranje trajalo je između 45-60 min. Ispitivač nije bio upoznat sa rezulta-tima krvne slike i statusa Fe ispitanika.

REZULTATI

Tabela 1. Dobna i spolna struktura ispitanika po grupama

Na tabeli 1. prikazana je dobna i spolna struktura ispitanika. Ukupno je ispitano 120 djece (64 dječaka i 56 djevojčica). Anemične je bilo 90 (Hb < 110 g / l), dok je u kontrolnoj grupi bez znakova anemije bilo 30 ispitanika (Hb > 110 g / l). Grupe su podijeljene prema vrijednosti Hb i prema starosnoj dobi. Na osnovu vrijednost Hb u krvi anemični pacijenti su podijeljeni u 2 grupe sa po 45 ispitanika u svakoj (Hb < 95 g/ l i Hb 95 – 110 g /l).

Tabela 2. Indeksi mentalnog razvoja u dobi od 6 do 11 mjeseci

Edo Hasanbegović, Sniježana Hasanbegović, Utjecaj sideropenijske anemije na specifične testove motornog i mentalnog razvoja dojenčadi i male djece

113-116

115


Rezultati testa mentalnog razvoja u dobi 6 do 11 mjeseci pokazali su statistički signifikantnu razliku (p = 0,032) između anemične i zdrave djece u govornom testu 85. (kaže da - da ili slično) (Tabela 2.). U dobi od 12 do 18 mjeseci postojala je signifikantna razlika (p<0,05) između anemične i zdrave djece u govornim testovima 106., 103. i testu 117. (pokazuje svoju odjeću) (Tabela 3).

Tabela 3. Indeksi mentalnog razvoja u dobi od 12 do 18 mjeseci

Tabela 4. Indeksi mentalnog razvoja u dobi od 19 do 24 mjeseca

Rezultati testa mentalnog razvoja u dobi 19 do 24 mjese-ca pokazali su statistički signifikantnu razliku (p< 0,05) između anemične i zdrave djece u testovima 117. (poka-zuje svoju odjeću), 125. (imitira olovkom crtu) i 136. (gov-ori rečenicu od 2 riječi) (Tabela 4.).

Tabela 5. Indeksi psihomotornog razvoja u dobi od 6 do 11 mjeseci


Rezultati testa motornog razvoja u dobi 6 – 11mjeseci poka-zali su statistički signifikantnu razliku (p= 0,042) između anemične i zdrave djece u testu 46.(hod) (Tabela 5.).U dobi 12- 18 mjeseci postojala je statistički signifikantna razlika (p=0,026) između anemične i zdrave djece u testu 52.(stajanje na lijevoj nozi uz pomoć) (Tabela 6.).

U dobi 19 – 24 mjeseca statistički signifikantna razlika (p= 0,013) između anemične i zdrave djece bila je u testu 52. (stajanje na lijevoj nozi uz pomoć) i (p= 0,032) u testu 54. (ide uz stepenice uz pomoć). (Tabela 7.)


DISKUSIJA

Evaluirani su pojedini specifični sastavni dijelovi testa koji rezultiraju razvojnim indeksima. Rezltati mentalnog razvoja u dobi 6 – 11 mjeseci pokazali su statistički signifikantnu razliku (p = 0, 032) između anemične i zdrave djece, na gov-ornom testu 85. (kaže da – da ili slično). U dobi 12 – 18 mjeseci statistički signifikantna razlika (p < 0, 05) bila je između anemične i zdrave djece, kod govornih testova: 106. (imitira riječi: mama, tata.), i testa 113. (govori 2 riječi sa značenjem), kao i kod testa 117. (pokazivanje svoje odjeće, cipela), gdje je signifikantnost bila (p= 0,025). U dobi 19 – 24 mjeseca statistički signifikantna razlika (p < 0, 05) bila je između anemične i kontrolne grupe kod testa 117. ( pokazuje svoju odjeću, cipele), testa 125. (imitira olovkom crtu) i testa 136.(govori rečenicu od 2 riječi). Tačke koje su pokazale statistički signifikantnu razliku (p< 0,05) vezane su za jezičko razumijevanje, verbalno izražavanje ili


113-116

116


ZAKLJUČAK

Iako sideropenijska anemija nije jedini faktor usporenog razvoja djece ona se može lako prepoznati i liječiti. Uvođenje obaveznog skrininga, hemoglobin testa u 8 mjesecu života bila bi značajna mjera u programu zaštite dječijeg zdravlja. Djeca koja su imala sideropenijsku anemiju u prve dvije godine života imaju rizik od dugoročnih posljedica u razvoju, mada su stvarne posljedice nepoznate i za stvarno razjašnjenje ovoga problema potrebna su daljnja istraživanja.

LITERATURA

1. Kapil U, Bhavna A. Adverse effects of poor micronutrient status during childhood and adolescent. Nutr Rev 2002; 60 (5 Pt.2): S84 – 90.2. Lozoff B, Jimenez E, Hagen J, Mollen E, Wolf AW. Poorer behavioural and developmental outcome more than years after treatment for iron deficiency in infancy. Pediatrics 2000; 105 (4): E51.3. Yip R. Prevention and control of iron deficiency: policy and strategy issues. J Nutr 2002; 132 (4 Suppl): 802S –5S.4. Morali A, Vidailhet M. Current topics in pediatric nutrition. Arch Pediatr 2002; 9(7): 726 – 32.5. Hunt JR, Zito CA, Erjavec J, Johnson LK. Severe or marginal iron deficiency affects spontaneous physical activity in rats. Am J Clin Nutr 1994; 59: 413 – 18. 6. Connor JR, Menzies SL. Relationship of iron to oligodentrocytes and myelation. Glia 1996;17: 83 - 93. 7. Gilbride KE. Developmental testing. Pediatrics in Review 1995; 9: 338 - 46.8. Palmer FB. Capute AJ. Mental retardation. Pediatrics in Review 1994; 12: 473- 79.9. Lozoff B, Brittenham GM, Wolf AW. Iron deficiency anaemia and iron therapy: effects on infant development test performance. Paediatrics 1987; 79: 981 – 95.10. Lozoff B, Brittenham GM, Wolf AW. Iron deficiency anaemia and infant development: effects of extended oral iron therapy. J Pediatr 1996; 129: 382 – 89.11. Harahap H, Jahari AB, Husaini MA, Saco-Pollitt C, Pollitt E.. Effect of an energy and micronutritient supplement on iron deficiency anaemia, physical activity and motor and mental development in undernourished children in Indonesia. Eur J Clin Nutr 2000; 54: S114- S119.12. Idjradinata P, Pollitt E. Reversal of developmen-tal delays in iron - deficient anemic infants treated with iron. Lancet 1993; 341- 14. 13. Pollitt E. The developmental and probabilistic nature of the functional consequences of iron deficiency anaemia in children. Journal of Nutrition 2001; 131: 669S – 675S.14. Pollitt E. A developmental view of cognition in the undernourished child. In: Nestle Foundation Annual report 1994: 68 – 105.

Adresa autora:Doc. dr. Edo HasanbegovićPedijatrijska klinika, Klinički centar Univerziteta u SarajevuBolnička 25. 71 000 SarajevoBosna i Hercegovina

finu motornu koordinaciju. Naši rezultati su slični rezultatima drugih autora: Lozzoff B i sar., Walter T i sar., Idjradinata P, Pollitta E. (9, 10, 11,12). Testovi vezani za motorni razvoj u dobi od 6 – 11 mjeseci pokazali su statistički signifikantnu razliku (p = 0,042) između anemične i kontrolne grupe u testu 46. (hod). U dobi 12 – 18 mjeseci statistički signifikantna razlika (p = 0, 026) između anemične i kontrolne grupe bila je u testu 52.(stajanje na lijevoj nozi uz pomoć). U dobi 19 – 24 mjeseca statistički signifikantna razlika (p = 0, 013) između anemične i kontrolne grupe bila je u testu 52. i (p =0,032) u testu 54. (ide uz stepenice uz pomoć). Anemična djeca bila su manje spretna u samostalnom hodu u prvoj godini, balansiranju na lijevoj nozi uz pomoć od 12 do 18 mjeseci i bez pomoći od 19 do 24 mjeseca, kao i hodu niz stepenice u istoj grupi.

Ovi rezultati su slični rezultatima drugih autora: Lozzoffa B i sar. (9, 10.), Walter T. i sar. , Idjradinata P. i Pollitta E (11,12).Lozzof B. i sar. u poteškoće sa specifičnim motornim vještinama kod anemične djece uzrasta 12 do 14 mjeseci, ubraja manju spretnost u samostalnom hodu, ustajanje iz ležećeg položaja i stajanja na lijevoj nozi uz pomoć ili bez nje (10). Anemična djece uzrasta 15 do 17 mjeseci imala su probleme ustajanja i balansiranja na lijevoj nozi bez ičije pomoći. Djeca uzrasta 1 do 23 mjeseca bila su manje spo-sobna da hodaju niz stepenice uz pomoć, stajanju na jednoj nozi na hodajućoj dasci i hodanju na liniji. Prema Polittu E. i sar. kod anemične djece dolazi do kašnjenja sposobnosti go-vora, održavanja ravnoteže tijela i koordinacije u uspravnom položaju i hodu (13,14).


113-116

117



UČESTALOST SMANJENE KOŠTANE GUSTINE KOD PACIJENATA OBOLJELIH OD REUMATSKIH BOLESTI

THE FREQUENCY OF DECREASED BONE DENSITY AMONG PATIENTS WITH RHEUMATIC DISEASES

Mevludin Mekić1*, Ismet Gavrankapetanović 2, Faris Gavrankapetanović2, Elma Kučukalić- Selimović3, Rubina Alimanović-Alagić3

1. Klinika za bolesti srca i reumatizma, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna i Hercegovina Clinic for Heart Diseases and Rheumatism, Clinical Center, University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina

2. Klinika za ortopediju i traumatologiju, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna i Hercegovina Orthopedic and Traumatology Clinic, Clinical Center, University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina

3. Institut za nuklearnu medicinu, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna i Hercegovina Institute of Nuclear Medicine, Clinical Center, University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina

*Kontakt autor - Corresponding author

SAŽETAK

Osteoporoza kod oboljelih od reumatskih bolesti predstavlja značajnu i učestalu pojavu koja dodatno komplicira osnovno oboljenje. Osteoporoza je generalizirano oboljenje kostiju koje se prema najnovijoj definiciji karakterizira poremećenom čvrstinom kosti uslijed čega raste predispozicija za frakture.Cilj ovog rada je bio da se utvrdi smanjena koštana gustina kod pacijenata oboljelih od reumatoidnog artritisa, sistem-skog eritemskog lupusa, i ankilozirajućeg spondilitisa. Kod 65 pacijenata ( 3 muškarca i 62 žene ) oboljelih od re-umatoidnog artritisa, 15 pacijenata oboljelih od sistemskog eritemskog lupusa i 5 pacijenata oboljlih od akilozirajućeg spondilitisa pregledanih ambulantno u Reumatološkom savjetovalištu Klinike za bolesti srca i reumatizma u Sarajevu rađena je denzitometrija u periodu od 01.03.2007. god. do 01.11.2007. godine. U visokom procentu nađena je sman-jena koštana gustina (osteopenija i osteoporoza) kod sve tri skupine pacijenata. Naša ispitivanja pokazuju da denzi-tometriju treba upotrebljavati kao dijagnostičku metodu kod reumatskih bolesnika, kako bi na vrijeme otkrili smanjenu koštanu gustinu i započeli što ranije sa liječenjem, ali i potrebu razvijanja preventivnih programa za osteoporozu.

Ključne riječi: koštana gustina, reumatoidni artritis, sistemski eritemski lupus, ankilozirajući spondilitis ABSTRACT

Osteoporosis is a frequent and significant problem with patients with rheumatic diseases. Osteoporosis is a general-ized bone disease characterized by decreased bone density which can cause a bone fracture.The aim of this study was to determine the frequency of decreased bone density in patients with rheumatoid arthritis (65 patients, 62 females and 3 males), systemic lupus erythematosus (15 patients) and ankylosing spondilitis (5 pa-tients). The study was conducted in period March 1, 2007 – November 1, 2007. High frequency of decreased bone density (osteopenia and osteroporosis) was detected in all three subgroups of patients. Our findings suggest that den-sitometry should be used as a diagnostic procedure in patients with rheumatic diseases in order to detect decreased bone density in time. This can enable early treatment of this complication as well as the development of the preventive programs.

Key words: bone density – Arthritis rheumatoid - Systemic lupus erythematosus – ankylosing spondilitis

117-121

118


UVOD

Osteoporoza je sve značajniji zdravstveni i ekonomski problem u cijelom svijetu i ima karakter tihe epidemije zbog svoje masovnosti i odsustva upadljivih simptoma i kliničkih znakova. Smatra se da 10% svjetske populacije boluje od osteoporoze. Osteoporoza se najčešće prepoz-na tek poslije prvog preloma. Najčešći su prelomi kičme, kuka i distalnog dijela podlaktice. Posljedice koje prelomi imaju u sferi morbiditeta, mortaliteta i troškova liječenja, odredile su smanjene incidencije preloma kao osnovni cilj kome su podređeni preventivni, dijagnostički i terapi-jski pristup osteoporozi.U sklopu sistemskih i zapaljenskih reumatskih oboljenja čiji su predstavnici reumatoidni artritis, sistemski eritem-ski lupus i ankilozirajući spondilitis, sekundarna osteo-poroza je veoma česta. Brojni su faktori rizika za pojavu osteoporoze kod oboljelih od zapaljenskih i sistemskih reumatskih oboljenja i mogu se podijeliti u tri grupe: 1. Faktori zavisni od osnovne bolesti. 2. Faktori nastali primjenom odgovarajuće terapije a prije svega kortikos-teroida. 3. Opći faktori rizika za nastanak osteoporoze. Kod reumatoidnog artritisa kao zapaljenskog oboljenja remodeliranje kosti se odvija u tri oblika (1):

- fokalni proces koji zahvata suphondralnu i jukstaartikularnu kost. - smanjena kostna gustina koja je posljedica inflamacije zgloba. - generalizirana aksialna i apendikularna osteopenija na mjestima udaljenim od inflamiranih zglobova.

Kod sva tri ova oblika sinteza nove kosti je smanjena zbog povećane osteoklastima izazvane resorpcije kosti, čiju diferencijaciju i aktivaciju izazivaju IL-1, TNF i drugi proin-flamatorni citokini. Treba napomenuti da citokini stimulišu fibroplaste i hondrocite da preeduciraju proteinaze koje izazivaju degradaciju hrskavice (2). Za nastanak lokaliz-irane osteopenije odgovorna je imobilizacija zglobova i smanjena pokretljivost inflamiranih zglobova ( 3,4). Kod reumatoidnig artritisa poremećena je ravnoteža RANKL- receptor aktivatora kapa-B-ligand-a, RANK i OPG- osteo-protegerina. Inflamatorni citokini stimuliraju ispoljavanje RNKL na sinovijalnim ćelijama (5). Produkcija i odnos RANKL i OPG je pod utjecajem i djelovanjem brojnih cit-okina: faktor za stimulaciju kolonija makrofaga (M-CSF), IL-1, TNF-α , IL-1 β, IGF-1, interferona γ, IL-12, IL-17, IL-18, CD40 i sistemski hormona kao što su estrogeni i androgeni, 1,2(OH )2D3 i paratiroidnog hormona. Ispo-ljavanje RANKL otkriveno je u sinoviji pacijenata oboljelih od RA gdje je dokazano prisustvo IL-18, IL-1β, TNF-α, M-CSF i CD40 ( 6,7,8). Brojni su faktori rizika za pojavu osteoporoze kod oboljelih od sistemskog eritemskog lu-pusa uključujući i općte faktore rizika. Gubitak koštane mase kod SLE je posljedica sistemskog i lokalizovanog

zapaljenja u kojima postoji povećano stvaranje različitih citokina, kao što su tumor nekrozing faktor, IL-6 i proteina koji preko RANKL povećavaju osteoklasnu aktivnost a smanjuju osteoblasnu aktivnost (9). Ostali faktori zavisni od SLE su: vrijeme nastanka, aktivnost i dužina trajanja SLE smanjena fizička aktivnost, promjene na bubrezima, kao i endokrini faktori: amenoreja, rana menopauza, hip-erprolaktinemija, smanjen nivo androgena, visok nivo homocisteina, ne izlaganje suncu, smanjena tiroidna aktivnost. Faktori koji također imaju neželjene efekte na kost kod pacijenata oboljelih od SLE su lijekovi prije svega glikokortikoidi. Primjena glikokortikoida kod obolje-lih od SLE je najčešće dugotrajna što predstavlja jedan od najznačajnijih faktora rizika za gubitak koštane mase s obzirom da glikokortikoidi prvenstveno djeluju na tra-bekularnu kost, osteoporotične frakture kod bolesnika sa SLE znatno češće se javljaju na pršljenskim tijelima (7). I drugi lijekovi azatioprin ili ciklofosfamid induciraju ranu menopauzu što povećava rizik za osteoporozu. Promjene u kostima kod oboljelih od ankilozirajućeg spondilitisa se dešavaju, kao i kod reumatoidnig artritisa, zbog hroničnog zapaljenja. Zapaljenje dovodi do promjena u strukturi i re-modeliranju kostiju što vodi reduciranju BMD, povećanju fragilnosti i uz prisustvo ostalih faktora povećava rizik za pojavu fraktura (8).

Cilj rada

Cilj rada je da se utvrdi učestalost smanjene gustine kostiju kod ambulantno liječenih bolesnika sa reumatoidnim ar-tritisom, sistemskim eritemskim lupusom i ankilozirajućim spondilitisom u Reumatološkom savjetovalištu Klinike za bolesti srca i reumatizma KCU u Sarajevu.

MATERIJAL I METODE

U Reumatološkom savjetovalištu Klinike za bolesti srca i reumatizma pregledano je 65 bolesnika (3 muškarca i 62 žene) sa reumatoidnim artritisom, 15 pacijenata (15 žena) sa sistemskim eritemskim lupusom i 5 pacijenata (5 muškaraca) sa ankilozirajućim spondilitisom kod kojih je u periodu od 01.03.2007. do 01.11.2007. godine rađena denzitometrija. Koštana gustina je mjerena meto-dom ultrazvučne denzitometrije na aparatu “Hologic” na Institutu za radiologiju KCU u Sarajevu i Domu zdravlja Vrazova u Sarajevu. Po preporuci SZO za denzitometri-jsku dijagnozu osteoporoze.

Normalna koštana masa T > -1 SDOsteopenija T -1 do -2,5 SDOsteoporoza T < -2,5 SDTeška osteoporoza T < -2,5 SD uz prelome

Mevludin Mekić, Ismet Gavrankapetanović, Faris Gavrankapetanović, Elma Kučukalić- Selimović, Rubina Alimanović-Alagić, Učestalost smanjene koštane gustine kod pacijenata oboljelih od reumatskih bolesti

117-121

119


REZULTATI

Od 65 bolesnika sa reumatoidnim artritisom normalnu koštanu gustinu imalo je 24 bolesnika (36,9%), smanjenu koštanu gustinu imao je 41 bolesnik ili (63,07%), osteopenija je zabilježena kod 19 bolesnika ( 29,2%), a osteoporoza kod 21 bolesnika (32,3%) što pokazuje Tabela 1.

Tabela 1. Smanjena koštana gustina kod pacijenata oboljelih od reumatoidnog artritisa

Od 15 bolesnika sa sistemski eritemskim lupusom normal-nu koštanu gustinu imala su 3 bolesnika (20%), a smanjenu koštanu gustinu 12 bolesnika (80%), odnosno, osteopenija je konstatirana kod 4 bolesnika (26,6%), a osteoporoza kod 8 bolesnika (53,3%) što pokazuje Tabela 2.

Tabela 2. Smanjena koštana gustina kod pacijenata oboljelih od sistemskog eritemskog lupusa

Kod ankilozirajućeg spondilitisa od 5 pacijenata 2 su imala normalnu koštanu gustinu (40%), dok su smanjenu koštanu gustinu imala 3 pacijenta (60%), kod jednog je konstatirana osteopenija (20%) a kod dvojice osteoporo-za (40%) što pokazuje Tabela 3.

Tabela 3. Smanjena koštana gustina kod pacijenata oboljelih od ankilozirajućeg spondilitisa.

DISKUSIJA

Naši rezultati pokazuju da visok procenat pojave smanjene koštane gustine kod bolesnika oboljelih od reumatoidnog artritisa, sistemskog eritemskog lupusa i ankilozirajućeg sponzilitisa je u saglasnosti sa ranije rađenim studijama (10,11,12,13,14,15,16). Smanjena koštana gustina kod pacijenata oboljelih od reumatoidnog artritisa je posljedi-ca zapaljenskog procesa na remodeliranje kosti (1,2). Uzrok lokalizirane osteopenije je i smanjena pokretljivost inflamiranih zglobova i imobilizacija što je u skladu sa literaturnim podacima (4,5). Osteoporoza kod oboljelih od reumatoidnog artritisa je povezana sa menopauzom, starošću bolesnika, spolom, smanjenim nivoom 1,25 dohidroksiholekalciferola u serumu manjom tjelesnom masom, smanjenom fizičkom aktivnošću visokim vrijed-nostima markera kosne resorpcije i prethodnim fraktura-ma (9,10,11). Povezanost niske smanjene koštane gus-tine kod oboljelih od reumatoidnog artritisa je povezana sa dužinom trajanja bolesti, stepenom inflamacije, prisus-tvom reumatoidnog faktora u serumu oboljelih, većim skorom M-HAQ, stepenom funkcionalnog oštećenja i ste-penom oštećenja zglobova, terepijom kortikosteroidima, terapijom metotreksatom, a mnogi autori se slažu da je osteoporoza kod postmenopauzalnih žena i muškaraca oboljelih od RA češće prisutna na kuku i radijusu nego na kičmi (12,13,14). Često kod ranog evolutivnog ob-lika reumatoidnog artritisa pogotovu kod bolesnica u menopauzi, vrlo brzo pored osteopenije dolazi do gen-eralizirane osteoporoze (15,16). Kaz i autori ispitivali su učestalost pada kao faktor rizika za osteoporotičnu frak-turu kuka kod žena sa RA u odnosu na zdrave žene, pa su utvrdili da je pad značajno češći faktor za frakturu kuka kod žena sa RA, jer zapaljenje zahvata zglobove stopala, skočne i koljena što otežava hod i stabilnost bolesnika (17). Kod pacijenata oboljelih od RA tretiranih glikokor-tikoidima povećava se rizik za nastanak osteoporoze a naročito kod primjene većih doza na duži vremenski pe-riod, a naročito 15 mg dnevno i više (15).Naše ispitivanje pokazuje izrazito smanjenu koštanu gustinu kod pacijenata oboljelih od sistemskog eritem-skog lupusa što je prije svega zbog osnovne bolesti, zatim terapije koja se koristi za liječenje sistemskog er-itemskog lupusa, prije svega kortikosteroida, kao i općih faktora rizika za nastanak osteoporoze (18). Faktori zavisni od osnovne bolesti su prije svega vrijeme nas-tanka, aktivnost i dužina trejanja SLE, smanjena fizička aktivnost, promjene na bubrezima, kao i endokrini faktori.SLE predominantno zahvata mlade fertilne žene zbog čega se prekida proces dostizanja maksimalne koštane mase, česta je pojava i ovarijalne disfunkcije koja vodi ranoj menopauzi i tako pogoršava neželjene efekte na kost. Redlich i autori su, ispitujući BMD kod oboljelih od SLE, ustanovili značajno smanjenje nivoa osteo kalcina, fosfora i testosterona u serumu a, povećanu koncent-aciju FSH hormona. Almehed K. i saradnici su zaključili


117-121

120


da žene sa SEL imaju znatno veći rizik od pojave osteo-poroze i da je BMD u negativnoj korelaciji sa godinama života malom tjelesnom masom markerima inflamacije i oštećenjem bubrega. Pineau CA i saradnici došli su do zaključka da sniženi nivo vitamina D u serumu i fizička neaktivnost kao značajan faktor rizika za osteoporozu, dok reducirana BMD povećava rizik za pojavu fraktura pršljenskih tijela (19,20) Kod bolesnika oboljelih od SLE značajni su i tradicionalni faktori rizika kao što su: godine života, tjelesna težina pušenje cigareta, konzumiranje alkohola i kafe, prethodno postignuti koštani maksimum, atraumatski prelomi, familijarni osteoporotični prelomi. Kod ankilozirajućeg spondilitisa dobili smo u velikom pro-centu smanjenu koštanu gustinu kao posljedicu hroničnog zapaljenja (21). Do sada se više autora bavilo ispitivan-jem BMD kod oboljelih od ankilozirajućeg spondilitisa

(AS). Jedna grupa autora nije otkrila povezanost BMD sa aktivnošću AS, markerima koštanog metabolizma, kalcijumskom homeostazom, nivoom vitamina D, PTH i testosterona, dok je druga grupa naglasila značaj ak-tivosti AS, povećanih vrijednosti PTH i snižene koncen-tracije vitamina D (22). Osteoporoza kičmenih pršljenova kod pacijenata oboljelih od AS doprinosi pojavi kompre-sivnih fraktura naročito u kasnijem stadijumu bolesti.Kod bolesnika sa ankilozirajućim spondilitison neophodno je raditi osteodenzitometriju na lumbalnoj kičmi u lateral-nom položaju, a kako je ovaj način mjerenja ograničenih mogućnosti, to je mjerenje BMD na kuku najbolji pokaza-telj gustine kostiju, a značajno je povezana sa rizikom za pojavu vertebralnih fraktura (23,24).

ZAKLJUČCI

Smanjena koštana gustina je prisutna u velikom procentu kod reumatoidnog artritisa , sistemskog eritemskog lupusa i ankilozirajućeg spondilitisa. Smanjena koštana gustina je naročito izražena kod sistemskog eritemskog lupusa vje-rovatno zbog dugotrajne primjene kortikosteroida. Navedeni rezultati pokazuju potrebu mjerenja koštane gustine kod osoba oboljelih od reumatoidnog artritisa, sistemsko eritemskog lupusa i ankilozirajućeg spondilitisa i ostalih fakora rizika, kako bi se liječenje osteoporoze započelo što ranije, ali i potrebu za razvijanje preventivnih programa za osteo-porozu. Potrebno je većem broju pacijenata oboljelih od ankilozirajućeg spondilitisa, sistemskog eritemskog lupusa, reumatoidnog artritisa u odnosu na dosadašnja ispitivanja uraditi denzitometriju kako bismo dobili što pouzdanije rezultate.

