Measured GFR using a population pharmacokinetic model for ...
Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of...
Transcript of Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of...
Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine,
lamivudine, and their active intracellular metabolites in
HIV patients
Caroline Bazzoli, Henri Benech, Elisabeth Rey, Sylvie Retout, Dominique
Salmon, Xavier Duval, Jean-Marc Treluyer, France Mentre
To cite this version:
Caroline Bazzoli, Henri Benech, Elisabeth Rey, Sylvie Retout, Dominique Salmon, et al.. Jointpopulation pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellularmetabolites in HIV patients: Joint population for AZT/AZT-TP and 3TC/3TC-TP. Antimicro-bial Agents and Chemotherapy, American Society for Microbiology, 2011, 55 (7), pp.3423-3431.<10.1128/AAC.01487-10>. <inserm-00617423>
HAL Id: inserm-00617423
http://www.hal.inserm.fr/inserm-00617423
Submitted on 17 Nov 2011
HAL is a multi-disciplinary open accessarchive for the deposit and dissemination of sci-entific research documents, whether they are pub-lished or not. The documents may come fromteaching and research institutions in France orabroad, or from public or private research centers.
L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, estdestinee au depot et a la diffusion de documentsscientifiques de niveau recherche, publies ou non,emanant des etablissements d’enseignement et derecherche francais ou etrangers, des laboratoirespublics ou prives.
1
���������������� �����������������������������
��������������� �������� �������� �����������
�����������
��������� �!"����#���$�%�&��'�(�&����� �)�(����*�
+�)���� �,�-�.�/ #���� '�0�.�� # ������1��2&!324&( �����5 ���
6.&7$8��4(%&.��6��� ���#�� ��)��� ����� ���0 ���9
!:��� ���� �-��;������6��� ���#��< ��������4&(�< ������0 ���9
$�%2����/��(�(� ��������� ������5�����=������������<���� >������0 ���9
'6��� ���#�� ��)���� ���92�3��9< �������������� �����?(���3�����������9(� ����
����� ������5������@��9��� �6,,$9
*6��� ���#�� ��*�2�3����A�����������(� ������.#�������� ���� ���0 ���9
,���BB7��A�������������� ���0 ���9
��������������-�������������;�� 2C/D2C/3/���$/�D$/�3/�
��� ���� ���������� �����������������
�� ������������
:��� ���� �-��;������
6��� ���#��< ��������4&(�
* �����.���#����@����
03$8B' <&%41�:%����EF
%����G��������H���!�����35 �������
2
���������1
/�� ��������� ��� ���������� �� ����� � �� 2C/ �� $/� �� ���� ������ �� �������� 2
�����������I� ����� ����� ��7*�J������������������� ������5� �������������2C/3
�� $/� �I��������� ���� � �� ���� �������� ��� � ������ � ����1��2&!?24&( � ����4
0�� ����� ������� �� ������ I� � ���� ���� �I� I���� �� � ������ �� ����� � ���5
����� ���� �� ������ ������ ������2C/ �� $/� ����� �����I� ������ �� � 7$ �������6
���5�����,!��������������� ������ �������� 2C/3/���$/�3/������ ������0� ����7
� �5������������������ ���������������I�������������I�������5����������������8
����� �� ���� ������ K� ��� ������� �� ������� ���I�� ��� ������ �� �� �������� 9
����� ������������ �5��2������� ���������I����� ��� �� ���� ���������������10
���� ���� ���� ������ 2C/ ����� ����� I��� � ��������� ����� ���� �� �� �������� 11
2C/3/�� 2 ������ ����� ��� I��� �� � � �� ���� ���� I�� ���� �� ���@������ ���� ����12
����� �������$/����������������$/�3/��2C/��$/�����3�����I� �B�8 �LF'�8MN��13
!�F7� L$F�!MN� �����������I�� ��� �� �������� ����3����� �� 2C/3/���$/�3/�I� � B�7$�14
L,FMN �� ! � , � L''MN� ������������ K� ���� �� ������ �� � 5��� ������ � ��� ���� ��15
���� �����2C/��I����������������� �� �������� ����� �������2C/�I����I� �16
��5����������5�� � ������� ��� �������&��������������I����������� �� �� �������� 17
����� ���� I� � ���� ��5���5���� ���� �� 2C/ �� �� $/�� (�������� I��� ��� ����� ��18
plasma and intracellular concentrations for once versus twice daily regimens��55��������� daily19
����5 �5���I������������������������ �� �����20
21
3
�������������1
C�������� L2C/N �� ��������� L$/�N � � ����� ��� �� ��� �� � �5� �� � ������ ��2
���� ���������������� �� L���N ���� ������2�@�� �� ��������������(�� ��� L2�)(N�3
2C/��$/�� ���������� ��� ��� ��� ������������� �L4&/��N�I����� ������������5���4
��������� �� ��� ����� ���L�22&/N����� ��������������� ������������� �L���N�������I���5
������ � 5�� �� � I��� �3��������� ��� �� � ��� ������ ������� � /�� !BBF6
�������������� ���K� ��������1 5������� ��������� ��������2C/���� ��� ��7
�� �� ������ ���������� ������E������ �����������������������L$8N�2�2C/��$/�� �8
� �@������ ��� ������5���� ������ �������������������L������� ON�9
2�� 4&/�� ��� 5� � �� ��� �� �� �� ��@������ ������� ������ ������� � �����510
�������������� ������������� ��� � ����������� L/�N I���� ��� ����� 2C/ �� $/� � � ����11
����������� �� �������� �� �� ���� ������ ���������� L2C/3/� �� $/�3/�� �����������N� I����12
����� )42 ���������� �� ��� �� � ��� ������ �������� �� ���� �� ������� /���� ������13
�������� � � ������� ������� ��������������� ��� ��E�������2C/��$/��(��� �� �������14
���� ������ ���� ���� ��� ����� �� �������� �� 4&/�� ���� �� ��I��� �� ����� I��� ������15
����� ������������ ���������������I�������� �������� ����� ���������� �����������16
L �$� *� 7�!*�$$N�/�� ����I�� �� �����������������L,N ��� ����� �����������������5�17
�� 4&/����I������� ���� ��� �� ��� ��� �5��18
2�����5���@����������� �������� ����� ������������ ��� �5� ������������ ��������19
������5�� ��5���� I��� ��� �������� �� ��� ���� �� �� ���� �� ����� �������� �����20
L��.��NL,N�/�����I��������������I����� �������� ����� ���������������2C/3/���21
� $/�3/��������������� ������� �����������I�������I������� ����������������5��22
���� ������ %�� �� ��������� ��� ������ ���� �� �� �� � ���@���� �� ������ ��� ��23
��� ���������� ����� � ��������� ��� ���������� ����� ��� ��� ��� �� �� ��� � ��24
4
�� �������� ����� ���� ��2C/3/� �� $/�3/�� ��� ��������� ��� ���������� ������� �1
�����������������������2
