Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of...

36
Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline Bazzoli, Henri B´ enech, Elisabeth Rey, Sylvie Retout, Dominique Salmon, Xavier Duval, Jean-Marc Tr´ eluyer, France Mentr´ e To cite this version: Caroline Bazzoli, Henri B´ enech, Elisabeth Rey, Sylvie Retout, Dominique Salmon, et al.. Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients: Joint population for AZT/AZT-TP and 3TC/3TC-TP. Antimicro- bial Agents and Chemotherapy, American Society for Microbiology, 2011, 55 (7), pp.3423-3431. <10.1128/AAC.01487-10>. <inserm-00617423> HAL Id: inserm-00617423 http://www.hal.inserm.fr/inserm-00617423 Submitted on 17 Nov 2011

Transcript of Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of...

Page 1: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine,

lamivudine, and their active intracellular metabolites in

HIV patients

Caroline Bazzoli, Henri Benech, Elisabeth Rey, Sylvie Retout, Dominique

Salmon, Xavier Duval, Jean-Marc Treluyer, France Mentre

To cite this version:

Caroline Bazzoli, Henri Benech, Elisabeth Rey, Sylvie Retout, Dominique Salmon, et al.. Jointpopulation pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellularmetabolites in HIV patients: Joint population for AZT/AZT-TP and 3TC/3TC-TP. Antimicro-bial Agents and Chemotherapy, American Society for Microbiology, 2011, 55 (7), pp.3423-3431.<10.1128/AAC.01487-10>. <inserm-00617423>

HAL Id: inserm-00617423

http://www.hal.inserm.fr/inserm-00617423

Submitted on 17 Nov 2011

Page 2: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

HAL is a multi-disciplinary open accessarchive for the deposit and dissemination of sci-entific research documents, whether they are pub-lished or not. The documents may come fromteaching and research institutions in France orabroad, or from public or private research centers.

L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, estdestinee au depot et a la diffusion de documentsscientifiques de niveau recherche, publies ou non,emanant des etablissements d’enseignement et derecherche francais ou etrangers, des laboratoirespublics ou prives.

Page 3: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

1

���������������� �����������������������������

��������������� �������� �������� �����������

�����������

��������� �!"����#���$�%�&��'�(�&����� �)�(����*�

+�)���� �,�-�.�/ #���� '�0�.�� # ������1��2&!324&( �����5 ���

6.&7$8��4(%&.��6��� ���#�� ��)��� ����� ���0 ���9

!:��� ���� �-��;������6��� ���#��< ��������4&(�< ������0 ���9

$�%2����/��(�(� ��������� ������5�����=������������<���� >������0 ���9

'6��� ���#�� ��)���� ���92�3��9< �������������� �����?(���3�����������9(� ����

����� ������5������@��9��� �6,,$9

*6��� ���#�� ��*�2�3����A�����������(� ������.#�������� ���� ���0 ���9

,���BB7��A�������������� ���0 ���9

��������������-�������������;�� 2C/D2C/3/���$/�D$/�3/�

��� ���� ���������� �����������������

�� ������������

:��� ���� �-��;������

6��� ���#��< ��������4&(�

* �����.���#����@����

03$8B' <&%41�:%����EF

%����G��������H���!�����35 �������

Page 4: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

2

���������1

/�� ��������� ��� ���������� �� ����� � �� 2C/ �� $/� �� ���� ������ �� �������� 2

�����������I� ����� ����� ��7*�J������������������� ������5� �������������2C/3

�� $/� �I��������� ���� � �� ���� �������� ��� � ������ � ����1��2&!?24&( � ����4

0�� ����� ������� �� ������ I� � ���� ���� �I� I���� �� � ������ �� ����� � ���5

����� ���� �� ������ ������ ������2C/ �� $/� ����� �����I� ������ �� � 7$ �������6

���5�����,!��������������� ������ �������� 2C/3/���$/�3/������ ������0� ����7

� �5������������������ ���������������I�������������I�������5����������������8

����� �� ���� ������ K� ��� ������� �� ������� ���I�� ��� ������ �� �� �������� 9

����� ������������ �5��2������� ���������I����� ��� �� ���� ���������������10

���� ���� ���� ������ 2C/ ����� ����� I��� � ��������� ����� ���� �� �� �������� 11

2C/3/�� 2 ������ ����� ��� I��� �� � � �� ���� ���� I�� ���� �� ���@������ ���� ����12

����� �������$/����������������$/�3/��2C/��$/�����3�����I� �B�8 �LF'�8MN��13

!�F7� L$F�!MN� �����������I�� ��� �� �������� ����3����� �� 2C/3/���$/�3/�I� � B�7$�14

L,FMN �� ! � , � L''MN� ������������ K� ���� �� ������ �� � 5��� ������ � ��� ���� ��15

���� �����2C/��I����������������� �� �������� ����� �������2C/�I����I� �16

��5����������5�� � ������� ��� �������&��������������I����������� �� �� �������� 17

����� ���� I� � ���� ��5���5���� ���� �� 2C/ �� �� $/�� (�������� I��� ��� ����� ��18

plasma and intracellular concentrations for once versus twice daily regimens��55��������� daily19

����5 �5���I������������������������ �� �����20

21

Page 5: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

3

�������������1

C�������� L2C/N �� ��������� L$/�N � � ����� ��� �� ��� �� � �5� �� � ������ ��2

���� ���������������� �� L���N ���� ������2�@�� �� ��������������(�� ��� L2�)(N�3

2C/��$/�� ���������� ��� ��� ��� ������������� �L4&/��N�I����� ������������5���4

��������� �� ��� ����� ���L�22&/N����� ��������������� ������������� �L���N�������I���5

������ � 5�� �� � I��� �3��������� ��� �� � ��� ������ ������� � /�� !BBF6

�������������� ���K� ��������1 5������� ��������� ��������2C/���� ��� ��7

�� �� ������ ���������� ������E������ �����������������������L$8N�2�2C/��$/�� �8

� �@������ ��� ������5���� ������ �������������������L������� ON�9

2�� 4&/�� ��� 5� � �� ��� �� �� �� ��@������ ������� ������ ������� � �����510

�������������� ������������� ��� � ����������� L/�N I���� ��� ����� 2C/ �� $/� � � ����11

����������� �� �������� �� �� ���� ������ ���������� L2C/3/� �� $/�3/�� �����������N� I����12

����� )42 ���������� �� ��� �� � ��� ������ �������� �� ���� �� ������� /���� ������13

�������� � � ������� ������� ��������������� ��� ��E�������2C/��$/��(��� �� �������14

���� ������ ���� ���� ��� ����� �� �������� �� 4&/�� ���� �� ��I��� �� ����� I��� ������15

����� ������������ ���������������I�������� �������� ����� ���������� �����������16

L �$� *� 7�!*�$$N�/�� ����I�� �� �����������������L,N ��� ����� �����������������5�17

�� 4&/����I������� ���� ��� �� ��� ��� �5��18

2�����5���@����������� �������� ����� ������������ ��� �5� ������������ ��������19

������5�� ��5���� I��� ��� �������� �� ��� ���� �� �� ���� �� ����� �������� �����20

L��.��NL,N�/�����I��������������I����� �������� ����� ���������������2C/3/���21

� $/�3/��������������� ������� �����������I�������I������� ����������������5��22

���� ������ %�� �� ��������� ��� ������ ���� �� �� �� � ���@���� �� ������ ��� ��23

��� ���������� ����� � ��������� ��� ���������� ����� ��� ��� ��� �� �� ��� � ��24