LITERATURA

1. Goldring SR, Polisson RP. Bone disease in rheumatological disordes. In: Metabolic Bone Disease, 2nd ed. Edited by Avioli L, Krane SM. San Diego: Academic Press; 1998. pp. 621-635.2. Strand V, Kavanaugh AF. The roje of interleukin-1 in bone resorption in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2004: Suppl 3: 43.3. Haugeberg G, Arstavik RE, Kvien TK. Effects of rheumatoid arthritis on bone. Curr Opin Rheumatol 2003; 15.(4): 469-75.4. Sivas F, Bara N, Onder M, Ozoran K. The relation between joint erosion and generalized osteoporosis and disease activity in patients with rheumatoid arthritis . Rheumatol Int 2006;26(10): 896-9.5. Rodan GA, Martin TJ. Therapeutic approaches to bone disease. Science 2000; 289: 1508-1514.6. Takayanagi H, Lizuka H, mJuji T et al. Involvement of receptor activator of nuclear factor kB ligand/osteoclast differentiation factor in osteoclastogenesis from synoviocytes in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000; 43: 259-269.7. Teitelbaum SJ. Osteoclasts: what to they do and how do they do it? Am J Pathol 2007; 170(2): 427-35.8. Lee HY, Jeon HS,Song EK et al.CD40 ligation of rheumatoid synovial fibroblasts regulates RANKL-mediated osteoclastogenesis: evidence of NF-kappaB-dependent CD40-mediated bone destruction in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006; 54(6): 1747-58.9. ShibuyaK, Hagino H, Morio Y, Teshima R. Cross-sectional and longitudinal study of osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2002; 212(2): 150-810. Oelzner P, Buttgereit F, Demary W et al. The mechanism of bone loss in rheumatoid arthritis: Description based on a case report. J Rheumatol 2007; 66(4): 337-40.11. Solomon DH, Katz JN, Cabral D et al. Osteoporosis management in patients with rheumatoid arthritis: Evidence for improvement. Arthritis Rheum 2006; 55(6); 873-7.12. Urbanek R, Taustochowiez W, Patoa J, Gaodzik J. Incidence of osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis. Przegl Lek 2000;57(2): 103-7. 13. Haugeberg G, Uhlig T, Falch JA et al. Bone mineral density and frequency of osteoporosisin female patients with rheumatoid arthritis: results from 394 patients in the Oslo County Rheumatoid Arthritis register. Arthritis rheum 2000; 43(3): 522-30.14. Guler M, Bijsterbosch J, Goekoop YP et al. Bone mineral density in patients with recently diagnosed, active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007;23, (in press).15. Takubo N et al. A prospective study for determinants of bone loss in early rheumatoid arthritis. Book of abstracts XIX ILAR Congres if Rheumatology 1997. pp 66-66.


117-121

121


16. Van Staa TP, Geusens P, Bijlsma JW et al. Clinical assessment of the long-term risk of fracture in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006; 54(10): 3104-12.17. Kaz H, Johnson D, Kerry S, et al. Fall-related risk factors and osteoporosis in women with rheumatoid arthritis. Rheumatology 2004; 443(10): 1267-71.18. Pineau CA, Urowitz MB, Fortin PJ et al. Osteoporosis in systemic lupus erythematosus: factors associated with referral for bonemineral density studies, prevalence of osteoporosis and faktors associated with reduced bone density. Lupus 2004; 13(6): 436-4119. Lane NE. An update on glucocorticoid –induced osteoporosis. Rheum Dis North Am 2001;27:235-254.20. Sen D, Keen R. Osteoporosis in systemic lupus erythematosus :prevention and treatment. Lupus 2001; 10(3): 227-232.21. Sinigaglia L, Varenna M, Girasole G, Bianchi G, Epidemiology of osteoporosis in rheumatic disease. Rheum Dis Clin North Am 2006; 32: 631-658.22. Lange U, Teichmann J, Strunk J. Association of 1.25 vit. D3 deficiency, disease activity and low bone massin ankylosing spondylitis. Osteoporos Int 2005; 16(12): 1999-2004.23. Jun JB, Joo KB, Her MY et al. Femoral bone mineral density is associated with vertebral fractures in patients with ankylosing spondylitis: a cross-sectional study. J Rheumatol 2006;33(8): 1637-1641.24. Sambrook P, Cooper C. Osteoporosis. Lancet 2006; 367: 2010-2018. Adresa autora:Dr.sci.med Mevludin MekićKlinika za bolesti srca i reumatizmaKlinički centar Univerziteta u SarajevužBolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna i HercegovinaTel.: 00387 33 297500, e-mail: [email protected]


117-121

122



UČESTALOST SMANJENE KOŠTANE GUSTINE KOD PACIJENATA LIJEČENIH KORTIKOSTEROIDIMA

THE FREQUENCY OF DECREASED BONE DENSITY IN PATIENTS WITH CORTICOSTEROIDS

Mevludin Mekić1*, Elma Kučukalić- Selimović2, Rubina Alimanović-Alagić2

1. Klinika za bolesti srca i reumatizma, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna i Hercegovina Clinic for Heart Diseases and Rheumatism, Clinical Center, University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina

2. Institut za nuklearnu medicinu, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna i Hercegovina Institute of Nuclear Medicine, Clinical Center, University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina


SAŽETAK

Osteoporoza je sve značajniji zdravstveni i ekonomski problem i smatra se da 10 % svjetske populacije boluje od osteo-poroze. Osteoporoza je generalizovano oboljenje kostiju koje se karakterizira poremećenom čvrstinom kosti uslijed čega raste rizik za frakture.Osteoporoza se prepozna tek poslije prvog preloma koji može nastati i pri maloj traumi. Pri utvrđivanju dijagnoze osteoporoze kod osoba sa faktorima rizika za frakture treba raditi osteodenzitometrijski pregled, sa posebnim ciljem da se utvrdi individualni rizik za frakturu. Prema preporuci SZO denzitometrijom možemo dobiti normalnu koštanu masu i smanjenu koštanu gustinu koja može biti u obliku osteopenije, osteoporoze i teške osteoporoze. Kortikosteroidna terapija negativno utječe na metabolizam kosti i nakon dugotrajne primjene dovodi do smanjene koštane mase. Cilj ovog rada je bio da utvrdimo učestalost smanjene koštane gustine kod ambulantno liječenih bolesnika u Reumatološkom savjetovalištu Klinike za bolesti srca i reumatizam KCU u Sarajevu koji su uzimali kortikosteroide u dužem periodu. U periodu od 01.03.2007 do 01.11.2007 godine pregledana su 52 bolesnika (3 muškarca i 49 žena). Našli smo u velikom procentu smanjenu koštanu gustinu kod pacijenata koji su duže vrijeme uzimali kortikosteroidnu terapiju što nas obavezuje da ove lijekove koristimo u što kraćem periodu, a isto tako nas obavezuje da koristimo i lijekove za smanjenu koštanu gustinu kao i obavezu primjene preventivnih programa za osteoporozu.

Ključne riječi: koštana gustina, liječenje, kortikosteroidi ABSTRACT

Osteoporosis is a significant health and economic problem, whose prevalence is approximately 10% among the world popula-tion. It is a generalized bone disease characterized by decreased bone density followed by an increased risk of fractures. It is usually diagnosed first when a fracture occurred including those caused by a minimal trauma. For its diagnosis and indi-vidualization of the risk among patients with increased risk of osteoporosis, it is necessary to perform an osteodensitometry. According to the current WHO classification, two types of bone density are included: normal bone density and decreased bone density which includes osteopenia, osteoporosis and severe osteoporosis. Corticosteroid therapy negatively influences the bone metabolism and after long application leads to decreased bone density.The aim of this study was to determine the frequency of decreased bone density with patients treated at Outpatient Rheu-matologic Unit of the Clinic for Heart Diseases and Rheumatism, Clinical Center University of Sarajevo. In period January 1, 2007 – November 1, 2007, 52 patients were treated (49 females and 3 males). Decreased bone density was a frequent event, particularly in those with long-term therapy. Therefore, we recommend a short term therapy with corticosteroids as well as a use of the drugs against decreased bone density. Preventive programs should also be obligatory.

Key words: Bone density, treatment, corticosteroids

122-124

123


UVOD

Osteoporoza je generalizirano oboljenje kostiju koje se prema najnovijoj definiciji karakterizira poremećenom čvrstinom kosti uslijed čega raste predispozicija za frak-ture. Koštana čvrstina podrazumijeva kvantitet ( kostna masa gustina , veličina kosti) i kvalitet kosti ( mikroarhitek-tura, nakupljena mikroskopska oštećenja, oštećenja tra-bekula i korteksta) (1). Precizna dijagnoza osteoporoze moguća je samo histomorfometrijskim pregledom biopti-rane kosti, koji precizno može da prikaže sve promjene u kvantitetu i kvalitetu kosti. Razumljivo da biopsija kosti kao veoma invazivna metoda ne može biti korištena u svakodnevnoj praksi za dijagnozu osteoporoze. Trenutno glavna neinvazivna metoda za ranu dijagnozu osteoporo-ze je mjerenje BMD pojedinih segmenata kosti, DEXA metodom (2).Prve podatke o pojavi osteoporotičnih fraktura poveznaih sa primjenom glikokortikoida objavio je Cushing prije oko 70 godina. Mehanizam djelovanja glikokortikoida na kost je višestruk (3,4): - djeluju uglavnom na trabekularnu kost reducira debljinu trabekula - smanjuju proliferaciju periostalnih prekusorskih ćelija, diferencijaciju osteoblasta, skraćuju život osteoblasta i osteocita, pospješuju njihovu apoptizu i suprimiraju njihovu funkciju;- imaju direktne efekte za GK: na stvaranje kolagena tipa 1, osteokalcina, osteopontina, fibronektina, kosnog sijaloproteina, B-1 integrina, alkalne fosfataze, kolagenaze, faktora rasta i insulinu sličnog faktora rasta.- Inhibiraju osteoprotogerin, što rezultira porastom OPGL, sazrijevanjem osteoklasta i povećanom resorpcijom kosti.- Hronična primjena glikokortikoida inducira proces apoptoze i osteoklasta, smanjuje njihovu produkciju, reducirajući i proces kostne resorpcije ali je taj proces mnogo manje suprimiran u odnosu na proces formiranja kosti, što rezultira gubitkom kostne mase.- Inhibira sekreciju slijedećih hormona: FSH, LH, estrogena i testosterona kao i adrenalnu sekreciju androstenediona i dehidroepiandrosterona.- Djeluje i na transćelijski transport kalcija što značajno smanjuje apsorpciju kalcija u crijevima i smanjuje reapsorpciju kalcija u tubulima bubrega, što inducira povećano stvaranje PTH i hiperkalcijuriju.- Inihibira supresivni efekat IL-1 na sintezu proteina i omogućavaju djelovanje TGF-β koji vrši replikaciju osteoblasta i sintezu proteina kostnog matriksa.- Djeluju na mišićnu masu smanjujući je.

Primjena glikokortikoida u terapiji reumatskih bolesnika je vrlo česta, pa su zbog toga oboljeli u većem riziku za pojavu osteoporoze, a naročito oni koji duži vremenski period uzimaju kortikosteroide i u većim dozama.

CILJ RADA

Cilj rada je bio da utvrdimo učestalost smanjene kostne gustine kod ambulantno liječenih reumatskih bolesnika u reumatološkom savjetovalištu Klinike za bolesti srca i reumatizma KCU u Sarajevu, a koji su u terapiji osnovne bolesti uzimali kortikosteroide u dužem vremenskom pe-riodu.

MATERIJAL I METODOLOGIJA

U periodu od 01.03.2007 godine do 01.11.2007. godine pregledana su 52 bolesnika (3 muškarca i 49 žena) koji su duže od 6 mjeseci uzimali 10 mg i više kortikosteroida i kod kojih je rađena denzitometrija prije i poslije terapije. Koštana gustina mjerena je metodom utrazvučne denzi-tometrije po preporuci SZO za denzitometrijsku dijagnozu osteoporoze :Normalna koštana masa T > -1 SDOsteopenija T -1 do -2,5 SDOsteoporoza T < -2,5 SDTeška osteoporoza T < -2,5 SD uz prelome

REZULTATI

Prije terapije od ukupno 52 ispitivana bolesnika, normalnu koštanu gustinu imalo je 36 (70%) bolesnika, osteopenija imalo je 9 (18%) bolesnika, a osteoporozu 7 (12%) bole-snika. Nakon provedene terapije kortikosteroidima, nor-malnu koštanu gustinu imalo je 18 bolesnika (35%), dok je smanjenu koštanu gustinu imalo 34 bolesnika (65 %), osteopenija je konstatovana kod 14 bolesnika (27%) a osteoporoza kod 20 bolesnika (38 %)

Tabela1. Koštana gustina

Mevludin Mekić, Elma Kučukalić-Selimović, Rubina Alimanović-Alagić , UČESTALOST SMANJENE KOŠTANE GUSTINE KOD PACIJENATA LIJEČENIH KORTIKOSTEROIDIMA

122-124

124


DISKUSIJA

Naši rezultati pokazuju visok procenat pacijenata koji su imali smanjenu koštanu gustinu koji su uzimali duže vrijeme (6 mjeseci i duže u dozi 10 mg i više) glikokortikoide u liječenju reumatskih oboljenja.Primjena glikokortikoida u terapiji reumatskih oboljenja je vrlo česta, a naročito kod sistemskih oboljenja vezivnog tkiva i zapaljenskog reumatizma što sa svoje strane povećava rizik za pojavu osteoporoze.Međutim i ostale faktore rizika za osteoporozu ne smijemo izgubiti iz vida kod pacijenata kod kojih smo radili denzi-tometriju, a naročito starost, ženski spol, pušenje cigareta, konzumiranje alkohola i kafe, tjelesnu težinu, prethodno postignuti koštani maksimum, atraumatske prelome, familijarne osteoporotične prelome (5,6,7,8,9).Poznato je da glikokortikoidi predominantno djeluju na trabekularnu kost, pa su zato osteoporotične frakture kod bole-snika recimo sa SLE znatno češće javljaju na pršljenskim tijelima, tako da srednja dnevna doza veća od 7,5 mg pred-nisolona i kod premenopauzalnih žena predstavlja značajan rizik za frakture, jer gubitak koštane mase počinje ubrzo po započinjanju terapije za glikokortikoidima (6,7).Neke studije sugeriraju da primjena glikokortikoida u terapiji 5 do 7,5 mg prednisolona dnevno ne povećava rizik za po-javu osteoporoze u poređenju sa kontrolnom grupom koja ne koristi glikokortikoide, a s druge strane, ima dokaza da se osteoporotične promjene pa i frakture mogu javiti i poslije nekoliko nedjelja liječenja glikokortikoidima (7,8,9,10,11).

ZAKLJUČAKU našem ispitivanju verificirali smo visok procijenat reumatskih bolesnika sa smanjenom koštanom gustinom koji su više od 6 mjeseci uzimali kortikosteroide. To nas obavezuje da ove lijekove koristimo kod pojedinih reumatskih bolesti u što kraćem periodu i kritično. Kod pacijenata kod kojih se duže vremena primjenjuju glikokortikoidi treba mjeriti koštanu gustinu metodom denzitometrije. Primjena glikokortikoida nas upućuje na oprez i obavezu primjene preventivnih programa za osteoporozu i njeno liječenje.

LITERATURA

1. Osteoporosis: prevention, dijagnosis and therapy. NIH Consensus a statement 2000;17:9.2. Ettinger PM. Aging Bone and Osteoporosis. Rio De Janeiro 2004, 7-8.3. Manolagas C, Weinstein C. New developments in the pathogenesis and treatment of steroid-induced osteoporosis. J Bone Miner Res 1999; 14: 1061-1066.4. ShibuyaK, Hagino H, Morio Y, Teshima R. Cross-sectional and longitudinal study of osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2002; 212(2): 150-8.5. Van Staa TP, Geusens P, Bijlsma JW, Leufkens HG, Cooper C. Clinical assessment of the long-term risk of fracture in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006; 54(10): 3104-12.6. Lane NE. An update on glucocorticoid –induced osteoporosis. Rheum Dis North Am 2001;27:235-254.7. Sen D, Keen R. Osteoporosis in systemic lupus erythematosus: prevention and treatment. Lupus 2001; 10(3): 227-232.8. Urbanek R, Taustochowiez W, Patoa J, Gaodzik J. Incidence of osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis. Przegl Lek 2000;57(2): 103-7. 9. Haugeberg G, Uhlig T, Falch JA, Halse JI, Kvien TK. Bone mineral density and frequency of osteoporosisin female patients with rheumatoid arthritis: results from 394 patients in the Oslo County Rheumatoid Arthritis register. Arthritis Rheum 2000; 43(3): 522-30.10. Sambrook P, Cooper C. Osteoporosis. Lancet 2006; 367: 2010-2018. 11. Pineau CA, Urowitz MB, Fortin PJ Ibanez D, Gladman DD. Osteoporosis in systemic lupus erythematosus: factors associated with referral for bonemineral density studies, prevalence of osteoporosis and faktors associated with reduced bone density. Lupus 2004; 13(6): 436-41

Adresa autora:Dr.sci.med Mevludin MekićKlinika za bolesti srca i reumatizmaKlinički centar Univerziteta u Sarajevu Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna i HercegovinaTel.: 00387 33 297500, e-mail: [email protected]

Mevludin Mekić, Elma Kučukalić-Selimović, Rubina Alimanović-Alagić , UČESTALOST SMANJENE KOŠTANE GUSTINE KOD PACIJENATA LIJEČENIH KORTIKOSTEROIDIMA

122-124

125



SURGICAL MANAGEMENT OF MEDIASTINAL LESIONS

Safet Guska *

Clinc for Thoracic Surgery –Clinical Center, University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina


ABSTRACT

Retrospective appraisal of the clinical symptoms, complication and mortality of surgical treatment and histological types of primary mediastinal masses treated at the Clinic for Thoracic Surgery UCC Sarajevo between 1985 and 2007 year. We operated on 183 patients (72 male, 111 female) with a mediastinal masses and average age of 41,9 ± 16,7 (range 0,3 to 71) years. 63,9% (117/183) of patients were symptomatic. Malignant tumors had 31,7% (58/183), benign tumors 48,1% (88/183) and non-neoplastic lesions 20,2% (37/183) of patients. Malignancy was more associated with symptoms in this series (79,3%;46/58).The most frequent histologic types were neurogenic tumors found in 26,8% (49/183) of the cases, fol-lowed by thymic tumors in 12,6% (23/183), malignant lymphomas in 12,6% (23/183) and germinal tumors in 12,6% (23/183). A total excision of the lesion was performed in 83,6% (153/183) of patients; incomplete excision in 4,9% (9/183) of patients;11,5% (21/183) of patients underwent biopsy only. The hospital mortality and morbidity rate of all interventions was 1,1% (2/183) and 2,7% (5/183) respectively. Conclusion: Majority of our patients with mediastinal masses (whether benign or malignant) are symptomatic and the absence of symptoms is more associated with benign disease. Majority of lesions are situated in the anterior mediasti-num. Neurogenic tumors were the most frequent primary mediastinal mass.Majority of the primary lesions that occur in the mediastinum can be cured by surgical means.

Key words: primary mediastinal masses, surgical treatment, histological type

INTRODUCTION

Primary lesions of the mediastinum are being recognized with increasing frequency,and in any large hospital population,tumors and cysts of the mediastinum will be seen often enough to warrant a thorough understanding of their clinical characteristics(1,2).Very different neoplasms and cysts can arise from multiple anatomic structures in the mediastinum and they can have multiple manifestations.Their clinical manifestation could be caused by the compres-sion or the invasion of the contiguous organs and tissues(1,2,3,4,5,6,7,8).On the other hand a large part of the patients are asymptomatic and the lesions in such cases are usually benign, while malignant disease is usually found in symp-tomatic cases (2,3,4,5,6,7,8). The preoperative diagnosis of mediastinal tumors is in many instances uncertain, even though it could be based on many diagnostic means (2,3,7,8,9,10,11,12).Imaging is an essential part of the work up of all mediastinal lesions, and is very often the only investigation needed before initiating therapy (3,8,12,13). Surgical treatment of those lesions is the management of choise targeting either for histologic establishment or for radical treatment(1,2,7,8,9,10,12,13,14,15). In this retrospective study we presented the experience of Clinic for thoracic surgery –UCC Sarajevo(during a period of 22 years) in the diagnosis and treatment of mediastinal lesions emphasizing in the efficacy and safety of their surgical management.

PATIENTS AND METHODS

Data of patients’ files with mediastinal lesions between january 1985 and january 2007 (including history, clinical mani-festations, preoperative diagnostic tests, surgical findings, histological reports , complication and mortality of surgical treatment) were recorded. Patients with retrosternal goiter, thymus persistens with myasthenia gravis, different types of lymphadenopathy,metastatic,oesophageal and vascular lesions were excluded.

125-128

126


RESULTS

During the period between January 1985 and January 2007 we admitted 183 patients with mediastinal lesions for surgical management. Patients’ average age was 41,9 ± 16,7 (range from 0,3 to 71) years. Male/Female ratio was 1:1,5.Their clinical manifestations are reported in Table 1.

Table 1.Clinical symptoms in patients with mediastinal lesions

Comparing all symptoms between patients with benign disease and those with malignant one, there is statisti-cally significant difference (χ² = 8,859; p<0,05).The diagnostic (mainly radiologic) tests used in our study revealed following localisation of mediastinal lesions (Table 2)

Table 2. Location of mediastinal tumors and cysts

Data show that the majority of lesions were situated in the anterior mediastinum:89/183 (48,60%).Types of surgical approaches are given in Table 3.

Table 3. Frequency of surgical approaches

The choice of procedure depends on the lesion location,its characteristics and patients’ clinical manifestation.If the lesion is respectable the thoracic surgical procedure should be planned in a way that permits the radical exci-sion of the lesion regardless of the benign or malignant preoperative findings.Table 4. Demonstrates types of surgical interventions :

Table 4. Type of surgical intervention

By radical excision,definite histologic diagnosis and treat-ment in the vast majority of the patients is achieved: 153/183(83,6%).Histopathological findings of mediastinal lesions according to mediastinal compartments are given in the Table 5.

Table 5. Histopathological findings of mediastinal tumors and cysts according to mediastinal compartments

The most frequent histologic types were neurogenic tu-mors found in 26,8% (49/183) of the cases, followed by thymic tumors in 12,6% (23/183), malignant lymphomas in 12,6% (23/183) and germinal tumors in 12,6% (23/183). Intra- and postoperative complications of surgery are shown in the Table 6.

Table 6. Intra- and postoperative complications of surgery

Complicationes were noticed in relatively small number of patients (5/183;2,7%).Postoperative mortality of surgery is given in the Table 7.

Table 7. Postoperative mortality of surgery

Presented mortalitiy rate could be very acceptable: 2/183 (1,10%).

Safet Guska, Surgical management of mediastinal lesions

125-128

127


Final histopathological findigs are given in the Table 8.

Table 8.Clasification of prymary mediastinal tumors and cysts according to pathological findings

These findings show that mediastinal lesions are very heterogeneous group of neoplastic, congenital and inflammatory conditions.

DISCUSSION

Mediastinal tumors and cysts are not very common lesions. Primary mediastinal tumors are very heterogeneous group of neoplastic, congenital, and inflammatory conditions (Table 8.).The incidence of the specific type is different in various series,although definite tendencies for predominant lesions are apparent (1,2,4,5,8,9). Their clinical manifestations could be caused by the compression or the invasion of the con-tiguous organs and tissues.On the other hand a large part of the patients are asymptomatic and the lesions in sach cases are usually benign,while malignant disease is usually found in simptomatic cases (2,4,5,7,9,10,11,12,13).Our findings are in accordance with those reports (Table 1.). The pres-ence of symptoms in a patient with mediastinal mass is of some significance,since such symptoms correlate with the incidence of malignancy. 63,9% (117/183) of patients were symptomatic and 36,1%(66/183) asymptomatic. Malig-nancy was more associated with symptoms in this series (79,3%;46/58) than benign lesions (56,8%;71/125).This difference in incidence was statistically significant (χ² = 8,859;p<0,05).The preoperative diagnosis of mediastinal tumors is in many instances uncertain,even though it could be based on many diagnostic means(1,2,3,4,6,8,9,13). Pa-tient’s detailed history is necessery. Clinical examination reveals different abnormal findings in some cases (such as breathing difficulties or superior vena cava syndrom etc.). Imaging is an essential part of the work up of all mediasti-

nal lesions,and is very often the only investigation needed before initiating therapy (3,4,6,7,8,10). Computed tomografy (CT) scan is the radiologic test of choice:the images clearly demonstrate the precise anatomical location of the lesion and its relationships to adjacent structures, define important characteristics such as whether the lesion is solid or cystic, heterogeneous or homogeneous,or contains fat, fluid or cal-cium, and reveal features that are consistent with either a benign or malignant diagnosis,such as well defined tissue planes or evidence of local invasion(2,6,7,8,10). All our pa-tients had a chest CT(183/183;100%).MRI could be an al-ternative to CT scan.MRI imaging, when performed correctly provides excellent evaluation of mediastinal structures(2,6). In addition MR imaging has greater soft tissue characteriza-tion than CT and in selected instances may provide greater accuracy regarding composition of a mass. We did additional MRI of thorax in 35/183 (19,1%) of our patients. Of special significance is the division of the mediastinum into anatomic compartments,since specific lesions characteristically arise in certain locations. A knowledge of the usual tumors and cysts located in each portion of the mediastinum is of help in planning the preoperative evaluation and operative proce-dure. The anatomic-surgical subdivision of the mediastinum into anteror, middle and posterior section was used. There were 48,6% (89/183) of the lesions in the anterior, 20,2% (37/183) in the middle and 31,2% (57/183) in the posterior mediastinum (Table 2). The most common primary anterior mediastinal tumors were thymic tumors-23/89(25,8%), germ


125-128

128


cell tumors-23/89(25,8%), and lymphomas-17/89(19,1%).The most common primary middle mediastinal lesions were non-neoplastic lesions:pericardial cysts-11/37 (29,8%), bron-chogenic cysts-12/37(32,4%) followed with lymphomas-4/37(10,8%).The most common primary posterior mediastinal tumors were neurogenic tumors 49/57 (86,1%) (Table 5.). The procedure of choice for diagnosis establishment and for adequate treatment depends on the lesion location,its characteristics and patinet’s clinical manifestations. If the lesion is respectable the thoracic surgical procedure should be planned in a way that permits the radical excision of the lesion regardlles of preoperative findings (2,5,8,11,14,15). By surgical approach definite histologic diagnosis and treatment in the vast majority of the patients is achieved. In our patients surgical approche was as follows (Table 3.): anterolateral thoracotomy in 103/183 (56,3%), posterolateral thoracotomy in 63/183 (34,4%), median sternotomy in 15/183 (8,2%) pa-tients and clemshell incision 2/183 (1,1%) patients. Patients with primary mediastinal masses and cysts usually underwent surgical treatment that resulted in: total excision in 153/183

(83,6%) patients, incomplete excision in 9/183 (4,9%)cases and biopsy only in 21/183 (11,5%) patients. Obtained data confirm the fact that the experience has already shown that the majority of the primary lesions that occur in the mediasti-num can be cured by surgical means(2,8,9,10,11,12). Our pathohistological data are similar to those reffered by other authors(Table 8.)(1,2,5,8,9). The most frequent histologic types were neurogenic tumors found in 26,8% (49/183) of the cases, followed by thymic tumors in 12,6% (23/183), ma-lignant lymphomas in 12,6% (23/183) and germinal tumors in 12,6% (23/183). Neurogenic tumors were the most frequent primary mediastinal mass. Perioperative and postoperative complications were noticed in 5/183(2,75%) patients (Table 6). All complications were adequately solved and patients had the regular further postoperative course. Postoperative mortality was 1,1%(2/183). One of the patients died due to CVI and the second one due to cardiorespiratory insufficency which could not be overwhelmed. Our results are among the best referred in the international literature (2,5,8, 9,11,12).

