Journal Reading

Efficacy and Safety of Canagliflozin Monotherapy in Subjects with Type 2 Diabetes Mellitus Inadequately Controlled with Diet

and Exercise

Disusun Oleh :

Lusy Novitasari, S.Ked

110.2011.144

Pembimbing :

dr. Didiet Pratignyo, Sp.PD, FINASIM

Referat ini diajukan sebagai salah satu syarat ujian kepaniteraan klinik bagian ilmu

penyakit dalam pada

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH

KOTA CILEGON

November 2015

orig

ina

l a

rtic

le

ABSTRACT

Canagliflozin adalah penghambat natrium glukosa co-transporter 2 dalam terapi diabetes mellitus tipe 2 (DMT2). Penelitian ini mengevaluasi efikasi dan keamanan dari pemakaian canagliflozin pada pasien DMT2 yang tidak dikontrol secara sempurna oleh pola makan dan olahraga.

Metode: Dalam 26 minggu, secara acak, double-blind, plasebo-controlled, fase 3 percobaan, subjek (N = 584) menerima canagliflozin 100 atau 300 mg atau plasebo sekali sehari. Tujuan utamanya adalah perubahan dari baseline di hemoglobin A1c (HbA1c) pada minggu ke 26. Tujuan lainnya yaitu penurunan HbA1c mencapai <7.0%; penurunan dari baseline gula darah puasa (FPG), gula darah 2 jam post prandial (PPG) dan tekanan darah sistolik (BP); dan perubahan berat badan, High Density Lipoprotein Cholestrol (HDL-C) dan trigliserida. Efek samping (AEs) dari canagliflozin tercatat selama penelitian.

Hasil: Pada minggu ke 26, kadar HbA1c berkurang secara signifikan menggunakan canagliflozin 100 dan 300 mg dibandingkan dengan penggunaan plasebo (-0.77, -1.03 dan 0.14%, masing-masing; p <0.001 untuk keduanya). Kedua dosis canagliflozin menurunkan FPG, PPG, berat badan dan tekanan darah sistolik (p <0,001 untuk keseluruhan), dan peningkatan HDL-C dibandingkan dengan plasebo (p <0,01 untuk keduanya). AEs secara keseluruhan lebih tinggi dengan canagliflozin dibandingkan dengan plasebo; tingkat AEs yang serius dan AEs yang berhubungan dengan penghentian obat memiliki persentase yang rendah dan tidak jauh berbeda di seluruh kelompok. Insidensi infeksi jamur pada genital, infeksi saluran kemih dan diuresis osmotik lebih sering terjadi seiring dengan pemakaian canagliflozin; AEs ini yang menyebabkan beberapa penghentian pada pemakaian canagliflozin. Tingkat insiden hipoglikemia rendah di seluruh kelompok.

Kesimpulan: Pemakaian canagliflozin dapat meningkatkan kontol gula darah, mengurangi berat badan dan dapat ditoleransi dengan baik pada pasien dengan DMT2 yang tidak terkontrol sempurna oleh pola makan dan olahraga.

PENDAHULUAN

Obesitas dan gaya hidup cukup memberikan konstribusi terhadap perkembangan DMT2, maka langkah awal dalam penanganan DMT2 ialah perubahan gaya hidup, olahraga, dan penurunan berat badan; namun cara – cara tersebut sering kurang memadai dan tidak terlalu efektif. Jika terapi non – farmakologi gagal, maka dimulailah pengobatan menggunakan obat anti – hiperglikemi oral / AHA (metformin yang lebih sering digunakan). Terapi – terapi AHA yang telah ada kurang memberikan efek kontrol gula darah yang tahan lama dengan peningkatan fungsi sel beta; meskipun metformin dapat menurunkan berat badan yang tidak terlalu signifikan, kebanyakan OHO dapat menyebabkan peningkatan berat badan atau menyebabkan kestabilan berat badan, namun sebenarnya tidak menurunkan berat badan. Pernyataan terbaru dari

American Diabetes Association / European Association for the Study of Diabetes menyarankan bahwa dalam menangani DMT2 harus disesuaikan berdasarkan kebutuhan spesifik dari masing – masing pasien. Oleh karena itu, dibutuhkan untuk AHA baru yang dapat memberikan keuntungan pengontrolan gula darah dalam jangka panjang seperti efek hipoglikemi minimal dan efek yang menguntungkan bagi berat badan. Penghambat sodium glukosa co – transporter 2 (SGLT2) merupakan golongan AHA yang masih dalam tahap pengembangan yang memiliki mekanisme berbeda dibandingkan terapi yang sudah ada, dengan efek utama dalam pengaturan kadar glukosa dalam ginjal. Secara khusus, induksi ekskresi glukosa urin (UGE) melalui penghambatan reabsorpsi glukosa ginjal oleh SGLT2 yang memberikan efek mekanisme insulin – independen dalam menurunkan kadar glukosa darah dan meningkatkan kontrol glukosa darah.

