治疗乙肝病毒感染 : 持续缓解机制是免疫调控

Joseph Sung MD , PhD

香港中文大学

CHB 治疗目标

持续缓解=

维持缓解 =

低病毒血症+

低病毒血症+

ALT 恢复正常 ALT 恢复正常 免疫控制

不用抗病毒药物需要继续

应用抗病毒药物

Ganem, D. et al. N Engl J Med 2004;350:1118-1129

为何乙肝病毒难以清除 ?

1. 清除循环的病毒

2. 抑制新病毒的产生

3. 防止传染未受感染的

肝细胞

4. 防止已感染肝细胞的

再感染

5. 清除感染细胞的 cccDNA

6. 清除肝外贮备

HBV 感染的免疫反应

DC成熟

NK Cell活化

内在反应

Type 1 IFN 产生

B 细胞与抗原结合

阻滞病毒扩散

CTL直接识别被感染的细胞

Th1

Th2T 辅助细胞免疫应答的扩大

YY

Y

Y

自适应反应

Ganem, D. et al. N Engl J Med 2004;350:1118-1129

细胞免疫应答对乙肝病毒清除有重要意义

1. HBsAg 颗粒和病毒被抗原递呈细胞识别2. 处理过的抗原被 CD4+ 和 CD8+ 细胞识别3. 病毒特异 CD8+ 细胞（在 CD4+ 细胞帮助下 ) 识别已感染肝细胞上的 MHC class I4. 直接溶解已感染的肝细胞或 IFN 和 TNFa 的 relatease

HBsAg 血清转换：乙肝治疗的最终目标

HBsAg 血清转换 : • 认为是治疗的最终目的 • 与积极性的临床转归相关• 代表一个与急性感染患者实现有效控制 HBV 感染

的相同的状态

HBsAg 血清转换使 CHB 最接近治愈• 但在较短时间内能实现转换的不常见

Ganem, Prince. N Eng J Med 2004

Fattovich G et al. Am J Gastroenterol 1998

HBsAg 血清转换 ： 持续缓解的有效标志物

对 309 例患者的回顾性研究，平均随访 5.7 年生

存概

率(%

)

获得 HBsAg 血清转换未获得 HBsAg 血清转换

存活患者比例

月数

100

80

60

40

20

48 72 96 120 144 16824

P<0.001

HBeAg 阳性 CHB 的治疗终点

• CHB 感染过程中， HBeAg 的出现与活动性和进展性肝病相关

• HBeAg 转阴 / 血清转换是 HBeAg 阳性 CHB 持续缓解 的最有力的标志

Lok and McMahon. Hepatology 2004

84

Niederau NEJM 1996

病人生存率 无并发症患者的比例

Months Months

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

24 36 48 60 72 8412 24 36 48 60 7212

IFN 治疗获得 HBeAg 转阴

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

IFN 治疗未获得 HBeAg 转阴

P=0.004* P=0.018*

*According to the proportional hazards model

采用 IFNα 治疗取得 HBeAg 血清转换能够改善临床结局

从乙肝到肝硬化

肝硬化例数 %/ 年

1. Liaw YF et al. Hepatology 1988; 2. Liaw YF et al. 2005;3. Hsu et al. Hepatology 2002; 4. Chen et al. Gastroenterology 2002

HBeAg (+)1 509 3 35 2.4

(+) (+)2 134 6.8 3.5

(+) (-)2 74 6.8 1.5

HBeAg 血清转换 3 269 8.6 21 0.9

HBsAg 血清清除 4 189 5.3 0

状态例数

随访( 年 )

van Zonneveld. Hepatology 2004

HB

sAg

消失

患者

的比

例

* 应答的定义标准为治疗的 12 个月内出现 HBeAg 消失

治疗开始后的时间 ( 年 )

4 6 8 10 12 142

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

HBeAg 应答 *

无 HBeAg 应答

50%

HBeAg 阳性患者清除 HBeAg 后 HBsAg 的应答

IFN 治疗后的长期转归

核苷类似物核苷类似物

TTHHTTSS

免疫刺激剂

免疫抑制剂免疫抑制剂NKCTL

+++ -

-

- 拉米夫定

强的松

左旋咪唑 胸腺肽

慢性 HBV 治疗选择

阿德福韦恩替卡韦LdT

干扰素干扰素

+

+

+-

pIFN

持久应答免疫控制途径100%

0%

直接抗病毒 免疫应答

HB

V D

NA

维持阶段Assay limit

抑制病毒复制

清除感染肝细胞诱导阶段

核苷类似物

APC

CTL

NK

Lymphocyte

Th

B cell

PIFNIFN

核苷类似物单纯抗病毒治疗耗竭病毒复制模板 cccDNA 需要 14.5 年

平均

HB

V D

NA

(lo

g10

co

pie

s/m

L)