CONCLUSION

Majority of our patients with mediastinal masses (whether benign or malignant) are symptomatic and the absence of symp-toms is more associated with benign disease. Majority of lesions are situated in the anterior mediastinum. Neurogenic tumors were the most frequent primary mediastinal mass.Surgery is management of choice for patients with mediastinal lesions.With minimal operative risk we gain definite histological diagnosis and radical excision of the lesion when it is necessery.

LITERATURA

1. Beau V. Duwe,Daniel H. Sterman, Musani Ali I. Tumors of the Mediastinum. Chest. 2005;128:2893-2909.2. Dosios T,Kouskos E,Kyriakou V. Surgical management of mediastinal lesions. Tuberkuloz Toraks Dergisi 2006;54(3):207-212. 3. Laurent E, Latrabe V, Lecesne R. Mediastinal masses: diagnostic approach. Eur Radiol 1998; 8:1148-1159. 4. Kim JH, Goo JM, Lee HJ. Cystic tumors in the anterior mediastinum: radiologic-pathological correlation. J Comput Assist Tomogr 2003;27:714-723. 5. Ovrum E, Birkeland S. Mediastinal tumours and cysts. A review of 91 cases. Scand J Thorac Cardiovasc Surg 1979;13(2):161-8.6. Shaham D, Skilakaki MG, Goitein O. Imaging of the mediastinum: applications for thoracic surgery. Thorac Surg Clin 2004;14(1):25-42.7. Nagahiro I, Shimizu N. Benign mediastinal tumors. Kyobu Geka 2004 ;57(8 Suppl):784-8.8. Palamarchuk ID. Diagnosis and treatment of mediastinal tumors. Klin Khir 2003;(3):52-4.9. Adegboye VO, Ogunseyinde AO, Obajimi MO, Ogunbiyi O, Brimmo AI, Adebo OA. Presentation of primary mediastinal masses in Ibadan. East Afr Med J 2003;80(9):484-7.10. Davis RD Jr, Oldham HN Jr, Sabiston DC Jr. Primary cysts and neoplasms of the mediastinum: recent changes in clinical presentation, methods of diagnosis, management, and results. Ann Thorac Surg 1987;44(3):229-37.11. Capoferri M, Furrer M, Ris HB. Surgical diagnosis and therapy in patients with mediastinal space-occupying lesions. A retrospective analysis of 223 intervention with special reference to long-term course. Swiss Surg 1998;4(3):121-8.12. Li JM, Zhou XM, Hu JG. Surgical treatment of 219 cases of primary tumor and cyst of the mediastinum. Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao 2001 28;26(2):149-51.13. Adegboye VO, Brimmo AI, Adebo OA, Ogunseyinde OO, Obajimi MO.The place of clinical features and standard chest radiography in evaluation of mediastinal masses. West Afr J Med. 2003 ;22(2):156-60.14. Eralp, Y, Aydiner, A, Kizir, A, et al Resectable thymoma: treatment outcome and prognostic factors in the late adolescent and adult age group. Cancer Invest 2003;21:737-743. 15. Tiffet, O, Nicholson, AG, Ladas, G, et al A clinicopathologic study of 12 neuroendocrine tumors arising in the thymus. Chest 2003;124:141-146.

Adresa autora:Doc.dr.Safet GuskaClinic for Thoracic Surgery, Clinical Center, University of SarajevoBolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina


125-128

129


Pregledni članak / Review article

RETINOIDI U TERAPIJI FOTOSTARENJA KOŽE

RETINOID THERAPY OF PHOTODAMAGED SKINTanja Knor*

Klinika za kožne i venerične bolesti, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna i HercegovinaDermatovenerologic Clinic, Clinical Center, University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina


SAŽETAK

Premda primarno estetski problem, fotostarenje predstavlja podlogu za razvoj prekanceroznih i kanceroznih promjena na koži. Opsežni klinički i histološki podaci govore da izvjesne strukturalne promjene nastale zbog prekomjernog izla-ganja suncu, mogu u nekom stepenu biti popravljeni primjenom lokalnih retinoida.

Retinoidi su prirodni i sintetski derivati vitamina A, koji djeluju preko specifičnih retinoid receptora na nukleusu. Loka-lno aplicirani mogu reparirati, a vjerovatno i prevenirati fotostarenje kože moduliranjem sinteze kolagena u dermisu. Lokalni tretman retinoidima predstavlja najdjelotvorniji neinvazivni tretman fotooštećene kože. Danas se za tretman fotostarenja kože koriste brojni retinoidi kao što su tretinoin, izotretinoin, retinaldehid, adapalen i tazaroten. Oni imaju povoljan i klinički i histološki efekat na fotooštećenu kožu.

Ključne riječi: fotostarenje, lokalni retinoidi

SUMMARY

Although primarily an aesthetic problem, photoaging constitutes the background for the development of precancerous and cancerous skin lesions. Overwhelming clinical and histological evidence indicate that certain structural changes induced by excessive sun exposure can be reversed, to some extent, by use of topical retinoids. Retinoids are natural and synthetic derivates of vitamin A, which act over specific retinoid receptors on nucleus. Locally applied can repair and probably prevent photoaging by modulating collagen synthesis in dermis. Local treatment with retinoid represents the best non-surgical treatment of skin photoaging. A number of retinoid compounds, for example tretinoin, isotretinoin, retinaldehyde, adapalene and tazarotene, have been employed for the treatment of photoaged skin, and demonstrate beneficial clinical and histological effects. Key words: photoaging, topical retinoids

UVOD

Od kada je dvadesetih godina prošlog stoljeća blijeda koža prestala da bude moderna i uglavnom privilegija viših društvenih slojeva, preplanulost je postala statusni simbol i znak zdravlja i ljepote. Unatoč upozorenjima, ljudi se i dalje nekontrolirano izlažu suncu što može dovesti do nepoprav-ljivih oštećenja od kojih su ubrzano starenje lakša a karci-nomi kože i melanom najteže posljedice. Fotostarenje je prihvaćen termin za promjene ne koži nastale dugotrajnim izlaganjem suncu. Prerano ostarjela koža je zadebljana i gruba, žućkasto obojena, sa izraženim borama, nepravilnim pigmentacijama i konačno sa premalignim i malignim lezi-jama. Promjene koje nastaju normalnim starenjem na koži zaštićenoj od sunca su suptilnije. Postoji lagana atrofija, sitne bore, boja je nešto blijeđa nego u mladosti i javljaju

se seboroične veruke. Histološke karakteristike fotostarenja kože u epidermisu su zadebljanje epidermisa, porast i ne-pravilan raspored melaninskih granula, uz porast staničnih atipija. U dermisu dolazi do dezorganizacije i razgradnje mreže kolagena uz akumulaciju elastičnih vlakana, redukcije broja i promjera fibroblasta, što se označava kao elastoza. Ovo oštećenje ekstracelularnog matriksa, koji je normalno odgovoran za mehaničku potporu epidermisa, najvećim je dijelom razlog za pojavu bora i fotostarenje kože (1,2).Najbolja strategija bi bila sprečavanje nastajanja ovakvih promjena na koži. Popravljanje već nastalih promjena je sljedeći i teži korak. Postoji veliki broj podataka koji pokazuju da lokalni retinoidi posjeduju svojstva da sprečavaju nas-tanak i popravljaju fotooštećenja kože.

129-133

130


RETINOIDI

Retinoidi su prirodni ili sintetski derivati vitamina A (all-trans retinol), koji se u organizam unosi hranom u obliku svog prekurzora - beta karotena. Vitamin A se u organizmu depon-ira u različitim tkivima, posebno u jetri i bubrezima, a odavde mobilizira po potrebi. Prirodni retinoidi se sintetiziraju in vivo ireverzibilnom oksidacijom vitamina A. Najveći broj funkcija u organizmu u kojima učestvuje kao što su reprodukcija, vid, regulacija inflamacije, embriogeneza, proliferacija, diferen-cijacija, homeostaza, i apoptoza stanica, vitamin A obavlja preko svojih prirodnih metabolita all-trans retinoid acida, 13-cis retinoid acida i 9-cis acida. (3). Do sredine osamdesetih godina lokalni retinoidi su se ug-lavnom koristili za tretman akni. Danas imaju širu primjenu za dermatoze sa poremećajem pigmentacije i keratinizacije, za premaligne i maligne lezije (3,4). Razlog zbog kojeg su se koristili za terapiju akni je njihovo izrazito komedolitičko djelo-vanje. Retinoidi, naime, stimuliraju mitotsku aktivnost kerati-nocita, pa tako pomažu izbacivanju komedona. Osim toga, smanjuju koheziju između keratinocita te tako sprečavaju nastanak komedona. Dakle, djeluju i preventivno na nas-tanak akni. Kligman je prvi 1986. godine predložio retinoid acid (tretin-oin) za tretman fotooštećene kože. On je 1986. godine pub-licirao otvorenu nekontroliranu studiju u kojoj je prikazao da retinoid acid (RA) popravlja izgled fotooštećene kože. Već ranije je primijećeno kod pacijenata koji su dugo koristili RA u terapiji akni da koža postaje glatka, ružičasta, ujednačene pigmentacije i bez bora. Dvije godine kasnije 1988. grupa autora (Weiss i saradnici) iz Michigena je objavila opsežnu, kontroliranu studiju kojom su potvrđeni ovi rezulati. To je pobudilo veliki naučni interes i od tada se vrše istraživanja u dva pravca: patomehanizam starenja kože i farmakologija retinoida (5,6). Od tada su urađene brojne studije kojim je potvrđeno da je tretinoin lokalno siguran i djelotvoran kao lijek za fotooštećenu kožu. Najveći broj studija, uključujući multicentrična ispitivanja, rađen je sa tretinoinom. Kasnije su u terapiju uvedeni i drugi prirodni i sistemski retinoidi. Dvogodišnja studija Kanga i saradnika (1) sa 0,05% tretinoi-nom u kremi je pokazala da ova terapija značajno popravlja kliničke znake fotostarenja (bore, hiperpigmentacije, lentigo, žućkastu obojenost) u odnosu na kontrolnu grupu tretiranu placebom. Prvo što se uočava na početku, u prvim sedmi-cama, lokalne primjene retinoida jeste glačanje kože. Ova pojava je rezultat promjena u epidermisu (1,6,7):

- ubrzava se mitotska aktivnost keratinocita (turnover),- stratum corneum koji je ranije bio rastresit, košarast postaje kompaktan,- povećava se depozicija mucinozne supstance (glikozaminoglikan, hijaluronska kiselina) koja je higroskopna, te za sebe veže veliku količinu vode,- eliminiraju se atipične stanice i mikroskopske aktiničke keratoze,- povećava se ukupna debljina epidermisa, uglavnom na račun statum granulozuma.

Dakle, lokalno aplicirani retinoidi djeluju na terminalni pro-ces diferencijacije epiderma vršeći reviziju ovog procesa i dovodeći do normalizacije obnove kože. U početku se sma-tralo da brisanje bora nastaje uglavnom zbog zadebljavanja epidermisa. Međutim ovaj histološki parametar koji se opaža u prvim sedmicama lokalne primjene tretinoina se nakon 48 sedmica daljeg nastavka terapije ponovno vraća na početno stanje, odnosno, zadebljavanje epidermisa se postepeno gubi i normalizira. Popravljanje izgleda kože se, međutim, nastavlja i doseže maksimum za 3 do 4 mjeseca. Za to su glavni razlog promjene u dermisu, koji je ciljni dio ove terapi-je (1,5,6,7). Druga pojava koja se dešava u epidermisu, a značajna za poboljšanje kliničke slike, je posvjetljavanje pig-mentacija i ujednačavanje boje kože. Nastaje zbog redukcija melanina i ujednačavanja distribucije melaninskih granula. Razlog gubitka pigmenta je (8):

- inhibicija melanogeneze, zbog smanjenja aktivnosti tirozinaze, ali i zbog smanjenja transfera melanina od melanocita ka keratinocitima,- ubrzavanje turnovera dovodi do povećanog ljuštenja keratinoicita ispunjenih melaninom.

Glavne promjene značajne za popravljanje kliničke slike fotostarenja i brisanje bora se dešavaju u dermisu. U pap-ilarnom sloju dermisa dolazi do depozicije novog kolagena. Područje ispunjeno novim kolagenom se označava kao “zona reparacije” ili “zona rekonstrukcije” (5). Porast sinteze kola-gena dokazan je imunohistohemijski dokazivanjem markera za prokolagen (1). Umnožava se kolagen tipa I, koji je pored kolagena tipa III najviše zastupljen u dermisu. Da se radi o kolagenu tipa I dokazano je prisustvom mononuklearnih an-titijela za prekurzore molekula prokolagena tipa I (6). Zatim dolazi do depozicije kolagena tipa VII, koji je glavna kompo-nenta anhoričnih fibrila iz područja zone bazalne membrane, a koja je također reducirana u fotooštećenoj koži. Ljepšem izgledu kože doprinosi popravljanje vaskularizacije formiran-jem novih krvnih sudova zbog čega koža postaje ružičasta (“rosy glow”) (1,7). Klinički i histološki dokazi o djelovanju tretinoina na reparaciju kože potječu velikim dijelom od eksperimenata na bezdlakim albino miševima koji su poslužili kao model za sistematsko proučavanje humane solarne degeneracije. UV radijacijom dobiveni su efekti kao u humanoj koži ali u mnogo kraćem periodu (10 sedmica). U koži miša dobivena je hiperplazija elastičnih vlakana iza koje je slijedila ultrastrukturalna degra-dacija ovih vlakana. Najveće promjene se dešavaju na ko-lagenu. Kolagen je bio oštećen, količina umanjena, a njegov metabolizam izmijenjen. Kolagen je glavna gradivna kompo-nenta u dermisu koja osigurava otpornost i čvrstoću kože. UV radijacija pokreće mehanizam razgradnje kolagena, a značajna redukcija kolagena dovodi do nastajanja bora kod solarne degeneracije. Istovremeno se povećavala količina proteoglikana i glikozaminoglikana. Nakon primjene tretin-oina došlo je do depozicije kolagena tipa III i I ispod zone ba-zalne membrane (grenz zone) i u visokom papilarnom sloju

Tanja Knor, Retinoidi u terapiji fotostarenja kože

129-133

131


(“zona rekonstrukcije” ili “zona reparacije”) (5,9,10). Također na modelima miševa za solarnu degen eraciju u zoni reparacije je dokazano da tretinoin dovodi do trostrukog povećanja tropoelastina. Tropoelastin je osnovna jedinica elastina i izlučuje se kao njegov topivi prekurzor u međustanične pros-tore gdje se povezuje u netopivi elastin (11). Efekat tretinoina je, također, zapažen i kod unutrašnjeg ili normalnog starenja. Eksperimentima in vitro dokazan je porast sinteze kola-gena u koži zaštićenoj od sunca nakon 12 dana tretmana sa RA, što kasnije potvrđeno in vivo (6,12). U studiji koju je radio Stratigos (7) kod osoba u dobi od 68 do 79 godina dobila su se blaga klinička poboljšanja: smanjivanje bora, čvrstoća kože i ružičasta boja. Ova klinička poboljšanja su bila praćena histološkim promjenama, ali u manjem obimu nego kod fotooštećene kože: zgušnjavanje epidermisa, izražajnije papile na dermoepidermalnoj granici (7). U der-misu je došlo do povećanja anhoričnih fibrila, angiogeneze te produkcije novih elastičnih vlakana i glikozaminoglikana (7). Do 1987. godine nije se znalo kako retinoidi biološki djeluju na kožu. Tada je otkriveno da retinoidi djeluju preko specifičnih receptora na nukleusu - retinoid acid receptora (RARs). RARs imaju poseban segment na DNA preko kojeg se vezuju, a koji se označava kao “retinoid acid respons ele-ment” (RARE). RARs su članovi superfamilije receptora za tireode, steroide i vitamin D, sa kojima su slični po moleku-larnoj kompoziciji i funkciji. Za razliku od ovih hormona iz superfamilije koji imaju afinitet da se vežu za receptore u formi homodimera retinoidi imaju afinitet da se vežu u formi heterodimera. Njihov heterodimerni receptor je označen kao RXR. 1990. godine RXR je identificiran kao receptor za 9-cis retinod acid. RARs i RXRs su glavne klase receptora koje se dijele na 3 podtipa: alfa, beta i gama. Najvećim dijelom normalna humana koža je regulirana parovima heterodem-era sastavljenih od RAR gama i RXR alfa. Kada se all-trans retinoid acid primijeni na kožu djelovat će nakon što se veže na specifične receptore. To će aktivirati ciljne gene i pokre-nuti sintezu retinoid specifičnih proteina što će imati direk-tnog efekta na poboljšanje izgleda kože (4,6,7,12,13,14). Osim reparacije lokalna primjena retinoida može prevenirati fotooštećenje kože. Sinteza kolagena je regulirana preko dva transkripciona faktora: proteina 1 (AP-1) i nukleinskog faktora -kB (NF-kB). Ova dva transkripciona faktora imaju značajnu ulogu u patogenezi kancerogeneze i fotostarenja kože. Ako se neoštećena koža, prethodno zaštićena od sunca iradira UV zrakama doći će do aktivacije ovih transkripcinih faktora. To obuhvaća kompleksan put koji počinje od receptora za citokine i faktore rasta na površini keratinocita i fibroblasta, kroz aktivaciju serije kinaza do aktivacije AP-1 i NF-kB, što će pokrenuti sintezu MMPs, a to za posljedicu ima razaranje kolagena. Nepotpuna reparacija ekstracelularnog matriksa koja slijedi nakon svakog ponavljanog izlaganja UV radijaciji konačno vodi do gubitka kolagena koji je najviše zastupljen u dermisu, to jest tipova I, III i VII iz područja zone bazalne mebrane (6,8). Rađeni su eksperimenti sa UVC zrakama, koji premda su biološki vrlo aktivni, nemaju značaja za humanu kožu jer su kraći od 290 nm, te se absorbiraju u

ozonskom omotaču i ne dospijevaju do površine zemlje. Kada se humana koža glutealnog dijela ozrači UVC zrakama dozom manjom od minimalne doze eritema dolazi do akti-vacije transkripcionih faktora AP-1 I NF-kB nakon 15 minuta, koja se održava 24 sata nakon UV ekspozicije. Ako se koža tretira retinoidima jedan dan prije UV radijacije suprimiraju se ovi transkripcioni faktori, te reducira sposobnost UV zraka da pokreću sintezu MMPs. Na taj način se sprečava razgrad-nja kolagena i istovremeno stimulira sinteza novog kolage-na (5). Osim toga UV radijacija uzrokuje deficit vitamina A u koži koji može biti prevaziđen prethodnim tretmanom sa retinoid acidom (15). Istraživanja o preventivnoj sposobnosti retinoida radio je u više navrata Fisher i našao da predtret-man all-trans retinoid acidom štiti kožu od inhibicije sinteze prokolagena tipa I koja bi nastala UV radijacijom, kroz c- Jun komponentu AP-1 (16,17,18). Lokalni tretman tretinoinom inhibira sintezu MMPs, suprimiranjem transkripcionih faktora AP-1 i NF-kB kroz proces koji se označava kao transrepresi-ja, što je dokazano biokemijski u koži izlaganoj UV radijaciji (12). Fisher čak smatra da bi tretinoin trebao imati prednost u odnosu na sunscreen kreme i da je upitna observacija da retinoidi povećavaju osjetljivost kože na sunce na osnovu, kako on kaže, anegdotalnih zapažanja (16,17,18). Prema tome, djelovanje retinoida na mrežu kolagena je dvostruko:

- Ako je sinteza kolagena smanjena, kao u fotooštećenoj koži, lokalno primijenjeni retinoidi popravljaju sintezu kolagena odnosno dovode do reparacije.- Ako je sinteza kolagena normalna, predtretman lokalnim retinoidima sprečava njegovu razgradnju UV radijacijom, dakle djeluje preventivno. Ovaj proces je poznat kao transrepresija, a nastaje inhibicijom c-Jun komponente AP-1. (5,6,16,17).

Najprije je za lokanu terapiju akni a, kasnije i fotostarenja uveden tretinoin (all-trans retinoic acid). Tretinoin je prirodni metabolit vitamina A, koji nastaje oksidacijom preko retinala. On ima dva izomera: 13-cis tretinoin acid (izotretinoin) koji se uspješno koristi sistemno i lokalno u terapiji akni, te 9-cis retinoid acid koji je njegov fiziološki ligand sa kojim funkcion-ira u obliku heterodimera vezujući se za specifične recep-tore na nukleusu. Tretinoin i izotretinoin su prva generacija retinoida nastali kao prirodni derivati vitamina A, a kasnije su sintetizirani retinoidi druge i treće generacije uključujući tazatoren i adapalen. Tretinoin se danas najčešće koristi u praksi u koncentracijama od 0,025% do 0,1%, što je do sada najveća odobrena koncentracija. Na tržištu se nalazi u ob-liku kreme, solucije i gela. Najveći broj studija o fotostarenju kože je rađen sa različitim formulacijama tretinoina. Više slijepih kontroliranih studija je pokazalo da tretinoin u kon-centracijama od 0,05% do 0,1% u periodu od prosječno 4 mjeseca značajno poboljšava fotooštećenu kožu. Smanjuju se bore, hiperpigmentacije, hrapavost kože i koža postaje ružičasta (“rosy glow”). Histološke analize pokazuju sman-jenje debljine epidermisa, kompaktnost stratum corneuma, zgušnjavanje stratum granulozuma, redukciju hiperplazije


129-133

132


melanocita i ujednačavanje rasporeda melanina. Ultrastrukturalnim analizama nađen je porast formiranja no-vog kolagena, povećana aktivnost fibroblasta i normalizacija izgleda elastičnih vlakana. U kasnijim studijama kliničko popravljanje je procjenjivano objektivnim mjerenjem kao što su ultrazvučna i optička profilometrija i digitalne analize sa silikonima prije i nakon primjene tretinoina u periorbitalnoj dijelu lica, tzv. “crow’s feet” regiji (7,8). PRIMJENA RETINOIDA U PRAKSI

Danas se za lokalnu terapiju fotostarenja koriste više prirod-nih i sintetskih retinoida kao što su: izotretinoin, retinaldehid, adapalen i tazatoren. Postoje dileme oko toga u kojoj formi derivati vitamina A djeluju najbolje. Izotretinoin se za terapiju teških oblika akni koristi sistemno i lokalno, a za terapiju fotostarenja samo lokalno u koncen-tracijama od 0,05% do 0,1%. Djeluje slično kao tretinoin, ali se bolje tolerira. Postoji mogućnost da lokalno izotretinoin izaziva manju iritaciju nego tretinoin zbog toga što možda po-pravlja fotostarenje kože indirektno, to jest nakon konverzije u tretinoin (12). Oko efikasnosti retinaldehida mišljenja autora su podijeljena. Retinaldehid je međuprodukt (intermedijalni produkt) koji nastaje oksidacijom pri transformaciji retinola u retinoid acid. Zbog tog premošćavanja limitiran je prelazak, odnosno ok-sidacija retinola u retinoid acid pa se zbog toga smatralo da je retinaldehid obećavajući za lokalni tretman. Zato ga neki autori smatraju povoljnim za tretman fotooštećene kože i koriste u obliku kreme u koncentraciji od 0,05% (7). Drugi smatraju da je ester vitamina A, retinil palmitat, najpovoljniji za tretman jer se u tom obliku deponira u koži i po potrebi transformira u retinoid acid (19). Treći opet, smatraju da nema dovoljno podataka o efikasnosti retinola i retinaldehida koji su često prisutni u raznim noćnim kremama i hidratant-nim dnevnim kremama (20). Tazaroten je sintetski derivat vitamina A, koji se selektivno vezuje za beta i gama podtipove receptora (8). Primarno se primjenjivao na psorijatične plakove (4). Tazatoren 0,05% krema i 0,1% gel djeluju slično kao tretinoin i postižu se slična poboljšanja premda sa nešto bržim odgovorom na tazatoren 0,1% krem u odnosu na 0,05% tretinoin krem. Tazaroten također može dovesti do prolazne iritacije u blažem obliku u prvim sedmicama primjene. (7,21,22). Šestomjesečna studija pacijenata sa kožom oštećenom fotostarenjem koji su tretirani sa 0,05% izotretinoinom u kombinaciju sa SPF 15 (sunscreen) je pokazala značajnu redukciju bora kod fotooštećene kože u poređenju sa kontrolnom grupom tre-tiranom placebom. Rezultati su procjenjivani profilometrijski (2). Adapalen je također sintetski retinoid, koji se selektivno vezuje za beta receptore (6). Adapalen se uobičajeno koristi u lokalnoj terapiji akni, ali je također djelotvoran za tretman fotostarenja kože. Studije su pokazale da je 0,1% adapalen gel djelotvoran kao 0,025% tretinoin gel, sa signifikanto manjom iritacijom (21). Lokalna aplikacija dva puta dnevno adapalen gela 0,3% kroz nekoliko mjeseci značajno reducira

solarni lentigo i aktiničke keratoze, što su kararkteristike uznapredovalog fotostarenja kože (8). Tretman retinoidima je individualan i ovisi o dobi pacijenta, fo-totipu i stepenu fotooštećenja. Koža starijih osoba je osjetljivi-ja na lokane retinoide. Oprez je potreban kod tamne kože jer može doći do poremećaja pigmentacije. Također je potreban oprez kod osoba koje istovremeno imaju neku drugu kožnu bolest naprimjer kontaktni dermatitis, rozaceu, seboreju i dr. Uobičajeno je početi sa nižim koncentracijama kako bi se izb-jegla retinoid reakcija. Retinoidi u soluciji i gelu omogućavaju veću penetraciju, potentnost i brže djelovanje, ali izaziva veću iritaciju. Izbor vehikula je prilagođen tipu kože. Za mas-niju kožu primjenjuje se gel, a za suhu krema. Apliciraju se jedanput naveče, a preko dana se koriste hidrantne kreme, koje treba pažljivo odabrati, kako bi se smanjila iritacija koju retinoidi mogu izazavati. Prije izlaska vani primjenjivati kreme sa UV filterom i izbjegava izlaganje suncu, jer se sen-zibilizacija na sunce povećana. Za vrijeme terapije trebalo bi izbjegavati kozmetička sredstva sa potencijalnim iritirajućim dejstvom, kao i pretjerano pranje (7,20,23). Tokom tretmana javlja se blaga deskvamacija u obliku sitnog pitirijaziformnog ljuštenja, što se lako može prikriti dnevnom hidratantnom kr-emom, i ponekad blagi osjećaj zatezanja kože. Jača iritacija u obliku eritema, peckanja, zatezanja kože, a mnogo rjeđe oticanja, pruritusa, vezikula ili ekcematizacije se označava kao retinoid reakcija ili retinoid dermatitis. Javlja se kod nekih pacijenata na početku terapije i prolaznog je karaktera. Bilo je mišljenja da poboljšanju promjena na koži kod fotostarenja doprinosi nespecifična reakcija iritacije. Studija koju je radio Stratigos (7) sa različitim procentima tretinoina je pokazala da djelovanje tretinoina nije uvjetovano reakcijom iritacije. Nema bitnih razlika u postizanju popravljanja kliničkih promjena između manje i veće koncentracije, ali veća kon-centracija lijeka izaziva značajno veću iritaciju. Zapaženo je da se pacijenti postepeno akomodiraju na lokalnu terapiju retinoidima, već u prvom ili drugom mjesecu primjene, tako da se eritem i deskvamacija manje uočljivi (23). Procenat pojave retinoid reakcije se vrlo razlikuje od autora do autora. U početnim studijama naprimjer Weiss i saradnici 1988. g., dok još nisu bili usavršeni oblici i procenti retinoida, učestalost retinoid dermatitisa je bila znatno veća i do 90% (8). Mi smo kod lokalne primjene retinoidima putem jontoforeze, gdje se postiže veća koncetracija lijeka u koži, u svrhu terapije akne ožiljaka imali retinoid reakcije kod 13% ispitanika. Trajala je do dva dana i nije ometala dalju proceduru tretmana (24). Kako bi se izbjegla iritacija i pojava retinoid reakcije nastojalo se razviti nove formulacije vehikla, kao što su mikrosferule i sporootpuštajući polimeri koji zadržavaju medikament u rezervi dozvoljavajući da se postepeno absorbira u malim količinama čime se znatno smanjuje iritacija (23). Kod po-jave retioid reakcije, treba napraviti pauzu u tretmanu, za-tim smanjiti frekvencu primjene, smanjiti koncentraciju ili uzeti manje iritirajući retinoid kao što je adapalen. Toksični neželjeni efekti koji se javljaju kod sistemske primjene i prirodnih i sistemskih retinoida, karakteristični za hipervita-minozu vitamina A, ne javljaju se kod lokalne primjene (25).


