Jesús Rodríguez Baño Unidad Clínica de Enf. Infecciosas y Microbiología Hospital Universitario...

Jesús Rodríguez BañoUnidad Clínica de Enf. Infecciosas y Microbiología

Hospital Universitario Virgen MacarenaDepartamento de Medicina. Universidad de Sevilla

Interpretación farmacodinámia del antibiograma. Simulaciones de Monte Carlo

• Distribución de aislados “wild-type”• Puntos de corte indicativos de marcadores de

resistencia• PK/PD

– Estudios in vitro– Modelos animales– Estudios clínicos– Estimación de la probabilidad de alcanzar el objetivo

• Estudios pronósticos clínicos• Combinación• En función de la localización de la infección

Rex, Pfaller. CID 2002

• La regla 90-60??– Sensibles 90-95% respuesta– Resistente 60% respuesta

Rex, Pfaller. CID 2002

Impacto del tratamiento antibiótico

• ¿Mortalidad en pacientes con bacteriemia no tratada?

• ¿Mortalidad en pacientes con bacteriemia, tratados desde el primer minuto con un antibiótico activo, a dosis adecuada?

Impacto del tratamiento antibiótico

• ¿Mortalidad en pacientes con bacteriemia no tratada?– No es el 100%

• ¿Mortalidad en pacientes con bacteriemia, tratados desde el primer minuto con un antibiótico activo, a dosis adecuada?– No es el 0%

Antimicrob Agents Chemother 2012

14-day mortality

Definitive adequate, early vs, late: 13.5% vs 29.9% (p=0.009)

Antimicrob Agents Chemother 2012

Factores que influyen en el pronóstico de infecciones graves

Huésped

PatógenoTratamiento


Huésped


EdadEnfermedades de baseRespuesta inmune

VirulenciaResistanciaInóculo

Actividad intrínsecaPrecozTratamiento de soporte


Huésped


Origen de infecciónSRIS

PK

PD

Co

nce

ntr

ació

n

Tiempo

Cmin

t1/2

Cmax

tmax

ABC

FarmacocinéticaFarmacocinética

CIM

Farmacodinamia

Craig WA. Clin Infect Dis 1998; 26:1-12

Cefotaxima y K. pneumoniaeNeumonía en el ratón neutropénico

Quinolonas y mortalidad en modelo animal (neumonía BGN)

Co

nce

ntr

ació

n

Tiempo

t1/2

Cmax

Indices PK/PD: predicción de eficacia

CMI

ABC/CIM

Cmax/CIM

%Texposición>CIM

Aminoglicósidos

QuinolonasTetraciclinas

Glicopétidos

Fluorquinolonas

Linezolid

Macrólidos

Beta-lactámicos

Co

nce

ntr

ació

n

Tiempo

t1/2

Cmax

Indices PK/PD: predicción de eficacia

CMI

ABC/CIM

Cmax/CIM

%Texposición>CIM

Co

nce

ntr

ació

n

Tiempo

t1/2

Cmax

Indices PK/PD: predicción de eficaciaCambio en función de CIM

CMI

ABC/CIM

Cmax/CIM

%Texposición>CIM

Co

nce

ntr

ació

n

Tiempo

Indices PK/PD: predicción de eficaciaModificación por dosificación

CMI

Farmacocinética e infusión intravenosa de doripenem

Cirilo et al, J Clin Pharm 2009: 49: 798-806

Estudios de dosificación

• Ensayos clínicos– Distintas dosificaciones– Distintos microorganismos

• Estudios observacionales• Modelos Monte Carlo

Modelos animalesObjetivo PK/PD predictor de eficacia

Datos PK en voluntarios/pacientesDistintas dosificaciones

Colección de cepas de referencia

Modelos de Monte Carlo

Modelos animalesObjetivo PK/PD predictor de eficacia

Datos PK en voluntarios/pacientesDistintas dosificaciones

Colección de cepas de referencia

Modelos de Monte CarloEstimación estadística en miles

de personas sobre la probabilidad de alcanzar el OPE con distintas dosificaciones para

las cepas de la colección

Utilidades

• Establecimiento de puntos de corte PK/PD

• Estudio de la dosificación más adecuada

• Explicación para fracasos con cepas “sensibles”

Metlay et al. Emerg Infect Dis 2006; 12: 183-190

Punto de corte PK/PD: La CIM más alta para la que la concentración de fármaco libre conseguida con dosis estándar es suficiente para conseguir el OPE

CID 2011

Clin Infect Dis 2012

Falagas et al, CID 2013

Meta-analysis, piptazo

Paul et al, J Antimicrob Chemother 2010; 65: 1019-1027

Cohort study, colistin (average, 2 M IU/8h) vs comparatorsPredictors of mortality (multivariate analysis)

After 1st dose (3 M IU) After 4th dose (3 M IU/8h)

CMS CMS

Colistin Colistin

Plachouras et al. AAC 2009; 53: 3430

Plachouras et al. AAC 2009; 53: 3430

...but 8 an hourly regimen appeared most effective in minimyzing emergence of resistance (P. aeruginosa in vitro model) Berge, JAC 2008; 61: 636

CID 2012Loading dose: 9 MLater: 4,5 M/12h

• N=28• Bacteremia 64%, VAP 35%• Septic shock 43%• A. baumannii 46%, Klebsiella 46%, P. aeruginosa

7%• Clinical cure 82%• Acute kidney insufficiency 18% (reversible)

¿Por qué no se aprecia la importancia de PK/PD en muchos ensayos clínicos?

• Problema del diseño: inclusión de pacientes por síndrome– Sesgos de clasificación no diferenciales: acción

sistema inmune, inclusión de procesos no infecciosos, etc

– Menor posibilidad de demostrar diferencias

• Baja frecuencia de cepas con sensibilidad disminuida / microorganismos problema– Baja probabilidad de que haya un número

significativo de fracasos con dosificación inadecuada– Escasa validez externa

¿Como investigar el impacto del PK/PD en el pronóstico?

• Relación parámetros PK/PD-pronóstico: No es posible asignar aleatoriamente la CMI del microorganismo– Estudios observacionales (ej: Bacteriemia

MIC)

• Comparación de distintas pautas de administración y del impacto del TDM– Ensayos aleatorizados– Estudios observacionales

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