* 与基线相比下降的 log10

HBV DNA 下降治疗结束

HBeAg 血清学转换 随访 24 周

派罗欣 拉米夫定

32%

P<0.01

2

4

6

8

10

12

0 6 12 18 24 30 36 42 48

-4.5*

派罗欣

-5.8*

拉米夫定

19%

0

10

20

30

40

50

Fried et al EASL 2005

HBeAg 阳性乙肝：派罗欣与拉米夫定比较

-4.1*

-4.2*

Mea

n H

BV

DN

A (

log

10 c

op

ies/

mL

)

2

3

4

5

6

7

8

0 12 24 36 48

PEGASYS

LAM

治疗中的 HBVDNA 下降 持久病毒学和生化学应答率

0

20

40

60

80

HBeAg 阴性乙肝：派罗欣 vs 拉米夫定 尽管拉米夫定病毒载量下降的速度更快，

派罗欣在第 72 周持续应答率更高

派罗欣 拉米夫定

59%

44%43%

29%

ALT 复常HBV DNA <20,000 cp/mL

P<0.01

* 与基线相比下降的 log10 Marcellin et al. N Eng J Med 2004

HBV DNA 水平随时间的变化和随访结束时的 HBeAg 血清转换

12

*all numbers shown are log10 reduction from baseline

治疗中 随访

HB

V D

NA

均数

(lo

g1

0 c

op

ies/m

L)

2

4

6

8

10

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

-4.5

-5.8

-2.0

-7.2*

-2.6

-2.4

32%

27%

19%

P=0.023

P<0.001

随访结束时的 HBeAg 血清转换率

派罗欣

n=271 n=271 n=272

派罗欣+ LAM

LAM

观察周数Lau et al. N Engl J Med 2005

0

10

20

30

40

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

治疗期 随访期

疗程增加 HBeAg 血清转化率提高

研究周数

HB

eAg

血清

转换

(%

)

27%

24%

20%

32%

27%

19%

派罗欣+ 安慰剂

拉米夫定

派罗欣+ 拉米夫定

P=0.023P<0.001

Lau et al. N Engl J Med 2005

0

20

40

60

HB

eAg

血清

转化

患者

(%)

27/92 19/93

29%

20% 20%

19/96

30%27%

16%

41%37%

28%

HBeAg 血清转化率与基线 ALT 水平的关系

36/121 30/111 20/129 24/58 25/67 13/47

2 x ULN 2–5 x ULN >5 x ULN

派罗欣 + 安慰剂派罗欣 + 拉米夫定拉米夫定

ALT 水平 Lau et al. N Engl J Med 2005

随访（第 72 周）末的 HBsAg 消失和血清转换 *

派罗欣+ 安慰剂

(n=271

派罗欣 +拉米夫定(n=271)

拉米夫定

(n=272)

HBsAg 消失， n (%) 9 (3%) 11 (4%) 2 (<1%)

P=0.012

P=0.033

HBsAg 血清转换， n (%) 8 (3%) 8 (3%) 0 (0%)

* HBsAg 消失和抗 -HBs 出现

P=0.004

P=0.004

Lau et al. AASLD 2004

抗病毒能力与 HBeAg 血清转换

0

5

10

15

20

25

30

35

0 1 2 3 4 5 6 7 8

HBV DNA 治疗 1 年从基线水平下降值 (log10)

阿德福韦( 抑制病毒 )

拉米夫定 *( 抑制病毒 )

恩替卡韦( 抑制病毒 )

派罗欣 * ( 抑制病毒 + 免疫调控 )

* Study WV16240

派罗欣 *+ 拉米夫定 ( 抑制病毒 + 免疫调控 )

HB

eAg

血清

转换

(%

)

慢性乙肝治疗后的良好转归

Hoofnagle et al. Ann Intern Med 1981; Fattovich et al. Hepatology 1986; Di Bisceglie et al. Gastroenterology 1987; Niederau et al. NEJM 1996; Chu et al. Gastroenterology 2002; van Zonneveld et al. Hepatology 2004

HBeAg 血清转换

HBsAg 消失 / 血清转换预防 HCC 改善生存率

HBeAg 消失

ALT 复常 , HBV DNA 下降

改善临床结局的治疗策略

一线治疗

疗程明确，持续应答（长期缓解）机会高如聚乙醇化干扰素 -2a 或 IFN

理想的特点• 持续应答率高• 明确的治疗期 • 良好耐受性和安全性

生存

HBeAg 血清转化

是

否 *二线治疗

维持治疗如核苷 / 核苷酸类似物

理想的特点• 耐受性好• 不诱导变异• 良好的安全性

*or IFN contraindicated / not tolerated