129-133

133


Maksimalna klinička poboljšanja su uočavaju nakon 6 do 8 mjeseci primjene retinoida, mada neki pacijenti smatraju da se poboljšanja nastavljaju daljom primjenom. Nakon toga je potrebna povremena dalja primjena radi održavanja stanja, što govori da je poboljšanje ipak privremeno (7,14). Dužina primjene nije ograničena i lokalna primjena retinoida može biti

neograničena (8). Dugotrajan lokalan tretman fotooštećene kože retinoidima je siguran i efikasan. Rezultati pokazuju da tretman sa 0,05% tretinoin kremom u trajanju od dvije godine ne dovodi do pojave atipija na keratinocitima i melanocitima u odnosu na tretman placebom (1).

ZAKLJUČAK

Prevencijom se može znatno usporiti fotostarenje. Za liječenje kompleksnog procesa fotostarenja postoji više mogućnosti. Lokalni retinoidi su za sada najefikasniji lijekovi za neinvazivni tretman fotooštećene kože. Ne samo da mogu reparirati promjene nastale fotostarenjem, već mogu i prevenirati fotooštećenje moduliranjem sinteze kolagena. Ispitivanje moleku-larnih mehanizama koji stoje iza kliničkog i histološkog poboljšanja lokalnom primjenom retinoida kod fotostarenja kože nisu završena. Istražuju se oblici i formulacije retinoida koji će imati što veći efekat uz što manje neželjenih pojava.

LITERATURA:

1. Kang S, Bergfeld W, Gottlieb AB, Hickman J, Humeniuk J, Kempers S, et al. Long-term efficacy and safety of tretinoin emollient cream 0.05% in the treatment of photodamaged facial skin: a two-year, randomized, placebo-controlled trial. Am J Clin Dermatol 2005; 6(4):245-53.2. Griffiths CEM, Maddin S, Wiedow O, Marks R, Donald AE, Kahlon G. Treatment of photoaged skin with a cream containing 0.05% isotretinoin and sunscreens. J Dermatolog Treat 2005; 16:79-86.3. Wirth FA. Approach to Acne Vulgaris. UpToDate ; 20014. Vivat-Hannah V, Zusi FC. Retinoids as therapeutic agents: today and tomorrow. Mini Rev Med Chem 2005; 5(8):755-60.5. Kang S, Fisher GJ, Voorhees JJ. Photoaging and topical tretinoin: therapy, pathogenesis, and prevention. Arch Dermatol 1997; 133(10):1280-4.6. Griffiths CEM - Retinoids - renaissance and reformation. Clin Exp Dermatol 1999; 24(4):329-35. Review.7. Stratigos AJ, Katsambas AD. The role of topical retinoids in the treatment of photoaging Drugs 2005; 65(8):1061-72.8. Singh M, Griffiths CE. The use of retinoids in the treatment of photoaging. Dermatol Ther 2006; 19(5):297-305.9. Kligman LH. The ultraviolet-irradiated hairless mouse: a model for photoaging. J Am Acad Dermatol 1989; 21(3 Pt 2):623-31.10. Kligman LH, Murphy GF. Topical tretinoin increases dermal mast cells, induces epidermal mast cell growth factor (c-kit ligand) and modulates its distribution in hairless mice. Arch Dermatol Res 1996; 288(9):537-42.11. Schwartz E, Kligman LH. Topical tretinoin increases the tropoelastin and fibronectin content of photoaged hairless mouse skin. J Invest Dermatol 1995; 104(4):518-22.12. Griffiths CEM. Drug treatment of photoaged skin. Drugs Aging 1999;14(4):289-301.13. Kang S, Voorhees JJ. Photoaging therapy with topical tretinoin: an evidence-based analysis. J Am Acad Dermatol 1998; 39(2 Pt 3):55-61.14. Roenigk HH Jr. Treament of the aging face. Dermatol Ther 2000; 13(2):141-5315. Berneburg M, Plettenberg H, Krutmann J. Photoaging of human skin. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2000; 16(6):239-44.16. Fisher GJ, Wang ZQ, Datta SC, Varani J, Kang S, Voorhees JJ. Pathophysiology of premature skin aging induced by ultraviolet light. N Engl J Med 1997; 337(20):1419-28.17. Fisher GJ, Talwar HS, Lin J, Lin P, McPhillips F, Wang Z, Li X Wan Y, Kang S, Voorhees JJ. Retinoic acid inhibits induction of C-Jun protein by ultraviolet radiation that occurs subsequent to activation of mitogen-activated protein kinase pathways in human skin in vivo. J Clin Invest 1998; 101(6):1432-40.18. Fisher GJ, Datta S, Wang ZQ, Li XY, Quan T, Chung JH, Kang S, Voorhees JJ. c-Jun-dependent inhibition of cutaneous procollagen transcription following ultraviolet irradiation is reversed by all-trans retinoic acid. J Clin Invest 2000; 106(5):663-70.19. Fernandes D. Treating damaged skin. Poster 74 on INABIS 2000 - 6th Internet World Congress for Biomedical Sciences20. Stern RS. Treatment of photoaging. N Engl J Med. 2004; 350(15):1526-34.21. Russel JJ. Topical therapy for acne. Am Fam Physician 2000; 61(2):357-6622. Leyden JJ. What is photoaged skin? Eur J Dermatol 2001; 11(2):165-723. Kligman DE, Draelos ZD. High-strength tretinoin for rapid retinization of photoaged facial skin. Dermatol Surg. 2004 ;30(6):864-6.24. Knor T. Flattening of atrophic acne scars by using tretinoin by iontophoresis. Acta Dermatovenerol Croat. 2004; 12(2):84-91.25. Lam M, Sulindro M. Aging skin. Anti-Aging Research Brief 2003; 1(1):1-8.

Adresa autora:Doc.dr.Tanja KnorKlinika za kožne i venerične bolestiKlinički centar Univerziteta u SarajevuBolnička 2571000 Sarajevo, Bosna i Hercegovina


129-133

134


Pregledni članak / Review article

FEBRILNOST NEPOZNATOG UZROKA - PRILOG RACIONALIZACIJI DIJAGNOSTIČKOG TRETMANA

FEVER OF UNKNOWN ORIGIN - ATTACHMENT TO RATIONALISATION OF DIAGNOSTICAL TREATMENT

Nada Koluder*

Klinika za infektivne bolesti KCU Sarajevo, Bolnička 25,71000 Sarajevo,Bosna i HercegovinaClinic for infectious diseases, Clinical Center University of Sarajevo, Bolnička 25, 7100 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina

*Kontakt autor – Corresponding author

SAŽETAK

Febrilnost nepoznatog porijekla (fever of unknown origin – FUO) predstavlja ozbiljan medicinski problem koji nerijetko zahtijeva multidisciplinarni pristup.Obično se veže za infekciju. Problem nastaje kada se u uobičajenom vremenskom razdoblju iscrpe osnovne dijagnostičke pretrage temeljem kojih bi se trebalo potvrditi uzroci prolongirane febrilnosti.Tada u obzir dolazi vrlo široka lepeza kako infektivnih rariteta, tako i neoplazmi, autoimunih bolesti, ali i drugih uzroka. U radu se insistira na racionalizaciji dijagnostičkog slijeda.

Ključne riječi: febrilnost nepoznatog porijekla (FUO), definicija, bolesti udružene sa FUO, dijagnostički testovi

ABSTRACT

Fever of unknown origin-FUO is a very serious medical problem, and often requires multidisciplinar approach. It is usualy associated with infection. Problem begins when in usual time period basic diagnostic procedures,which should confirm origins of prolonged fever,has been exhausted.In that case many of medical rarity should be taken in consid-eration, like neoplasms, autoimmune diseases, but also a lot of others origins.The point of this study is rationalisation of diagnostic procedures.

Key words: Fever of unknown origin (FUO), definition, diseases associated with FUO,diagnostic tests

UVOD

U praksi liječnik se svakodnevno susreće sa pacijentom koji ima povišenu tjelesnu temperaturu.Tada govorimo o groznici, vrućici ili febrilnosti. Ista je precizno definirana kada je pri oralnom mjerenju >37,8 oC (>100o F) ili rektal-nom >38,2 oC (108o F).Pri prvom susretu liječnika i pacijenta sa tegobama kakva je groznica, uzrok iste često nije jasan. Neki liječnici ovo stanje u startu pogrešno nazivaju groznicom nepoznatog porijekla (fever of unknown origin- FUO), a da nemaju uvid da li pacijent ispunjava vrlo specifične kriterije FUO.Pred problemom kakav je FUO postavljaju se mnoga pitanja, a da bismo racionalizirali dijagnostički tretman važno je odgovoriti na:

1. Koji su kriteriji definiranja FUO i da li oni mogu biti jednoobrazni u odnosu na ciljnu grupu ?

2. Koje su bolesti udružene sa FUO ? 3. Koje su najčešće dijagnoze kod FUO ?4. Koji su uzroci FUO kod starije populacije ?5. Koji je slijed u provođenju ispitivanja kod pacijenata sa FUO ?

DEFINICIJA

Klinički sindrom febrilnost nepoznatog porijekla (FUO) predstavlja kontinuirano povišenu tjelesnu temperaturu 38,3 oC ( 101o F) i više mjerenu rektalno, u trajanju od najmanje 3 sedmice, a da se ne otkrije uzrok unatoč de-taljnom ispitivanju kroz bar jednu sedmicu (1).Ova definicija svakako nije potpuna, ali je usvojena još 1961.godine kako bi koristila za upoređivanje retrospek-tivnih i prospektivnih kliničkih istraživanja.

134-138

135


S druge strane, vremenom se spoznalo da FUO kao problem varira u odnosu na populaciju pacijenata koja se ispituje, tako da se revidirala definicija FUO uvođenjem pojmova: a. klasična FUO; b. nozokomijalna FUO; c. neutropenična FUO; d. FUO udružena sa HIV-om (2,3,4,5).U ovom radu bit će govora samo o klasičnoj FUO.

BOLESTI UDRUŽENE SA FUO

Mnoge bolesti u početku bivaju ispoljene kao prolongirana febrilnost.Etiološki se mogu svrstati u 3 major kategorije (tzv “velika tri”)

1. INFEKCIJE 2. NEOPLAZME 3. AUTOIMUNI POREMEĆAJI.

i, u tzv “malih šest” 1. granulomatozna oboljenja 2. regionalni enteritis 3. familijarna mediteranska groznica 4. groznica uzrokovana lijekovima 5. plućna embolija 6. patvorena groznica.

Prva major kategorija uzroka FUO su INFEKCIJE:

- apsces- osteomijelitis- subakutni bakterijski endokarditis (SBE)- infekcije bilijarnog trakta- infekcije urinarnog trakta- tuberkuloza- infekcije spirohetama ( leptospira,borelia)- bruceloza- infekcije rikecijama- chlamidie- EBV i CMV- gljivične infekcije( kriptokokoza,histoplazmoza)- malaria, toksoplazmoza,tripanozomiaza.

Druga major kategorija uzroka FUO su NEOPLAZME;

- limfomi- leukemija- hipernefrom- hepatom- atrijalni miksom.

Treća major kategorija FUO su AUTOIMUNE BOLESTI:

- sistemni lupus eritematodes- Still-ova bolest- hipersenzitivni angitis- reumatska polimijalgija/ temporalni arteritis

- poliarteritis nodosa- subakutni tireoiditis.

NAJČEŠĆE DIJAGNOZE KOD FUO

Poboljšavanjem dijagnostičkih metoda mijenjala se dis-tribucija uzroka FUO, što se vidi iz dvije studije rađene u razmaku od 20 godina (1,6). Neoplastične bolesti pred-stavljene Hodgkin i non Hodgkin limfomom bile su tada najčešći uzroci FUO.U kliničkoj slici je nedostajala perifer-na limfadenopatija. Bolest se ograničavala na retroperito-nealne limfonode ili jetru. Pacijenti su obično bili stariji. Studijom koja je rađena kasnije u Belgiji, kada je dijag-nostika uznapredovala, utvrđeno je da je tumor manje značajan uzrok FUO (7). Bakterijski endokarditis koji je uzrokovao 5 od 100 slučajeva FUO u prvoj studiji nije se pojavio ni kod jednog pacijenta u drugoj studiji (1, 6)Tuberkuloza je postala manje česta 80-tih godina prošlog vijeka (7). Infekcije bilijarnog trakta i dalje predstavljaju značajan uzrok FUO čak i u eri boljih imaging tehnika (7). Reumatska groznica je u prvoj studiji kod 6 pacijenata bila uzrok FUO, a u drugoj samo kod jednog. CMV u prvoj studiji nije uzrokovao niti jedan FUO, a u drugoj kod 4 pacijenta.Pacijenti su imali sindrom sličan mononukleozi, često su primali transfuzije. FUO definirana inicijalnim kri-terijima Petersdorfa je bolest koja postaje manje česta. Ima relativno malo novih uzroka FUO, koji su inače vrlo rijetki. Cuncha je opisao histiocitni nekrotizirajući adenitis, a Drenth sindrom IgD hipergamaglobulinemije (8,9).Na osnovu sadašnjih saznanja najčešće dijagnoze kod FUO:

INFEKTIVNE BOLESTI uzrokuju 20 – 40% slučajeva FUO. Tuberkuloza je još uvijek najznačajniji etiološki agens (10). Očekuje se da će porast incidence tuberku-loze u SAD-u imati refleksiju u participiranju FUO (11). Neki slučajevi malarije se i dalje objavljuju kao FUO (12). Neobične i atipične infekcije ostaju česte kod HIV-pozitivnih pacijenata. Zbog transezofagealne ehokar-diografije, uzimanja većeg volumena krvi za hemokulture, kultivisanja spororastućih patogena kakva je HASEK skupina mikroorganizama, razvijanja serologije na Bartonella,Chlamidia, Brucella, Coxiella burnetti, a en-dokarditis je puno rjeđi (13,14). Intraabdominalni apsces je rjeđe uzrok FUO od kako se gotovo rutinski rade UZ i CT (15,16). Virusni uzroci su česti, posebno EBV i CMV i pored serološke dijagnostike (17,18).NEOPLAZME uzrokuju 5-31% slučajeva FUO. Čini se da limfomi čine značajan uzrok (3). Današnja tehnika dijagnostičkih pretraga čini dijagnozu maligniteta bržom i manje vjerovatnim uzrokom FUO.KOLAGENE VASKULARNE BOLESTI čine 10-30% slučajeva FUO, posebno dijagnoza temporalnog arteritisa ili polimijalgija reumatika kod starijih pacijenata. Sistemski lupus eritematodes i reumatoid artritis se lakše serološki dijagnosticiraju (19,20).

Nada Koluder, Febrilnost nepoznatog uzroka - prilog racionalizaciji dijagnostičkog tretmana

134-138

136


RAZNI UZROCI čine 15-25% slučajeva FUO. Ova grupa raste sa procentom ukupnih FUO. Tu ulaze patvorene febrilnosti, febrilnosti povezane sa lijekovima, rekurentna pulmonalna embolija (21,22).

UZROCI FUO KOD STARIJIH

Kauffman je ispitivao FUO u populaciji starijih pacijenata (23):

- Giant cell arteritis- Holecistitis i empijem žučne kese- Intraabdominalni apsces- Limfom- Tuberkuloza- Plućna embolija- Febrilnost usljed lijekova.

Giant cell arteritis je bio odgovoran za klasični FUO kod 16% starijih pacijenata. Obično kod FUO nisu prominent-ni ili izostaju simptomi ove bolesti. Temporalna biopsija je dijagnostička metoda izbora (19). Holecistitis i empi-jem žučne kese, te intraabdominalni apsces mogu se prezentirati samo febrilnošću (15). Knockaert je definirao subkategoriju FUO koja ide s rekurentnom ili epizodičnom febrilnošću koja može trajati mjesecima i godinama. Česte dijagnoze su subakutni holangitis, hronični prostatitis, Stillova bolest i familijarna mediteranska groznica (7).Mackowiak je ispitivao karakteristike lijekovima uzroko-vane febrilnosti. Analizirana je 51 epizoda febrilnosti us-ljed lijekova i 97 slučajeva iz literature. Osip je primijećen u 18% slučajeva, a eozinofilija u 22%. Prosječno vrijeme od uzimanja lijeka i pojave febrilnosti je bilo 8 dana. Paci-jenti su dobro podnosili febrilnost usljed lijekova (21).

SLIJED DIJAGNOSTIČKIH ISPITIVANJA kod pacije-nata sa FUO:

UZIMANJE ANAMNESTIČKIH PODATAKA u toku FUO

Anamneza igra kritičnu ulogu u sužavanju diferencijalne dijagnoze, te o odlučivanju koje dijagnostičke testove tre-ba uključiti. Stare historije bolesti mogu davati određene sugestije, kao i socioepidemiološka anketa. Potrebno je napraviti i listu lijekova koje pacijent koristi da bi se even-tualno isključila drug- fever.

FIZIKALNI PREGLED bolesnika sa FUO

Ponavljanje fizikalnog pregleda sa posebnim osvrtom na kožu gdje se traga za embolijskim lezijama; oči u potrazi za konjunktivalnim petehijama, konjunktivitisom, promjenama n.optikusa, retinalnim ili horioidalnim abnormalnostima; obavezno svakodnevno palpiranje limfnih čvorova dostupnih palpaciji; kardijalni pregled u traganju za srčanim šumovima, perikardijalnim trenjem; abdomen treba palpirati kako bi se otkrila hepatomegalija, splenomegalija, nove mase.

LABORATORIJSKE PRETRAGE za FUO

Kako pacijenti sa FUO predstavljaju često veliki medicin-ski problem to kliničari nerijetko pribjegavaju uniformnim testovima podvrgavajući pacijente dugim i skupim ispitiva- njima i stresu. Bilo bi poželjno fokusiranje na dijagnostičke testove koji će vjerovatno imati visok ishod.Kožni testovi: PPD test trebao bi se izvršiti kod svih paci-jenata sa FUO koji nemaju prethodno dokumentiran pozi-tivan PPD (11). Biopsije i kulture kože za dijagnosticiranje histoplazmoza i kokcidioza (24,25).Kulture: Hemokulture trebaju biti dio inicijalnog ispiti-vanja kod svih pacijenata sa prolongiranom groznicom (26). Generalno, ne treba se uzimati više od 6 hemokul-tura. One se mogu ponavljati periodično ili ako se mijenja temperaturni profil.Vjerovatnoća spororastućih bakterija zahtijeva kultivirane hemokulture 3 sedmice. Višestruke urinokulture se analiziraju na konvencionalne bakterije i tuberkulozu.U slučaju respiratornih problema ili rtg snim-ka sa pozitivnim nalazom ispituje se sputum na bakterije, gljivice, uzročnike tuberkuloze (27,28). U slučaju potrebe za biopsijom koštane srži, kultura je važan elemenat analize srži. Kultura likvora je nužna kod bolesnika s neurološkim problemima (29). Svi biopsijski uzorci trebaju se zasijati u cilju izolacije aerobnih, anaerobnih bakterija, mikobakterija i gljivica.Razmaz periferne krvi je od značaja za dijagnozu ma-larije, tripanozomijaze.Virusne bolesti često su praćene leukopenijom, limfocitozom i monocitozom. Pacijenti sa Still-ovom bolesti ili akutnim bakterijskim infektom obično imaju povišen broj perifernih leukocita sa predominacijom neutrofila. Pacijenti sa cikličnom neutropenijom razvijaju groznicu kod jako niskog broja neutrofila što povećava mogućnost dijagnoze ove urođene bolesti.

DRUGI TESTOVI

U slučaju kada su CMV, EBV, toksoplazmoza, rikecija, hlamidija i brucela dio diferencijalne dijagnoze praćenje dinamike titra antitijela može biti korisno(17,18).U većini slučajeva FUO za dijagnozu bolesti vezivnog tkiva uzimaju se titri antitjela ljudskog tkiva, uključujući ANA, anti DNA, reumatoidne faktore i imune komplekse (19,20). Brzina sedimentacije eritrocita (ESR) je neo-phodna u svim slučajevima FUO. Veoma visoka ESR vidi se kod reumatoidne polimijalgije/temporalnog arteritisa i Stillove bolesti. Normalna ESR praktično isključuje ove dijagnoze kao i subakutni bakterijski endokarditis.

RADIOLOŠKE PRETRAGE

Kod početnog dijagnostičkog ispitivanja neophodni su: RTG pluća koji može sugerirati limfom kod proširenog medijastinuma, milijarnu tuberkulozu u slučaju mikro-nodularnih intestinalnih promjena, dok nodularne lezije ili infiltrati su u pozitivnoj korelaciji kako sa mnogim in-


134-138

137


fektivnim bolestima tako i oboljenjima vezivnog tkiva i neoplazmama. RTG sinusa za isključenje neispoljenog sinusitisa ili apscesa zuba (30,31,32). Za isključenje re-gionalnog enteritisa koristi se snimanje gornjih dijelova gastrointestinalnog trakta sa kontrastom. Ultrazvučni pregled žučne kese isključuje upalu iste. Intravenozni pijelogram otkriva promjene tipične za renalnu tuberku-lozu, policistične bubrege, renalni karcinom.Ispitivana je i upotreba pozitronske emisione tomografi-je i indium 111 granulocitne scintigrafije kod pacijenata sa FUO. Scintigrafija je bile superiorna u identificiranju lokaliziranih upala ili neoplazmi (33).Inače skeniranje indijumom bijelih krvnih zrnaca ima viši pozitivni ishod kod identificiranja okultnih intraabdominalnih infekcija u poređenju sa abdominalnim CT-om (18). Fluorode-oxyglucosa (FDG) predstavlja isto jedan od pretražitelja molekula koje se akumuliraju u oblastima upale i kod malignih tumora. U preliminarnim studijama ovaj test se pokazao osjetljivijim i određenijim od pregleda galijuma. Isti se može koristiti kod hroničnih infekcija jer se akumu-lira u oblasti upale (34). Rowland i Del Bene su ispitivali značaj CT-a za FUO. Našli su da CT reducira incidencu biopsije normalnih tkiva i da CT abdomena korektno usmjerava kliničara na laparatomiju (35). CT čitavog tijela

je skupa pretraga koja se obično izvodi kod pacijenata bez specifičnih tegoba i pokazuje oko 10% pozitivnih ishoda. Transezofagealna ehokardiografija je test izbora koja ima 90% osjetljivosti pri detektiranju srčanih vegetacija, miokardijalnog apscesa i atrijalnih miksoma (13,14). Ultrazvuk donjeg abdomena kod sumnje na lezije pel-visa značajniji je od CT zbog refleksije objekata generi-sanih od kosti pelvisa (36).

INVAZIVNE PROCEDURE

Biopsija jetre za dokazivanje granulomatoznog hepa-titisa indicirana u slučaju da se sve neinvazivne proce-dure pokažu negativne. Laparoskopski vođena biopsija poboljšava ishod jer se ista uzima sa promjena na vanjskoj kapsuli. Aspiracija koštane srži i biopsija mogu biti u igri kad su iscrpljene neinvazivne metode. Potrebno je kulturu koštane srži zasijati na tuberkulozu,histoplazmozu, kok-cidiomikozu, gljivice. Kod starijih pacijenata sa visokom ESR i jasnom FUO treba se uraditi temporalna arterijska biopsija (19). U ranim serijama FUO, dijagnostička lapa-rotomija se često preporučivala. Danas je rezervirana za odabrane slučajeve.