/���1��2&!324&( � �������������� ���3����� ����������� ������� ����� �������3
� �53����� �5����3����������������J���� ��3������5�22&/L ,N�������� ��������4
������������I�4&/��������������� �� ��� ����� ��������������;����������������5
� ������������ 5 �������������� �������I��� ������ 5 ����������������� ����I� �6
�� �� ��� �� �������� ��� ������ �� 5����� ������ ������ � ������� �� ������ 7
��� ���������������������I������� ���������� ��� ���������L B�! N�2���3�����8
������1��2&!24&( � ������������������ �5���������� �������� ����� �������9
2C/��$/���������I���� �������������2C/��$/���4&/��I�������������10
� ����������I���������������������������������������������� ���������� 2C/11
�� $/� �� ���� ��������� �� �������� ������ ����������� �� ��5� ��� ���������� �� ����12
��������� ������� ���5 ���� �������5 �� �� ��3���������� ��� ����������� � ������ �������13
�������� �� ���������� �� ����� � �� ���� ��� ������� �� ��������� K� ��� ������5���� ���14
�������������� ������ ������������ ������������ ����� �������������������:����I�15
�E��� �� ��������������I���������������� ������������ �5���I��������I�����16
�� �������� ����� ����� �� ����������������K� ���� ������� �� ������� ���I�������� ��17
�� �������� ����� ����� �� ���� � �5� �� I��� ��� ���� ���� ����� ���� �� ���� ������18
������������19
�20
��� ���!"������ �#��"�21
$���������������%�������22
5
/�����������������1��2&!324&( � ���I������������������������ ������5����1
������������� ��5������������ ���������L)���������������L ,NN����������������2
��22&/� ������������5��������������������� ��� �5�G����L������ D ������ � 3
������� D ������ � ������� N������I�4&/��L2C/L$BB�5ND$/�L *B�5NL������� ON�����4
� �'/L'B�5ND$/�L *B�5N�����N�2���3������������������ ����������� �� ��������������5
������ �������������2C/��$/����� ���� �� �������� �������� �������� ������5 ����6
��������������7
���������5�������� ��� ��I� �������������5���� 8��� ���� ������� ������I����8
�� �5��������������&42���������� BBB������D�������������� �� � ������� �����9
5������� �������� ���� �� �������5�� � ��� �I����� ��������� /����� �3�������10
� ��� ��I� �G��������������� �5���� ����5I���4&/�������9� ������������������11
I��� �:3!� ��� �� �P�� ������9 � ������I��� ��E������9 ��� ����� � L� ���������� ���Q$B12
�:D��N9�� ������������������ ���������L� ��� ��������Q,BM� ���� �� �����N9�5��513
�������� ���9� �5���9�5��5��������� ��������������� ���� �14
/��%������&����I��������������R� ������������ ���0 ��� ����I������� �������15
����� � ������� 2�� �� �������� � ������ I ���� ��� ��� ������ 4� ���� ��������� I��16
�� �� ���� ��I���B����I���'�17
2��� �I�I������ � ������ LK!N� ��� �������������� ������I� � ���� ������� �18
�������������� ��������������������� ����� �$�,����� � �5������� �����/�������519
I������������� ��������������� �������������2C/��$/������ �����I� ���������20
��������������&�5� ��5�� �������� ����� ������������� ������52C/D$/�I� ��������21
���� �����$����� � �5���������������������������I� ���������������� ���,��� 22
������� � ��� ������� 5 ���� 2��� ��� I�� ��������� �� K! �� ���� �� � ��������� ����323
6
@�������� �L N���������I� ����������������� ��I�� ��� ��5����������� � ������1
���������� �5�������'�������3���� ������ I����2
3
����%������&�� ��4
������ ����� ����� I� � ��� ������ �� ����� �� �� ��� �� �� ��� ����� � ���5
���� ���� �� ������� ��� ������5� �� ��� ����� ��������� �� ��� 0 ��� I��� � �������� ��5�36
�� �� ���� ��@����� �����5 ������������ ��� ��� ��5D:�:�I� ��������@�����������7
L:1SNI� �B�B*�5D:�� 2C/��B�B!�5D:�� $/��8
�� �������� ����� �������4&/��� ���������������������I� ������ ��������������9
�� ���� �� ����� �������� ����� L��.��N ���5 � ��@��� �� �����5 ����3����� ����10
����� ���� � L:�3.(D.(NL7� $N�� ������ ������5���������������6���� ����%2�<��11
�� >������ 0 ���� �������� �� ��.�� �� ��� �� �� ���� ���� � ������5 ��� �� �������� 12
����� ����� �� 4&/��� ��.�� I� � �������� ����� ���5 ��������� 0����� 5 �����13
��� ���5����� ���5����� ��� ���� ����� L��/�N L� �������)������N������I� �I�����14
�� �� ����� I��� � ����� ������� �� T'U�� ����� I� � ��� �� �� 38BU� ���� �E� ������ /��� ���15
�� �������� ����� ����� I� � �E� ����� � �� ����� ���5 � ��E�� � �� / �� ��� LB�B*. ��16
7�'ND�������G$BD7B L�D�N ����� L��� �� �� 3!BU�N������ I� � ������� ����� L�� �� ���5 ��17
�� ��E�5N�/������ �����I� �� ���� ��������� ����������������� !BV:I����������18
'BV:I� �����������������:�3.(D.(�������/���� �����5 ���������I���� �� �����19
� 8 ��� �������������I���������������������5������� ����������� ���������20
�� ������ �*3����������E��������������������� 3���)�������I��������������������21
����� ���� ����� ����� ��� ���������������5����������2��������I� ����������������22
���� ����.���������������� ���������D B,������23
7
0� ��� � ���� ����� �� �������� ����� ����� � ����D: I� � � ���� ��� � �5D:1
������ �5������������2C/3/���$/�3/�I� ��@�����*B75��',F5 ����������������2
��.���������� �E��������B�!�:L !�$!N�/�� ��������� ����������5�������:1S�� 3
���������� �����������I�����������������@������������������ �������� �������4
��������������.��5
6
$ ������ ������&�� '������& ��������7
/I� ���� ��������� ��� ���������� ������ I� � ��������� � � �� �� �������������8
���� ��� ��� ��� ����������� �� 2C/ �� $/� �� ���� ������������������ ������������.����9
�����5��������������������������� ����� �I� ��� �� ������5���(2%.��5� ������ 10
����� ��E�� ������� ������ ���������� � ��� .141:�+ ����I� � �� ��� !�$11
LIII������E�� 5N�Plasma and intracellular concentrations were assumed at steady state with a 12
dosing interval of 12 h. The through concentration was that measured the day before drug intake 13
and the delay since last dose intake was used.14
2� ��55����� �� � ������ �������� I� ���� � �� ����� ���� ����� I��� �� �� � �� 15
���� ��������������������� ���������2C/����� �����L!FNL0�5 N�2����� ������ 16
2C/3/�I��������I����I�������������2C/����� ����I������ ��� �� ���������� ���17