MATERIAL DAN METODE

Subjek dan Desain Penelitian

Penelitian dilakukan secara acak, double-blind, plasebo-controlled, phase 3 study yang dilakukan di 17 negara. Subjek dalam penelitian ini termasuk subjek dengan kontrol diet dan olahraga yang inadekuat dan subjek yang sedang dalam terapi AHA. Subjek yang tidak dalam pengobatan AHA dilakukan pemberian plasebo secara single – blind, selama 2 minggu, dimana pasien dengan terapi AHA dilakukan pemberian plasebo selama 8 minggu. Setelah pemberian plasebo, semua subjek secara acak menjalani penelitian selama 26 minggu, secara double – blind, plasebo – controlled, core treatment period, dilanjutkan dengan 26 minggu double – blind extension period.

Subjek yang memenuhi syarat adalah laki-laki dan perempuan yang berusia 18 – 80 tahun dengan DMT2 dengan salah satu dari dua kriteria berikut: (i) tidak dalam pengobatan AHA saat skrining dengan kadar hemoglobin A1c (HbA1c) ≥7.0% dan ≤10.0% atau (ii) dalam pengobatan AHA monoterapi (kecuali Peroksisom proliferator – activated receptor-γ (PPAR) agonist] atau metformin ditambah terapi kombinasi sulfonilurea dengan HbA1c ≥6.5 dan ≤9.5% pada skrining dan HbA1c ≥7.0 dan ≤10.0% dan glukosa darah puasa (FPG) <15,0 mmol / l pada minggu -2.

Untuk subjek dengan nilai-nilai HbA1c di atas kisaran inklusi (HbA1c ≥7.0 dan ≤10.0%), dilakukan sebuah sub – penelitian untuk menilai efektivitas kadar gula darah yang meningkat. Subjek yang memenuhi syarat untuk berpartisipasi dalam sub – penelitian kadar gula darah tinggi jika kadar HbA1c > 10,0 dan ≤12.0% pada skrining atau pada minggu -1 dan FPG ≤19.4 mmol / l pada minggu – 1. Subjek yang memenuhi syarat ini memasuki 1 minggu awal dengan pemakaian plasebo, secara single-blind, kemudian dilanjutkan penelitian selama 26 minggu, pengobatan aktif secara double-blind. Karena kontrol gula darah yang buruk, semua subjek diberikan pengobatan canagliflozin 100 atau 300mg; secara double – blind. Dalam laporan ini, komponen studi terkontrol plasebo akan disebut sebagai 'studi utama'.

Subjek akan dikeluarkan jika kadar FPG > 15,0 mmol / l pada pemeriksaan ulang selama fase sebelum pengobatan (atau > 19,4 mmol / l untuk kelompok sub – penelitian dengan kadar gula darah yang tinggi); riwayat diabetes tipe 1, malabsorpsi galaktosa – glukosa secara herediter, glukosuria ginjal primer atau dengan penyakit jantung (termasuk infark miokard, angina tidak stabil, prosedur revaskularisasi atau kecelakaan serebrovaskular); pengobatan dengan agonis PPAR, insulin, inhibitor SGLT2 lain atau jenis AHA lainnya kecuali yang termasuk dalam kriteria inklusi 12 minggu sebelum skrining; atau subjek dengan estimated glomerular filtration rate (eGFR) <50 ml/min/1.73

m2 pada saat skrining.

Selama masa pengobatan double – blind, pemberian metformin dimulai jika FPG > 15,0 mmol / l setelah hari 1 hingga minggu ke 6, > 13,3 mmol / l setelah minggu ke 6 sampai minggu ke 12 dan > 11,1 mmol / l setelah minggu ke 12 sampai minggu ke 26.

Tujuan

Tujuan utama penelitian ini adalah perubahan HbA1c dari baseline pada minggu ke 26. Tujuan lainnya yaitu kadar HbA1c subjek mencapai <7.0%, perubahan FPG, sistolik BP dan perubahan berat badan, High – Density Lipoprotein Cholesterol ((HDL – C) dan trigliserida pada minggu ke 26. Tujuan tambahannya ialah perubahan diastolik BP dan kadar lipid puasa, termasuk Low – Density Lipoprotein Cholesterol (LDL – C ), non – HDL – C dan rasio LDL – C / HDL – C.

Statistik analisis

Efikasi dan keamanan analisis dalam penelitian utama dan sub – penelitian menggunakan metode modified intent – to – treat (mITT).