ZAKLJUČAK

Klinički sindrom febrilnost nepoznatog porijekla je vrlo jasno definiran, vezuje se najčešće za infektivne bolesti, ali se udružuje i sa neoplazmama, autoimunim bolestima i drugim uzrocima. U praksi široka diferencijalna dijagnoza uzroka prolongirane febrilnosti od kliničara može iznuditi uniforman pristup što često vodi u dijagnostičku dezorijentaciju. Problem se usložnjava konzultovanjem drugih specijalnosti kada se “kompletiraju testovi”. Da bi se to izbjeglo treba insistirati na individualnoj dijagnostici prilagođenoj anamnezi i fizikalnom nalazu.Kad se nađu simptomi,znaci ili specifične dijagnostičke abnormalnosti onda se eventualno započeta dijagnostička širina sužava ili zaustavlja i ciljano se crpe dijagnostičke procedure. U slučaju da se sa velikom vjerovatnoćom očekuje negativan rezultat testa nerijetko najbolja aktivnost je ne činiti ništa, posebno ne invazivno jer vremenom može doći ili do spontanog razrješenja ili do pojave novih manifestacija bolesti što sugerira etiologiju groznice.

LITERATURA

1. Petersdorf RG,Beeson PM. Fever of unexplained origin: report of 100 cases. Medicine 1961; 40:1-30.2. Marik PE. Fever in the ICU. Chest 2000;117:855-869.3. Koh A, Pizzo PA.Empirical oral antibiotic therapy for low risk febrile cancer patients with neutropenia. Cancer Invest 2002;20:420-433.4. Walsh TJ, Pappas P,Winston DJ.Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med 2002;346:225-234. 5. Mayo J, Collazos J. Fever of unknown origin in the setting of HIV infection: Guidelines for a rational approach. AIDS Patient Care STDS.1998;12:373-378.6. Larson EB, Featherstone HJ, Peterdorf RG. Fever of undetermined origin: diagnosis and follow-up of 105 cases, 1970-1980. Medicine 1982;61:269-292.7. Knockaert DC, Vaneste LJ, Bobbaers HJ. Recurrent or episodic fever of unknown origin.Review of 45 cases and review of the literature. Medicine 1993;72:1848. Cunha BA. Fever of unknown origin. Infect Dis Clin North Am 1996;10:111.9. Drenth JPH et al. Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome. Medicine 1994;73:13310. Packham S.Tuberculosis in the elderly. Gerontology 2001;47:175-179.11. Small PM,Fujiwara PI. Management of tuberculosis in the United States. N Engl J Med 2001;345:189-200.12. Kockaerts Y,Vanhees S, Knockaert D,Vaehaegen J, Lontie M,Peetermans W. Imported malaria in the 1990s: A review of 101 patients. Eur J Emerg Med 2001;8:287-90.13. Dhawan VK.Infective endocarditis in elderly patients. Clin Infect Dis 2002;34:806-812.


134-138

138


14. Ryan EW, Bolger AF.Transesophageal echocardiography (TEE) in the evaluation of infective endocarditis. Cardial Clin 2000;18:773-787.15. Ch Yu S, et al.Pyogenic liver abscess:treatment with needle aspiration.Clin Radiol 1997;52:912-916.16. Mc Neeley SG, Hendrix SL, Mazzoni MM, Kmak DC, Ransom SB.Medically sound cost-efective treatment for pelvic inflammatory disease and tuboovarian abscess. Am J Obstet Gynecol 1998;178:1272-1278.17. Cohen J.Epstein-Barr virus infection. N Engl J Med 2000;343:481-492.18. Burke DG.The utility of clinical and radiographic features in the diagnosis of cytomegalovirus central nervous system disease in AIDS patients. Mol Diagn 1999;4:37-43.19. Ghose MK,Shensa S, Lerner PI.Arteritis of the aged( giant cell arteritis) and fever of unexplained origin. Am J Med 1976;60:429-436.20. Bujak JS,Aptekar RG,Decker JL,Wolff SM.Juvenile rheumatoid arthritis presenting in the adult as fever of unknown origin. Medicine (Baltimore)1973;52:431-444.21. Mackoviak PA.Southwestern Internal Medicine Conference.Drug fever:mechanisms,maxims and misconceptions. Am J Med Sci 1987;294:275.22. Gleckman R, Crowley M, Esposito A. Fever of unknown origin:a view from the community hospital. Am J Med Sci 1977;274:21.23. Kauffman CA, Jones PG.Diagnosing fever of unknown origin in older patients.Geriatrics 1984;39:46-50.24. Gurney JW,Conces DJ. Pulmonary histoplasmosis. Radiology 1996;199:297-306.25. Standaert SM,Schaffner W,Galgiani JN.Coccidiomycosis among visitors to a coccidioides immitis-endemic area: an outbreak in a military reserve unit. J Infect Dis 1995;171:1672-1675.26. Koluder N. Prediktori gram pozitivne i gram negativne monomikrobne aerobne sepse: doktorska disertacija. Sarajevo: Univerzitet u Sarajevu, Medicinski fakultet; 2005.27. Roson B,Carratala J,Verdagner R,Dorca J,Manresa F,Gudiol F.Prospective study of the usefulness of sputum Gram stain in the initial approach to community-acquired pneumonia requiring hospitalization.Clin Infect Dis 2000;31:867-874.28. Guthrie R.Community-acquired lower respiratory tract infections:etiology and treatment.Chest 2001;120:2021-2034.29. Zunt JR, Marra CM.Cerebrospinal Fluid testing for the diagnosis of central nervous system infection. Neurol Clin 1999;17:675-689.30. Chow AW.Acute sinusitis: current status of etiologies,diagnosis and treatment. Curr Clin Top Infect Dis 2001;21:31-63.31. Conrad DA, Jenson HB.Management of acute bacterial rhinosinusitis. Curr Opin Pediatr 2002;14:86-90.32. Corson MA, Postlethwaite KP,Seymour RA.Are dental infections a cause of brain abscess? Case report and review of the literature. Oral Dis 2001;7:61-65.33. Kjaer A. Fever of unknown origin: prospective comparison of diagnostic value of 18 F-FDG PET and 111 In-granulocyte scintigraphy. Eur J Nucl Med Imaging 2004;31:622.34. Blockmans D, Knokaert D.Clinical value of (18) fluorodeoxyglucosae positron emission tomography for patients with fever of unknown origin. Clin Infect Dis.2001;32:191-196.35. Rowland MD, Del Bene VE.Use of body computed tomography to evaluate fever of unknown origin. J Infect Dis 1987;156:408.36. Ness RB, Soper DE, Holley RL.Effective ness of impatienr and outpatient treatment strategies for women with pelvic inflammatory disease:results from the Pelvic Inflammatory Disease Evaluation and Clinical Health (PEACH) Randomized Trial. Am J Obstet Gynecol 2002;186:929-937.

Adresa autora:Doc.dr.Nada KoluderKlinika za infektivne bolesti Klinički centar Univerziteta u SarajevuBolnička 2571000 Sarajevo, BiHTel: 297976


134-138

139


Edukativni članak/ Education article

PRESJEK KROZ PARKINSONOVU BOLEST

PARKINSON´S DISEASE - REVIEW

Azra Alajbegović1*, Fehma Kovač2, Salem Alajbegović3, Halima Resić4

1. Neurološka klinika, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna i Hercegovina Neurologic Clinic, Clinical Center, University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina2. Institut za ocjenu radne sposobnosti Kantona Sarajevo, Branislava Đurđeva 4a, 71000 Sarajevo, Bosna i Hercegovina Institute for evaluation working capability, Branislava Đurđeva 4a, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina3. Kantonalna bolnica Zenica, Crkvica 67, 72000 Zenica, Cantonal Hospital Zenica Bosna i Hercegovina, Crkvica 67, 72000 Zenica, Bosnia and Herzegovina4. Centar za hemodijalizu, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna i Hercegovina Center for hemodialysis, Clinical Center, University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina


SAŽETAK

Parkinsonova bolest je klinički sindrom koji se odlikuje progresivnim neurološkim oštećenjem. Patofiziološki osnov je nedostatak dopamina na odgovarajućim receptorima bazalnih ganglija pa su u prevagi holinergičke aktivnosti. Neurološki znaci su: tremor u miru, rigor sa fenomenom zupčastog točka, akineza i poremećaj posturalnih refleksa. Akineza nastaje zbog manjka dopamina, a tremor i rigor radi prevladavanja holinergičkih mehanizama. Tok bolesti je lagano progredijentan tokom dužeg niza godina i prati se funkcionalnim testovima. U kliničkoj praksi su u upotrebi Hohn i Jahr skale za određivanja toka bolesti Schwab i England skala svakodnevnih aktivnosti. U liječenju Parkinsonove bolesti se koriste: antiholinergici, amantadin, levodopa i agonisti dopamina, inhibitori razgradnje dopamina kao što je inhibitor enzima monoaminooksidaze tipa-B (MAO-B), te inhibitor katehol-O-metil transferaze (COMT). Princip u terapiji Parkinsonove bolesti je individualni pristup. Novine u liječenju: implantacija fetalne nadbubrežne žlijezde u mozak, transplantacija dopaminergičkih grafta (od fetalnog mezencefalona), Hirurške procedure koje su u upotrebi kod pacijenata koji ne reagiraju na medikamente, a nemaju znake demencije su :talamotomija, palidotomija, subtalamotomija, hronična talamična stimulacija, glubus palidum interna stimulacija i subtalamična nukleus stimulacija.

Ključne riječi: Parkinsonova bolest, skale funkcionalnosti, terapija

SUMMURY

Parkinson disease is clinical syndrom with progressive neurodegenerative demages. Neurochemical pathology is upsetting the normal balance between dopaminergic inhibition and cholinergic excitation of striatal output (GABA)neurons. Neurological signs are: tremor,rigidity and hypokinesia,abnormal gait and posture.The reason for hypokine-sia is less of dopamin, tremor and rigidity because there is more activity of cholinergic neurons. Parkinson’s disease is disease for many years with progressive line.In clinical practice there are functional scales: Hohn and Jahr scale for type of disease and Schwab and England scale for general activity.In the treatmen of Parkinson’s disease fol-lowing drugs are used: anticholinergics,amantadin,dopamin agonists,levodpoa, MAO-B inhibitors,COMT inhibitors as Catechol-O-methyltrasferase inhibitor. The principal for the treatment of Parkinson’s disease is individual treatment for each patient.The news in therapeutic approaches : implantation of glandula suprarenalis in the brain, transplantation of dopamin-regics neurons ( mesencephalon of the fetus).Surgical treatment of parkinsonism is thalamotomy, pallidotomy and sbthalamotomy, chronic thalamic stimulation, globus palidum stimulation and subthalamic nucleus stimulation.

Key words: Parkinson’s disease, functional scales, treatment

139-142

140


UVOD

Parkinsonizam je klinički sindrom koji se odlikuje pro-gresivnim neurološkim oštećenjem. Neurološki znaci su: tremor u miru, rigor sa fenomenom zupčastog točka, aki-neza i poremećaj posturalnih refleksa. Parkinsonova bolest u užem smislu je najčešći, idiopatski oblik parkinsonizma, a parkinsonizam može biti i posljedica djelovanja vanjskih faktora (postencefalitički i medikamen-tozni oblik,toksični, aterosklerotski) (1).U bazalnim ganglijima nalazi se nadražajni holinergički i inhibitori dopaminegički neuronalni sistem, čije su funkcije antagonistične i u fiziološkim uvjetima postoji ravnoteža između tih sistema. U Parkinsonovom sindromu bilo koje etiologije postoji nedostatak dopamina na odgovarajućim receptorima pa su u prevagi holinergičke aktivnosti (2).

CILJ

Cilj rada je dati presjek kroz sve relevantne parametre Parkinsonove bolesti sa posebnim akcentom na skalu onesposobljenosti, diferencijalnu dijagnozu i savremeni terapijski koncept.

KLINIČKI ASPPEKT

Parkinsonovu bolest klinički čine tri glavna simptoma: aki-neza, rigor i tremor. Akineza nastaje zbog manjka dopam-ina, a tremor i rigor radi prevladavanja holinergičkih meha-nizama. Akineza je motoričko ponašanje u kojem bolesnik ima velike poteškoće u započinjanju ili u dovršavanju pokre-ta. Pri tome je gruba motorna snaga dobro očuvana. Rigor je voštani protuotpor koji je jednak u svakom položaju eks-tremiteta i u svakom trenutku toka pokreta. Rigor se može naći jednostrano ili obostrano, ovisno o stadiju bolesti. Tremor su oscilatorni pokreti srednje frekvencije, od 5 do 7 Hz. Nastaje zbog naizmjenične kontrakcije i opuštanje agonista i antagoniste oko jedne tačke. Oštećenje posturalnih refleksa je vrlo važan simptom. Posturalni refleksi odnose se na sposobnost bolesnika da se uspravlja i drži uspravno i da održava ravnotežu. Karakterističan je izgled bolesnika sa Parkinsonovom bolešću ili sindromom. Lice je bezizražajno (¨kao maska¨), pogled ukočen, mimika je usporena i siromašna (hypo-mimia, amimia), javljaju se i popratni vegetativni simptomi kao hipersalivacija i jako izlučivanje žlijezda lojnica (facies oleosa). Govor je monoton, slabije artikulisan i usporen (bradylalia, bradyphasia). Rukopis je promijenjen u smis-lu mikrografije. Misaoni tok im je usporen (bradifrenija), raspoloženje uglavnom depresivno, mada se mogu javiti i agresivne promjene raspoloženja, nerijetko se javlja de-mencija. Parkinsonova bolest je najčešći, idiopatski oblik parkinsonizma čija etiologija još nije poznata. Bolest se javlja poslije 40 godine života, većinom između 40 i 60. Procjenjuje se da 1% stanovništva starijeg od 50 godina ima ovaj poremećaj.

Tok bolesti je lagano progredijentan tokom dužeg niza godina. U krajnjem stadiju bolesti bolesnici su nepokretni sa aduciranim i flektiranim ekstremitetima. Nastupaju sekundarne artroze koje dalje ometaju motoriku, a vrlo su bolne. Vrlo je važno skorirati pacijente radi evaluacije toka bolesti i praćenja tretmana. U kliničkoj praksi su u upotrebi Hohn i Jahr skale za određivanja toka bolesti.

ODREĐIVAJNE FAZA PO MODIFICIRANOJ HOHN I JAHR SKALI

FAZA 0 = Nema znakova bolesti.FAZA 1 = Bolest unilateralno.FAZA 1.5 = Bolest unilateralno i aksijalno.FAZA 2 = Bolest bilateralno, bez narušene ravnoteže.FAZA 2.5 = Blaga bolest bilateralno, oporavak na testu vučenja.FAZA 3 = Blaga do umjerena bolest bilateralno; određena nestabilnost u stavu tijela; fizički nezavisan/a.FAZA 4 = Visoka nesposobnost; još uvijek može hodati ili stajati bez tuđe pomoći.FAZA 5 = Vezan/a za invalidska kolica ili prikovan/a za krevet ukoliko nema tuđe pomoći.

Za svakodnevne aktivnosti u upotrebi je SCHWAB I ENGLAND skala:

100% = Potpuno nezavisan/a. Može obavljati sve poslove bez sporosti, poteškoća ili oštećenja. U biti normalan/a. Ne zna da ima ikakvih poteškoća.90% = Potpuno nezavisan/a. Može obavljati sve poslove uz određeni stepen sporosti, poteškoća i oštećenja. Vri-jeme za obavljanje određene aktivnosti može biti dvostru-ko duže. Počinje bivati svjestan/a poteškoća.80% = Potpuno nezavisan/a pri obavljanju većine poslova. Potrebno je duplo više vremena da se obave. Svjestan/a poteškoća i sporosti.70% = Nije u potpunosti nezavisan/a. Veće poteškoće u obavljanju nekih poslova. Treba tri do četiri puta duže da se obave. Mora trošiti dobar dio dana za obavljanje poslova.60% = Određeni stepen zavisnosti. Može obavljati većinu poslova, ali znatno sporije i s mnogo napora. Griješi, neke poslove ne može nikako obaviti.50% = Više zavisan/a. Pomoć s polovinom poslova, spori-je, itd. Poteškoće sa svačim.40% = Veoma zavisan/a. Može potpomagati kod obavl-janja svih poslova, ali malo ih može obaviti sam/a.30% = Uz napor, tu i tamo može obaviti po neki posao ili ga započeti sam/a. Potrebuje mnogo pomoći.20% = Ne može ništa uraditi sam/a. Može pripomoći kod nekih poslova. Teški invalid.10% = Zavisan/a u potpunosti, bespomoćan/a. Potpuni invalid.0% = Prisutne vegetativne funkcije kao što je gutanje; mjehur i crijevo ne funkcionišu. Prikovan/a za krevet (3). Upotreba ovih skala je obavezujuća u kliničkoj

Azra Alajbegović, Fehma Kovač, Salem Alajbegović, Halima Resić, Presjek kroz Parkinsonovu bolest

139-142

141


praksi pošto rijetko jedan neurolog vodi istoga pacijenta stalno.Organizacija zdravstvene zaštite na sekundarnom i tercijarnom nivou nalaže kontinuirano praćenje ovih pacijenata. Mjere praćenja su funkcionalne skale. Dijagnoza parkinsonizma: U 60% pacijenata nalazimo smanjenje moždane mase pomoću CT-a kraniuma. I MRI mozga. Diferencijalno dijagnostički treba razlučiti: Medikamentozni parkinsonizam koji se javlja nakon uzimanja neuroleptika (butirofenoni, fenotiazinski preparati i flufenazin), te antihipertenziva (metil-dopa, rezerpin). Aterosklerotski parkinsonizam koji je praćen drugim simp-tomima, kao npr. supranuklearnom bulbarnom paralizom. Postencefalički parkinsonizam koji nastaju 20 godina posli-je encefalitisa. Kortikobazalna degeneracija kod koje se odlaže tau protein intracelularno.Klinički se sreću smetnje govora, neglect sindrom, kognitivna disfunkcija, frontalni znaci. Progresivna supranuklearna oftalmoplegija (Steele-Richardsonov sindrom) karakterizira aksijalna distonija u ekstenziji, pseudobulbarna paraliza, demen-cija. Hantigtonova bolest koju karakterizira demencija, horeičke kretnje i progresija. Lewy body disease (Lui bodi demencija) je progresivni neurobihejvioralni sindrom kojeg karakterizira ekstrapiramidalni znaci, poremećaj ishrane i demencija. Shy-Drager Syndrom (Multi-sistemska atrofija) je degenerativna bolest koju karak-teriziraju: znaci parkinsonizma, disfunkcija autonomnog nervnog sistema, piramidalni znaci i često cereberalni znaci.Wilsonova bolest (hepatolentikularna degener-acija) uključuje, također, parkinsonizam uz pojavu nekon-trolisanih pokreta, Kayser-Fleischerov prst na rožnjači, povećanu koncentraciju bakra u urinu i serumu, dis-funkciju jetre.Creutzfeld-Jacob bolest je manifestirana sa parkinsonismom, ali mioklonički trzaji uz demenciju su karakteristični. Trovanje manganom, također, daju sliku parkinsonizma (4).

TERAPIJA

U liječenju Parkinsonove bolesti koriste se: antiholinergici, amantadin, levodopa i agonisti dopamina. Danas postoje i novi lijekovi kao inhibitori razgradnje dopamina poput inhibitora enzima monoaminooksidaze tipa-B (MAO-B), te inhibitori katehol-O-metil transferaze (COMT).Njegov terapijski učinak je u inhibiciji razgradnje dopamina tako da se uvijek daje sa levodopom čije djelovanje produžava. Najčešće su u upotrebi iz ove grupe lijekova tolcapone u dozi od 100 do 200mg i entacapone u dozi od 200mg uz levodopu i carbidopu u različitim dozama.(Stalevo 50: levodopa 50 mg + 12,5 mg cabidopa+ 200 mg entaca-pone i Stalevo 100: levodopa 100 mg+25 carbidopa +200 mg entacapone).Princip u terapiji Parkinsonove bolesti je individualni pristup. Za svakog bolesnika ponaosob treba odrediti monoterapiju ili kombinaciju lijekova koji tom bolesniku u određenoj fazi bolesti najbolje djeluju. U početnoj fazi bolesti terapija se obično počinje aman-tadinom, dopaminergičkim agonistom ili selegilinom, a s

napredovanjem simptoma bolesti započinje se i terapija levodopom, najčešće u kombinaciji s navedenim lijeko-vima. Najčešći dopamin agonist su Bromcriptin, Per-golide, Ramipexole i Ropinirole (5).Kombinirano liječenje omogućava niže doziranje svakog pojedinačnog lijeka i njegovu dužu djelotvornost. Nije poželjno naglo isključiti antiparkinsonike kada se mogu javiti akinetska kriza i ma-ligni sindrom.

Novine u liječenju: implantaciji fetalne nadbubrežne žlijezde u mozak, transplantacija dopaminergičkih grafta (od fetalnog mezencefalona) (6). Hirurške procedure u terapiji Parkinsonove bolesti su: talamotomija, palidoto-mija, subtalamotomija. Ova vrsta terapije se primjenjuje kod pacijenata kod kojih nije moguće djelovati medika-mentima, a kod kojih nije došlo do razvoja demencije ili drugih problema u mentalnom funkcionisanju. Alternativa talamotomiji je hronična talamična stimulacija., a glubus palidum interna stimulacija je alternativa palidotomiji i subtalamična nukleus stimulacija alternativa subtalamo-tomiji (7).

ZAKLJUČAK

Možemo zaključiti da je Parkinsonova bolest kompleksna za dijagnozu i liječenje. Primjena funkcionalnih testova kod Parkisnonove bolesti bi trebala biti obavezujuća za neurologa radi praćenja toka bolesti, kao i adekvatnog tretmana tokom trajanja bolesti.Određivanje faze bolesti po modificiranoj Hohn i Jahr skali i mogućnosti svakod-nevnih aktivnosti Schwab i England skalom je osnov individualnog pristupa svakom pacijentu. Medikamen-tozni tretman započinje amantadinom ili seligelinom. Kasnije se daju dopamin agonisti, a nakon toga levodopa sa inhibitorima razgradnje dopamina. U situacijama nemogućnosti kupiranja kliničkih simptoma medikamenti-ma može se intervenisati i neurohirurškim intervencijama, kao i stereotaksičnim procedurama.


139-142

142


LITERATURA

1. Aminoff M, Greenberg D, Simon R. Clinical Neurology. 6 th ed. New York; Chicago; San Francisco ...etc: The McGraw-Hill Companies; 2005. p.241-249.2. Giladi N, McMahon D, Przedborski S, Flaster E, Guillory S, Kostic V, Fahn S.Motor block in Parkinson´disease. Neurology 1992; 42:333-339.3. Hauser R, Kelly E, Pahwa R, Zesiewicz T. Parkinson´disease Questions and answers. 4th ed. Merit.Publishing International 2004.4. Dunitz M. Neurology in General Practice Lundbeck institute 2002. London: Taylor& Francis Group ; 2002. p.71-77.5. Racette BA, McGee-Minnich L, Moerlein SM, Mink JW, Videen TO, Perlmutter JS. Welding-related parkinsonism: clinical features, treatment,and pathophysiology. Neurology 2001,56(1):8-13.6. Wenning GK, Colosimo C, Geser F, Poewe W.Multiple system atrophy. Lancet Neurol 2004;3(2):93-103. 7. Koller WC, Pahjwa R, Lyons KE, Albanese A. Surgical treatment of Parkinson´disease. J Neurol Sci.1999;167:1-10.

Kontakt autor:Doc.dr.Azra AlajbegovićNeurološka klinikaKlinički centar Univerziteta u SarajevuBolnička 25, 71000 Sarajevo, BiH


139-142

143


SAŽETAK

Stereotaktička iradijacija-radiohirurgija pobuđuje interes i u našim medicinskim krugovima. Zbog nedoumica o njenom razvoju i implementiranju, imali smo cilj razmotriti prirodu ove medicinske intervencije i osnovne indikacije za njenu primjenu. Uprkos rasprostranjenog naziva radiohirurgija, stereotaktičko zračenje je u biti radioterapijska procedura, ali koja, kao i drugi vidovi onkološkog liječenja zahtijeva timski rad, te pored radijacijskog onkologa, medicinskog fizičara, radioterapijskog tehničara, mora uključivati i neurohirurga. Stereotaktičko zračenje podrazumijeva zračenje ograničenog volumena tkiva, po pravilu do 4 cm, primjenom velikog broja konvergentnih snopova radioaktivnog zračenja. Time se postiže visoka doza u ciljnom volumenu uz nagli pad doze u okolnim strukturama. Stereotaktičko zračenje se provodi jednokratno ili u malom broju frakcija. Osnovni postulat stereotaktičke iradijacije je vrlo precizno oređivanje mete zračenja - anatomski i u trodimenzionalnom koordinat-nom sistemu, te striktna imobilizacija pacijenta tokom njene pripreme i provođenja. Izocentar zračenja, geometrija snopova zračenja i distribucija zračenja u zdravom i bolesnom tkivu se računaju sofisticiranim sistemom za planiranje. Stereotaktičko zračenje se najčešće provodi tz. gama nožem (gamma knife – GK) i linearnim akceleratorom (linac scalpel). Klinički podaci ne pokazuju razlike u rezultatima primjene ovih tehnologija, ali se linearni akcelerator pored radiohirurgije može koristiti i za ostala eksternalna zračenja, što je od posebnog značaja za relativno male zemlje sa ograničenim resursima.Stereotaktičko zračenje se primjenjuje kod primarnih i sekundarnih neoplazmi i vaskularnih malformacija mozga. Postiže se dobra lokalna kontrola, ali je toksicitet limitirajući faktor. Njegova uloga kod određenih neuroloških funkcionalnih poremećaja tek treba da bude definirana. Rezultati sa ekstrakranijalnom radiohirurgijom, prije svega na malim tumorskim lezijama kičmene moždine, pluća i jetre su ohrabrujući.

Ključne rijeći: radiohirurgija , stereotaktičko zračenje, gama nož, linac scalpel

SUMMARY

Stereotactic radiosurgery is rising interest in our medical circles. Because of same indistinctness about its development and implementation, our aim was to discuss medical, physical and technical aspects of stereotactic radiotherapy. Despite the fact that term radiosurgery is used commonly, and the fact that it is introduced by neurosurgeon, this is radiotherapy proce-dure. Proper implementation of radiosurgery requires the coordination of neurosurgeon, radiation oncologist, medical physi-cist and radiation technologists. Stereotactic radiotherapy involves the use of numerous beams of radiation aimed precisely at an immobilized, relatively small targets, usually les than 4 cm in diameter to deliver high dose of radiation at the intersection of these beams with a steep dose fall-off outside the target. Radiosurgery implies a single treatment or very few fractions of irradiation. The main postulate of radiosurgery is very precise definition of target in relation to anatomical structures and in tree dimensional coordinate system, and strict immobilisation during therapy planning and delivering of irradiation. Procedure begins with the placement of the stereotactic head ring on the patient that is used for localisation and immobilisation. That establishes a patient-specific coordinate system for the entire treatment process. Imaging studies, usually CT, are performed. The position of target is determined in the head frame coordinates. Treatment planning is based on the software. Radiosur-gery can be performed using various devices, including the gamma knife, particle beam devices, or modified liner accelerator

Edukativni članak/ Education article

RADIOHIRURGIJA - STEREOTAKTIČKA IRADIJACIJA

RADIOSURGERY - STEREOTACTIC IRRADIATIONNermina Obralić 1* , Naim Kadić2 , Advan Drljević 1

1. Institut za onkologiju Kliničkog centra Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna i Hercegovina Institute of Oncology, Clinical Center University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina2. Klinika za neurohirurgiju, Kliničkog centra Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna i Hercegovina Neurosurgical Clinic, Clinical Center University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina

Kontakt autor – Corresponding author

143-147

144


((linac scalpel). Mature clinical trial did not shown any differences based on technology. Cost and volume considerations are key features that determine equipment selection. Linear accelerator- based units can be used to treat patients not receiving radiosurgery. In is not dedicated machine, less expensive, no source replacement, can treat peripheral lesions, but requires more QA checks. The clinical use of radiosurgery: current indication include arteriovenous malformations, benign brain tumours, malignant brain tumours, and functional disorders. With the ability to localise targets outside of the brain, an interest of expanding radiosurgery outside the cranium is developing. There are early reports of experience in treating of spinal and paraspinal tumours, as well as hepatic and pulmonary tumours.