Page 6: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

4

�� �������� ����� ���� ��2C/3/� �� $/�3/�� ��� ��������� ��� ���������� ������� �1

�����������������������2

/���1��2&!324&( � �������������� ���3����� ����������� ������� ����� �������3

� �53����� �5����3����������������J���� ��3������5�22&/L ,N�������� ��������4

������������I�4&/��������������� �� ��� ����� ��������������;����������������5

� ������������ 5 �������������� �������I��� ������ 5 ����������������� ����I� �6

�� �� ��� �� �������� ��� ������ �� 5����� ������ ������ � ������� �� ������ 7

��� ���������������������I������� ���������� ��� ���������L B�! N�2���3�����8

������1��2&!24&( � ������������������ �5���������� �������� ����� �������9

2C/��$/���������I���� �������������2C/��$/���4&/��I�������������10

� ����������I���������������������������������������������� ���������� 2C/11

�� $/� �� ���� ��������� �� �������� ������ ����������� �� ��5� ��� ���������� �� ����12

��������� ������� ���5 ���� �������5 �� �� ��3���������� ��� ����������� � ������ �������13

�������� �� ���������� �� ����� � �� ���� ��� ������� �� ��������� K� ��� ������5���� ���14

�������������� ������ ������������ ������������ ����� �������������������:����I�15

�E��� �� ��������������I���������������� ������������ �5���I��������I�����16

�� �������� ����� ����� �� ����������������K� ���� ������� �� ������� ���I�������� ��17

�� �������� ����� ����� �� ���� � �5� �� I��� ��� ���� ���� ����� ���� �� ���� ������18

������������19

�20

��� ���!"������ �#��"�21

$���������������%�������22

Page 7: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

5

/�����������������1��2&!324&( � ���I������������������������ ������5����1

������������� ��5������������ ���������L)���������������L ,NN����������������2

��22&/� ������������5��������������������� ��� �5�G����L������ D ������ � 3

������� D ������ � ������� N������I�4&/��L2C/L$BB�5ND$/�L *B�5NL������� ON�����4

� �'/L'B�5ND$/�L *B�5N�����N�2���3������������������ ����������� �� ��������������5

������ �������������2C/��$/����� ���� �� �������� �������� �������� ������5 ����6

��������������7

���������5�������� ��� ��I� �������������5���� 8��� ���� ������� ������I����8

�� �5��������������&42���������� BBB������D�������������� �� � ������� �����9

5������� �������� ���� �� �������5�� � ��� �I����� ��������� /����� �3�������10

� ��� ��I� �G��������������� �5���� ����5I���4&/�������9� ������������������11

I��� �:3!� ��� �� �P�� ������9 � ������I��� ��E������9 ��� ����� � L� ���������� ���Q$B12

�:D��N9�� ������������������ ���������L� ��� ��������Q,BM� ���� �� �����N9�5��513

�������� ���9� �5���9�5��5��������� ��������������� ���� �14

/��%������&����I��������������R� ������������ ���0 ��� ����I������� �������15

����� � ������� 2�� �� �������� � ������ I ���� ��� ��� ������ 4� ���� ��������� I��16

�� �� ���� ��I���B����I���'�17

2��� �I�I������ � ������ LK!N� ��� �������������� ������I� � ���� ������� �18

�������������� ��������������������� ����� �$�,����� � �5������� �����/�������519

I������������� ��������������� �������������2C/��$/������ �����I� ���������20

��������������&�5� ��5�� �������� ����� ������������� ������52C/D$/�I� ��������21

���� �����$����� � �5���������������������������I� ���������������� ���,��� 22

������� � ��� ������� 5 ���� 2��� ��� I�� ��������� �� K! �� ���� �� � ��������� ����323

Page 8: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

6

@�������� �L N���������I� ����������������� ��I�� ��� ��5����������� � ������1

���������� �5�������'�������3���� ������ I����2

3

����%������&�� ��4

������ ����� ����� I� � ��� ������ �� ����� �� �� ��� �� �� ��� ����� � ���5

���� ���� �� ������� ��� ������5� �� ��� ����� ��������� �� ��� 0 ��� I��� � �������� ��5�36

�� �� ���� ��@����� �����5 ������������ ��� ��� ��5D:�:�I� ��������@�����������7

L:1SNI� �B�B*�5D:�� 2C/��B�B!�5D:�� $/��8

�� �������� ����� �������4&/��� ���������������������I� ������ ��������������9

�� ���� �� ����� �������� ����� L��.��N ���5 � ��@��� �� �����5 ����3����� ����10

����� ���� � L:�3.(D.(NL7� $N�� ������ ������5���������������6���� ����%2�<��11

�� >������ 0 ���� �������� �� ��.�� �� ��� �� �� ���� ���� � ������5 ��� �� �������� 12

����� ����� �� 4&/��� ��.�� I� � �������� ����� ���5 ��������� 0����� 5 �����13

��� ���5����� ���5����� ��� ���� ����� L��/�N L� �������)������N������I� �I�����14

�� �� ����� I��� � ����� ������� �� T'U�� ����� I� � ��� �� �� 38BU� ���� �E� ������ /��� ���15

�� �������� ����� ����� I� � �E� ����� � �� ����� ���5 � ��E�� � �� / �� ��� LB�B*. ��16

7�'ND�������G$BD7B L�D�N ����� L��� �� �� 3!BU�N������ I� � ������� ����� L�� �� ���5 ��17

�� ��E�5N�/������ �����I� �� ���� ��������� ����������������� !BV:I����������18

'BV:I� �����������������:�3.(D.(�������/���� �����5 ���������I���� �� �����19

� 8 ��� �������������I���������������������5������� ����������� ���������20

�� ������ �*3����������E��������������������� 3���)�������I��������������������21

����� ���� ����� ����� ��� ���������������5����������2��������I� ����������������22

���� ����.���������������� ���������D B,������23

Page 9: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

7

0� ��� � ���� ����� �� �������� ����� ����� � ����D: I� � � ���� ��� � �5D:1

������ �5������������2C/3/���$/�3/�I� ��@�����*B75��',F5 ����������������2

��.���������� �E��������B�!�:L !�$!N�/�� ��������� ����������5�������:1S�� 3

���������� �����������I�����������������@������������������ �������� �������4

��������������.��5

6

$ ������ ������&�� '������& ��������7

/I� ���� ��������� ��� ���������� ������ I� � ��������� � � �� �� �������������8

���� ��� ��� ��� ����������� �� 2C/ �� $/� �� ���� ������������������ ������������.����9

�����5��������������������������� ����� �I� ��� �� ������5���(2%.��5� ������ 10

����� ��E�� ������� ������ ���������� � ��� .141:�+ ����I� � �� ��� !�$11

LIII������E�� 5N�Plasma and intracellular concentrations were assumed at steady state with a 12

dosing interval of 12 h. The through concentration was that measured the day before drug intake 13

and the delay since last dose intake was used.14

2� ��55����� �� � ������ �������� I� ���� � �� ����� ���� ����� I��� �� �� � �� 15

���� ��������������������� ���������2C/����� �����L!FNL0�5 N�2����� ������ 16

2C/3/�I��������I����I�������������2C/����� ����I������ ��� �� ���������� ���17

�������������I���������������� ������ �������������/���� ����� ������������� ���18

����������������������������������� ��������2C/���������������2C/3/�L�����N����19

�� ��� �� ���� ���� ����������� 2C/���������������� ��������������������������20

��� ������ �� 2C/ �� �� 2C/3/� L��� ��� ���� �������������/�� �@������ �� ��������� ��21

�����������I��������5��� ���τ� �G22

ττ

−−

−−

� �= −� �

− − −� �L N

L N

� ���

�� ��

�� �� � � �� �

� � � � � 23

Page 10: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

8

τ ττ

− −−

� �= + +� �

− − − − − − − − −� �L N

L NL NL N L NL NL N L NL NL N

� ��

� ��

� � � ���

� �� �� � ��

� � �� � �� � � �� ��

�� �� � � � � �� �

� � � � � � � � � � � � � � � � 1

I�� � �� �� ��� ������ ����� ���� �� 2C/� ������ ��� �� �������� ����� ����� �� ���2

����������2C/3/������������3

2 �������� ����� ��� I��� � �� � � �� ���� ���� L���N I�� ������� �� ���@������4

���� ��������������� �������$/����� �������� ����� ��������������������$/�3/�5

L0�5 N�/���@�������������������������3������ ����� �����������I�G6

( )