�������������I���������������� ������ �������������/���� ����� ������������� ���18
����������������������������������� ��������2C/���������������2C/3/�L�����N����19
�� ��� �� ���� ���� ����������� 2C/���������������� ��������������������������20
��� ������ �� 2C/ �� �� 2C/3/� L��� ��� ���� �������������/�� �@������ �� ��������� ��21
�����������I��������5��� ���τ� �G22
ττ
−−
−−
� �= −� �
− − −� �L N
L N
�
�
� ���
�� ��
�
�� �� � � �� �
� � � � � 23
8
τ ττ
− −−
−
� �= + +� �
− − − − − − − − −� �L N
L NL NL N L NL NL N L NL NL N
� ��
� ��
� � � ���
� �� �� � ��
� � �� � �� � � �� ��
�� �� � � � � �� �
� � � � � � � � � � � � � � � � 1
I�� � �� �� ��� ������ ����� ���� �� 2C/� ������ ��� �� �������� ����� ����� �� ���2
����������2C/3/������������3
2 �������� ����� ��� I��� � �� � � �� ���� ���� L���N I�� ������� �� ���@������4
���� ��������������� �������$/����� �������� ����� ��������������������$/�3/�5
L0�5 N�/���@�������������������������3������ ����� �����������I�G6
( )
( )
( ) ( )
τ
τ
τ
− − −− −
− −−
−
� −− + ≤�
−�=
−�� −
B L B N
$ BB
L NL N B
B
B
��� � � ���� �
�
�� � � �����
�
�� �� � �� � �� � ��
�� � � �� �
� ��� ���� � �
�� � � �
7
8
( )( )
( )( )
( )( )
( )
( ) ( ) ( )
τ
τ
τ
τ
τ
− − −
− −
− − −
−
−
− −− −
� �� �−� �� �− +
� �−� �� �� � ≤
− � �� �−� �� �+ − +� �� �−� �� �
− −+
− −
B L B N
B L BN
$
B
L NB
B
L N
B L N
�� ��
�� ��
��
��
��� � � ��
�� �
�
�
� �� � � ��� ��
� � �
�� �� �
��
� � ���� � �
�
�
� ��
� �� �
� ��� �� ��� � ��
�� � � � � �� � � �
� �
� � ��� �� �
�� � � � � �
( )
τ
− −
��������
� ��� �� � �−� � �
B
L N
��
��
� � ��
�
��
��� � �
� �
9
10
I�� � ���� �� ��� ������ ����� ���� �� $/�� �������� ��� �� �������� ����� ����� �� ���11
����������$/�3/������������12
/����������I� � ��� ����� �������5������� ������ �����������4&/�����������13
��������� ���� �������������������� �������(���2C/��$/�� �� ����������� ��������14
�� 2C/� ������� $/�����������I� ����������������� �5������������������ �� �15
����� ����I� ������������������� ����� �L������������L��������I� ������������L! �16
!FN�K�������������� ������������� ����������� �������� ����� ��������������3�������17
9
�� �� � �5� �� ������������ K� ��� �������� ��� ������� �� ���������� �� ����� �� ����1
�� ����� ��� �������� ��� ��� ��������� ���������� ����������5�� ����� as they were no 2
covariance between random effects�K��������������� ������������ �� � L&(%N��������53
��� ����� �������� .� � ������E ������ � �� �� �� ���� �� ����� ���� �� I��� ��4
������� ���� �� ��� �� �� � �5 I� � ������ I�� ��� � ���� ���� ���������� � ���� �� �5
������E�������I� �������������������������������������������6
0� ���� ���� ������ � �E������� ����� I�� ���� �� ��� ������� �� �������� I�� �7
�����������I� ���������������I�� ������� ������I����� ���������5����� ����8
��� �E� (��� ��� .141:�+ ����I� � ������ ���� ���� �� ����� 2C/ �� $/� ������9
����� ���������I:1SI� � ���� ��������� � �������������������5 ��� �������� ��10
:1S L$ N� ��I��� � ������� �� ��� ������E ����� �����@��� ���� �� ������ �� �������� 11
����� ���� �� 2C/3/� �� $/�3/�� ��� ���� undetectable or below quantifiable limit I� �12
��������(��� �� �������� � �������� ����� �5���� ����������L�������������� ��� ������13
���������NI� �������5����������������������� ������ ��� ��L���NLF�!$N�K����14
�����������I��� ����������������;�� ����� ��.����������I����������������15
����� �5������3��3��������L���� �������� ������� ���� ������������������ ���������16
����� �����9 ��������� �� ��������� I��5���� �������� �� ��� � ������� ����� ����� ��17
�� �������N�� ����� �5�������������0� �����������������������������I��� �� ����18
������� �������������L���NI���*BBB����������������������������������� ����� �5�����19
�����������20
/�� ������� �� ��� �����I�5 ���� ����� I� � ��� ���������G �5�� �������� ���E L�.�N�21
���� I��5��� � ������ ���� ��� �� ������ �� �������� �� ������� ��3������� ���� ��22
L������ D4������� D:������ N� ������ ������ ��3������� �� ��������� � � � �� ��23
L���D���N����� ������ ���������������5��� ���)���������������� ����������/��24
10
�������� �� ������ I� � ���� �� �� ��� ����� �� ����� ��� � ������ ��������� .����51
������������ �����I� � �������I��� �����������������I��������5���� ��� ���� �����2
I� � ����� ��� � �� ��� �� ������� ��������/�� ������� �� ���� ����� � ��� ���� ���������3
��������� L%�%N �� ���� ��������� ��� ���������� �� ����� � �� ��� ����������I� � ������4
I��� ���K����E��3�� ���� �� ���� �� ����5� ���� �� ������ �� ��� (��� ���3�� ���� ��5
���� �� ���������� �������/����������� ���� ���������I�������I��� ��� ���� �����I����6
I� � ���� ������ � ������ � ���� �� �� ����I��� ��3�����QB�!�2 �� I� � ���������� �����7
���� ������� �����������������I���� �� ����������������������� ��������L:&/NI����8
��5��������� ���������QB�B*�0� ����������������������������� ���������������������9
�������5�����53���������������� ����������5���5�.����� ��������!BBBB�0 ������10
������5 ������� � ����I� � ��������� � ����� � I�� �� �� ��� �� ���� ��� ��5������11
���� �����L�QB�B*N��������������������������� �3�������������:&/�12
13
����� ���������(������&�)���������������*������+���� �������� ��14
6��5���������������������������� �������������� �������� ����� ����15
��������3������ �5�����τ
=D
����
� ���
�� ���
( )
τ=�
D
D D D���� �����
� �
� ���
�� � �� � �� ������������/��16
������������ ����L��������� ��� ��E� �������( )
= =� D
D D
���� �����
���� � �
� � ����
� �� � ��17
6��5�������������������� ����� ���������I��������� �������� ���������2C/3/�18
��$/�3/��I��� ����������� ����������I�� ����� �� 2C/��$/�� ����� ������ �� 2C/3/���19
$/�3/� �� I��� �� ���I��..& �� 2C/ �� $/��/��� �� ���� � �5� �� ������� ���I��20
��� ������ ����� �� �������� ����� ���� I� � ��������K� ���� ������5���� �� ������21
���I�� ����� �� ����� ������ �� ������� ����� ���� �� �������������� ����������� ������ ��22
11
���� ������� ��������/���� �����������I� ��� �� ������5����3�� ���� ��(��� ������1