HASIL

Subjek dan Desain Penelitian

Penelitian utama. Dalam 587 subjek secara acak, 584 subjek menerima ≥1 dosis medikasi dan masuk kedalam analisis mITT. 77 subjek berhenti sebelum minggu ke 26; ratio diskontinuitas yang lebih tinggi terlihat pada penggunaan plasebo (16,5%) dibanding dengan pemakaian canagliflozin 100 dan 300 mg (11.7 and 11.2%).

Sub – penelitian. 91 subjek yang berpartisipasi dalam sub – penelitian ini masuk kedalam analisis mITT. Sebelas (12,1%) subjek berhenti sebelum minggu ke 26; ratio

diskontinuitas ini tidak jauh berbeda dengan grup yang menggunakan canagliflozin. Subjek dalam sub – penelitian ini memiliki kadar rata – rata HbA1c 10,6%.

Efikasi

Table 1. Baseline demographics and disease characteristics.∗Characteristic

Main

study PBO(n = 192)

CANA 100 mg(n = 195)

CANA 300 mg(n = 197)

Total(N = 584)

High glycaemic substudy

CANA 100 mg(n = 47)

CANA 300 mg(n = 44)

Total (N = 91)Sex,n (%)

Male 88 (45.8) 81 (41.5) 89 (45.2) 258 (44.2) 23 (48.9) 19 (43.2) 42 (46.2)Female 104 (54.2) 114 (58.5) 108 (54.8) 326 (55.8) 24 (51.1) 25 (56.8) 49 (53.8)

Age (years) 55.7 (10.9)

55.1 (10.8) 55.3 (10.2) 55.4 (10.6) 49.7 (11.1) 48.8 (10.8) 49.3 (10.9)Race, n (%)†

White 134 (69.8) 124 (63.6) 137 (69.5) 395 (67.6) 25 (53.2) 30 (68.2) 55 (60.4)Black or African 9 (4.7) 18 (9.2) 14 (7.1) 41 (7.0) 3 (6.4) 1 (2.3) 4 (4.4)American

Asian 29 (15.1) 27 (13.8) 29 (14.7) 85 (14.6) 11 (23.4) 7 (15.9) 18 (19.8)Other‡ 20 (10.4) 26 (13.3) 17 (8.6) 63 (10.8) 8 (17.0) 6 (13.6) 14 (15.4)

HbA1c (%) 8.0 (1.0) 8.1 (1.0) 8.0 (1.0) 8.0 (1.0) 10.6 (0.9) 10.6 (0.9) 10.6 (0.9)FPG (mmol/l) 9.3 (2.1) 9.6 (2.4) 9.6 (2.4) 9.5 (2.3) 13.3 (3.2) 13.6 (3.2) 13.4 (3.2)Body weight (kg) 87.6

(19.5)85.8 (21.4) 86.9 (20.5) 86.8 (20.4) 82.8 (22.9) 82.1 (19.0) 82.5

(21.0)BMI (kg/m2) 31.8 (6.2) 31.3 (6.6) 31.7 (6.0) 31.6 (6.2) 30.4 (7.1) 30.5 (5.5) 30.5 (6.3)Duration of diabetes 4.2 (4.1) 4.5 (4.4) 4.3 (4.7) 4.3 (4.4) 4.6 (4.6) 5.2 (4.8) 4.9 (4.7)

(years)Subjects on AHA at 92 (47.9) 94 (48.2) 95 (48.2) 281 (48.1) 11 (23.4) 10 (22.7) 21 (23.1)

screening, n (%)

AHA, antihyperglycaemic agent; BMI, body mass index; CANA, canagliflozin; FPG, fasting plasma glucose; HbA1c, haemoglobin A1c; PBO, plasebo; s.d., standard deviation.∗Data are mean (s.d.) unless otherwise indicated.

†Percentages may not total 100.0% due to rounding.

‡Including American Indian or Alaska Native, other, unknown and not reported for the main study and American Indian or Alaska Native and other for the high glycaemic substudy.

Figure 1. Study flow diagram. CANA, canagliflozin; mITT, modified

intent-to-treat; PBO, plasebo. * mITT analysis set.

Figure 2. Changes in glycaemic parameters (LOCF). (A) Change in HbA1c, (B) mean HbA1c over time, (C) proportion of subjects reaching HbA1c goals, (D) change in FPG, (E) change in PPG and (F) change in HbA1c (high glycaemic substudy). CANA, canagliflozin; CI, confidence interval; FPG, fasting plasma glucose; HbA1c, haemoglobin A1c; LOCF, last observation carried forward; LS, least squares; PBO, plasebo; PPG, postprandial glucose; s.e., standard error. *p < 0.001 versus PBO. † Statistical comparison for CANA 100 and 300 mg versus PBO not performed (not pre-specified).