( )

( ) ( )

τ

τ

τ

− − −− −

− −−

� −− + ≤�

−�=

−�� −

B L B N

$ BB

L NL N B

B

B

��� � � ���� �

�� � � �����

�� �� � �� � �� � ��

�� � � �� �

� ��� ���� � �

�� � � �

7

8

( )( )

( )( )

( )( )

( )

( ) ( ) ( )

τ

τ

τ

τ

τ

− − −

− −

− − −

− −− −

� �� �−� �� �− +

� �−� �� �� � ≤

− � �� �−� �� �+ − +� �� �−� �� �

− −+

− −

B L B N

B L BN

$

B

L NB

B

L N

B L N

�� ��

�� ��

��

��

��� � � ��

�� �

� �� � � ��� ��

� � �

�� �� �

��

� � ���� � �

� ��

� �� �

� ��� �� ��� � ��

�� � � � � �� � � �

� �

� � ��� �� �

�� � � � � �

( )

τ

− −

��������

� ��� �� � �−� � �

B

L N

��

��

� � ��

��

��� � �

� �

9

10

I�� � ���� �� ��� ������ ����� ���� �� $/�� �������� ��� �� �������� ����� ����� �� ���11

����������$/�3/������������12

/����������I� � ��� ����� �������5������� ������ �����������4&/�����������13

��������� ���� �������������������� �������(���2C/��$/�� �� ����������� ��������14

�� 2C/� ������� $/�����������I� ����������������� �5������������������ �� �15

����� ����I� ������������������� ����� �L������������L��������I� ������������L! �16

!FN�K�������������� ������������� ����������� �������� ����� ��������������3�������17

Page 11: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

9

�� �� � �5� �� ������������ K� ��� �������� ��� ������� �� ���������� �� ����� �� ����1

�� ����� ��� �������� ��� ��� ��������� ���������� ����������5�� ����� as they were no 2

covariance between random effects�K��������������� ������������ �� � L&(%N��������53

��� ����� �������� .� � ������E ������ � �� �� �� ���� �� ����� ���� �� I��� ��4

������� ���� �� ��� �� �� � �5 I� � ������ I�� ��� � ���� ���� ���������� � ���� �� �5

������E�������I� �������������������������������������������6

0� ���� ���� ������ � �E������� ����� I�� ���� �� ��� ������� �� �������� I�� �7

�����������I� ���������������I�� ������� ������I����� ���������5����� ����8

��� �E� (��� ��� .141:�+ ����I� � ������ ���� ���� �� ����� 2C/ �� $/� ������9

����� ���������I:1SI� � ���� ��������� � �������������������5 ��� �������� ��10

:1S L$ N� ��I��� � ������� �� ��� ������E ����� �����@��� ���� �� ������ �� �������� 11

����� ���� �� 2C/3/� �� $/�3/�� ��� ���� undetectable or below quantifiable limit I� �12

��������(��� �� �������� � �������� ����� �5���� ����������L�������������� ��� ������13

���������NI� �������5����������������������� ������ ��� ��L���NLF�!$N�K����14

�����������I��� ����������������;�� ����� ��.����������I����������������15

����� �5������3��3��������L���� �������� ������� ���� ������������������ ���������16

����� �����9 ��������� �� ��������� I��5���� �������� �� ��� � ������� ����� ����� ��17

�� �������N�� ����� �5�������������0� �����������������������������I��� �� ����18

������� �������������L���NI���*BBB����������������������������������� ����� �5�����19

�����������20

/�� ������� �� ��� �����I�5 ���� ����� I� � ��� ���������G �5�� �������� ���E L�.�N�21

���� I��5��� � ������ ���� ��� �� ������ �� �������� �� ������� ��3������� ���� ��22

L������ D4������� D:������ N� ������ ������ ��3������� �� ��������� � � � �� ��23

L���D���N����� ������ ���������������5��� ���)���������������� ����������/��24

Page 12: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

10

�������� �� ������ I� � ���� �� �� ��� ����� �� ����� ��� � ������ ��������� .����51

������������ �����I� � �������I��� �����������������I��������5���� ��� ���� �����2

I� � ����� ��� � �� ��� �� ������� ��������/�� ������� �� ���� ����� � ��� ���� ���������3

��������� L%�%N �� ���� ��������� ��� ���������� �� ����� � �� ��� ����������I� � ������4

I��� ���K����E��3�� ���� �� ���� �� ����5� ���� �� ������ �� ��� (��� ���3�� ���� ��5

���� �� ���������� �������/����������� ���� ���������I�������I��� ��� ���� �����I����6

I� � ���� ������ � ������ � ���� �� �� ����I��� ��3�����QB�!�2 �� I� � ���������� �����7

���� ������� �����������������I���� �� ����������������������� ��������L:&/NI����8

��5��������� ���������QB�B*�0� ����������������������������� ���������������������9

�������5�����53���������������� ����������5���5�.����� ��������!BBBB�0 ������10

������5 ������� � ����I� � ��������� � ����� � I�� �� �� ��� �� ���� ��� ��5������11

���� �����L�QB�B*N��������������������������� �3�������������:&/�12

13

����� ���������(������&�)���������������*������+���� �������� ��14

6��5���������������������������� �������������� �������� ����� ����15

��������3������ �5�����τ

=D

����

� ���

�� ���

( )

τ=�

D

D D D���� �����

� �

� ���

�� � �� � �� ������������/��16

������������ ����L��������� ��� ��E� �������( )