� ���K����E��3�� ���� ���������� ��5��������������� ������/������������� �� ���2
���5&����I� ��� ���!�,�!�3
4
� "�!�"�5
$�������6
(�����3�����������L'7���!8I���N����� *�������������1��2&!24&( 7
� ���� ���������������������2C/D$/��2��5�����!7�!$��!*�������I� � �����������8
� �����I��������� �������� ��������� �����0� �I����������������������I� ������5�9
K� ��� ��� � ������� ��������� ���������� ���� �� 2C/ ��$/� � ��7$ ��������/���� �10
���� ������������� ���� �����������7$�����������������������������������K��������11
��������!8B2C/����������� �������!87�� $/�L����������� ��������� �������� 12
2C/��$/�N�2��5�����7$�����������,!������������ �������� ����� ������� ����13
2C/3/���$/�3/�� �������I��� ��� ������5 ����������� �������I��� �� ��� �I�� 14
��������L���������I���������� �������� 2C/3/���$/�3/�N�15
�16
, ����� ������ ��& ������� -��*��������������������*�.�$��17
2��5���!8B��������,MI� �����I���:1S�� 2C/ ��������0�5� �!2��������18
2C/ �� 2C/3/� ����� ����� �� ��� ����� /�� ����� ����� �� ���� �������� I� �19
���@���������� ���������3����� ���������I��� �� ��3� �� ���� ��������������� �� 20
2C/I������������������ ������ 2C/3/���������� �������E�������������� ���21
��� ������� &������� �� ���������� �� 2C/ �� 2C/3/� I� � ���� �������� �� � �������� �� �22
� ��� ������ � ������ ������������/���������������I� ���������������������������I�23
12
��� �� ��E ������������ ��!�8,�3 I����I��������������� ��� ��� L!FN � ������������1
���������2C/��$/������������ ������ �5����� � �� ����1��2& 324&( B! � ����2
������ � ���� � ��� � �� �� ������5 ����� LB�* �N ���� � �5 ������� ����I�� �� �� ����4�3
����������������I���� �� ���������� ����� ���� ���I��� ����� ������������� �5���4
���� ���� ������ &������ ���I�� � ��5������ ��� ������ I�� ��� ������� �� �������� ��5
��������� I�� ������ �� ���� � �� �������� I�� ������� �� ���� �� ����� � /�� ���������6
�� ����� ��������������� ������������ �� � �L&(%N� ���������� �/�������/�� �������7
�� ���������� 2C/3/�I��'*M�/��&(%�� ����� ����� �I� ��� ����K��� ������������� �8
�� ����� ����@�����B�B,$�3 I������ ��������� ���������@����������������������/�����9
����3�����I� � B�8 � �� B�7$ � �� 2C/ ��2C/3/� ���������/�� ��������� ��� �������10
�� ����������� F'�8M��*8�'M ������������I� � �� 5� �� �����������3�����������2C/ ��11
2C/3/�� �����������0�5�!���������I5������������������@����������������12
(�5������������������� �����D0L�WB�B! N����5��� ���D0L�WB�B!!NI� �13
�����/������������� ����� ����������������� �5����/�������2�� ������$$M��14
������� ������ �����2C/I������ ����� �����2��� �������������� ��������2C/I��15
�� �������**M�� �3���� �����������16
17
, ����� ������ ��& ������� -�+��������������������+��.�$�18
/� ����������������������� �������$/��� !�����I���:1S�0�5� �!����I�19
$/���$/�3/������ ������� ��� �����2������ ����� ���� �� 2C/D2C/3/�����I����20
�� � � �� ���� ���� ���� �������� ����� ����� �� $/� �� ��� ���������� $/�3/������I��21
��������� �� �!* �� 4� �� �������� ��������N I�� �����������/�� ���� � � ������ I� � �22
�������� � � ����� �� $/� �� � � ��� ����� � � ����� �� $/�3/���/���� ��� ���I� ���23
����������� ����� ����������� ���� &(% ��� ������ ����� �� �I������������I���&(%24
13
��I� ���!BM�E���� �� �������N L'7�,MN� ���� ��� ��� ������� �� �������� � � ��������� �� 1
���L7'MN�����������L'7�*MN�/�� ��������� ���������� $/�3/�I��!'�*M�K�������������2
��B�B!7�3 I���� ��� ��������� �������� �@��� ��'7�*M�$/���$/�3/������������3�����3
�@��� �� !�F7 � �� ! � , �I��� ��� ������� �� ���������� �@��� �� $F�!M �� '7�*M ������������4
���� � 5��� �0�5� !� �� ��� ���� $/�D$/�3/������ �� ���� ���I5��� ��������� ���5
���@����������������6
0������� �����I� ����������������������K��������5�������������� ������ �7
��� L�WB�B'N� /�� ���� �� ���� ��� ������ �� $/� I�� �������� ��5�������� �� �5� L� W 8
B�BB N�����3I��5��L�W B�BB7N�������� ���L�WB�B!N�2��������5��� �������� ��9
������ L���� �� $/� L�W B�BB NI�� ���� �����)� ���� �� ���� ���� �� $/� �� � ������10
����5 ������ � ���� � ������� ������� � ������ �����I�� �� ������� ! M�$/����� ��11
������������ ������I���� �������!$M�������������%����� ������ B��� ����5�� ��12
��������L$'��� �N�������� ������ �����$/���� �������FMI�� ����������� �� �������13
7M������ ������ B�5� ����������L,8�5N�2��� ������ *M��������� ������ ���I��14
���� ����� �3���� ����������15
�16
����� ������� ��(�� ����&�)� ������������� �*�� ���� +��� /� ���� �� ����17
� 0�������18
.����2C/��$/��������� ������������I� �B� �5D:L�S&B� 3B� 8N��19
B�* �5D:L�S&B�'3B�7N��� ���,!���������I����������������� �������� ����� �����20
�� 2C/ �� $/� I� � ���������� /�� ����� ��� �� �������� ����� ���� I�� B� 7 �5D:21
L�S&B� 3B�!'N�� 2C/3/���*8� �5D:L�S&'$�737*�8N�� $/�3/��(�5������ ����������22
I���������I���������������� ������2C/��$/�L WB�$B� �WB�B ,N��I�����23
���I����� �� �������� ����� ���� L W B�*,� �QB�BB N L0�5 'N� (�5������ ����������I��24
14
���� �������I�����2C/����� ����� ������� ����� �� �������� ����� �������1
2C/3/�L WB�$*��WB�BB,N�������� ���� $/���$/�3/�L WB�'8��QB�BB NL0�5$N�2
.����..&I� �B�,,L�S&B�',3 � ,N�� 2C/D2C/3/���* �'L�S&$8�,3,8�7N�� 3
$/�D$/�3/��4� ����������I�� �������I��..&��2C/��..&�� $/�I����I��4
��5�� �5
&�5� ��5 ��� �� ������I��� ��� ���� ����� ������� � ��� ���� �����������I� ����6
��� � �� ������ ���I�� ��� ��� ������ ����� ���� �� 2C/ �� ��� �� �������� 7
����� ������2C/3/�I������5��� ���� ����L�WB�B!7���WB�B$F� �����������NL0�5'N�8
.����2C/�������� �����������I��B� ,L�S&B� B3B�! N�� ������LW!$N��B� B9
L�S&B�B7?B� *N�� �����������LW!FN�(����� ����������2C/3/��������� ����I��10
��5�� � ������ ������� ��� � ��� I�� ��� ��� 2C/3/� ����� ����� I� � 5 ����� ��11
5��� �������������I��B� FL�S&B� '3B�!,N�� ��������B� 'L�S&B�B83B�!$N�� �����12
4����� ��5�������� �������I� ������13
14
15
��"��""����16
0� ��� �� �� ����� ���� ������ I� � ��������� �� ��� ������� �� 2C/ �� $/� ������17
����� ����� �� �� ���� ��������� ������ ���������� 2C/3/� �� $/�3/� �� �������� 18