FE

DC

BA

Penelitian utama. Pada minggu ke 26, terapi canagliflozin 100 dan 300 mg menurunkan kadar HbA1c secara signifikan dari nilai awal dibandingkan dengan penggunaan plasebo. Pada kedua kelompok canagliflozin, penurunan HbA1c dari nilai awal sudah terlihat pada minggu ke 12 dan semakin menurun pada minggu ke 26. Penurunan HbA1c tidak jauh berbeda dengan subjek yang tidak mendapat terapi OHO pada pemeriksaan skrining (52%) dan pada subjek yang mendapat terapi OHO. Dibandingkan dengan plasebo, kadar HbA1c <7% dan HbA1c <6,5% pada minggu ke 26 dengan canagliflozin 100 dan 300mg.

Canagliflozin 100 dan 300 mg secara signifikan menurunkan FPG dalam 26 minggu dibandingkan dengan penggunaan plasebo. Penurunan FPG pada canagliflozin mendekati kadar maximal pada minggu ke 6 dan semakin menurun pada minggu ke 26, sedangkan kadar FPG meningkat pada penggunaan plasebo.

Sub – penelitian. Pada subjek sub – penelitian, canagliflozin 100 dan 300 mg dapat menurunkan HbA1c pada minggu ke 26. Kedua dosis pada canagliflozin dapat menurunkan kadar FPG dan 2-h PPG.

Berat badan, tekanan darah, kadar lipid

Penelitian utama. Penurunan berat badan dengan penggunaan canagliflozin 100 dan 300 mg terjadi secara cepat pada minggu ke 6; penurunan progresif terjadi pada pemakaian canagliflozin 300mg, dimana canagliflozin 100 mg memberikan efek penurunan berat badan yang lebih minimal. Sedikit penurunan berat badan terlihat pada pemakaian plasebo pada minggu ke 18.

Pada pemakaian canagliflozin 100 dan 300 mg terjadi penurunan TD sistolik dan diastolic serta tampak perubahan frekuensi nadi minimal pada minggu ke 26 dibandingkan dengan pemakaian plasebo.

Terjadi peningkatan HDL – C dan LDL – C secara signifikan pada pemakaian canagliflozin 100 dan 300 mg pada minggu ke 26 dibandingkan dengan pemakaian plasebo. Kedua dosis canagliflozin dapat menurunkan kadar trigliserida dibandingkan dengan pemakaian plasebo, tetapi perbedaannya tidak signifikan. Terjadi peningkatan minimal non HDL – C dan Apo – B pada penggunaan semua grup. Peningkatan HDL – C lebih banyak dibandingkan LDL – C, dimana ratio LDL – C / HDL – C menurun secara bermakna pada semua grup.

Sub – penelitian. Kedua dosis canagliflozin dapat menurunkan berat badan dan tekanan sistolik. Kenaikan dosis sejalan dengan kenaikan kadar HDL – C, juga menurnkan kadar trigliserida dan penurunan minimal LDL – C pada canagliflozin 300 mg.

Fungsi sel - beta

Penelitian utama. Pada minggu ke 26, terjadi peningkatan fungsi sel beta pada pemakaian canagliflozin 100 dan 300 mg dibandingkan dengan plasebo. Dosis terapi tersebut

menurunkan rasio proinsulin/insulin dan proinsulin/C peptide pada pemakaian canagliflozin 100 dan 300 mg.

Keamanan

Penelitian utama. Secara keseluruhan efek samping terjadi lebih banyak pada pemakaian canagliflozin dibandingkan plasebo. Efek samping yang serius sangat rendah. Total 10 subjek pada pemakaian canagliflozin berhenti karena efek samping yang ditimbulkan. Dua kematian terjadi selama masa pengobatan (satu dengan plasebo, satu dengan canagliflozin 100 mg).

Insiden infeksi jamur pada genital lebih tinggi pada laki – laki dan perempuan dengan canagliflozin dibandingkan dengan plasebo; efek samping bersifat ringan sampai sedang, dan dapat diterapi menggunakan antifungal oral ataupun topikal tanpa mengganggu proses penelitian. Penggunaan canagliflozin juga dapat meningkatkan efek samping infeksi saluran kemih pada kedua dosis dibandingkan dengan penggunaan plasebo. Efek samping berupa osmotik diuresis dan menurunkan volume intravaskular.

Subjek dengan efek hipoglikemi tidak jauh berbeda antara canagliflozin 100 dan 300 mg dan plasebo, tanpa ada efek hipoglikemi yang berat. Peningkatan kadar BUN dan peningkatan kadar serum kreatinin terjadi pada canagliflozin dibanding plasebo. Kadar asam urat menurun pada canagliflozin dibandingkan plasebo. Peningkatan minimal hemoglobin terjadi pada pemakaian canagliflozin, dimana terjadi penurunan kadar hemoglobin dengan plasebo.

Sub – penelitian. Efek samping canagliflozin pada kelompok ini tidak jauh berbeda dari kelompok penelitian utama.

PEMBAHASAN