= =� D

D D

���� �����

���� � �

� � ����

� �� � ��17

6��5�������������������� ����� ���������I��������� �������� ���������2C/3/�18

��$/�3/��I��� ����������� ����������I�� ����� �� 2C/��$/�� ����� ������ �� 2C/3/���19

$/�3/� �� I��� �� ���I��..& �� 2C/ �� $/��/��� �� ���� � �5� �� ������� ���I��20

��� ������ ����� �� �������� ����� ���� I� � ��������K� ���� ������5���� �� ������21

���I�� ����� �� ����� ������ �� ������� ����� ���� �� �������������� ����������� ������ ��22

Page 13: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

11

���� ������� ��������/���� �����������I� ��� �� ������5����3�� ���� ��(��� ������1

� ���K����E��3�� ���� ���������� ��5��������������� ������/������������� �� ���2

���5&����I� ��� ���!�,�!�3

4

� "�!�"�5

$�������6

(�����3�����������L'7���!8I���N����� *�������������1��2&!24&( 7

� ���� ���������������������2C/D$/��2��5�����!7�!$��!*�������I� � �����������8

� �����I��������� �������� ��������� �����0� �I����������������������I� ������5�9

K� ��� ��� � ������� ��������� ���������� ���� �� 2C/ ��$/� � ��7$ ��������/���� �10

���� ������������� ���� �����������7$�����������������������������������K��������11

��������!8B2C/����������� �������!87�� $/�L����������� ��������� �������� 12

2C/��$/�N�2��5�����7$�����������,!������������ �������� ����� ������� ����13

2C/3/���$/�3/�� �������I��� ��� ������5 ����������� �������I��� �� ��� �I�� 14

��������L���������I���������� �������� 2C/3/���$/�3/�N�15

�16

, ����� ������ ��& ������� -��*��������������������*�.�$��17

2��5���!8B��������,MI� �����I���:1S�� 2C/ ��������0�5� �!2��������18

2C/ �� 2C/3/� ����� ����� �� ��� ����� /�� ����� ����� �� ���� �������� I� �19

���@���������� ���������3����� ���������I��� �� ��3� �� ���� ��������������� �� 20

2C/I������������������ ������ 2C/3/���������� �������E�������������� ���21

��� ������� &������� �� ���������� �� 2C/ �� 2C/3/� I� � ���� �������� �� � �������� �� �22

� ��� ������ � ������ ������������/���������������I� ���������������������������I�23

Page 14: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

12

��� �� ��E ������������ ��!�8,�3 I����I��������������� ��� ��� L!FN � ������������1

���������2C/��$/������������ ������ �5����� � �� ����1��2& 324&( B! � ����2

������ � ���� � ��� � �� �� ������5 ����� LB�* �N ���� � �5 ������� ����I�� �� �� ����4�3

����������������I���� �� ���������� ����� ���� ���I��� ����� ������������� �5���4

���� ���� ������ &������ ���I�� � ��5������ ��� ������ I�� ��� ������� �� �������� ��5

��������� I�� ������ �� ���� � �� �������� I�� ������� �� ���� �� ����� � /�� ���������6

�� ����� ��������������� ������������ �� � �L&(%N� ���������� �/�������/�� �������7

�� ���������� 2C/3/�I��'*M�/��&(%�� ����� ����� �I� ��� ����K��� ������������� �8

�� ����� ����@�����B�B,$�3 I������ ��������� ���������@����������������������/�����9

����3�����I� � B�8 � �� B�7$ � �� 2C/ ��2C/3/� ���������/�� ��������� ��� �������10

�� ����������� F'�8M��*8�'M ������������I� � �� 5� �� �����������3�����������2C/ ��11

2C/3/�� �����������0�5�!���������I5������������������@����������������12

(�5������������������� �����D0L�WB�B! N����5��� ���D0L�WB�B!!NI� �13

�����/������������� ����� ����������������� �5����/�������2�� ������$$M��14

������� ������ �����2C/I������ ����� �����2��� �������������� ��������2C/I��15

�� �������**M�� �3���� �����������16

17

, ����� ������ ��& ������� -�+��������������������+��.�$�18

/� ����������������������� �������$/��� !�����I���:1S�0�5� �!����I�19

$/���$/�3/������ ������� ��� �����2������ ����� ���� �� 2C/D2C/3/�����I����20

�� � � �� ���� ���� ���� �������� ����� ����� �� $/� �� ��� ���������� $/�3/������I��21

��������� �� �!* �� 4� �� �������� ��������N I�� �����������/�� ���� � � ������ I� � �22

�������� � � ����� �� $/� �� � � ��� ����� � � ����� �� $/�3/���/���� ��� ���I� ���23

����������� ����� ����������� ���� &(% ��� ������ ����� �� �I������������I���&(%24

Page 15: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

13

��I� ���!BM�E���� �� �������N L'7�,MN� ���� ��� ��� ������� �� �������� � � ��������� �� 1

���L7'MN�����������L'7�*MN�/�� ��������� ���������� $/�3/�I��!'�*M�K�������������2

��B�B!7�3 I���� ��� ��������� �������� �@��� ��'7�*M�$/���$/�3/������������3�����3

�@��� �� !�F7 � �� ! � , �I��� ��� ������� �� ���������� �@��� �� $F�!M �� '7�*M ������������4

���� � 5��� �0�5� !� �� ��� ���� $/�D$/�3/������ �� ���� ���I5��� ��������� ���5

���@����������������6

0������� �����I� ����������������������K��������5�������������� ������ �7

��� L�WB�B'N� /�� ���� �� ���� ��� ������ �� $/� I�� �������� ��5�������� �� �5� L� W 8

B�BB N�����3I��5��L�W B�BB7N�������� ���L�WB�B!N�2��������5��� �������� ��9

������ L���� �� $/� L�W B�BB NI�� ���� �����)� ���� �� ���� ���� �� $/� �� � ������10

����5 ������ � ���� � ������� ������� � ������ �����I�� �� ������� ! M�$/����� ��11

������������ ������I���� �������!$M�������������%����� ������ B��� ����5�� ��12

��������L$'��� �N�������� ������ �����$/���� �������FMI�� ����������� �� �������13

7M������ ������ B�5� ����������L,8�5N�2��� ������ *M��������� ������ ���I��14

���� ����� �3���� ����������15

�16

����� ������� ��(�� ����&�)� ������������� �*�� ���� +��� /� ���� �� ����17

� 0�������18

.����2C/��$/��������� ������������I� �B� �5D:L�S&B� 3B� 8N��19

B�* �5D:L�S&B�'3B�7N��� ���,!���������I����������������� �������� ����� �����20

�� 2C/ �� $/� I� � ���������� /�� ����� ��� �� �������� ����� ���� I�� B� 7 �5D:21

L�S&B� 3B�!'N�� 2C/3/���*8� �5D:L�S&'$�737*�8N�� $/�3/��(�5������ ����������22

I���������I���������������� ������2C/��$/�L WB�$B� �WB�B ,N��I�����23

���I����� �� �������� ����� ���� L W B�*,� �QB�BB N L0�5 'N� (�5������ ����������I��24

Page 16: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

14

���� �������I�����2C/����� ����� ������� ����� �� �������� ����� �������1

2C/3/�L WB�$*��WB�BB,N�������� ���� $/���$/�3/�L WB�'8��QB�BB NL0�5$N�2

.����..&I� �B�,,L�S&B�',3 � ,N�� 2C/D2C/3/���* �'L�S&$8�,3,8�7N�� 3

$/�D$/�3/��4� ����������I�� �������I��..&��2C/��..&�� $/�I����I��4

��5�� �5

&�5� ��5 ��� �� ������I��� ��� ���� ����� ������� � ��� ���� �����������I� ����6

��� � �� ������ ���I�� ��� ��� ������ ����� ���� �� 2C/ �� ��� �� �������� 7

����� ������2C/3/�I������5��� ���� ����L�WB�B!7���WB�B$F� �����������NL0�5'N�8

.����2C/�������� �����������I��B� ,L�S&B� B3B�! N�� ������LW!$N��B� B9

L�S&B�B7?B� *N�� �����������LW!FN�(����� ����������2C/3/��������� ����I��10

��5�� � ������ ������� ��� � ��� I�� ��� ��� 2C/3/� ����� ����� I� � 5 ����� ��11

5��� �������������I��B� FL�S&B� '3B�!,N�� ��������B� 'L�S&B�B83B�!$N�� �����12

4����� ��5�������� �������I� ������13

14

15

��"��""����16

0� ��� �� �� ����� ���� ������ I� � ��������� �� ��� ������� �� 2C/ �� $/� ������17

����� ����� �� �� ���� ��������� ������ ���������� 2C/3/� �� $/�3/� �� �������� 18

����� ������ ����� ����� �� 2C/ �� �� 2C/3/� I� � ���������� ��� ���� ���� �� � ��19

����� ���� ����� I��� �� ��3� �� ���� ���� �� ��������� �� 2C/� I��� � ���������20

����� ������ 2C/3/������I������ ��� �� ����������&�5� ��5$/���$/�3/�����21

��������� ������������I������ �� �� ���� ���� ���������@������ ��������/������522

���������1��2&!24&( � ���������� �5�������������������� ����������������23

)�����������������������5������� �5������� ����������I�������������������24

Page 17: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

15

�� ����� ����2C/�I����������������E����!�8,�3 �/��������I��������������� ���1

��� L!FN � ��� �1��2& 324&( B! � ��� I�� � ��� ����5 ������� � ������ � ��� ���� ����2

������K� ���� ���� �� ���� ���� �� !BB:��3 �� !!:��3 �� 2C/ �� $/�I��� ���������3

��� ������� �� ���������� �� *'M �� �� $ M� ������������.�� ����3����� �� 2C/ �� $/�I� �4

�@�����B�8���!�F�� ���������������� ��������� ������������F'�8M��$F�!MI� ��� �����5

�������� ����� ����� �������� � ���� ����������� ������2C/��$/�I� �I���� ���6

�5������������������ ���������0� ������� �5� ��5����3��������������������������� �7