Key words: radiosurgery , stereotacitic radiotherapy, gamma knife, linac scalpel

DEFINICIJA I HISTORIJAT

Stereotaktička iradijacija-radiohirurgija pobuđuje interes i u našim medicinskim krugovima. U današnje vrijeme velikih napora da se upotrebom mikrohirurških, digitalnih dijagnostičkih i operativnih tehnika dođe do što manje in-vazivnih metoda liječenja, radiohirurgija dobiva sve veći značaj u tretmanu dubokih i teško pristupačnih lezija u mozgu i kičmenoj moždini. Radi stvaranju uvjeta za njeno uvođenje i definisanje odabira pacijenata za ovu vrstu tretma-na, smatrali smo potrebnim razmotriti prirodu ove medicinske procedure i osnovne indikacije za njenu primjenu. Radiohiru-rgija je u biti radioterapijska procedura, uprkos raspros-tranjenog naziva i činjenici da je prvi put primijenjena od neurohirurga. Ipak, kao i druge vrste onkoloških tretmana, ona zahtijeva timski rad, gdje pored radijacijskog onkologa, medicinskog fizičara, radioterapijskog tehničara, mora biti ukljućen i neurohirurg. Radiohirurgiju je prvi puta opisao Lars Leksel, neurohirurg u Karolinski Institutu u Štokholmu 1951. godine (1). Primjenjivana je kod pacijenata sa funkcionalnim neurološkim poremećajima, kao što je hronični bol, arteriovenske malformacije, a zatim sa malignim i benignim tumorima mozga. Aparat s brojnim izvorima radiaktivnog kobalta poznat pod nazivom gamma knife je prvi put primijenjen 1968 (2). No, pravi zamah radiohirurgija dobila 1980. godine korištenjem linearnog akceleratora. Do danas je radiohirurgijom tretirano nekoliko stotina hiljada pacije-nata. Stereotaktička iradijacija - radiohiohirurgija je dobila ime zbog sličnosti sa stereotaktičkom neurohirurgijom. One su često komplementarne, ali za stereotaktičku iradijaciju nije potrebna kraniotomija, opća anestezija i produžena hospitalizacija. Manji je rizik postoperativnog krvarenja i in-fekcije, a vrijeme oporavka brže. Radiohirurgijom se mogu tretirati hirurški nepristupačne lezije i pacijenti koji nisu u dobrom stanju da podnesu operativni zahvat.

FIZIKALNI, RADIOBIOLOŠKI I TEHNIČKI ASPEKTI

Stereotaktička radioterapija podrazumijeva primjenu ve-likog broja snopova jonizirajućeg zračenja usmjerenih na precizno određenu tkivnu strukturu – metu (target), čiji promjer po pravilu ne prelazi 4-5 cm. Ciljni volumen veći od 4 cm u dijametru dovodi do neprihvatljivog po-rasta doze u okolnim strukturama ili nehomogenosti ozračivanja ciljnog volumena.

Primijenjeno jonizirajuće zračenje može biti fotonsko (x-zraci linearnog akceleratora, gama zraci gama noža) ili korpuskularno (elektroni, protoni, neutroni). Snopovi zračenja, od kojih svaki ima precizno određenu ulaznu i izlaznu tačku su konvergentni, tj. usmjereni u jednu tačku, tzv. izocentar. To omogućava visoku dozu u ciljnom vol-umenu, uz nagli pad doze u okolnom tkivu. Pri tome je zbog većeg broja polja ukupni ozračeni volumen veći, ali je doza na zdravim strukturama manja. Pored visoke doze, radiohirurgiju karakterzira i kratko vrijeme zračenja. Stereotaktička iradijacija se, za razliku od konvencional-nog frakcioniranog eksternalnog zračenja provodi malim brojem frakcija, često jednokratno. S radiobiološkog aspekta to povećava efektivnost djelovanja, kako na patološko, tako i na okolna tkiva. Zbog toga je neophod-na izuzetna preciznost da bi se minimizirala oštećenja zdravih struktura. Osnovni postulati stereotaktičke iradijacije je vrlo precizno određivanje mete zračenja, striktna imobilizacija pacijenta tokom njene pripreme i provođenja, kompleksno planiran-je i precizno isporučivanje zračenja.Imobilizacija i precizna lokalizacija se postiže stereotaktičkim šljemom ili ramovima. Oni omogućavaju da se pozicija pacijenta od vremena snimanja do i tokom tretmana ne mijenja. Stereotaktički ram se invazivnom metodom pričvrščuje za koštani sistem- lobanju i služi za imobilizaciju pacijenta i kao platforma za postavljanje lokalizacionih koordinata. Na ring za glavu se fiksira prsten za stereotaktičnu lokalizaciju. Njime se osigurava neovisan koordinatni sistem tačaka u mozgu, tako da lez-ija može biti definirana anteroposteriornom, lateralnom i aksijalnom koordinatom. U radiohirurgiji se koristi koordi-natni sistem baziran na Cartesianovim koordinatama, koji omogućava preciznu definiciju mete u odnosu na korišteni stereotaktički lokalizacioni sistem. Osnova lokalizacije lezije i koordinata je kompjuterizirana tomografija-CT, koji se izvodi sa postavljenim lokalizacionim sistemom. Pošto je geometrija lokalizacija u odnosu na stereotaktički prsten poznata, x, y i z koordinate u svakoj tački u odnosu na prsten se mogu precizno izračunati na osnovu identi-fikacije položaja lokalizatora na pojedinim CT slojevima. CT istovremeno prikazuje patološku leziju, ali i elektron-sku gustinu tkiva, što je od značaja za korektno računanje apsorpcionih karakteristika jonizirajućeg zračenja.

Nermina Obralić , Naim Kadić, Advan Drljević, Radiohirurgija- stereotaktička iradijacija

143-147

145


Snimci se transferiraju na sistem za planiranje. Dodatno se može koristiti magnetna rezonanca - MRI, angiografija i pozitron emisiona tomografija-PET. Time se dobivaju do-datne dijagnostičke informacije i omogućava superiornija vizualizacija ciljnog volumena (3). Na osnovu izabranih anatomskih struktura vrši se fuzija, tj. interpoliranje MRI i PET sa CT snimcima, koji ostaje baza esencijalnih geometrijskih i dozimetrijskih podataka. Distribucija doze u zdravom i bolesnom tkivu se računa sofisticiranim kompjuterskim programom, u koji je inko-rporiran i koordinatni sistem. On omogućava optimalno definisanje ulaza snopova zračenja da bi se doza foku-sirala na željenu metu (3). Tokom procesa planiranja ucrtava se tretmanski volumen, bez sigurnosnog ruba, na osnovu koga se precizno definiše izocentar zračenja, kao i odgovarajuća geometrija snopova zračenja, tj. položaj i oblik polja. Izračunava se doza u ciljnom volumenu i okolnim strukturama. Stereotaktičko zračenje se može provoditi tz. gama nožem (gamma knife – GK), aparatima sa korpuskularnim zračenjem i modificiranim linearnim akceleratorom (linac scalpel). GK ima brojne izvore radio-aktivnog kobalta (Co60, vrijeme poluraspada 5,26 godi-na, energiju gama zraka od 1,25 MeV-a.), čije se zračenje usmjerava na jednu tačku- izocentar na distanci od oko 40 cm. Kod gama noža se koriste multipli cirkularni kolimatori razičite veličine, obično od 4, 8, 14 i 18 mm. Savremeni GK su opremljeni sistemom za automatsko pozicioniran-je, čime se reducira potreba za manuelnim podešavanjem pozicije pacijenta. Stabilnost izocentra je 0,25 mm (4 ). Upotreba linearnog akceleratora za radiohirurgiju zahtije-va njegove modifikacije, kako bi se omogućila neophodna preciznost provođenja zračenja. To se, prije svega, odno-si na povećanje stabilnosti izocentra na 0,2 +/- 0,1 mm i eliminisanje nepreciznosti vezane za imobilizacioni sistem pacijenta. Za radiohirurgiju se najčešće koristi X zračene energije od 4-6 MeV. Veličina kolimatora varira od 4 do 50 mm. Optimalna distribucija se postiže pomoću micromul-tilief kolimatora ili cirkularnim kolimatorima kao kod gama noža. Postoji nekoliko sistema radiohirurgije bazirane na linearnom akceleratoru, ali bez obzira koji se koristi, neophodna je implementacija sveobuhvatnog programa osiguranja kvaliteta: pozicija stereotaktičkog rama, veri-fikacija izocentra - verifikacija koordinata izocentra, oblik kolimatora, ugao kolimatora, pozicioniranje pacijenta, veličina konusa (5 ). Klinički podaci ne pokazuje razlike u rezultatima primjene pojedinih od navedenih tehnologija u radiohirurgiji. Preciznost GK i linearnog akceleratora je slična. Za GK je kliničko iskustvo duže, potrebno je manje provjera kvaliteta i sigurnosti, manje je podložan kvare- nju. S druge strane, za razliku od linearnog akceleratora, pomoću GK ekstrakranijalna radiohirurgija nije moguća, teško se zrače periferne lezije, a frakcionirano zračenje nije praktično. Najveća prednost linearnog akceleratora je što se on pored radiohirurgije može koristiti za ostala eksternalna zračenja, što povećava njegovu iskorištenost i ekonomsku opravdanost (6).

Važno je napomenuti da je i kod stereotaktičke iradi-jacije potrebno provoditi mjere za kontrolu ekspozicije i zaštite od jonizirajućeg zračenja u skladu za propisima i pravilima koja se primjenjuju s ostale izvore jonizirajućeg zračenja. Neophodna su mjerenja, kalibracije i kon-trole aparata. Tretman može provoditi samo educiran radijacijski onkolog i tehičar. Fizičar ima ključnu ulogu u planiranju tretmana, kalibraciji aparata i osiguranju mjera zaštite od zračenja u skladu sa regulatornim pravilima. Radiobiološki efekti stereotaktičkog zračenja su dobri, što se objašnjava aplikacijom relativno visoke doze u kratkom vremenu. To onemogućava repopulaciju tkiva. S druge strane, nedostatak ovakve iradijacije je izostanak efekata dovođenja ćelija u senzibilnu fazu ćelijskog cik-lusa i popravka hipoksije, te velika opasnost ošetećenja zdravog tkiva (6). KLINIČKA PRIMJENA

Radiohirurgija se primjenjuje u nizu malignih i nemalignih bolesti. Stereotaktična iradijacija se najčešće koristi za liječenje intrakranijalnih lezija, ali je moguća i u drugim regionima tijela. Ispitivana je kod malih tumora pluća, tumora kičmene moždine, hepatalnih metastaza i drugih abdominalnih tumora. Indikacije za stereotaktičku iradijaciju se mogu svrstati u nekoliko grupa:

• Arteriovenske malformacije• Benigni moždani tumori: meningeomi, neurinomu akustičkog nerva (vestibularni Schwanomi), adenomi hipofize, kraniofaringeomi• Maligni moždani tumori: moždane metastaze, gliomi• Funkcionalni poremećaji: trigeminalna neuralgija, Parkinsonova bolest, epilepsija, glavobolje• Ekstrakranijalne indikacije uključuju tumore spinalne i paraspinalne tumore, tumore pluća i jetre

Areteriovenske malformacije - obično anastomoze između arterijskog i venskog sistema bez postojanja kapilarne mreže, nose rizik od krvarenja od 1% do 4% godišnje. Hirurško liječenje je tretman izbora, kad god je moguće, jer se time odmah otklanja opasnost krvarenja. Ukoliko je lezija mala, ali inoperabilna, terapijska opcija je stereotaktička iradijacija. Tipična doza je 15-30 Gy. Izvještava se o obliteraciji malformacije kod oko 90% zračenih pacijenata, posebno onih sa lezijama manjim od 4 cm. Pretpostavlja se da zračenje pokreće djelovanje kaskade citokina koje dovodi do proliferacije endotela i obliteracije malformacije. Za to je potrebno vrijeme od 1 do 3 godine, u prosjeku za 2 godine, tokom kojeg perioda postoji rizik od krvarenja (7). Meningeomi se mogu zračiti stereotaktički kada su mali i hirurški nedostupni, kao što su oni u kavernoznom sinusa, te ako postoji reziduum nakon resekcije. Lokalna kontrola se postiže kod 90% benignih meningeoma ( 8, 9).


143-147

146


Neurinomu akustičkog nerva (vestibularni Schwanomi) se obično tretiraju mikrohirurški. Iradijacija se može primi-jeniti kad pacijenti nisu pogodni za operativni zahvat (10) Adenomi hipofize se, takođe, liječe hirurški. Zrače se nekompletno resecirani ili rekurentni tumori a lokalna kontrola kod preko 90% pacijenata (11). Kraniofaringeomi također mogu biti indikacija za ra-diohirurgiju. Doza zračenja je 14-16 Gy. Petogodišnje preživljenje bez progresije je oko 90%. Od malignih tumora stereotaktički se najčešće tretiraju moždane metastaze. Preporučene doze ovise o veličini lezije: za lezije do 2 cm 21-24 Gy, 18 Gy za lezije 2-3 cm i 15 Gy za lezije 3-4 cm (12). Radiohirurgija metastatskih promjena se obično kombinira sa iradijacijom cijelog mozga, jer se tako smanjuje stopa relapsa (13). S druge strane dodatak stereotaktičkog zračenja na iradijaciju ci-jelog mozga poboljšava preživljenje ako je lezija solitarna (14). Gliomi se tretiraju standardnom eksternalnom radioter-apijom. Radiohirurgija može biti od koristi kod recidivant-nih tumora, ukoliko je njihov volumen mali (15). Neuralgia trigeminusa se karakterizira paroksizmalnim bolom lica, usta i zubi. Uzrok je nepoznat, ali je moguće da je to kompresija vaskularnih struktura u blizini ponsa. Tipična terapija je medikamentozna (carbamazepine).

Kod pacijenata refraktarnih na medikamentoznu terapiju, radiohirurgija je najmanje agresivna terapijska opcija. Doza je visoka, jednokratno 70-90 Gy usmjereno na zonu izlaza korjenova V nerva iz ponsa. Vjeruje se da se tako samo blokira transmisija bolnih impulsa, dok senzo-motorna funkcija nerva biva sačuvana. Iskustva pokazuju pozitivan terapijski odgovor kod 70% zračenih pacijenata, a kompletno oslobađanje bola se postiže kod oko 40% pacijenata. Zabilježeni su bolji rezultati kod pacijenata koji nisu prethodno imali hiruršku intervenciju (16,17). Drugi funkcionalni poremećaji kod kojih je primjenjivana radiohirurgija su neke vrste glavobolja, Parkinsonova bolest i epilepsija. Nema preporuka za standardnu iradi-jaciju u ovim situacijama, kao i valjanih dokaza o njenoj djelotvornosti.

Ekstrakranijane lezije

Najviše iskustva je sakupljeno kod nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) sa tumorima malog volume-na kod pacijenata koji se iz medicinskih razloga ne mogu operirati. Doza je 2x20 Gy u vremenu od 2 sedmice (18). Primjenom stereotaktičkog zračenja kod solitarnih plućnih i hepatalnih metastaza. Kontrola bolesti je zabilježena kod preko 66% pacijenata (19).

ZAKLJUČAK

• Radiohirurgija je zračenje malog volumena tkiva primjenom velikog broja precizno usmjerenih i oblikovanih konvergentnih snopova jonizirajućeg zračenja. Time se postiže visoka doza u ciljnom volumenu uz nagli pad doze u okolnim strukturma. Zračenje se provodi u malom broju frakcija ili jednokratno.• Stereotaktičkim zračenjem se zbog doze i kratkog vremena zračenja postiže dobra lokalna kontrola bolesti, ali je limitirajući faktor toksicitet na okolnom zdravom tkivu.• Osnovni postulat stereotaktičke iradijacije je vrlo precizno određivanje mete zračenja i striktna imobilizacija pacijenta tokom njegove pripreme i provođenja• Za pripremu zračenja potrebna je primjena sofisticiranih sistema za imobilizaciju, određivanje mete, izračunavanje geometrije i oblika zračnih snopova i distribucije doze.• Stereotaktičko zračenje se može provoditi tz. gama nožem (gamma knife – GK), aparatima sa korpuskularnim zračenjem i modificiranim linearnim akceleratorom (linac scalpel). Iako se oni unekoliko razlikuju, rezultati liječenja su slični. • Linearni akcelerator ima veliku prednost jer se pored radiohirurgije može koristiti za ostala eksternalna zračenja, što povećava njegovu iskorištenost i ekonomsku opravdanost.• Radiohirurgija je efektivna terapija za AV malformacije, maligne i benigne tumore mozga i neuralgiju trigeminusa.• Uloga stereotaktičkog zračenja kod funkcionalnih poremećaja tek treba da bude definisana.• Rezultati sa ekstrakranijalnom stereotaktičokom iradijacijom ograničenih lezija pluća i jetre su ohrabrujući.

LITERATURA

1. Leksell L. Stereotaxic method and radiosurgery of the brain. Acta Chir Scand 1951 ; 102: 316-319.2. Leksell L. Trigeminal neuralgia, Some neurophysiologic aspects and new method of therapy. Lakartidningen 1971; 68: 5145-5148. 3. Song DY, Kavanagh BD, Benedict SH . Sterotactic body radiation therapy: Rationale, techniques, applications and optimisation. Oncology (Hunting) 2004; 18: 1419-1430. 4. Hunta D, Suh JH, Tome W. Stereotactic irradiation: Linear accelerator and gamma knife. 331-341. In: Gunderson & Tepper: Clinical Radiation Oncology. Philadelphia: Churchill Livingstone, Elsevier; 2007.


143-147

147


5. Schell M, Bova F, Larson V. AAPM Report 54: Stereotactic radiosurgery. Am Assoc Physicist Med 1995.6. Mehta MP. The physical, biologic, and clinical basis of radiosurgery. Curr Probl Cancer 1995; 19: 265-329. 7. Friedman WA. Radiosurgery versus surgery for areteriovenous malformations : the case for radiosurgery. Clin Neurosurg 1999; 45: 18-20. 8. Stafford SL, Pollock BE, Foote RL, et al. Meningeoma radiosurgery: tumour control, outcomes, and complications among 190 consecutive patients. Neurosurgery 2001; 49: 1029-1037. 9. Lee JY, Niranjan A, Lunsford LD. Sterotactic radiosurgrey providing long-term control of cavernous sinus meningeomas. J Neurosurg 2002; 97: 65-72. 10. Pollock BE, Lunsford LD, Kondziok D. Outcome analysis of acoustic neurinoma management: a comparison of microsurgery and stereotactic radiosurgery. Neurosurgery 1995; 36: 215-224. 11. Pollock BE, Nippoldt TB, Stafford SL. Results of stereotactic radiosurgery in patients with hormone-producing pituitary adenomas. J Neurosurg 2002; 97: 525-530. 12. Shaw E, Scott C. Single dose radiosurgical treatment of recurrent and previously irradiated primary brain tumours and metastases : final rapport of RTOG protocol 90-05. Int Radiat Oncol Biol Phys 2000; 47: 291-298. 13. Sneed PK, Suh JH, Goetsch SJ. A multi-institutional review of radiosurgery alone vs. radiosurgery with whole brain radiotherapy as the initial management of brain metastases . Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53: 519-526. 14. Andews DW, Scott C. Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosugresy boost for patients with one to three brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet 2004; 363: 1665-1672. 15. Souhami L, Seiferheld W, Brachman D. Randomized comparison of stereotactic radiosurgery followed by conventional radiotherapy with carmustine to conventional radiotherapy with carmustine in patients with glioblastoma multiphorme : report of RTOG 93-05 protocol. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60: 853-860. 16. Bradley K, Tome W, Resnick D. Treatment of Trigeminal Neuralgia Using Linear Accelerator_Based Radiosurgery: Basel: Karger; 2004.17. Hasegawa T, Konziolka D. Report radiosurgery for refractory trigeminal neuralgia. Neurochirurgy 2002; 50: 494-500. 18. Song DY. Sterotactic body radiation therapy: Rationale, techniques, applications and optimisation. Oncology (Hunting) 2004; 18: 1419-1430.19. Timmerman R, Papiez L. Extracranial stereotactic radioablation : results of phase I study in stage I non-small cell lung cancer. Chest 2003; 124: 1946-1955.

Adresa autora:Prof. dr. Nermina ObralićInstitut za onkologiju Kliničkog centra Univerziteta u SarajevuBolnička 25, SarajevoBosna i HercegovinaTel / fax 033 666 497


143-147

148


Prikaz slučaja / Case report

KALUS-DISTRAKCIJA POTKOLJENICE POMOĆU KINETIČKOG INTRAMEDULARNOG ČAVLA KOD POSTTRAUMATSKE DISLOKACIJE – KAZUISTIKA

SHIN CALUS-DISTRACTION WITH KINETIC INTRAMEDULLAR NAIL BY POSTTRAUMATIC DISLOCATION – CASE REPORT

Petr Višna1, Edo Jaganjac1, Ismet Gavrankapitanović2*, Eugen Beitl1

1. Traumatološko odjeljenje Hirurške klinike Medicinskog fakulteta Karlovog univerziteta u Pragu, Češka Republika Department of Ortopedics and Traumatology, 2nd Faculty of Medicine Charles University in Prague, Czech Republic

2. Klinika za ortopediju i traumatologiju, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna i Hercegovina Orthopedic and Traumatology Clinic, Clinical Center, University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo Bosnia and Herzegovina


SAŽETAK

Produžavanje potkoljenice pomoću intramedularnog čavla spada među novije postupke pri produžavanju dugih kostiju. U kazuistici su razmatrana prva iskustva s provođenjem kalus-distrakcije pomoću novog čavla ISKD (Intramedullary Skeletal Kinetic Distractor, Orthofix, USA). Proveli smo prolongaciju lijeve potkoljenice pri ukupnom skraćenju od 34 mm. Distrakciona faza je trajala 36 dana a brzina distrakcije je bila 0,95mm/dan. Puno opterećenje operisanog ex-tremiteta smo dozvolili nakon 12 sedmica. Kompletna konsolidacija kalusa je završena nakon 112 dana. Vrijednost konsolidacionog indexa je bila 3,21 dan/mm.U postoperativnom toku nismo zabilježili nijednu ozbiljnu komplikaciju. 12 mjeseci nakon operacije je pacijent imao puni raspon pokreta u koljenu, a raspon pokreta u skočnom zglobu je bio S 15-0-35, i prema Paleyevoj klasifikaciji je postigao odličan funkcionalni rezultat.

Kljucne riječi: Kalus-distrakcija, kinetički intramedularní čavao

ABSTRACT

The shin prolongation by using intramedullar nailing is a new method among the long bones prolongation procedures. In casuistic we evaluate the first expiriences with calus-distraction by ISKD nail (Intramedullary Skeletal Kinetic Distrac-tor, Orthofix, USA). Left shin prolongation was done where total shortness of extremity was 34mm. Distractive fase of procedure lasted 36 days and the speed of distraction was 0,95 mm/day. The normal weight tread on operated extremity was allowed 12 weeks later. The complete calus consolidation was finished 112 days later. The consolidation index vallue was 3,21 day/mm.We have not found any serious complication. 12 months after the operation, the patient had the full range of movement in his knee and the range of movement in his talocrural joint was S 15-0-35. Classificated by Paley’s clasification, he reached a very good functional result.

Key words: Calus-distraction, kinetic intramedullar nail

148-151

149


UVOD

Rješavanja posttraumatskog skraćenja dugih kostiju je stalni izazov savremene traumatologije lokomotornog aparata. Najrašireniji način prolongacije je korištenje kalus-distrakcije na vanjskom fixatoru, koje ima i mnoge nedostatke, kao što su:• Bolovi zbog rastezanja fixacionim zavrtnjima• Infekcija kanala oko fixacionih zavrtnjeva• Atrofija i kontrakture transfiksiranih mišića• Ograničenje pokretljivosti okolnih zglobova• Dugotrajnost upotrebe vanjskog fixatora, koja je neophodna za konsolidaciju kalusa• Rizik sekundarne deformacije ose u toku distrakcije i nakon skidanja vanjskog fixatora• Rizik refrakture regenerisanog koštanog kalusa

Zbog tih nedostataka vanjske fixacije ispituju se nove metode produživanja dugih kostiju. Jedna od varijanti je korištenje vanjskog fixatora i intramedularnog čavla čime se skraćuje vrijeme aplikacije vanjskog fixatora, jer se poboljša mogućnost intenzivne rehabilitacije i istovre-meno se skrati trajanje rekonvalescencije (1,2). Problem ostaje mogućnost infekcije oko zavrtnjeva fixatora. Drugu varijantu je objavio Baumgart koji je klinički ispitivao prvi motorizirani intramedularni čavao, kojim se upravlja subkutano ugrađenim radioaparatom. Taj implantat nije pokazao dobre rezultate i nije našao širu upotrebu (3).Giuchet je 1997. predstavio mehanički aktiviran produžni intramedularni čavao (Albizzia nail). Produživanje tog čavla se postiže rotacionim pokretima gležnja u rasponu od 20° (4, 5). Mehanički testovi su pokazali slične parametre čvrstoće implantata u kosti kao i pri korištenju kon-vencionalnog intramedularnog čavla. Nažalost, raspon rotacionih pokreta koje je pacijent morao provoditi da bi izazvao prolongaciju kosti je bio tako veliki, da je kod većine pacijenata izazivao jake bolove tokom distrakcije. Cole je 2001 godine objavio prve rezultate s korištenjem intramedularnog čavla - ISKD (Intramedullary Skel-etal Kinetic Distractor, Orthofix, USA) (6). To je novi tip produžnog implantata, a produživanje se aktivira malim rotacionim pokretima gležnja. Taj intramedularni implan-tat je predviđen za upotrebu na tibiji i femuru. Sastoji se od dva dijela, a. proksimalni i distalni dio su spojeni jednosmjernim navojem. Međusobna pokretljivost se re-alizira pri rotacionim pokretima gležnja u rasponu od 3-9°. Takva rotaciona oscilacija odgovara pokretima pri nor-malnom hodanju. Za distrakciju od 1mm je potrebno 160 rotacionih ciklusa u rasponu od 3°. Dužina distrakcije se kontrolira pomoću monitora, koji prati orijentaciju magne-ta ugrađenog u distalni dio unutrašenjeg navoja. Pacijent treba 5 puta dnevno kontrolirati poziciju magneta. Ako mu normalna dnevna aktivnost i vježbanje nisu dovoljni da se ostvari potrebna distrakcija, moraju se preduzeti dodatne vježbe uz kontrolno mjerenje. Maksimalna mogućnost distrakcije čavla je 80mm.

