Kelayakan dan PendaftaranPenelitian ini dilakukan antara bulan November 2006-Maret 2009 di Rumah Sakit Anak Swasta Pittsburgh dan Armstrong di Kittanning, Pennsylvania. Protokol penelitian telah disetujui dewan penilaian Universitas Pittsburgh dengan informed consent dari orangtua masing-masing anak yang terdaftar. Protokol penelitian disajikan secara lengkap pada penelitian ini.Agar memenuhi syarat untuk pendaftaran dalam penelitian ini, anak-anak diminta untuk menerima sedikitnya dua dosis vaksin pneumokokus dan memiliki otitis media akut yang didiagnosis atas dasar 3 kriteria, yaitu onset, terjadi dalam 48 jam sebelumnya, gejala bahwa orangtua dengan skor AOM-SOS ( Acute Otitis Media Severity of Symptoms) minimal 3 (Skor AOM-SOS berkisar dari 0-14, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan keparahan yang lebih besar dari gejalanya), efusi telinga tengah dan penonjolan dari membran timpani yang berukuran sedang bahkan besar yang disertai dengan otalgia atau eritema membran. Skala AOM-SOS terdiri dari 7 item, yaitu menarik-narik telinga, menangis, mudah marah, sulit tidur, aktifitas kurang, nafsu makan berkurang, dan demam. Orangtua diminta untuk menilai gejala-gejala ini dengan penilaian tidak ada, sedikit, atau banyak dengan skor 0,1, dan 2. Kriteria eksklusi pada penelitian ini adalah anak-anak yang memiliki penyakit akut lain (misalnya pneumonia) atau penyakit kronis (misalnya fibrosis kistik) yang alergi terhadap amoksisilin yang telah menerima lebih dari satu dosis obat antibiotik dalam 96 jam sebelumnya, memiliki otalgia lebih dari 48 jam atau mengalami perforasi membran timpani.PengacakanPenelitian ini membagi anak-anak berdasarkan yang memiliki riwayat OMA berulang (didefinisikan sebagai 3 atau lebih episode dalam 6 bulan sebelumnya atau 4 atau lebih episode selama 12 bulan) dan berdasarkan terpapar atau tidak terpaparnya pada 3 atau lebih anak-anak sekurang-kurangnya 10 jam per minggu. Di setiap lokasi penelitian, anak-anak dibagi dalam 4 kelompok dengan rasio 1:1 untuk menerima dosis Amoxycillin-clavulanate selama 10 hari dengan dosis harian 90 mg/kgbb amoksisilin dan 6,4 mg/kgbb klavulanat, atau plasebo. Masing-masing obat diberikan dalam 2 dosis per hari. Placebo disiapkan oleh apotek penelitian Rumah Sakit Anak Pittsburgh yang disesuaikan dengan standar dari FDA (Food and Drug Administration). Orangtua, petugas penelitian dan penyedia layanan kesehatan yang tidak terkait dengan penelitian ini tetap tidak menyadari tugas kelompok anak-anak selama penelitian. Orangtua disarankan untuk menyediakan Acetaminophen untuk mengurangi gejala yang dapat timbul.Penilaian gejalaPeneliti menilai gejala yang timbul berdasarkan wawancara kepada salah satu orangtua anak dan melakukan penilaian melalui telepon setiap hari sampai pada hari pertama kunjungan follow-up secara pribadi. Jika anak sakit atau orangtua yang sibuk bekerja dan tidak memiliki waktu cukup, peneliti juga akan menghubungi orangtua untuk menyusun jadwal ulang pertemuan. Orangtua diminta untuk merekam skor AOM-SOS anak mereka dan informasi klinis yang terkait lainnya dalam buku catatan dua kali sehari selama 3 hari dan sekali sehari sesudahnya.Pemeriksaan Otoskop, Penilaian Keseluruhan, dan TatalaksanaSeluruh klinisi pada penelitian ini telah menyelesaikan program otoskop dan temuan mereka menentukan diagnosa untuk penelitian ini, dan jika memungkinkan, peneliti juga memiliki foto endoskopi dari membran timpani anak-anak. Anak- anak akan menerima obat-oabtan pada hari