��������I���� �������� ��� ���������G�� 2C/� �!��'�L '�$$N���� $/��$�8�L 'N�8

/����� ����������������2C/3/���$/�3/���������������� �������������������59

����������������������������������� ����������������@������ �������� ������/�����10

�� � ���� ��������� ����� �� ������� �� ����� ���� ��� ��� ���������� �� ����� � �� 11

���������������������@����������������������������������I������ ������� ������12

0� 2C/3/� �� $/�3/�� �� 5� ��� ������� �� ���������� �� *8�'M �� '7�*M� I� � ���� �� 13

���������� �� �������� ��� ����3����� �� 2C/3/� �� $/�3/� � � B�7 � �� ! �! �� I���14

������������ *8�'M �� '7�*M �� ��� ��� ������� �� ����������� ��������� ���� � ��� �������15

������� ���I ���� ��� ��� ��� �� �������� ����3����� � � ���� �� ������ 0� 2C/3/�� ���� � �16

���I�� ! � �� !* � L'� '� 8� $$N ��� �� $/�3/� ���I�� B � �� !! � L � '� !,N� /��17

����� ���� ���I�� ��� ��� ��� �� �������� ����3����� �� �� �E������ �� ���� �� ����� ��.���18

��������� ������� I� � ����� � ��5������� ����� ��������� �� �� ����� ����� �� �5 � ����519

��� ����I������ ���� �� �� 5� ����������� ������ ������/���@������������� �� �������� 20

����� ������������������������������������5�5����� ���������������� ������ �����21

������ L,N�2����� ��������I� ���� ���� �� �������� �����������������2C/3/� �� $/�3/�22

�� ����I���� ��� ����� �� � ��5� �� ����� ���� ����� �� ������������� ���������5��23

������������5�� ���4&/������ �����I������������5L0�5*N�24

Page 18: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

16

/������������������������ �� ����������� ������I�������������������� �����1

����I ��� :1S �� ������ ����� ���� �� ���� ��� ������ ���� ���� ���� �5 � ���2

.141:�+����I� ��(���������L$ N�������I��������� ���������������������������3

����������������������5�������� �������������������� ������������� �����������4

:1SD!������� ����������I���������������������������I�5��������I��� �� 2C/3/�5

��$/�3/������ ���������� ������������ ���Indeed, due to the mixture of two difference 6

assay techniques, it is not possible to define an upper limit like a “LOQ” for these data. That is 7

why, for the estimation step, we omitted the intracellular data when they were undetectable or 8

under the limit of quantification for one of the assay technique used. Regarding the mixture of the 9

two difference assay techniques, there is �� �� ��� ������ ����� ���� �� ��� �� �������� 10

���������� ����� ����� (��� ��� ���� �� ����� � ������� �� �������� ����� ����� ���11

�����5�� ���� ��� � ������ ���� � ���� ������� �� �������� ������ � ���� ���������� ��� ����12

���� �5I���� �� ������� ��5����������������������������L8N���������� ����I��13

�E� ����� �� ������ �� B, ����� �� ��� ��� ���� ��� � ����� �� ������ � ���14

��� �E������ ���� ��� ��.� ������ �� B�! �: � � �� �� ����� � �� �������� �� ������15

����� ������2���� ������������� �� �����.������� ��B�'�: L FN�4��� �������� ����16

�����@���������������� ������� ��5��������������������L@�������� ����������N� �����17

��� ��� ��� ����� L���� ������������ ����������� G !� �:N L$,N�%�� �� �������� �� �� 5���18

���������������.����������������������� �������������������� �������19

2���� ����������������� ������������������� ���I��������� ��������� ��������20

���5�� � ��� ����3����� ���� ����������� K� ���� � �� ���� �� **M �� ��� ���� ��21

�������� ���� ������ �� �3���� �� �������� (����� ��� ���� ���I�� ���I �� ��� ���� ���22

���� ������ �����$/��� *M�� �3���� ����������K�������������������� ������23

���I������ ��������������� ������ ���L��D0N������ �������������� ������L�D0N�24

Page 19: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

17

K� ������� ���� ��� ���� �����5�� ������ ��� ��� ����������� �� ��� � �5� ������ �� ���1

���������������� 2��� ��� �� ��� ���� ������� �� ������� �� �������� � ������ �� � �52

� ������� ��I ���� ��� �� ��� �� ��� �� � �5� ��� ���� �� � ���3������� ��� ��� L!BN ��3

��� 5����� ��������� ���K�������� ���������$/��� �������� ������ ����������54

������ � ��� ���������� ��� ����� ������� I��� ������ ���� �� ��� ��� ��� �� $/�� 25

������������ ��� ����������� ���������� ������������������������� ������5 ������ 6

I� � ��� ������� ���� ���� �� $/� ��� ��� ���I �� �� ���I� � ��� ����� �� I��� ������7

��������I����������� ��5 �����I������ �� �������/�BL!�!7N� K��������� �����8

���������� � �� ���� ������� ��� ������� ������5 ������� 5����5 ��������� ����� �9

5�������� � �� �� I ����� ���� � �� ��� L!FN ���� � �� ���� �� ��� ���� ���� �� ���� �10

������� ������5������� �������������������5����������I��5��������� ����� ��11

���� ���� ������I����� ���� ���5������������� ��������� ����5�������3I��5��� ���12

���� ������ �����$/��������.�� �����������L!8N�13

2 ������ �� ��� 5��� � ��� ���� �� ������ �� $/� I�� ��� ���� �� I��� �� � ���14

���� �� ���� ��� �� 2C/� 0� ��� �� �� I� ���� � ��5������ �� ������ ���I�� 5��� 15

���� �������������������� ������2C/��I�����I�������� �������� ����� ������16

2C/3/�������5������������� ������������5��� �������K��������5�� 2C/��2C/317

/� ����� ����� ����� ��I������ �� �� � �5 �����I��� ��� ������ ����� ��� ���� ��18

���� ����� 2C/�I�������� �������$$M�� ����������������5@������2C/����� �����19

����� ����� �����52C/3/������ ������2�� �������L N����������� 5��� �������20

�� �������� ����� ����� ��2C/3/� �� $/�3/� � �������� �� ��� �� ���� ��2I���� ��21

���L'N �� 2C/3/�� /��� ���� ����� ��� �� �E������ � ���� ��� ����� ����� !B I��� I� �22

� �����L����� ��I������'I���N���� �����2C/�����I� ��� �������(� ����� �����L$'N23

� ������ 5��� ������3����� ���� � 2C/3/� ���5 26� ��������� � ��E��� �� �� ����24

Page 20: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

18

I����/�� ����5� �������� ��� ��5�� �E���� � ��I������ �� �������� ����5� ��������1

��55����� ��� �E������ �� 5��� ����� ��� �� ���� � ������ ��������� �� ������ �� ��� 2

������5��������� �������� 2C/��� ���������������� ����������������I�����3

5 ����� I��������� �������E�� ��������I����5� �������� ������E�������L$7N�4

Mean metabolic ratio of 3TC (median 51.4) is much larger than the mean metabolic ratio of 5

AZT (median 0.66). The intersubject variability of MMR was 96.8% for AZT and 32.8% for 6

3TC, which is far lower than AZT. 3TC-TP concentrations tended to be higher than AZT-TP 7

concentrations whereas the median mean plasma concentrations in plasma for both parent drugs 8

are in the same range. Using descriptive statistics, Moore et al. (25) found mean 9

intracellular/plasma concentrations ratios of 0.05% and 3%, for AZT and 3TC, respectively. If we 10

compare the MMR of 3TC and AZT by calculating the ratio MMR AZT/MMR 3TC they are in 11

the same range (0.016 and 0.013 in Moore et al. and in this study, respectively). 12