����� ������ ����� ����� �� 2C/ �� �� 2C/3/� I� � ���������� ��� ���� ���� �� � ��19
����� ���� ����� I��� �� ��3� �� ���� ���� �� ��������� �� 2C/� I��� � ���������20
����� ������ 2C/3/������I������ ��� �� ����������&�5� ��5$/���$/�3/�����21
��������� ������������I������ �� �� ���� ���� ���������@������ ��������/������522
���������1��2&!24&( � ���������� �5�������������������� ����������������23
)�����������������������5������� �5������� ����������I�������������������24
15
�� ����� ����2C/�I����������������E����!�8,�3 �/��������I��������������� ���1
��� L!FN � ��� �1��2& 324&( B! � ��� I�� � ��� ����5 ������� � ������ � ��� ���� ����2
������K� ���� ���� �� ���� ���� �� !BB:��3 �� !!:��3 �� 2C/ �� $/�I��� ���������3
��� ������� �� ���������� �� *'M �� �� $ M� ������������.�� ����3����� �� 2C/ �� $/�I� �4
�@�����B�8���!�F�� ���������������� ��������� ������������F'�8M��$F�!MI� ��� �����5
�������� ����� ����� �������� � ���� ����������� ������2C/��$/�I� �I���� ���6
�5������������������ ���������0� ������� �5� ��5����3��������������������������� �7
��������I���� �������� ��� ���������G�� 2C/� �!��'�L '�$$N���� $/��$�8�L 'N�8
/����� ����������������2C/3/���$/�3/���������������� �������������������59
����������������������������������� ����������������@������ �������� ������/�����10
�� � ���� ��������� ����� �� ������� �� ����� ���� ��� ��� ���������� �� ����� � �� 11
���������������������@����������������������������������I������ ������� ������12
0� 2C/3/� �� $/�3/�� �� 5� ��� ������� �� ���������� �� *8�'M �� '7�*M� I� � ���� �� 13
���������� �� �������� ��� ����3����� �� 2C/3/� �� $/�3/� � � B�7 � �� ! �! �� I���14
������������ *8�'M �� '7�*M �� ��� ��� ������� �� ����������� ��������� ���� � ��� �������15
������� ���I ���� ��� ��� ��� �� �������� ����3����� � � ���� �� ������ 0� 2C/3/�� ���� � �16
���I�� ! � �� !* � L'� '� 8� $$N ��� �� $/�3/� ���I�� B � �� !! � L � '� !,N� /��17
����� ���� ���I�� ��� ��� ��� �� �������� ����3����� �� �� �E������ �� ���� �� ����� ��.���18
��������� ������� I� � ����� � ��5������� ����� ��������� �� �� ����� ����� �� �5 � ����519
��� ����I������ ���� �� �� 5� ����������� ������ ������/���@������������� �� �������� 20
����� ������������������������������������5�5����� ���������������� ������ �����21
������ L,N�2����� ��������I� ���� ���� �� �������� �����������������2C/3/� �� $/�3/�22
�� ����I���� ��� ����� �� � ��5� �� ����� ���� ����� �� ������������� ���������5��23
������������5�� ���4&/������ �����I������������5L0�5*N�24
16
/������������������������ �� ����������� ������I�������������������� �����1
����I ��� :1S �� ������ ����� ���� �� ���� ��� ������ ���� ���� ���� �5 � ���2
.141:�+����I� ��(���������L$ N�������I��������� ���������������������������3
����������������������5�������� �������������������� ������������� �����������4
:1SD!������� ����������I���������������������������I�5��������I��� �� 2C/3/�5
��$/�3/������ ���������� ������������ ���Indeed, due to the mixture of two difference 6
assay techniques, it is not possible to define an upper limit like a “LOQ” for these data. That is 7
why, for the estimation step, we omitted the intracellular data when they were undetectable or 8
under the limit of quantification for one of the assay technique used. Regarding the mixture of the 9
two difference assay techniques, there is �� �� ��� ������ ����� ���� �� ��� �� �������� 10
���������� ����� ����� (��� ��� ���� �� ����� � ������� �� �������� ����� ����� ���11
�����5�� ���� ��� � ������ ���� � ���� ������� �� �������� ������ � ���� ���������� ��� ����12
���� �5I���� �� ������� ��5����������������������������L8N���������� ����I��13
�E� ����� �� ������ �� B, ����� �� ��� ��� ���� ��� � ����� �� ������ � ���14
��� �E������ ���� ��� ��.� ������ �� B�! �: � � �� �� ����� � �� �������� �� ������15
����� ������2���� ������������� �� �����.������� ��B�'�: L FN�4��� �������� ����16
�����@���������������� ������� ��5��������������������L@�������� ����������N� �����17
��� ��� ��� ����� L���� ������������ ����������� G !� �:N L$,N�%�� �� �������� �� �� 5���18
���������������.����������������������� �������������������� �������19
2���� ����������������� ������������������� ���I��������� ��������� ��������20
���5�� � ��� ����3����� ���� ����������� K� ���� � �� ���� �� **M �� ��� ���� ��21
�������� ���� ������ �� �3���� �� �������� (����� ��� ���� ���I�� ���I �� ��� ���� ���22
���� ������ �����$/��� *M�� �3���� ����������K�������������������� ������23
���I������ ��������������� ������ ���L��D0N������ �������������� ������L�D0N�24
17
K� ������� ���� ��� ���� �����5�� ������ ��� ��� ����������� �� ��� � �5� ������ �� ���1
���������������� 2��� ��� �� ��� ���� ������� �� ������� �� �������� � ������ �� � �52
� ������� ��I ���� ��� �� ��� �� ��� �� � �5� ��� ���� �� � ���3������� ��� ��� L!BN ��3
��� 5����� ��������� ���K�������� ���������$/��� �������� ������ ����������54
������ � ��� ���������� ��� ����� ������� I��� ������ ���� �� ��� ��� ��� �� $/�� 25
������������ ��� ����������� ���������� ������������������������� ������5 ������ 6
I� � ��� ������� ���� ���� �� $/� ��� ��� ���I �� �� ���I� � ��� ����� �� I��� ������7
��������I����������� ��5 �����I������ �� �������/�BL!�!7N� K��������� �����8
���������� � �� ���� ������� ��� ������� ������5 ������� 5����5 ��������� ����� �9
5�������� � �� �� I ����� ���� � �� ��� L!FN ���� � �� ���� �� ��� ���� ���� �� ���� �10
������� ������5������� �������������������5����������I��5��������� ����� ��11
���� ���� ������I����� ���� ���5������������� ��������� ����5�������3I��5��� ���12
���� ������ �����$/��������.�� �����������L!8N�13
2 ������ �� ��� 5��� � ��� ���� �� ������ �� $/� I�� ��� ���� �� I��� �� � ���14
���� �� ���� ��� �� 2C/� 0� ��� �� �� I� ���� � ��5������ �� ������ ���I�� 5��� 15
���� �������������������� ������2C/��I�����I�������� �������� ����� ������16
2C/3/�������5������������� ������������5��� �������K��������5�� 2C/��2C/317