pertama, lalu peneliti akan menilainya selama terapi, biasanya pada hari ke-4 atau ke-5, lalu pada hari akhir terapi, biasanya pada hari ke 10-12, dan pada hari kunjungan follow-up, biasanya hari ke-21-25. Selanjutnya, peneliti menggunakan hari-hari tersebut untuk mendesign 3 tipe kunjungan terlepas dari variasi individu dalam hari sebenarnya dari kunjungan. Pada setiap kunjungan, peneliti membagi anak-anak ke dalam kelompok dengan keberhasilan klinis dan kelompok dengan kegagalan klinis. Peneliti mendefinisikan kegagalan klinis pada sebelum hari ke 4-5 kunjungan sebagai kurangnya peningkatan substansial dalam gejala, memburuknya tanda yang ditemukan pada pemeriksaan otoskop atau keduanya dan kegagalan klinis di hari 10-12 kunjungan sebagai kegagalan untuk mencapai resolusi yang hampir komplit atau komplit pada pemeriksaan otoskop tanpa memeperhatikan resolusi dari efusi telinga tengah. Anak-anak yang memenuhi kriteria kegagalan klinis akan diterapi dengan Amoksisilin selama 10 hari dengan dosis 90 mg/kgbb/hari dengan Cefixime dengan dosis 8 mg/kgbb/hari. Anak-anak yang memenuhi kriteria kegagalan klinis tetap akan masuk kategori untuk analisis. Jika pada hari ke 21-25 kunjungan anak-anak yang masuk dalam kategori keberhasilan klinis mendapatkan otitis media akut kembali, maka akan dianggap kambuh. Jika memungkinkan, peneliti akan mengambil sampel nasofaring dari anak-anak untuk dilakukan kultur yang pada penelitian ini dilakukan pada hari ke 10-12 kunjungan dan hari ke 21-25 kunjungan.Hasil Seluruh hasil telah ditetapkan sebelumnya. Hasil primer berupa waktu untuk resolusi gejala dan beban gejala dari waktu ke waktu. Waktu untuk resolusi gejala diukur dengan 2 cara yaitu waktu untuk rekaman pertama skor 0-1 AOM-SOS, dan waktu yang kedua berupa 2 rekaman berturut-turut dari nilai tersebut. Gejala dari waktu ke waktu diukur dengan menghitung rata-rata nilai AOM-SOS dalam 2 kelompok setiap hari selama 7 hari pertama follow up dan merupakan skor rata-rata grup tersebut di periode itu. Hasil sekunder berupa keseluruhan efikasi klinis, penggunaan Acetaminophen, efek samping, kadar kolonisasi nasofaring, dan penggunaan sumber daya kesehatan.Analisa StatistikPeneliti memperkirakan bahwa dengan sampel 120 anak-anak yang bisa dievaluasi dalam setiap kelompok, penelitian ini akan memiliki kekuatan 80% untuk mendeteksi sampai ke tingkat 66% lebih rendah dari resolusi gejala pada kelompok plasebo dibandingkan dengan kelompok amoksisilin-klavulanat. Semua analisis didasarkan pada prinsip intention-to-treat , dilakukan dengan menggunakan tes dua sisi, dan termasuk penyesuaian untuk variabel penelitian stratifikasi. Peneliti membandingkan waktu resolusi gejalan di antara 2 grup dengan menggunakan life-table plots dan peneliti juga menggunakan model proportional-hazard untuk Pmelakukan tes fungsi hazard. Peneliti membandingkan rata-rata dari skor AOM-SOS kedua grup pada penilaian individu setiap hari selama 7 hari pertama follow-up dengan menggunakan persamaan estimasi umum dan rata-rata skor grup pada periode tersebut (dengan memperhitungkan bahwa pengamatan dilakukan dua kali setiap hari selama 3 hari pertama follow-up) menggunakan analisis regresi. Peneliti menggunakan regresi logistik untuk analisis keberhasilan atau kegagalan klinis. Untuk menentukan apakah variabel yang pengubah prognostik atau efek, peneliti menggunakan model proportional-hazard atau model logistic-regression yang sesuai. Untuk analisis tingkat kolonisasi nasofaring, peneliti menggunakan Uji McNemar.