PRIKAZ SLUČAJA

Zdrav 32-godišnji muškarac je 2001. godine doživio spi-ralni prelom distalne tibije i kominutivni prelom fibule lijevo, nakon što je bio napadnut od nepoznatih ljudi. Radio se o otvorenom prelomu I stepena po Gustillo Andersonu, a povreda je klasificirana prema AO klasifikaciji kao tip 43 – A1. Primarna obrada se sastojala od toalete i fixacije preloma pomoću tri pritezna zavrtnja prečnika 4,5mm. Za 8 mjeseci su zavrtnji odstranjeni, a osa kosti je bila isprav-na. Nakon opterećenja se pojavila sekundarna varozna angulacija a u distalnoj tibiji se razvila pseudoratroza. To stanje je riješeno klinovitom osteotomijom pseudoartroze tibie, resekcijom fibule na mjestu preloma, i reosteosint-ezom intramedularnim čavlem UTN (Synthes, Svicarska) sa spongioplastikom tibie. Intramedularna osteosinteza je statično osigurana, a nakon 3 mjeseca je provedena dinamizacija odstranjenjem proksimalnih osiguravajućih zavrtnjeva. Postepeno je došlo do ponovne insuficijen-cije osteosinteze i razvila se sekundarna varozna angu-lacija tibie. Na kraju se razvila defektna pseudoartroza sa skraćenjem lijeve potkoljenice. U periodu 2001.-2004. pacijent je četiri puta bio operisan u drugoj ustanovi.Pacijent nam je predan 2004. godine. (Department of Ortopaedics and Traumatology, 2nd Faculty of Medicine Charles University in Prague, Czech Republic). Odstra-nili smo slomljeni UTN čavao i proveli resekciju pseudo-artroze, osteotomiu fibule i reosteosintezu tibie anatom-ski oblikovanom LCP pločom u distrakcionom položaju i sa spongioplastikom. Pseudoartroza je zarasla nakon 5 mjeseci u ispravnoj poziciji, ali sa skraćenjem lijevog donjeg ekstremiteta za 34mm (Slika 1,2).

To stanje smo riješili produžujućom osteotomiom tibije na čavlu ISKD. Operacija je trajala 120 minuta i protekla je bez komplikacija. Operativnim putem smo odstranili LCP

Slika 1. Zarasla pseudoar-troza distalne tibie pomoću anatomski oblikovane LCP

ploče, prednje-zadnja projekcija

Slika 2. Zarasla pseudoar-troza distalne tibie pomoću anatomski oblikovane LCP

ploče, bočna projekcija.

Petr Višna, Edo Jaganjac, Ismet Gavrankapetanović, Eugen Beitl, Kalus-distrakcija potkoljenice pomoću kinetičkog intramedularnog čavla kod posttraumatske dislokacije – kazuistika

148-151

150


ploču uz mini inciziju i proveli osteotomiju fibule s resekci-jom 15mm fibule na granici srednje i distalne trećine. Iz 4cm duge anterolateralne incizije smo proveli osteoto-miju tibije na granici proksimalne i srednje trećine diafize. Osteotomiju smo učinili tehnikom višestrukog navrtanja malim brojem obrtaja pod Rtg kontrolom, a završavali smo prerušavanje kosti oscilacionom pilom sa uskim zubom. Poslednja faza operacije se sastojala od uvođenja čavla, koji je bio statički osiguran sa po dva zavrtnja proksimalno i distalno. Pri kraju operacije smo provjerili sposobnost nesmetane distrakcije čavla početnom distrakcijom od 0,75mm. Pacijenta smo mobilizirali prvi dan poslije operacije. Rtg kontrole (prednje-zadnju i bočnu projekciju cijele potkoljenice) smo radili u dvonedjeljnim intervalima tokom distrakcione faze, a u četveronedjeljnim interval-ima tokom konsolidacione faze. Distrakcionu fazu smo počeli peti postoperativni dan brzinom produživanja od cca 1 mm dnevno. Pri procjeni rezultata smo ustanovili da je distrakcioni index bio 0,95mm/dan (graf.1), a uku-pna distrakcija je bila 34,875mm. Distrakcioni index smo izračunali dijeljenjem ukupne dužine distrakcije u mili-metrima, vremenom trajanja distrakcije u danima. Puno opterećenje smo dozvolili nakon 12 sedmica. Kompletna konsolidacija kalusa je registrirana 112 dana nakon završetka distrakcione faze (Slike 3-8).

Konsolidacija kalusa je bila definirana sazrijevanjem i ko-rtikalizacijom tri od četiri strane distrakcionog kalusa na prednje-zadnjem i bočnom radiogramu. Vrijednost konsoli-dacionog indexa je bila 3,21 dan/mm. Konsolidacioni index je bio određen brojem dana od završetka distrakcije do konsolidacije kalusa u odnosu na dužinu distrakcije. Tokom distrakcione faze se pogoršao raspon pokretljivosti zgloba lijevog gležnja. Pri kraju distrakcije je aktivna pokretljivost bila S 0-5-30. Intenzivnom asistiranom fizioterapijom se stanje popravilo na 15-0-35, a bez potrebe operativnog zahvata (Slika 9,10,11). Prema Paleyevoj klasifikaciji je pacijent posti-gao izvrstan funkcionalni uspjeh (7).

Slika 3. Postepena distrakcija tibie. 10. dan

distrakcione faze, prednje-zadnja projekcija

Slika 4. Postepena distrakcija tibie. 10. dan distrakcione faze, bočna

projekcija

Slika 5. Stanje nakon završetka distrakcije, ukupna dužina produženja tibie je 34,875mm,

prednje-zadnja projekcija

Slika 6. Stanje nakon završetka distrakcije, ukupna dužina produženja tibie je 34,875mm, bočna

projekcija

Slika 7. Stanje nakon zavrsetka konsolidacione faze, prednje-zadnja pro-

jekcija

Slika 8. Stanje nakon završetka konsolidacione

faze, bočna projekcija

Slika 9. Stanje nakon završetka rehabilitacije, ista

dužina donjih extremiteta


148-151

151


DISKUSIJA

Kalus distrakcija na vanjskom fixatoru je najraširenija i na-jpriznatija metoda produžavanja dugih kostiju. Kritičnom fa-zom cijele procedure se smatra momenat skidanja vanjskog fixatora , kada se može desiti aksialna deformacija ose ili refraktura na mjestu svježeg kalusa (7). Nedavne studije su ustanovile 24-117% ozbiljnih komplikacija distrakcije vanjs-kim fixatorom (8,9). To možemo uporediti sa podatkom da je nakon upotrebe Albizzia čavla zabilježeno samo 22-29% oz-biljnih komplikacija (5). Garcia-Cimbrelo navodi 12% nekom-pletno produženih femura, zbog jakih bolova pri rotacionim pokretima za vrijeme distrakcije, zbog čega je distrakcioni ka-lus prerano sazrio (10). Nakon upotrebe ISKD čavla, navodi Cole (autor čavla) samo 11% komplikacija od 18 implantacija (6). Nizak procenat komplikacija je potvrdio i Hankemeier koji je učinio prolongaciju kod 4 pacijenta i nije našao nijednu ozbiljnu komplikaciju, što je obećavajuće, mada se mora naglasiti da uzorak od 4 pacijenta nije reprezentativan za izvođenje vaznijih zaključaka, Konstatirao je da pacijenti vrlo dobro tolerišu rotaciju od 3°, a za najvažniju prednost čavla označava mogućnost rane rehabilitacije i brzog opterećenja extremiteta. Hankemeier naglašava neophodnost dobre saradnje pacijenta, neophodnost kvalitetnog planiranja op-eracije i egzaktnog uvođenja čavla, jer za razliku od van-jskog fixatora, postoperativna korekcija ose nije moguća (11 ). Naravno, opcija distrakcije kalusa vanjskim fiksatorom po Ilizarovu ili novim Taylor spatial fram-om je bila jedna od op-erativnih mogućnosti u našem slučaju.

ZAKLJUČAK

Iako dosad publicirani radovi procjenjuju upotrebu ISKD čavla samo na malim grupama pacijenata, prvi rezultati puno obećavaju. Potencijalne prednosti prolongacije na in-tramedularnom čavlu su, prije svega, smanjeni rizik infekcije, bolnih mišićnih kontraktura, smanjenje rizika sekundarne angularne dislokacije i refrakture kalusa, mogućnost rane rehabilitacije i brz povratak svakodnevim aktivnostima. Prob-lem ostaje visoka cijena implantata u poređenju s vanjskim fixatorom. S druge strane, iako uzmemo u obzir mali broj komplikacije i brz povratka dnevnim i radnim aktivnostima, taj implantat je vrlo „cost effective“.

LITERATURA

1. Paley D, Herzenberg JE, Paremain G, Bhave A. Femoral lengthening over an intramedullary nail. A matched-case comparison with Ilizarov femoral lengthening. J Bone Jt Surg 1997; 79-A: 1464-1480.2. Raschke MJ, Mann JW, Oedekoven, G, Claudi BF. Segmental transport after unreamed intramedullary nailing. Preliminary report of a “Monorail” system. Clin Orthop 1992; 282: 233-240.3. Baumgart R, Betz A, Schweiberer L. A fully implantable motorized intramedullary nail for limb lengthening and bone transport. Clin Orthop 1997; 343: 135-143.4. Guichet JM, Casar RS. Mechanical characterization of a totally intramedullary gradual elongation nail. Clin Orthop 1997; 337: 281-290.5. Guichet JM, Deromedis B, Donnan LT, Peretti G, Lascombes P, Bado F. Gradual femoral lengthening with the Albizzia intramedullary nail. J Bone Jt Surg 2003; 85-A: 838-848.6. Cole JD, Justin D, Kasparis T, Devlught D, Knobloch C. The instramedullary skeletal kinetic distractor (ISKD): first clinical results of a new intramedullary nail for lengthening of the femur and tibia. Injury 2001; 32[S4]: 129-139.7. Paley D. Problems, obstacles, and complications of limb lengthening by the Ilizarov technique. Clin Orthop 1990; 250: 81-104.8. Aldegheri R.Distraction osteogenesis for lengthening of the tibia in patients who have limb-length discrepancy or short stature. J Bone Jt Surg 1999; 81-A: 624-634. 9. Noonan KJ, Leyes M, Forriol F, Canadell J. Distraction osteogenesis of the lower extremity with use of monolateral external fixation. A study of two hun dred and sixty-one femora and tibiae. J Bone Jt Surg 1998; 80-A: 793-806.10. Garcia-Cimbrelo E, Curto A, Carcia-Rey E, Cordero J, Marti-Ciruelos R. The intramedullary elongation nail for femoral lengthening. J Bone Jt Surg 2002; 84-B: 971-977.11. Hankemeier S, Pape HCH, Gosling T, Hufner T, Krettek CH. Improved comfort in lower limb lengthening with the intramedullary skeletal kinetic distractor. Arch Orthop Trauma Surg 2004; 124: 129-133.

Adresa aurora:Prof.dr.Ismet GavrankapetanovićKlinika za ortopediju i traumatologijuKlinički centar Univerziteta u SarajevuBolnička 25, 71000 Sarajevo, BiHTel.215 836; e-amiul: [email protected]

Slika 10. Raspon pokreta gležnja, dorzalna flexija 15°

Slika 11. Raspon pokreta gležnja, plantarna flexija 35°


148-151

152


Prikaz slučaja / Case report

PRESERVATION OF RENAL FUNCTION BY EARLY DIAGNOSIS AND TREATMENT OF URETERAL OBSTRUCTION DUE TO IDIOPATHIC RETROPERITONEAL FIBROSIS

Dželaludin Junuzović1, Benjamin Kulovac1, Nurija Bilalović2, Senad Bajramović1

1. Urology Clinic, Clinical Center. University of Sarajevo, Bolnička 25, 71 000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina 2. Department of Pathology and Cytology, Clinical Center University of Sarajevo, Bolnička 25, 71 000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina *Corresponding author

ABSTRACT

Early diagnosis and treatment of ureteral obstruction helps to preserve renal function. Idiopathic retroperitoneal fibrosis is rare collagen disease of the retroperitoneum. In the course of the progressive fibrosis, fibrous tissue compresses the retroperi-toneal structures with the development of consecutive ureteral obstruction. Computed tomography or magnetic resonance imaging helps to exclude secondary causes, but open biopsy remains the gold standard for diagnosis. No surgical or medical treatment has been tested in a controlled trial. We report a case of 38 year old woman with left flank pain, left ureterohydro-nephrosis and retroperitoneal tumour. Ureterolysis has been performed and pathohistologicaly diagnosis revealed idiopathic retroperitoneal fibrosis.

Key words: ureterolysis, biopsy, idiopathic retroperitoneal fibrosis

INTRODUCTION

Idiopathic retroperitoneal fibrosis is rare collagen disease of the retroperitoneum. The French urologist Albarran described the first case in 1905 , and Ormond’s description of two cases in 1948 established retroperitoneal fibrosis as a clinical entity (1,2). To date, more than 800 cases have been reported. The estimated annual incidence is 0,2 to 0,5 per 100,000 with no differ-ence between ethnic groups. The male to female ratio is 2:1 to 3:1. The average age at onset of retroperitoneal fibrosis is 50 years, and it is distinctly uncommon in children. Suspected causes of retroperitoneal fibrosis are shown in Table 1.

Table 1. Suspected causes of retroperitoneal fibrosis

152-155

153


Retroperitoneal fibrosis, described in 5% of patients with abdominal aortic aneurysm is called “inflammatory aortic aneurysm”. The fibrosis often persists after repair of the aneurysm and may produce organ complication similar to those of idiopathic retroperitoneal fibrosis. It remains to be clarified if these are two separate entities or part of larger spectrum of retroperitoneal fibrosis. Abnormal labo-ratory values may include elevations in some or all of the following: blood pressure, serum BUN level, serum crea-tinine level, erythrocyte sedimentation rate, and gamma globulin level. The patients have either a normal or a low hematocrit (3).

Table 2. Symptoms in 403 patients with retroperitoneal fibrosis

The symptoms are usually divided into early and late phases. The early phase is the result of the disease itself; the most common symptom is pain, that is, either abdomi-nal, flank, or back pain (Table 2). The pain is usually in-sidious, has a girdle-like distribution, and may radiate into the testicles. The more advanced stages of the disease result from long-term bilateral ureteral obstruction (BUO) (68%) or unilateral ureteral obstruction (UUO) (21%). The pain in the late phases is usually more clearly renal in origin than in the early phase of the disease. The patient may progress to anuria and demonstrate the concurrent symptoms of uremia (3,4).

MATERIALS AND METHODS

A 38-year-old woman presented with vague left flank pain with nausea and vomiting. No previous history of ab-dominal surgery. The patient denied any abnormal bowel movement or other urinary difficulty. Laboratory findings: Sedimentation rate 100/140 mm, WBC 9,25x109/L; RBC 3,76x1012/L; HGB 100 g/L; HCT 31,6%; MCV 84,1 fL; PLT 472x109/L; Fe 8,5 μmol/l; serum creatinine concen-tration was 98 μmol/l; blood pressure 150/100 mmHg.Clinical examination (Ultrasound, IVU, RP and CT imaging studies) showed a soft tissue periaortic mass with proxi-mal ureteral obstruction and left ureterohydronephrosis. (Figure 1., 2., 3.). RP reveals proximal ureteral obstruc-tion and no possibility for placement of ureteral catheters. Left percutaneous nephrostomy has been placed after which we got good response.

Figure 1. Retrograde pyelography

Figure 2. CT scan, soft tissue peri aortic mass

Figure 3. CT scan, left ureteral obstruction and ureterohydronephrosis

The patient underwent surgery. There has been made lum-botomia sec. Bergman-Israelli followed with retroperitoneal approach to 5 centimetres long firm periaortic mass which was enveloping ureter. Tumour was completely removed followed with liberalization of ureter. Cystoscopically intra-operationem ureteral DJ stent has been placed. Tumour was sent to pathohistologycal analysis. The diagnosis of idiopathic retroperitoneal fibrosis was revealed by patho-histologycal analysis and immunohistochemistry

Dželaludin Junuzović, Benjamin Kulovac, Nurija Bilalović, Senad Bajramović, Preservation of renal function by early diagnosis and treatment of ureteral obstruction due to idiopathic retroperitoneal fibrosis

152-155

154


results. In complete byoptical material there is proliferation of low cellular connective tissue which contains myofibro-blasts, lymphocytes, plasma cells, eosynophils, neutrophils focally distributed (Figure 4). Immunohistochemistry analy-sis revealed proliferation of B cells as lymphatic follicles in-serted in low cellular connective tissue, mostly collagenous tissue among which there is proliferation of myofibroblasts (SMA +).

Figure 4. Proliferation of fybroblasts, fibrocytes, atypical cells and inflamatory infiltration (HE 20x, Olymphus BX51)

Plasma cells proliferations are focally distributed around blood vessels. According to presence of (lymphocytes, and plasma cells, eosynophils) there is doubt for Hodgkin lymphoma (very often localization, retroperitoneum- lym-phocyte depletion HL) but CD-30 and CD-15 is negative in all samples. Additional imunochemistry analysis ex-clude epithelial mesenchymal tumor (CK-, EMA-, S100-, HMB45-, SMA-). Patient started with initial steroid treat-ment with oral prednisone 20 mg/day when diagnosis of idiopathic retroperitoneal fibrosis has been confirmed. Three months after initial treatment, DJ stent has been re-placed and there is no signs of relapse, therefore steroid therapy was weekly tappered to low dose of oral predni-sone as 5 mg/day. Patient has been on regular follow-up in next three months. Six months after initial treatment DJ stent has been removed. One month after removing of DJ stent there are no signs of dilatation of renal collecting system, with good renal parenchyma. The following discussion is limited to idiopathic retroperi-toneal fibrosis in patients without abdominal aortic aneu-rysm.

DISCUSSION

The choice of the initial imaging modality depends on whether the patient has azotemia or normal renal function. With azotemia, the patient would most likely have sonog-raphy, whereas intravenous pyelography (IVP) would be done for the patient with normal renal function. Classical-ly, the findings on IVP would include medial deviation of the midureters with narrowing and proximal hydrouretero-nephrosis. Retrograde pyelography aids in confirming the

level and extent of ureteral involvement. At the same time when retrograde pyelography is performed, ureteral cath-eters or stents or both can be inserted. Classically, the placement of ureteral catheters is accomplished with little resistance; however, Persky and Huus reported on sev-eral patients with retroperitoneal fibrosis in whom they were unable to place ureteral catheters. Furthermore, they described four of five patients with retroperitoneal fibrosis who had no medial deviation of the ureters (4). CT usually demonstrates a centrally located, soft tissue mass encasing the great vessels and most commonly ex-tending from the renal hilum to the bifurcation of the ves-sels. There is usually contrast enhancement of the mass, greatest in areas of active inflammatory fibrosis. Of note is that a central fibrous plaque may not be demonstrated on CT scanning (5). MRI provides diagnostic information similar to that of the CT scan. Advantages of the MRI include (a) a multiplanar view of the lesion, (b) superior anatomic visualization of the great vessels in relationship to the mass, and (c) detection of abnormal blood flow on vessels constricted by the fibrosis. The initial treatment is directed at relief of the urinary tract obstruction that may accompany retroperitoneal fibrosis, hence restoring renal function, normal electrolyte levels, and a sterile urine. This can be accomplished with the placement of ureteral cateters or stents. If this is not possible, a percutaneous nephrostomy can be placed. Once abnormal renal func-tion, electrolyte abnormalities, and accompanying urinary tract infections are corrected, further medical or surgical therapy or both can be planned. Evaluating symptoms, testing plasma levels of acute_phase reactants such as C reactive protein, and imaging are used to monitor treatment. The results of biopsy do not correlate well with treatment response because of the inherent heterogenic-ity of the process (6,7). The clinical suspicion of retroperitoneal fibrosis mandates a tissue diagnosis of the retroperitoneal mass. This is ac-complished with an exploratory laparotomy; however, if the patient is clinically unable to undergo a laparotomy, a percutaneous fine-needle aspiration can be performed (8). Once malignancy is excluded, ureterolysis can be per-formed by localizing the ureter in an uninvolved area and tracing it into the fibrotic mass. Extreme care should be taken to prevent a ureterotomy and devascularization of the ureter, as later stricture formation can be troublesome to manage. Once mobilized out of the fibrosis, the ure-ter can be transposed laterally in a sleeve of peritoneum, wrapped in omentum, or intraperitonealized . Importantly, if unilateral ureteral involvement is demonstrated on pre-operative exploration, bilateral ureteral transposition or intraperitonealization should be performed, because the contralateral ureter will almost always become involved. Wrapping the ureter with polytetrafluoroethylene vascu-lar graft has been reported (9). Elashry and colleagues have reported successful laparoscopic ureterolysis in six patients with retroperitoneal fibrosis (10). In those


152-155

155


patients who are not candidates for surgical intervention, more conservative treatment may be attempted. Once the presence of malignancy is excluded with percutane-ous biopsy or aspiration, steroid therapy can be initiated. Even if there are no large clinical studies, there is a huge number of patients who reacted well on high dosage of corticosteroid therapy (11,12). This is done in combina-tion with the cessation of any medication that may cause retroperitoneal fibrosis, for example, methysergide or methyldopa. Bourouma and coworkers reported the suc-cessful resolution of retroperitoneal fibrosis in a patient treated with tamoxifen (13,14). Other immunosuppres-sive agents as azathioprin and mycophenolat mofetil have shown efficacy in some cases (15). Still, we have no evidence that goal of treatment should be complete dis-appearance of the mass. If the mass does not decrease

significantly or recurs, a repeat biopsy is required to rule out malignancy or infection (6,16). Recurrences may be controlled with the same drug, but additional drugs are often required (6).

CONCLUSION

Prompt diagnosis of retroperitoneal fibrosis helps to pre-serve renal function, prevent other organ involvement, and relieve symptoms. Because current imaging techniques cannot differentiate idiopathic retroperitoneal fibrosis from secondary retroperitoneal fibrosis due to malignancy, in-fection, or other causes, biopsy as “the gold standard” is required for histological confirmation. No surgical or medi-cal treatment has been tested in a controlled trial.

REFERENCES

1. Albarran J. Retention renale per periureterite: Liberation externe de l’uretere. Assoc Fr Urol 1905; 9:511.2. Ormond J. Bilateral ureteral obstruction due to envelopment and compression by an inflammatory retroperitoneal process. J Urol 1948; 59:1072– 1079.3. Lepor H, Walsh PC. Idiopathic retroperitoneal fibrosis. J Urol 1979; 122: 1–6.4. Persky L, Huus JC. Atypical manifestations of retroperitoneal fibrosis. J Urol 1974;111:340–344.5. Monev S. Idiopathic retroperitoneal fibrosis: prompt diagnosis preserves organ function. Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2002; 69: ( 2): 160-166.6. Nelius T, Reiher F, Lindenmeir T, Kalinski T, Rau O, Filleur S, Allhoff EP. Idiopathic retroperitoneal fibrosis (Ormond’s disease. Aktuelle Urol 2006;37(4):284-8.7. Witten D. Retroperitoneal fibrosis. In: Pollack HM (ed). Clinical Urography, vol 3. Philadelphia: WB Saunders; 1990, pp. 2469–2483.8. Dash R, Liu K, Sheafor DH, Dodd LG. Fine-needle aspiration findings in idiopathic retroperitoneal fibrosis. Diagn Cytopathol 1999;21:22–26.9. Kearney GP, Mahoney EM, Sciammas FD, et al. Venacavography, corticosteroids and surgery in the management of idiopathic retroperitoneal fibrosis. J Urol 1976;115:32.10. Elashry OM, Nakada SY, Wolf SK Jr, et al. Ureterolysis for extrinsic ureteral obstruction: A comparison of laparoscopic and open surgical techniques. J Urol 1996;156:1403.11. Adam U, Mack D, Forstner R, et al. Conservative treatment of acute Ormond’s disease. Tech Urol 1998;5:54.12. Higgins PM, Bennett-Jones DN, Naish PF, Aber GM. Non-operative management of retroperitoneal fibrosis. Br J Surg 1998; 75:573.13. Bourouma R, Chevet D, Michel F, et al. Treatment of idiopathic retroperitoneal fibrosis with tamoxifen. Nephrol Dial Transplant 1997;12: 2407–2410.14. Al-Musawi P, Mitchenere P, Al-Akraa M. Idiopathic retroperitoneal fibrosis treated with tamoxifen only. Br J Urol 1998;82:442.15. Grotz W, Zedtwitz I, Andre M, Schollmeyer P. Treatment of retroperitoneal fibrosis by mycophenolate mofetil and corticosteroids. Lancet 1998; 352:1195.16. Baker LR, Mallinson WJ, Gregory MC, et al. Idiopathic retroperitoneal fibrosis. A retrospective analysis of 60 cases. Br J Urol 1987; 60:497.

Corresponding author: Ass. Prof. Dželaludin Junuzović MD, PhDAddress: Clinical Centre University of Sarajevo, Urology Clinic, Bolnička 25, 71 000 SarajevoBosnia and HerzegovinaTelephone: + 387 33 297 130Fax: +387 33 444 357E mail: [email protected]


152-155

156


Prikaz knjige / Book review

AIDS I VIRUSNI HEPATITISI.BOLESTI KOJE PRIJETEAutor: Danko LupiIzdavač: Matica hrvatska u Sarajevu, 2006.