����������������5�������I������������������2C/��$/�����5�����������������13

�� ���������I���������������� ������2C/��$/�I����������I������I�����14

�� �������� ����� ���� �� 2C/3/� �� $/�3/�� &����������� ���I�� ��� ������ ��15

�� �������� ����� ����I� �������5���5���������� 2C/���� $/�� 2�����5���5�������16

����� �������� ���IL2C/G !WB� !9$/�G !WB�!$N��������� ������I� ��������55� ���17

��� L!!N �� 2C/� � 0������ �� ��� L 7N �� $/� ��)� ��3<������ �� ��� L *N �� ���� � �5��18

(��� ��������������������������������������� �������I��������5������ �������� 2C/��19

2C/3/�L*� '� 7�$B�$'�$*N��� ����I� ��� ������� �����/���I����5� ��� ����������20

���I�� ������ �� �� �������� ����� ����� �� ���� � �5� ��55��� ��� ��� �� ������21

����� ������� ����� �52C/��$/�� ��������������������������� ���������22

������ ����� �����@�� ��� �� �������� ����� ������ /�� �� 5� ����� ��� �� �� �������� 23

� ����������� ���I��2C/�� $/� L���� �� � ����� ��..&������N ������ ��� ���� ��� � � �24

Page 21: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

19

���������� ����� ���� � ��� �E��� �� ���� ��� �� ����� ����� �� �5��� ���������� �� ������� 1

� ���� � �� ����������� 2 �� ��� ���� I��� �� �� ����� ����������� ���I�� �� �������� 2

����� ����� �� ����� �� ������ �� ��5� �������5 L!'N �� ����� ����� ��� �������� ��3

�� �������� ����� ����� �� � ��� ������� ���� ���� �� �������� � ��E����� �� ��� �� ��� ��4

��� ��������� ����� �������������L �$� 7�!*�$$N�5

������������������ ���������������I������������� 2C/���������������������6

2C/3/� �� I��� �� �� $/� �� $/�3/� ����I�5 �� ����� ���� ��� ��������� � ����������7

�� ����� ����I������ 5����I����������� ���������2�� ���5����3���������� ����� 2C/3/�8

��$/�3/������ ��5��������� �5����� ����2C/��$/��/����������� ������������9

5��� �������2C/��� ������������������������������� � �5������������E��������10

�� I���� :���� ��� �� ������ ���� ���I�� ������ �� �� �������� ����� ���� �� ����11

2C/��$/������������������������ �������������������� ��� �������� ����� ������� 12

����� �����������13

�14

��'� (���&����15

/�� ����� � ���� ��� ����� �� ��������� ��� �� ��������5 �������� �� ��� 25��� ��16

&���� ���4��������� ��(�)2�� ������������ ��17

Page 22: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

20

�-�����

� ����� �)�$1�!1)��1��1�2�'���)�"1�2�(�)������1�31�4�����1!BB$�2���� ���������

�� ��E ����� ���� �� ��������� �� ��������� � ���������� ����� ����� � ���3

������������������2���56! *F3! ,8�

!� ����)�,1)� 1�#���%)�"1�#���)�21�� ��)��1�� ����)�,1���� �&��')�,1�� �����)�����,1�

���%1 FF$� ��� ����������� �� <& BF7 '+ L$/�N ��� ������� ������� I��

�������� ��I�����I�����������) �5�����77B37'�

$� �('�)� 41� �1)� �1� 2���)� ,1� 81� 8�)� $1� !�9�')� :1� ���� �)� ���� �1� �1� �����1 !BB7�

��� ��������������������������������� ����� ������������ ������������ �����G

2�/<*BF!�(����/�������.��;!883!F'�

'� �('�)� 41� �1)� "1� !1� � ��'���9)� 81� "���)� �1� <1� � &��)� �1� :�����9)� !1�

��0���%���&)� $1� !�9�')� ,1� ����)� ���� �1� #1� <����1 !BB,� /�� ������ �� ��E ��

��� ����������� ����������������� �������� ��� �����������������������2���

=> 8$$3 8' �

*� :���%)��1�?1)�"1�#1�2� )�?1�,1�3��)�$1�?1�# �����)�"1� 1�?��� ��)� 1�?1�<��'���)��1�

<�����&�)��1��1�:��'�����)������1�,1�:��'1 FF,�/������������������������

����� ��������� �������� ������� ������������������2�)(5> $, 3 $,7�

,� :�99 ��)� �1)� 31� ,�����)� �1� !� ���)� 1� �%)� 41� ����@)� ���� �1� �1� ������1 !B B�

�� �������� ��� ����������� �� 2�� �� ��� �� ) �5� ����3������� �������� �� ����

�� ������I���) �52��������������� �����������AB 73'*�

7� :���)�41)��1�$��0 ��)�,1�?��)�$1�� ���)��1�? �C���)�31�: ���)� 1� 9��)�,1�?�����)�

����#1�:���1 !BB$� 2 �� ���5� �� ��@��� �� �����5 ����D��������� ����� ���� ��

���������� �������� � �5�G������������������������������ �������� ��������������

����� �� ��� ������ ���� ��������������� ������-.���(���� ��+;87F38FB�

8� :���)�#1)�41��� � � )��1�#���)��1�$��)��1�"���&&�)��1�$��0 ��)�,1�?�����)�

���� ,1� �1� �0��1 !BB'� �� ���� �� ����� �������� ���� �����5 ���5 � )423

��������3������������2���������++> 7!3 7'�

F� :������)� ,1)� 1� � &��)� ���� 41� ����1 !BB8� ����� ��� �� �����3����� ����� ��

���������� ���5�����������5����������� �������������5��� ������������ ����� ��

-�� ���������� ��������������������5; B8'3 B!�

Page 23: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

21

B� :������)� ,1)� ,1� �1� ��@��%�)� D1� $������)� �1� ����)� "1� ����%)� 1� �%)� �1� "��& �.

�@� �)� D1� ��0��)� ���� 41� ����@1 !BBF� ������� �� ��� ����5������ � ������

���������� �� ��� �3�� � ������ � ��� ������� �������5 �22&/� %� - ���

��� �����7E,,73,78�

� �������)�$1)�31������� �)�31�!�� ���)�:1�"���)�$1�����& ����)� 1�: �0�)�41���--�)�

31�, ��� �)�����,1�$1�� ����1!BB �/�������������� �������5������������ �� ��� ��

��� ���G ������� �����0 ���4������2�&1�1���� ��-2�@�� �����)����(��

=;!$!3!$F�

!� ����&��)� 1� #1)� �1� "1� 2���)� ���� 41� �1� ��0%1 F8 � ���� ������� �� � ��� ��

����5���������� ������-���������+A B8$3 BFB�

$� � &����)�"1)�!1�������.?������)�,1�?�����)�����#1�:���1!BB7���� ������������

@������ �� �������� ������������3 �� � ���������� ��� ���� �� �������������

���������@����� �����5 ����3�������������� ���� ��-.���(���� ��A=$8F3'B'�

'� ��& ��)�,1�:1)�81�"1����%)�!1��� ����)�,1�41�� �����9)��1�"1�:�����)�"1��1�4�����)�

?1� ,1� 8��)� �1� "1� � ��)� ���� �1� �1� 2������1 !BB8� )���� ����� �E� �������� ��

�� �������� ����� ����� �� ��������� �� ��������� � ���� �������������3 3

����������-2�@�� �����)����(�� A; *,3 ,!�

*� ������.?������)�!1)��1�$��0 ��)��1���)�?1�3����)��1��1���� �)� ,1�?�����)�?1�

!0���)� �1� ?������.��� �)� #1� :���)� ���� �1� � ��-��1 !BB8� ��5� ������ ��

���������L2C/N������� �������� ���������������������2C/3��2C/3���������3

� ����� �I�� � �� ���� �������������� �� ��3������������ ��2����� ��25���

�������� E=!***3!*,$�

,� ��0��)�D1)�41�����@)� 1��%)�"1�����%)�?1�$%��0��)��1�:� ��)��1��@�� )��1�? �C���)�

�1��1�������)��1�!��� �/)�D1� $������)� ,1��1���@��%�)��1� "��& �.�@� �)� ���� ���

� �����=�����%��� ��1!BBF������������ �������� �5����� �5��� ������������� �

� ���3������� ������� ������ � �� ���� � �22&/ &�5��� ? 24&( � ����

0���������� �����=+'F 3*BB�

7� 4�����)� �1� 31)� "1� $1� 2�(�)� �1� �1� 2�'���)� $1� !1� ����� �)� �1� <���)� !1� �1�

:���&��)� �1� �1� :������)� ���� �1� $1� �&&�1 !BBB� C�������� � ���������� ��

���������� ��������������� ����3 ������ ���������������3��������� ����2���

5A! $73! ''�

Page 24: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

22

8� 4�%��)�$1��1)�,1�� �&��)�,1��1�!����%)�:1�� �����)� 1����������)�21��1�2����)�,1�41�

� �����9)� ,1� ����&���)� !1� "�����')� :1� #�'&��)� ���� ,1� ������91 !BB7�

�� �������� ��� ����������� �� ��� �� ��� �I��� ����� ��������� �� ��������� �

�����������2����� ��25����������� E5$* ,3$*!!�

F� ?� )�<1�81)��1�����)��1��1�?��� )�����41�! ��1 FF$�:�I �����������E����������� �

�� ���� �� ����� �����������G � �� ���5� �� ������ ���� �������������� �� �� ����

����������� ��4���2���(��6(2B>8F!*38F!8�

!B� ?�-- ��)��1�!1)�,1� 1�: �&���)��1�,1�"��0�%)�:1��1�<�����)��1��1�����&��)�����"1��1�

: 99��1 !BBB� � ������ � �� ����3 ��� ��� ���� ��� �� ��������� ����� ����� �

�������������� �5��� �� ��� �� �5�����-2�@�� �����)����(�� =+$8,3$F*�

! � #���)� �1)� 41�����@)� �1� ����)� 1� �%)� "1� ����%)��1� "��& �)� D1� ��0��)� ���� ,1��1�

����%�1!BB8�%��������>�!� F������ ������������� ��.8���� ���� ������

������������ -������ �����7E*'83**7�

!!� # �����)�$1�?1)� ,1�!� %�)� "1�#1�2� )��1�?1�:���%)�!1�����)� "1� 1�?��� ��)� 1�?1�

<��'���)� �1� ! 0��%)� ���� �1� ,1� :��'1 !BB � C�������� ������� ������ ���� ����

��@�������� ��� ! ����� � ���� �������������� �� ��3������� ������� I��� �

I������ � ������ �E���� � �� ��� �� ��� �� �5����2����� ��25����������� AEF7,3

F8B�

!$� !�0���)��1)�����41�����1!BB7�%���������������������� ������������ ����� �

�� ��@����� �����������I��� ���.141:�+ ����I� �� -�� �� �� ��� �����������

����� �����������+A!!F3!'F�

!'� !�0���)� �1)� �1� "�&� �)� �1� 2������ 4�&��)� ���� 41� ����@1 .�E���� :���������

%����������:�53/� ����)�����.�������2���� ��&������������� ����

!*� � �)�,1��1)� 1�$1��� ���)�31��1�, ��� �)��1�:�����)�,1�,1� � �)��1��1�4�����)��1��1�

! ��)��1��1�2����9'�)�����,1�$1�" &&�� ���1!BB7��� �������� ���������� ����������

����� ����� � ���3������� ������� � ���� ��������� ��� �� � ��� ������ �������

��� ����2���� /�� 5=F8 3F8,�

!,� � �)�21�#1)�,1� 1�:�����)�"1�"��()�?1� 1�$�'�)��1���������)��1�2�� �)�,1�!� %�)�

�1�?1�:���%)������1�:��'1 FFF�/����� ����������������������������� �������

�� ���� ��������������� ������ ����������������I������3 �2���5+!!$F3!!*B�

!7� � �)� 21�#1)� "1� "��()� �1� !1� !�����)� $1� !� %�)� :1� ������)� �1��1� � ����)� �1� ,1�

�F����)�����?1� 1�$�'�1 FFF�:��������D��������������������� �������������G

Page 25: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

23

����@������������� ��I������������������������������� ������ ���������

����������������� �����-������ �����+B*F$3,B*�

!8� � �)�21�#1)�?1�,1�8��)� 1�21�#���%)�?1� 1�$�'�)�,1�,1� � �)�,�1)�����,1��1�:������1

FFF������������� ������������� ��������� � ��������� ���������������� ��3

������� ������� � ����� � �I� ����� ��� ������� � ����� 2����� �� 25��� ��������

A+$B!*3$B!F�

!F� $������)�D1)��1�!�����)��1��1�������)�:1���G��)��1�? �C���)�����41�����@1!BB7�

������������ ���������� ��������� ���������� ������������������� ���� �����

���3����������������22&/�%� -������ �����7+ B F3 B!F�

$B� � �&��)� ,1� #1)� $1� �1� 4�%��)� :1� � �����)� 1� ,�&�9)� �1� �1� :�����9)� ,1� 41�

� �����9)�"1�:��������)������1�4�������1 FFF�(���������� ��������������������

��� ������5��������������������������������� ������ 3�������I�����

�I�� ������-�����)��5;> 8''3 8*B�

$ � "�&� �)��1)�41�����@)������1�!�0���1!BB,�%E����������(2%.��5� ����������3

���� �� ���� � ����� ��E��3������� �����G ���������� �� ��� ������� ������

������(���)���2��E5 *,!3 *7'�

$!� "��)�?1�:1)�?1��1�� '��)������1��1�!����&��1 F8 �/������� ����������������

������G���� ������ ��� ����� ��������� ���������������5��������������������

E68F'38FF�

$$� "������)�:1��1)��1� ,1� $��)� $1��1� 4��&)�21��1�?�����)� �����1� "1� "���1 FF'�

�� ������������������������ ������I����� �� �������������� �5 �������� �5

��E������2���;7,$37,F�

$'� "������)�:1��1)��1�,1�$��)�$1��1�4��&)������1�"1�"���1 FF'���� �������������

��������� ������� ������ � �� ���� �� ����� �������� ����� � �� ������� �������

I����������������������� ���2����� ��25����������� +; *' 3 *'7�

$*� "������)�:1��1)��1�,1�$��)�$1� 1�#�������)�����$1��1�4��&1 FF!���� �����������

������������������ ���������������������I�������������������������� ���

/�� ) �5.���5A!8 3!8*�

$,� �����)� �1� <1 FF'� ��������5���� ����� ����� �� �� ��� �� �� �������� .�� ����

�������5A> 3!!�

$7� �&�)� �1� �1)� ���� ,1� "1� ������1 !BB*� (�E )���� ���� � ���G 4��� �� ����� ��

��� ��������������) �5/�E�������� ������������������ ��� ��67$378�

Page 26: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

24

$8� < ���� #����� ������9��� � 4������ $B !BBF� �����5 ����� 4�I K�1

&������������G2�� �� ��� ����� ����� �������������������X1����Y

Page 27: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

25

4�����������1

�2

4���51�3

(�������� �� �������� �� ���� ��� ���������� ����� ���������� �� ��� �����������4