/� ����� ����� ����� ��I������ �� �� � �5 �����I��� ��� ������ ����� ��� ���� ��18
���� ����� 2C/�I�������� �������$$M�� ����������������5@������2C/����� �����19
����� ����� �����52C/3/������ ������2�� �������L N����������� 5��� �������20
�� �������� ����� ����� ��2C/3/� �� $/�3/� � �������� �� ��� �� ���� ��2I���� ��21
���L'N �� 2C/3/�� /��� ���� ����� ��� �� �E������ � ���� ��� ����� ����� !B I��� I� �22
� �����L����� ��I������'I���N���� �����2C/�����I� ��� �������(� ����� �����L$'N23
� ������ 5��� ������3����� ���� � 2C/3/� ���5 26� ��������� � ��E��� �� �� ����24
18
I����/�� ����5� �������� ��� ��5�� �E���� � ��I������ �� �������� ����5� ��������1
��55����� ��� �E������ �� 5��� ����� ��� �� ���� � ������ ��������� �� ������ �� ��� 2
������5��������� �������� 2C/��� ���������������� ����������������I�����3
5 ����� I��������� �������E�� ��������I����5� �������� ������E�������L$7N�4
Mean metabolic ratio of 3TC (median 51.4) is much larger than the mean metabolic ratio of 5
AZT (median 0.66). The intersubject variability of MMR was 96.8% for AZT and 32.8% for 6
3TC, which is far lower than AZT. 3TC-TP concentrations tended to be higher than AZT-TP 7
concentrations whereas the median mean plasma concentrations in plasma for both parent drugs 8
are in the same range. Using descriptive statistics, Moore et al. (25) found mean 9
intracellular/plasma concentrations ratios of 0.05% and 3%, for AZT and 3TC, respectively. If we 10
compare the MMR of 3TC and AZT by calculating the ratio MMR AZT/MMR 3TC they are in 11
the same range (0.016 and 0.013 in Moore et al. and in this study, respectively). 12
����������������5�������I������������������2C/��$/�����5�����������������13
�� ���������I���������������� ������2C/��$/�I����������I������I�����14
�� �������� ����� ���� �� 2C/3/� �� $/�3/�� &����������� ���I�� ��� ������ ��15
�� �������� ����� ����I� �������5���5���������� 2C/���� $/�� 2�����5���5�������16
����� �������� ���IL2C/G !WB� !9$/�G !WB�!$N��������� ������I� ��������55� ���17
��� L!!N �� 2C/� � 0������ �� ��� L 7N �� $/� ��)� ��3<������ �� ��� L *N �� ���� � �5��18
(��� ��������������������������������������� �������I��������5������ �������� 2C/��19
2C/3/�L*� '� 7�$B�$'�$*N��� ����I� ��� ������� �����/���I����5� ��� ����������20
���I�� ������ �� �� �������� ����� ����� �� ���� � �5� ��55��� ��� ��� �� ������21
����� ������� ����� �52C/��$/�� ��������������������������� ���������22
������ ����� �����@�� ��� �� �������� ����� ������ /�� �� 5� ����� ��� �� �� �������� 23
� ����������� ���I��2C/�� $/� L���� �� � ����� ��..&������N ������ ��� ���� ��� � � �24
19
���������� ����� ���� � ��� �E��� �� ���� ��� �� ����� ����� �� �5��� ���������� �� ������� 1
� ���� � �� ����������� 2 �� ��� ���� I��� �� �� ����� ����������� ���I�� �� �������� 2
����� ����� �� ����� �� ������ �� ��5� �������5 L!'N �� ����� ����� ��� �������� ��3
�� �������� ����� ����� �� � ��� ������� ���� ���� �� �������� � ��E����� �� ��� �� ��� ��4
��� ��������� ����� �������������L �$� 7�!*�$$N�5
������������������ ���������������I������������� 2C/���������������������6
2C/3/� �� I��� �� �� $/� �� $/�3/� ����I�5 �� ����� ���� ��� ��������� � ����������7
�� ����� ����I������ 5����I����������� ���������2�� ���5����3���������� ����� 2C/3/�8
��$/�3/������ ��5��������� �5����� ����2C/��$/��/����������� ������������9
5��� �������2C/��� ������������������������������� � �5������������E��������10
�� I���� :���� ��� �� ������ ���� ���I�� ������ �� �� �������� ����� ���� �� ����11
2C/��$/������������������������ �������������������� ��� �������� ����� ������� 12
����� �����������13
�14
��'� (���&����15
/�� ����� � ���� ��� ����� �� ��������� ��� �� ��������5 �������� �� ��� 25��� ��16
&���� ���4��������� ��(�)2�� ������������ ��17
20
�-�����
�
� ����� �)�$1�!1)��1��1�2�'���)�"1�2�(�)������1�31�4�����1!BB$�2���� ���������
�� ��E ����� ���� �� ��������� �� ��������� � ���������� ����� ����� � ���3
������������������2���56! *F3! ,8�
!� ����)�,1)� 1�#���%)�"1�#���)�21�� ��)��1�� ����)�,1���� �&��')�,1�� �����)�����,1�
���%1 FF$� ��� ����������� �� <& BF7 '+ L$/�N ��� ������� ������� I��
�������� ��I�����I�����������) �5�����77B37'�
$� �('�)� 41� �1)� �1� 2���)� ,1� 81� 8�)� $1� !�9�')� :1� ���� �)� ���� �1� �1� �����1 !BB7�
��� ��������������������������������� ����� ������������ ������������ �����G
2�/<*BF!�(����/�������.��;!883!F'�
'� �('�)� 41� �1)� "1� !1� � ��'���9)� 81� "���)� �1� <1� � &��)� �1� :�����9)� !1�
��0���%���&)� $1� !�9�')� ,1� ����)� ���� �1� #1� <����1 !BB,� /�� ������ �� ��E ��
��� ����������� ����������������� �������� ��� �����������������������2���
=> 8$$3 8' �
*� :���%)��1�?1)�"1�#1�2� )�?1�,1�3��)�$1�?1�# �����)�"1� 1�?��� ��)� 1�?1�<��'���)��1�
<�����&�)��1��1�:��'�����)������1�,1�:��'1 FF,�/������������������������
����� ��������� �������� ������� ������������������2�)(5> $, 3 $,7�
,� :�99 ��)� �1)� 31� ,�����)� �1� !� ���)� 1� �%)� 41� ����@)� ���� �1� �1� ������1 !B B�
�� �������� ��� ����������� �� 2�� �� ��� �� ) �5� ����3������� �������� �� ����
�� ������I���) �52��������������� �����������AB 73'*�
7� :���)�41)��1�$��0 ��)�,1�?��)�$1�� ���)��1�? �C���)�31�: ���)� 1� 9��)�,1�?�����)�
����#1�:���1 !BB$� 2 �� ���5� �� ��@��� �� �����5 ����D��������� ����� ���� ��
���������� �������� � �5�G������������������������������ �������� ��������������
����� �� ��� ������ ���� ��������������� ������-.���(���� ��+;87F38FB�
8� :���)�#1)�41��� � � )��1�#���)��1�$��)��1�"���&&�)��1�$��0 ��)�,1�?�����)�
���� ,1� �1� �0��1 !BB'� �� ���� �� ����� �������� ���� �����5 ���5 � )423
��������3������������2���������++> 7!3 7'�
F� :������)� ,1)� 1� � &��)� ���� 41� ����1 !BB8� ����� ��� �� �����3����� ����� ��
���������� ���5�����������5����������� �������������5��� ������������ ����� ��
-�� ���������� ��������������������5; B8'3 B!�
21
B� :������)� ,1)� ,1� �1� ��@��%�)� D1� $������)� �1� ����)� "1� ����%)� 1� �%)� �1� "��& �.