AIDS ili SIDA ili HIV-bolest, kratice su za Sindrom imunološkog deficita odnosno Humani imunodeficijentni virus koji dovodi do kompleksa oboljenja za koje se najčešće koristi termin AIDS (sindrom stečene imunodeficijencije). Uzročnik bolesti je virus iz grupe retrovirusa nazvan LAV (limfadenomegalični virus) odnosno HTLV3. I AIDS kao i većina virusnih hepatitisa ( C i B ) spadaju u tzv. seksualno prenosive bolesti. One su u stalnom porastu u cijelom svijetu pa i kod nas. To su česta oboljenja kod mlađe populacije, naročito poslije tzv. “seksualne revolucije” i česte promjene seksualnih partnera, pa stoga predstavljaju veliki medicinski, ekonomski i socijalni problem današnje civilizacije. U pojedinim oblastima naše planete, masovna pojava ove bolesti dovela je do prave socijalne katastrofe. To se osobito odnosi na zemlje središnje i južne Afrike, jugoistočne Azije, ali u posljednje vrijeme ova bolest sve više zahvata Ameriku, Europu i Australiju. U našoj sredini AIDS nije česta bolest, ali će ona tek biti veliki socijalni i medicinski problem u narednim desetljećima. Svjetska zdravstvena organizacija je priznala AIDS kao epidemiju, a danas je već poprimila oblik pandemije. Osobe koje su zaražene HIV-om (humanim imunodeficijentnim virusom) mogu imati razne simptome, ali mogu izgledati i sasvim zdravo. U toj latentnoj fazi bolesti, nositelji virusa su mogući prenositelji bolesti i u tome se krije velika opasnost. Osoba inficirana ovim virusom često i nije toga svjesna, pa nekontrolirano može da širi bolest na svoje seksualne partnere. Zbog toga se danas sve veća pozornost poklanja informiranju bolesnika i njegove okoline o svim as-pektima bolesti od koje boluju. Isto tako upućuje se na veliki rizik od infekcije kod osoba koje često mijenjaju seksualne partnere te posebno homoseksualce i narkomane. Cilj ove monografije i nije bio u tome da ona postane klasičan medicinski udžbenik iz te oblasti, već da se i zdravstveni djelatnici koji se bave ovom bolesti kao i šira čitalačka publika upoznaju sa problemima koje donosi ova bolest u smislu dijagnostike i liječenja ali i zbog opasnosti daljeg nekontroliranog širenja bolesti na svoju okolinu. Kao i u svim knjigama, kad se govori o nekoj bolesti, autor ide normalnim slijedom pa se opisuje prvo definicija bolesti i nomenklatura, nadalje njena etiologija, patogeneza, epidemiologija, simptomatologija, klinika, liječenje, prevencija i prognoza. Kao takva, knjiga je značajan i koristan izvor podataka za liječenje raznih profila, pretežito infektologe, ali i za sve medicinsko osoblje koje se bavi liječenjem, njegom i zbrinjavanjem bolesnika oboljelih od navedenih bolesti. Drugi problem o kome se govori u knjizi su virusni hepatitisi (virusne upale jetre). I ove bolesti su u stalnom porastu. Hepatitis A (zarazni hepatitis) prenosi se fekalno-oralnim putem (bolest prljavih ruku), dok je hepatitis B (inokulacijski hepatitis) bolest gdje dolazi do infekcije inokulacijom odnosno ubodom tj. putem krvi odnosno direktnim ulaskom virusa u krv. Ovoj bolesti naročito su izloženi zdravstveni radnici koji rade sa krvlju (hemodijaliza, operacione sale, zavodi za transfuziju krvi) ali i svi narkomani koji se ubadaju nesterilnim injekcionim iglama pri konzumiranju droge i tako dalje prenose bolest s jednih na druge. Hepatitis C ranije se prenosio najčešće transfuzijama krvi pa se nazivao posttransfuzijskim hepatitisom, dok je danas taj put prijenosa rijedak zbog stroge kontrole krvi davalaca koji se ranije nije rigorozno provodila. I B i C hepatitisi prenose se, također, transseksualnim putem. Hepatitis B i C su opasniji od hepatitisa A, jer često prelaze u kronični oblik, razaraju jetreno tkivo, pa dovode do ciroze jetre, a nerijetko mogu uzrokovati i karcinom jetre.O svim ovim aspektima virusnih hepatitisa govori se u drugom dijelu knjige. Autor je knjigu napisao vrlo temeljito, sistematično i cjelovito. Radi se o veoma aktuelnoj tematici koja potresa, opominje i prijeti cijelom čovječanstvu. Milioni ljudi su već umrli od AIDS-a, a mnogo veći broj je onih koji su inficirani i koje tek čeka ista takva sudbina. Problem je u zaustavljanju lanca širenja ovih bolesti odnosno u najvećoj mjeri u njihovoj prevenciji. Liječenje AIDS-a je veoma skupo, ali do sada, nažalost, i malo efikasno u smislu ozdravljenja i potpunog liječenja, dok je liječenje virusnih hepatitisa danas znatno uspješnije ali su lijekovi koji se primjenjuju veoma skupi i liječenje dugo traje. Zbog toga, najveću pažnju treba posvetiti prevenciji odnosno spriječavanju nastanka ovih bolesti koje su već postale i veliki gospodarski odnosno socijalni problem. Knjiga će dobro doći zdravstvenim djelatnicima koji se bave navedenim bolestima, ali još više ona će biti od koristi osobama koje su oboljele kao i njihovim obiteljima, pa i svima onima koji žele proširiti svoja znanja o ovim bolestima. AIDS je, naime, bolest koja se može spriječiti, i obrazovanje je još uvijek najbolja obrana. To isto važi dobrim dijelom i za virusne hepatitise. Osobe koje su pak bile, ili su sada izložene riziku infekcije, trebale bi se javiti liječniku radi testiranja kako bi se odredilo da li one nose virus ili ne. Bolest se najbolje sprječava edukacijom, solidnim znanjem, moralnim ponašanjem i izbjegavanjem svih navedenih rizičnih izazova i situacija. U tome smislu ova knjiga je dobro došla i ona će obogatiti medicinsku i javno zdravstvenu literaturu u našoj zemlji. Knjiga je pisana lijepim i jasnim stilom na sistematičan i pregledan način.

Ima ukupno 416 stranica i polutvrdi povez. Literatura iznosi ukupno 795 referenci pretežito stranih autora. Recenzenti knjige bili su: prof.dr.sc.Dževad Čengić i prof.dr.sc.Mile Babić.Nakladnik je Matica Hrvatska u Sarajevu.Knjiga je predstavljena u Sarajevu 19.04.2006. god. u prostorijama HKD “Napredak”. Promotori knjige su bili: prof.dr.sc.Dževad Čengić, mr.sc.dr. Ivo Curić i profesor Ivan Nuić. Prof.dr.Mirko Grujić

156

157


Dr. Semir VranićInstitut za kliničku patologiju i citologiju KCUSKlinički centar Univerziteta u Sarajevu

IZVJEŠTAJ “THE FIRST BOSNIAN-BRITISH SCHOOL OF PATHOLOGY” (Sarajevo, 3. do 5. augusta 2007.godine)

Organizatori:Institut za kliničku patologiju i citologiju KCUSBritish Divison of the International Academy of Pathologypod sponzorstvom: Instituta za naučnoistraživački rad i razvoj KCUS

U Sarajevu je od 3 do 5. augusta 2007. godine održana Prva bosansko-britanska škola patologije (“The First Bosnian-British School of Pathology”) čija je glavna tema bila gastrointestinalna patologija. Škola je nastala kao produkt plodne sarad-nje Instituta za kliničku patologiju i citologiju KCUS i British Division of the Interna-tional Academy of Pathology (BDIAP).

Škola je osnovana sa ciljem da specijalizantima i mlađim specijalistima patologi-je omogući stjecanje znanja iz različitih segmenata patologije sa fokusom na temeljne i često zastupljene probleme. Namjera je da se škola nastavi, tako da će glavna tema Druge bosansko-britanske škole patologije biti patologija dojke (održavanje predviđeno za august 2008. godine u Sarajevu). Ovogodišnji predavači su bili eminentni patolozi iz Velike Britanije (specijalisti za gastrointes-tinalnu patologiju): prof. Neil Shepherd (London), prof. Geraint Williams (Cardiff) dok treći predavač i jedan od inicijatora škole dr. Bryan Warren usljed bolesti nije mogao učestvovati. Aktivno učešće kao predavači uzeli su i lokalni organizatori: dr.sci.med. Nurija Bilalović, dr. Jelena Šehović i dr. Semir Vranić.

Školu je pohađalo 35 učesnika iz svih dijelova Bosne i Hercegovine i susjednih zemalja (Srbije, Hrvatske, Slovenije). Tri dana intenzivne i interaktivne nastave je omogućilo svim participantima obnavljanje postojećih i stjecanje novih spoznaja u skladu sa savremenim dostignućima patologije. Na kraju kursa, participanti su učestvovali u mini kvizu, koji je predstavljao repetitorij svih predavanja te su time mogli steći uvid u stepen proširenja svoga znanja.

Važno je na kraju istaći da Institut za kliničku patologiju i citologiju KCUS surađuje sa BDIAP-om od kraja 2005. godine (zahvaljujući posredništvu velikog huma- niste i čovjeka Mike Franeya iz Londona). Zahvaljujući toj suradnji naš Institut je podržan donacijama sa stručnom literaturom iz patologije i časopisom “Histopa-thology” (za 2007. godinu naš Institut dobija štampanu varijantu časopisa, a od 2008. ćemo imati elektronsku varijantu preko interneta) te sufinansiranjem odla-zaka naših uposlenika na renomirane međunarodne skupove (London, Montre-al). Osim toga BDIAP pruža široke mogućnosti edukacije u Velikoj Britaniji i kao rezultat toga, dr. Semir Vranić će provesti 10 dana na edukaciji krajem novembra 2007. u Institute for Cancer Research u Londonu.

Poželimo da naša suradnja sa BDIAP-om narednih godina bude još izdašnija i plodotvornija uz obostrano zadovoljstvo!

158


Doc.dr.sci Asja ProhićDermatovenerološka klinikaKlinički centar Univerziteta u SarajevuBolnička 25, 71 000 Sarajevoe.mail: [email protected]

IZVJEŠTAJ O UČEŠĆU NA 21.SVJETSKOM KONGRESU DERMATOVENEROLOGA (Buenos Aires, Argentina, 30.septembar - 05.oktobar 2007.godine)

Svjetski kongres dermatologa održava se tradicionalno svake pete godine, već tri stoljeća, i predstavlja najveći i najznačajniji skup dermatologa. Ove godine održan je u Buenos Airesu, Argentina u periodu 30. septembar – 5. oktobar, pod motom “Globalna dermatologija za globalizirani svijet”. Ovaj 21. po redu kongres okupio je dermatologe iz 106 zemalja, čemu je uz bogat i raznovrstan program kongresa sigurno doprinijela i atraktivnost grada domaćina. Cjelokupan program i sve društvene manifestacije održavale su se na jednom mjestu, u ogromnom Rural centru, paralelno u desetine sala. Kongres je počeo svečanim otvaranjem 30. septembra, pozdravnim riječima predsjednika i glavnog organizatora kongresa, profesora Ricarda Galimbertija sa Dermatološke klinike Hospital Italiano de Buenos Aires nakon čega je nas-tavljen tango plesom, simbolom grada domaćina. Program na Kongresu se odvijao kroz stručne sastanke koji su bili podijeljeni u više kategorija: plenarna predavanja, simpoziji, kursevi, forumi, prikazi slučajeva i prikazi na posterima.Plenarna predavanja uvijek su najinteresantniji dio svakog kongresa, te tako i ovaj kongres nije bio iznimka. Održano je pet plenarnih predavanja, svaki dan po jedno, a glavne teme bile su slijedeće: molekularna biologija-skinomi, urođena i stečena odbrana kože, kozmetska dermatologija, okolina i koža i lijekovi.Na workshopovima i kursevima, koji su se dodatno plaćali i odvijali paralelno sa pre-davanjima, moglo se naučiti više o urođenim poremećajima keratinizacije, terapiji autoimunih buloznih dermatoza, primjeni lasera u dermatologiji, kriokirurgiji, pedijatri-jskoj i estetskoj dermatologiji.Stručni program se odvijao i u prezentaciji postera. Prikazano je preko 3000 postera (koji su bili raspoređeni na dužini od 3 km), na kojima su pored izvanred-nih fotografija u boji (klinika, histologija, elektronska mikroskopija), iznijeti i ostali podaci, kao i terapija.Na kogresu su prezentirana i dva rada iz Bosne i Hercegovine, oba iz KCUS, autora Asja Prohić: Cell-mediated immunity in patients with psoriasis according to the distribution of isolated Malassezia yeasts i Emina Kasumagić-Halilović, Melita Kator: Association between alopecia areata and thyroid autoimmunity.Kongres u Buenos Airesu bio je veoma interesantan i poučan, jer su kroz pre-davanja, prikaze slučajeva i postere, prikazana najnovija dostignuća u derma-tologiji. Kongres je ujedno bio i prava tribina za izmjenu iskustava, informacija i novih ideja između dermatologa sa svih kontinenata. Za slijedeći 22. po redu Svjetski kongres koji će se održati 2012. kandidirala su se tri grada: London, Seul i Rim.

159


UPUTSTVA AUTORIMA MEDICINSKOG ŽURNALA

UPUTSTVA AUTORIMA

Časopis “Medicinski žurnal” objavljuje originalne naučne radove, stručne, pregledne i edukativne radove, prikaze slučajeva, recenzije, saopćenja, stručne obavijesti i drugo iz područja svih medicinskih disciplina. Autori su odgovorni za sve navode i stavove u njihovim radovima. Ukoliko je rad pisalo više autora, potrebno je navesti tačnu adresu (uz telefonski broj i e-mail adresu) onog autora s kojim će Uredništvo sarađivati pri uređenju teksta za objavljivanje, kao i ako je jedan autor u pitanju. Ukoliko su u radu prikazana istraživanja na ljudima, mora se navesti da su provedena u skladu s načelima medicinske deontologije i Deklaracije iz Helsinkija.Ukoliko su u radu prikazana istraživanja na životinjama, mora se navesti da su provedena u skladu s etičkim načelima. Prilikom navođenja mjernih jedinica, poštovati pravila navedena u SI sistemu.

Radovi se šalju Redakciji na adresu:

“MEDICINSKI ŽURNAL”Institut za naučnoistraživački rad i razvoj Kliničkog centra Univerziteta u SarajevuBolnička 2571000 SarajevoBosna i Hercegovina

POPRATNO PISMO

Uz svoj rad, autori su dužni Redakciji «Medicinskog žurnala» dostaviti popratno pismo. Ovo popratno pismo mora sadržavati vlastoručno potpisanu izjavu svih autora:

1. da navedeni rad nije objavljen ili primljen za objavljivanje u nekom drugom časopisu2. da su sa sadržajem rada saglasni svi autori3. da je istraživanje odobrila Etička komisija4. da su ispitanici dali pismenu saglasnost za učešće u istraživanju5. da autori imaju pismenu dozvolu izdavača, koji ima autorska prava, za objavu slika, shema ili tabela6. da prihvaćeni rad postaje vlasništvo «Medicinskog žurnala».

OPSEG I OBLIK RUKOPISA

Radovi ne smiju biti duži od deset stranica na računaru, ubrajajući slike, grafikone, tabele i literaturu. Disketni zapis teksta je obavezan (Word of Windows).Prored: 1,5: lijeva margina: 4 cm; desna margina: 2,5 cm; gornja i donja margina: 4 cm.

Materijal sa slikama i crtežima dostavlja se u originalu ili računarski obrađeno, a može biti uključen u tekst, što je i poželjno. Ukoliko je materijal odvojen od tekstualnog dijela kao zasebna datoteka, potrebno ga je na disketu ili CD pohraniti u slijedećim formatima: JPG, BMP, PCX, TIFF, EPS, CDR, GIF ili WMF, a u radu je potrebno naznačiti njihovu lokaciju.Ako rad sadrži grafikone, isti se trebaju računarski obraditi i dostaviti (preporučuje se Excel). Uz grafikon obavezno treba dostaviti i izvorne podatke na osnovu kojih je isti sačinjen bez obzira da li se ti podaci prezentiraju ili ne prezen-tiraju u radu.Rad se dostavlja na ispravnim disketama 3,5” ili CD-u bez kompjuterskih virusa, uz dva štampana primjerka. Diskete i CD se ne vraćaju.

160


NASLOVNA STRANA

NASLOV RADA NA NAŠEM JEZIKUNASLOV RADA NA ENGLESKOM JEZIKU

Ime i prezime autora i koautora.Naziv i adresa institucije u kojoj autor-koautor/i zaposlen/i (jednako za sve autore), na našem i na engleskom jeziku

Sažetak na našem jeziku od oko 200 riječi, sa najznačajnijim činjenicama i podacima iz kojih se može dobiti uvid u kompletan rad.Ključne riječi ( na našem jeziku): do pet riječi; navode se ispod sažetka.Apstrakt na engleskom jeziku (korektan prevod verzije sažetka na našem jeziku).Key words: prevod; navode se ispod apstrakta.

SADRŽAJ

Sadržaj radova mora biti sistematično i strukturno pripremljen i podijeljen u poglavlja, i to:

- UVOD- MATERIJAL I METODE- REZULTATI- DISKUSIJA- ZAKLJUČAK- LITERATURA

UVOD

Uvod je kratak, koncizan dio rada i u njemu se navodi svrha rada u odnosu na druge objavljene radove sa istom tematikom. Potrebno je navesti glavni problem, cilj istraživanja i/ili glavnu hipotezu koja se provjerava.

MATERIJAL I METODE

Potrebno je da sadrži opis originalnih ili modifikaciju poznatih metoda. Ukoliko se radi o ranije opisanoj metodi dovoljno je dati reference u pristupačnoj literaturi. Metodu treba opisati tako da se omogući prosuđivanje metode s obzirom na njenu tačnost, reproducibilnost, relevantnost i pouzdanost. U kliničko-epidemiološkim studijama opisuju se: uzorci, protokol i tip kliničkog istraživanja.Potrebno je opisati glavne karakteristike izvedenog istraživanja, opisati uzorak koji se ispituje (npr. randomizacija, dvostruko slijepi pokus, unakrsno testiranje, testiranje s placebom itd.), standardne vrijednosti za testove, vremenski odnos (prospektivna, retros-pektivna studija).Neophodno je navesti način izbora ispitanika, kriterije za uključivanje u studiju, kriterije za isključivanje iz studije, broj ispitanika uključenih u ispitivanje i broj ispitanika uključenih u analizu.Opisuju se i načini, metode, trajanje uzimanja pojedinog lijeka, kada se međusobno porede pojedini preparati (navodi se generičko ime, nikada fabrički naziv lijeka).

REZULTATINavode se glavni rezultati istraživanja. Pri navođenju navesti interval njihovog odstupanja i ravan njihove statističke značajnosti. U poredbenim studijama se interval odstupanja mora odnositi na razlike među grupama. Rezultati se mogu prikazivati tabelarno i grafički (slikom).Tabele, grafikoni i slike se mogu unositi direktno u tekst, i to je poželjno. Ako se navode na kraju, odvojeno, onda na poleđini tabele ili grafikona trebaju biti slijedeći podaci: ime autora, broj tabele ili grafikona, te naziv tabele (grafikona).TabeleSvaka tabela treba biti označena rednim brojem. Tabela treba imati najmanje dva stupca. Treba sadržavati: naslov (koji mora biti dovoljno koncizan), da obrazloži što tabela prikazuje; ukoliko su u tabeli podaci prikazani u procentima, u naslovu tabele treba navesti bazu za računanje za procente. Sva polja tabele trebaju biti ispunjena i mora biti jasno naznačeno ukoliko pojedini podaci nedostaju. Obavezno treba označiti položaj tabele u tekstu.SlikeSlike (grafikoni) trebaju biti čiste i kontrastne, tekst na slikama treba biti vidljiv i razumljiv kod smanjenja na polovinu veličine; označavaju se kako je navedeno za tabele. Prilikom prikazivanja rezulta tabelarno, grafički i slikom nisu dozvoljene naknadne prepravke. Eventualni tekst na slici treba biti ispisan laserskim štampačem.Na poleđini svake slike treba olovkom biti napisano ime i prezime autora, naslov rada, redni broj i naziv slike. Ukoliko je potrebno, označiti što je ispod, a što iznad. Obavezno se treba označiti položaj slike u tekstu.

161


DISKUSIJA

Piše se koncizno i odnosi se prvenstveno na vlastite rezultate, a potom se nastavlja upoređivanje vlastitih rezultata s rezultatima drugih autora. Završava se potvrdom zadatog cilja ili hipoteze, odnosno njihovim negiranjem.

ZAKLJUČAK

Treba da bude kratak i da sadrži najbitnije činjenice do kojih se došlo u radu. Navodi se zaključak, odnosno zaključci koji proizlaze iz podataka dobivenih tokom istraživanja; treba navesti eventualnu kliničku primjenu navedenih ispitivanja. Također, treba navesti koje dodatne studije su još potrebne, da bi zaključci ispitivanja imali kliničku primjenu. Treba navesti i afirmativne i negirajuće zaključke.

LITERATURA

Svaku tvrdnju, saznanje ili misao treba potvrditi referencom. Neobjavljeni podaci ne ubrajaju se u popis literature. Reference u tekstu treba označiti po redoslijedu pojavljivanja, arapskim brojevima u zagradi na kraju rečenice. Ukoliko se kasnije u tekstu pozivamo na istu referencu, navodimo broj koji je referenca dobila prilikom prvog pominjanja u tekstu. Navodi korišteni u tabelama i slikama označavaju se po redoslijedu pojavljivanja tabela i slika u tekstu. Pri citiranju više radova istog autora svakoj referenci se dodaje poseban broj.Literatura se navodi na kraju rada, rednim brojevima pod kojim su se reference pojavile u tekstu (ulazni broj reference), a naslovi časopisa se skraćuju po pravilima koje određuje Index Medicus. Navode se autori, te naslov rada, naziv časopisa, godina , volumen, broj časopisa, te broj stranice na kojoj je rad objavljen. Ukoliko je citirani rad napisalo više autora, navodi se prvih šest i doda «et al.».

Primjeri citiranja literature

- primjer za rad u časopisu:

- Standardni članak u časopisu:

Navesti prvih šest autora, ukoliko ih je više iza šestog dodati et al.

Vega KJ, Pina I, Krevskz B. Heart transplantation is associated with an increased risk for pancreatobiliary diseases. Ann Intern Med 1996; 124(11):980-3.

Parkin DM, Clayton D, Black RJ, Masuyer E, Friedl HP, Ivanov E, et al. Childhood – leukemia in Europe after Chernobyl: 5 year fllow-up. Br J Cancer 1996; 73:1006-12.

- primjer za rad u časopisu kada je autor anoniman:

Anon. An enlarging neck mass in a 71-year-old woman. Am J Med 1989; 86:459-464.

- primjer za rad u časopisu kad je autor organizacija:

American College of Physicians. Clinical ecology. An Intern Med 1989: 111:168-178.

- primjer za rad u suplementu časopisa:

Miller GJ. Antithrombotic therapy in primary prevention of acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1989; 64 (Suppl.4):29B-32B. - Volumen i broj sa više dijelova: Ozben T, Nacitarhan S, Tuncer N. Plasma and urine sialic acid in non-insulin dependent diabetes mellitus. Ann Clin Biochem 1995; 32(Pt3):303-6.

Poole GH, mills SM. One hundred consecutive cases of flap lacerations of the leg in ageing patients. N Z Med J 1994; 107(986 Pt1):377-8.

- primjer za knjigu/ monografije:

Sperof L, Glass R, Kase N. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. London: Williams & Wilkins; 1989. p.25-28.

- primjer za poglavlje iz knjige:

162


Bjersing L. Ovarium histochemistry. In: Zuckerman L, Weir BJ, eds. The Ovary. 2nd ed. New York: Academic Press; 1977. p.45-47. - konferencijski sadržaji:

Kimura J, Shibaski H, editors. Recent advances in clinical neurophysiology. Proceedings of the 10th International Congress of EMG and Clinical Neurophysiology; 1995 Oct 15-19; Kyoto, Japan. Amsterdam: Elsevier; 1996.

- primjer za rad iz zbornika referata/radova:

Bengston S, Southeim BG. Enforcement of data protection, privacy and security in medical informatics. In: Lun KC, Degoulet P, Piemme TE, Reinhoff O, editors. MEDINFO 92. Proceedings of the zth World Congress on Medical Informatics; 1992 Sep 6-10; Geneva, Switzerland. Amsterdam: North-Holland; 1992. p.1561-5.

- Istraživački ili tehnički izvještaji :

- Službeni izvještaji:

Smith P, Golladay K. Payment for durable medical equipment billed during skilled nursing facility stays. Final report. Dalas (TX): Department of Health and Human Services (US), Office of Evaluation and Inspections; 1994 Oct. Report No.: HHSIGOEI69200860.

- Magistarske i doktorske disertacije:

Trebinjac S. Primjena biofeedback metode u liječenju inaktivne hipotrofije mišića ( doktorska disertacija). Sarajevo: Univerzitet u Sarajevu, Medicin-ski fakultet; 1996.

Druge vrste publiciranog materijala:

- Neobjavljeni materijal

- U štampi (In press):

Leshner AI. Molecular mechanisms of cocaine addiction. N Engl J Med. In press 1996.

Elektronski zapisi:

- Internet članak u elektronskom formatu:

Morse SS. Factors in the emergence of infectious diseases. Emerg Infect Dis [serial online] 1995 Jan-Mar [cited 1996 Jun 5]; 1 (1): [24 screens]. Avaiable from: URL: http:// www.cdc.gov/ncidod/EID/eid.htm

- Monografija u elektronskom formatu:

CDC, clinical dermatology illustrated [monograph on CD-ROM]. Reevers JRT, Maibach H. CMEA Multimedia Group. Producers. 2nd ed. Version 2.0. San Diego: CMEA; 1995.

- Kompjuterski podaci:

Hemodynamics III: the ups and downs of hemodynamics (computer program). Version 2.2. Orlando (FL): Computerized Educational Systems; 1993.

Ovo uputstvo napisano je u skladu sa Vankuverskim pravilima. Trenutno je na snazi 5. revizija kriterijuma za objavljivanje radova u biomedicinskim časopisima.(Detaljnija uputstva mogu se naći u Ann Intern Med 1997; 126:36-47).

Kontakt osoba:Mr.Jelena Koprivica, bibliotekarTel.00387 33 266-650

163

ISSN 1512-5866

MEDICINSKI ŽURNAL je upisan u evidenciju javnih glasila u Ministarstvuobrazovanja, nauke, kulture i sporta pod rednim brojem 440, od 10.08.1994.godine. Upis u evidenciju javnih glasila izvršen je u skladu sa Zakonom o javnom informisanju (“Sl. List SRBiH”, br 21/90)

Papir korišten za štampu / Paper used for pressing:Korica / Binding - FABRIA Bianco 240 g/m2 / gsmStranice / Pages - Fabria Bianco 100 g/m2 / gsm

JULI / DECEMBAR 2007 VOLUMEN / VOLUME 13 BROJ / …

Documents

Transcript of JULI / DECEMBAR 2007 VOLUMEN / VOLUME 13 BROJ / …