� ������� �� 2C/ �� $/� ����� ����� �� ���� ������ �� �������� ����������5

����� ������2C/ L ���� $/�N � ����� ���� ��� I�� � ��� ����� ���� ���� �����6

���2C/3/�L ����$/�3/�N������ ����!�)9����9�G������������������� ��� �59���G7

�� ��� �� ���� ���� �����������2C/9���G �� �� �� ���� ������ ������ $/�9��G8

�� ��� �� ���������� ���������9��G�� ��� �� ��������� ����������� �� ��� �59�G9

������������ ������������� ��� �59��G������������ ���������������������9���G�� ��10

� �� ��������� ����������� ��������������11

12

4���=1�13

������� �����������������������������������;������� 2C/L����N��2C/3/�L �5��N14

��������3������� $BB�5�������2C/L2N������ �������������� �������2C/L����N15

�� �� �������� ����� �������2C/3/�L �5��N L2N�� ��� ������������ ����������������16

����� ��������������;����� �� $/� L����N ��$/�3/� L �5��N �� ������3����� �� *B�517

����� �� $/� L�N �� ���� ��� ������ ����� ����� �� $/� L����N �� �� �������� 18

����� �������$/�3/�L �5��N L�N�� ��������/�������� ����� ���������� ��������19

������������ �������FBM� ���������� ������� �������� ����� �������2C/3/���20

$/�3/��E� ������ ���������������D:�������� ���� �����5D:���5��������I�521

���� ����G.2C/3/�W*B75D�����.$/�3/�W',F5D����22

23

24

Page 28: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

26

4���+1�1

&���������� ���I�� ��� ������ ����� ���� �� 2C/ �� $/� L2N9 ���I�� ���2

�� �������� ����� ������2C/3/���$/�3/�L�N9���I���������������� ������3

2C/������� �������� ����� �������2C/3/�L�N9���I���������������� ����4

��$/�������� �������� ����� ������$/�3/�L)N��5

�6

4���A1�7

&�������������I���������������� ������2C/�����5��� ���� ����L2N9���I��8

����� �������� ����� ������2C/3/������5��� ���� ����L�N�9

�10

4���E1�11

� ������� ������ ����� ����� �� 2C/ L����N �� �� �������� ����� ����� �� 2C/3/�12

L �5��N �� ������ ����� �� ,BB �5 @�� L5 �� ���N �� $BB �5 ����� �� 2C/ L2N �� ������13

����� �������$/�L����N���� �������� ����� �������$/�3/�L �5��N��������������� 14

$BB �5 @�� L����� ���N �� *B �5 ������ �� $/� L�N� /�� ������ ���� �� ��� ����� ����15

�� ���� ���FBM� ������� ��� ������ ��������� ��������� �������������������� ��16

.����� �� ���������I��� $BBB ���������� ���5 ��� �� ����� � � ������ �/���� �� ��17

/��������18

Page 29: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

27

�������

/��������� ���� �����������7$������� ������52C/��$/�

���������������������������

.����L �5�N

25�L��� �N $'�BL! 3*FN

�.�L�5D�!N !!�8L 7�'3$*�8N

K��5��L�5N ,8�BL*B3 B$N

� ���������� ���LV���D:N� 8 �BL* 3 $ N

2�����L5D:N 'BL!*�*3*$$N

4���� ���������LMN

<��� L����D������N ',L,$�BND!7L!7�BN

�)���������������� ����������L2� �D�N *$L7!�,ND!BL!7�'N

��3����������D���L���D�N FL !�$ND,'L87�7N

� ������������� L������ D4������� D:������ N !7L$7�BND! L!8�8ND!*L$'�!N

&������ L���D�N *!L7 �!ND! L!8�8N

<������� ���L���D�N $ L'!�*ND'!L*7�*N

2��� �E�!,L��D�/D//N! !,L$7�7ND$7L*$�,ND,L8�7N

2��� �E�! L<<D</D//N! ''L,!�BND!BL!8� ND7LF�FN

�>�$2*L'" D$" D≤ !" N! ,L! �FND! L!8�8ND$,L'F�$N

�>�$2'" �L" 2" 2D" 2" �D" �" �N�! $'L'7�FND $L 8�$ND!'L$$�8N

�/� ������������������� ����������5

/������������������ ����������5

"/�� �������������������� ����������5

!/I����������������5��� ������� ���5�������9���������I����������������55��������

2��� �E�!,

Page 30: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

28

/������������������� ������������ ����� ���2C/��2C/3/��� �������������������

� &(%� ������� ����� �� � L����� �� � �� ������������������������� ������������

BBN9ω ��������������� ������� ��� ��������� ��������9σ ��� ����� ���� � �����#�

�)� ���������� ��� ����� �

���������� 0��������

�������� �� ����� �� %�������� &(%LMN %�������� &(%LMN

�*�� �

� ������$�%�� !�8,L��E��N 3 !�8,L��E��N 3

� �������&�$�� !BB ,�$ ,8 ,�$

�D

����

�� �β � 3 3 B�!8 '$�7

� ������&�� !$' F�' 8! $�8

�D

' � �!$

� �β − � 3 3 B�'' ' �$

�/ωCl F ���(�� *'�' F�$ *!�' F�7

�/ωV F ����(�� 77�7 B�8 7$�8 �!

�AZTσ ����)�&�� B�B* $$�, B�B* $$�7

�*�.�$� �

� �������������&�� $!! B� $!, B�!

� ������������&�$�� *� ' B$ ! �* *� , B$ !$�F

� ��� ��$�%�� B�B,' 8�' B�B,$ 8�$

�( )/

ωm mCl Fk ����(�� *8�' *�, *8�$ *�*

�AZT TP−σ ���(�� '*�' F�B '*� F�B

Page 31: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

29

/�������������������� ������������ ����� ���$/���$/�3/�

�� �������������������

� &(%� ������������ �� � L����� �� � ���������������������������������������

BBN9ω ��������������� ������� ��� ��������� ����������σ ��� ����� ���� � �����#�

)� ���������� ��� ����� #��

���������� 0��������

�������� �� ����� �� %�������� &(%LMN %�������� &(%LMN

+��� �

� �������$�� �!* �8 B�7 $,�8�

0β −With rito

Tk� 3 3 B�77 '8�7

� ��������&�$�� !!� B $�F !'�8 $�F�

/β Age

Cl F� 3 3 3B�B $ �7

�/β BWeight

Cl F� 3 3 B�BB7 $8�!

�/β −Non adh

Cl F� 3 3 3B� , ''�$

� �������&�� F'�8B $�7 8B�F *�$�

/β Male

V F� 3 3 B�! $ �

�0Tkω ���(�� 7'� !� ,!�' !�

�/ωCl F ���(�� $ � F�8 !8�$ B�$

�/ωV F ���(�� !'�B $�* F�* 7�'

�3TCσ ����)�&�� B� $ ,�B B� $ ,�

+��.�$� �

� �������������&�� �88 ,�8 �8! ,�,

� �������������&�$�� ,$�7$ '7�, ,F� ' ' �!

� ��� ��$�%�� B�B!7 'F�$ B�B!, '*�7

�( )/ Clm Fkm

ω ���(�� '7�* �! '!�$ �F

�3TC TP−σ ���(�� !'�* 7�7 !*�B 8�B

Page 32: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

�������

����

��

� ��

��

���

������

��������

Page 33: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

35

�������

��

Page 34: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

35

��������

�����������

� � ����������� � � ��������

����

��

��

��

��

����������������������

����������������������

���� ����� � � �����������

����������� �����������

��������������

���� � � ��������

���� � ������������� � � ��������

� ����������������� � ������������������

� ������������������ � �����������������

Page 35: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

36

��������

����������� ���

������ ���� ������ ����

������������������� ���

������ ������

Page 36: Joint population pharmacokinetic analysis of …Joint population pharmacokinetic analysis of zidovudine, lamivudine, and their active intracellular metabolites in HIV patients Caroline

Fig 5.