�@� �)� D1� ��0��)� ���� 41� ����@1 !BBF� ������� �� ��� ����5������ � ������
���������� �� ��� �3�� � ������ � ��� ������� �������5 �22&/� %� - ���
��� �����7E,,73,78�
� �������)�$1)�31������� �)�31�!�� ���)�:1�"���)�$1�����& ����)� 1�: �0�)�41���--�)�
31�, ��� �)�����,1�$1�� ����1!BB �/�������������� �������5������������ �� ��� ��
��� ���G ������� �����0 ���4������2�&1�1���� ��-2�@�� �����)����(��
=;!$!3!$F�
!� ����&��)� 1� #1)� �1� "1� 2���)� ���� 41� �1� ��0%1 F8 � ���� ������� �� � ��� ��
����5���������� ������-���������+A B8$3 BFB�
$� � &����)�"1)�!1�������.?������)�,1�?�����)�����#1�:���1!BB7���� ������������
@������ �� �������� ������������3 �� � ���������� ��� ���� �� �������������
���������@����� �����5 ����3�������������� ���� ��-.���(���� ��A=$8F3'B'�
'� ��& ��)�,1�:1)�81�"1����%)�!1��� ����)�,1�41�� �����9)��1�"1�:�����)�"1��1�4�����)�
?1� ,1� 8��)� �1� "1� � ��)� ���� �1� �1� 2������1 !BB8� )���� ����� �E� �������� ��
�� �������� ����� ����� �� ��������� �� ��������� � ���� �������������3 3
����������-2�@�� �����)����(�� A; *,3 ,!�
*� ������.?������)�!1)��1�$��0 ��)��1���)�?1�3����)��1��1���� �)� ,1�?�����)�?1�
!0���)� �1� ?������.��� �)� #1� :���)� ���� �1� � ��-��1 !BB8� ��5� ������ ��
���������L2C/N������� �������� ���������������������2C/3��2C/3���������3
� ����� �I�� � �� ���� �������������� �� ��3������������ ��2����� ��25���
�������� E=!***3!*,$�
,� ��0��)�D1)�41�����@)� 1��%)�"1�����%)�?1�$%��0��)��1�:� ��)��1��@�� )��1�? �C���)�
�1��1�������)��1�!��� �/)�D1� $������)� ,1��1���@��%�)��1� "��& �.�@� �)� ���� ���
� �����=�����%��� ��1!BBF������������ �������� �5����� �5��� ������������� �
� ���3������� ������� ������ � �� ���� � �22&/ &�5��� ? 24&( � ����
0���������� �����=+'F 3*BB�
7� 4�����)� �1� 31)� "1� $1� 2�(�)� �1� �1� 2�'���)� $1� !1� ����� �)� �1� <���)� !1� �1�
:���&��)� �1� �1� :������)� ���� �1� $1� �&&�1 !BBB� C�������� � ���������� ��
���������� ��������������� ����3 ������ ���������������3��������� ����2���
5A! $73! ''�
22
8� 4�%��)�$1��1)�,1�� �&��)�,1��1�!����%)�:1�� �����)� 1����������)�21��1�2����)�,1�41�
� �����9)� ,1� ����&���)� !1� "�����')� :1� #�'&��)� ���� ,1� ������91 !BB7�
�� �������� ��� ����������� �� ��� �� ��� �I��� ����� ��������� �� ��������� �
�����������2����� ��25����������� E5$* ,3$*!!�
F� ?� )�<1�81)��1�����)��1��1�?��� )�����41�! ��1 FF$�:�I �����������E����������� �
�� ���� �� ����� �����������G � �� ���5� �� ������ ���� �������������� �� �� ����
����������� ��4���2���(��6(2B>8F!*38F!8�
!B� ?�-- ��)��1�!1)�,1� 1�: �&���)��1�,1�"��0�%)�:1��1�<�����)��1��1�����&��)�����"1��1�
: 99��1 !BBB� � ������ � �� ����3 ��� ��� ���� ��� �� ��������� ����� ����� �
�������������� �5��� �� ��� �� �5�����-2�@�� �����)����(�� =+$8,3$F*�
! � #���)� �1)� 41�����@)� �1� ����)� 1� �%)� "1� ����%)��1� "��& �)� D1� ��0��)� ���� ,1��1�
����%�1!BB8�%��������>�!� F������ ������������� ��.8���� ���� ������
������������ -������ �����7E*'83**7�
!!� # �����)�$1�?1)� ,1�!� %�)� "1�#1�2� )��1�?1�:���%)�!1�����)� "1� 1�?��� ��)� 1�?1�
<��'���)� �1� ! 0��%)� ���� �1� ,1� :��'1 !BB � C�������� ������� ������ ���� ����
��@�������� ��� ! ����� � ���� �������������� �� ��3������� ������� I��� �
I������ � ������ �E���� � �� ��� �� ��� �� �5����2����� ��25����������� AEF7,3
F8B�
!$� !�0���)��1)�����41�����1!BB7�%���������������������� ������������ ����� �
�� ��@����� �����������I��� ���.141:�+ ����I� �� -�� �� �� ��� �����������
����� �����������+A!!F3!'F�
!'� !�0���)� �1)� �1� "�&� �)� �1� 2������ 4�&��)� ���� 41� ����@1 .�E���� :���������
%����������:�53/� ����)�����.�������2���� ��&������������� ����
!*� � �)�,1��1)� 1�$1��� ���)�31��1�, ��� �)��1�:�����)�,1�,1� � �)��1��1�4�����)��1��1�
! ��)��1��1�2����9'�)�����,1�$1�" &&�� ���1!BB7��� �������� ���������� ����������
����� ����� � ���3������� ������� � ���� ��������� ��� �� � ��� ������ �������
��� ����2���� /�� 5=F8 3F8,�
!,� � �)�21�#1)�,1� 1�:�����)�"1�"��()�?1� 1�$�'�)��1���������)��1�2�� �)�,1�!� %�)�
�1�?1�:���%)������1�:��'1 FFF�/����� ����������������������������� �������
�� ���� ��������������� ������ ����������������I������3 �2���5+!!$F3!!*B�
!7� � �)� 21�#1)� "1� "��()� �1� !1� !�����)� $1� !� %�)� :1� ������)� �1��1� � ����)� �1� ,1�
�F����)�����?1� 1�$�'�1 FFF�:��������D��������������������� �������������G
23
����@������������� ��I������������������������������� ������ ���������
����������������� �����-������ �����+B*F$3,B*�
!8� � �)�21�#1)�?1�,1�8��)� 1�21�#���%)�?1� 1�$�'�)�,1�,1� � �)�,�1)�����,1��1�:������1
FFF������������� ������������� ��������� � ��������� ���������������� ��3
������� ������� � ����� � �I� ����� ��� ������� � ����� 2����� �� 25��� ��������
A+$B!*3$B!F�
!F� $������)�D1)��1�!�����)��1��1�������)�:1���G��)��1�? �C���)�����41�����@1!BB7�
������������ ���������� ��������� ���������� ������������������� ���� �����
���3����������������22&/�%� -������ �����7+ B F3 B!F�
$B� � �&��)� ,1� #1)� $1� �1� 4�%��)� :1� � �����)� 1� ,�&�9)� �1� �1� :�����9)� ,1� 41�
� �����9)�"1�:��������)������1�4�������1 FFF�(���������� ��������������������
��� ������5��������������������������������� ������ 3�������I�����
�I�� ������-�����)��5;> 8''3 8*B�
$ � "�&� �)��1)�41�����@)������1�!�0���1!BB,�%E����������(2%.��5� ����������3
���� �� ���� � ����� ��E��3������� �����G ���������� �� ��� ������� ������
������(���)���2��E5 *,!3 *7'�
$!� "��)�?1�:1)�?1��1�� '��)������1��1�!����&��1 F8 �/������� ����������������
������G���� ������ ��� ����� ��������� ���������������5��������������������
E68F'38FF�
$$� "������)�:1��1)��1� ,1� $��)� $1��1� 4��&)�21��1�?�����)� �����1� "1� "���1 FF'�
�� ������������������������ ������I����� �� �������������� �5 �������� �5
��E������2���;7,$37,F�
$'� "������)�:1��1)��1�,1�$��)�$1��1�4��&)������1�"1�"���1 FF'���� �������������
��������� ������� ������ � �� ���� �� ����� �������� ����� � �� ������� �������
I����������������������� ���2����� ��25����������� +; *' 3 *'7�
$*� "������)�:1��1)��1�,1�$��)�$1� 1�#�������)�����$1��1�4��&1 FF!���� �����������
������������������ ���������������������I�������������������������� ���
/�� ) �5.���5A!8 3!8*�
$,� �����)� �1� <1 FF'� ��������5���� ����� ����� �� �� ��� �� �� �������� .�� ����
�������5A> 3!!�
$7� �&�)� �1� �1)� ���� ,1� "1� ������1 !BB*� (�E )���� ���� � ���G 4��� �� ����� ��
��� ��������������) �5/�E�������� ������������������ ��� ��67$378�
24
$8� < ���� #����� ������9��� � 4������ $B !BBF� �����5 ����� 4�I K�1
&������������G2�� �� ��� ����� ����� �������������������X1����Y
�
25
4�����������1
�2
4���51�3
(�������� �� �������� �� ���� ��� ���������� ����� ���������� �� ��� �����������4
� ������� �� 2C/ �� $/� ����� ����� �� ���� ������ �� �������� ����������5
����� ������2C/ L ���� $/�N � ����� ���� ��� I�� � ��� ����� ���� ���� �����6
���2C/3/�L ����$/�3/�N������ ����!�)9����9�G������������������� ��� �59���G7
�� ��� �� ���� ���� �����������2C/9���G �� �� �� ���� ������ ������ $/�9��G8
�� ��� �� ���������� ���������9��G�� ��� �� ��������� ����������� �� ��� �59�G9
������������ ������������� ��� �59��G������������ ���������������������9���G�� ��10
� �� ��������� ����������� ��������������11
12
4���=1�13
������� �����������������������������������;������� 2C/L����N��2C/3/�L �5��N14
��������3������� $BB�5�������2C/L2N������ �������������� �������2C/L����N15
�� �� �������� ����� �������2C/3/�L �5��N L2N�� ��� ������������ ����������������16
����� ��������������;����� �� $/� L����N ��$/�3/� L �5��N �� ������3����� �� *B�517
����� �� $/� L�N �� ���� ��� ������ ����� ����� �� $/� L����N �� �� �������� 18
����� �������$/�3/�L �5��N L�N�� ��������/�������� ����� ���������� ��������19
������������ �������FBM� ���������� ������� �������� ����� �������2C/3/���20
$/�3/��E� ������ ���������������D:�������� ���� �����5D:���5��������I�521
���� ����G.2C/3/�W*B75D�����.$/�3/�W',F5D����22
23
24
26
4���+1�1
&���������� ���I�� ��� ������ ����� ���� �� 2C/ �� $/� L2N9 ���I�� ���2
�� �������� ����� ������2C/3/���$/�3/�L�N9���I���������������� ������3
2C/������� �������� ����� �������2C/3/�L�N9���I���������������� ����4
��$/�������� �������� ����� ������$/�3/�L)N��5
�6
4���A1�7
&�������������I���������������� ������2C/�����5��� ���� ����L2N9���I��8
����� �������� ����� ������2C/3/������5��� ���� ����L�N�9
�10
4���E1�11
� ������� ������ ����� ����� �� 2C/ L����N �� �� �������� ����� ����� �� 2C/3/�12
L �5��N �� ������ ����� �� ,BB �5 @�� L5 �� ���N �� $BB �5 ����� �� 2C/ L2N �� ������13
����� �������$/�L����N���� �������� ����� �������$/�3/�L �5��N��������������� 14
$BB �5 @�� L����� ���N �� *B �5 ������ �� $/� L�N� /�� ������ ���� �� ��� ����� ����15
�� ���� ���FBM� ������� ��� ������ ��������� ��������� �������������������� ��16
.����� �� ���������I��� $BBB ���������� ���5 ��� �� ����� � � ������ �/���� �� ��17
/��������18
27
�������
�
/��������� ���� �����������7$������� ������52C/��$/�
���������������������������
.����L �5�N
25�L��� �N $'�BL! 3*FN
�.�L�5D�!N !!�8L 7�'3$*�8N
K��5��L�5N ,8�BL*B3 B$N
� ���������� ���LV���D:N� 8 �BL* 3 $ N
2�����L5D:N 'BL!*�*3*$$N
4���� ���������LMN
<��� L����D������N ',L,$�BND!7L!7�BN
�)���������������� ����������L2� �D�N *$L7!�,ND!BL!7�'N
��3����������D���L���D�N FL !�$ND,'L87�7N
� ������������� L������ D4������� D:������ N !7L$7�BND! L!8�8ND!*L$'�!N
&������ L���D�N *!L7 �!ND! L!8�8N
<������� ���L���D�N $ L'!�*ND'!L*7�*N
2��� �E�!,L��D�/D//N! !,L$7�7ND$7L*$�,ND,L8�7N
2��� �E�! L<<D</D//N! ''L,!�BND!BL!8� ND7LF�FN
�>�$2*L'" D$" D≤ !" N! ,L! �FND! L!8�8ND$,L'F�$N
�>�$2'" �L" 2" 2D" 2" �D" �" �N�! $'L'7�FND $L 8�$ND!'L$$�8N
�/� ������������������� ����������5
/������������������ ����������5
"/�� �������������������� ����������5
!/I����������������5��� ������� ���5�������9���������I����������������55��������
2��� �E�!,
28
/������������������� ������������ ����� ���2C/��2C/3/��� �������������������
� &(%� ������� ����� �� � L����� �� � �� ������������������������� ������������
BBN9ω ��������������� ������� ��� ��������� ��������9σ ��� ����� ���� � �����#�
�)� ���������� ��� ����� �
���������� 0��������
�������� �� ����� �� %�������� &(%LMN %�������� &(%LMN
�*�� �
� ������$�%�� !�8,L��E��N 3 !�8,L��E��N 3
� �������&�$�� !BB ,�$ ,8 ,�$
�D
����
�� �β � 3 3 B�!8 '$�7
� ������&�� !$' F�' 8! $�8
�D
' � �!$
� �β − � 3 3 B�'' ' �$
�/ωCl F ���(�� *'�' F�$ *!�' F�7
�/ωV F ����(�� 77�7 B�8 7$�8 �!
�AZTσ ����)�&�� B�B* $$�, B�B* $$�7
�*�.�$� �
� �������������&�� $!! B� $!, B�!
� ������������&�$�� *� ' B$ ! �* *� , B$ !$�F
� ��� ��$�%�� B�B,' 8�' B�B,$ 8�$
�( )/
ωm mCl Fk ����(�� *8�' *�, *8�$ *�*
�AZT TP−σ ���(�� '*�' F�B '*� F�B
29
/�������������������� ������������ ����� ���$/���$/�3/�
�� �������������������
� &(%� ������������ �� � L����� �� � ���������������������������������������
BBN9ω ��������������� ������� ��� ��������� ����������σ ��� ����� ���� � �����#�
)� ���������� ��� ����� #��
���������� 0��������
�������� �� ����� �� %�������� &(%LMN %�������� &(%LMN
+��� �
� �������$�� �!* �8 B�7 $,�8�
0β −With rito
Tk� 3 3 B�77 '8�7
� ��������&�$�� !!� B $�F !'�8 $�F�
/β Age
Cl F� 3 3 3B�B $ �7
�/β BWeight
Cl F� 3 3 B�BB7 $8�!
�/β −Non adh
Cl F� 3 3 3B� , ''�$
� �������&�� F'�8B $�7 8B�F *�$�
/β Male
V F� 3 3 B�! $ �
�0Tkω ���(�� 7'� !� ,!�' !�
�/ωCl F ���(�� $ � F�8 !8�$ B�$
�/ωV F ���(�� !'�B $�* F�* 7�'
�3TCσ ����)�&�� B� $ ,�B B� $ ,�
+��.�$� �
� �������������&�� �88 ,�8 �8! ,�,
� �������������&�$�� ,$�7$ '7�, ,F� ' ' �!
� ��� ��$�%�� B�B!7 'F�$ B�B!, '*�7
�( )/ Clm Fkm
ω ���(�� '7�* �! '!�$ �F
�3TC TP−σ ���(�� !'�* 7�7 !*�B 8�B
�
�������
�
�
�
�
�
�
�
����
��
� ��
��
���
������
��������
35
�������
�
�
�
��
�
35
�
��������
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�����������
� � ����������� � � ��������
����
��
��
�
��
��
����������������������
����������������������
���� ����� � � �����������
����������� �����������
��������������
���� � � ��������
���� � ������������� � � ��������
� ����������������� � ������������������
� ������������������ � �����������������
36
��������
�
�
�
�
�
����������� ���
������ ���� ������ ����
������������������� ���
������ ������
Fig 5.