JavaslattételJavaslattételJavaslattételJavaslattétela citológus szemszögéből / Rizikó a citológus szemszögéből / Rizikó a citológus szemszögéből / Rizikó a citológus szemszögéből / Rizikó

becslés becslés becslés becslés –––– mi a citológus mi a citológus mi a citológus mi a citológus feladata?feladata?feladata?feladata?

Vass László dr. PhD FIAC

MD. Kft/Flór F Kház

Kistarcsa

KI AZ A CITOLÓGUS? AKINEK SZEMSZÖGE VAN? AKI RIZIKÓT BECSÜL? ÉS AKINEK EZ MÉG FELADATA IS?

Prabodh P. Gupta szivességéből)

HPV CYTOMORFOLÓGIA

Magyarországon ma az alap módszer a konvencionális cervix kenet vizsgálata; a kenetet csaknem mindig

nőgyógyász orvosok veszik, kolposzkópos vizsgálatot követően!

WALT BOGDANICH HARALD zur HAUSEN

Elfogadhatatlan ál-negatív gyakoriság: Perek az USA-ban; Egyesült Királyságban: Liverpool 1987, Inverclyde 1993, Merthyr Tydfil 1994, Kent and Canterbury 1996;

CLIA ’88 i az USA-ban, Minőség szabályozás, indikátorok és maximális munkaterhelés bevezetése Europában

A „virus-kapcsolat” felfedezése: HPV fertőzés és a cervix rák csatolt, összefüggő betegségek

Új, molekuláris módszerek a korai felismerésben: virusmeghatározás, tipizálás, bio-markerek használata…

?

A CYTOLÓGIA östörténetét kétségtelenül Papanicolaou alkotta, az Újkor két pilléren nyugszik:

… de végül a jövőt megírni nekünk

kell, az Asszonyok javára!

Magyarországon már ismert, de „költséghatékonyságra” hivatkozva nem

alkalmazott!

A „világ” kisérletezik, okos javaslatok és kezdeti gyakorlat már létezik, evidenciák gyűlnek, de semmi nem végleges

és a magyar finanszírozási viszonyok között még aligha költséghatékony (?)

A „Walt Bogdanich” féle probléma megoldása asMINŐSÉG BIZTOSÍTÁS – MINŐSÉG KONTROLL

• megfelelő kenetvétel

• megfelelő fixálás, festés

• ellenőrzött és működő automatizáció

• közös terminológia (az egész világon?)

• szabályozott minta-tárolás

• indokolt esetben korlátozás nélkül elvégezhető molekuláris vizsgálat

• indokolt esetben korlátozás nélkül elvégezhető biomarker vizsgálat

• központosított szervezettség

• adatok szabad áramlása a megfelelő kontroll mellett

• támogató és konstruktív munkakörnyezet

• elfogadható fizetés ill. árak

• az állami és magán aktivitások szabályozott segítő együttműködése

• az adott ország szintjén gazdaságilag elfogadható működtetés

A „A „A „A „zurzurzurzur----HausenHausenHausenHausen” utáni ” utáni ” utáni ” utáni ----viralisviralisviralisviralis////morphomolekularismorphomolekularismorphomolekularismorphomolekularis vizsgálatok I.vizsgálatok I.vizsgálatok I.vizsgálatok I.

• HPV-citologia coteszt

• Csak molekuláris (hr?) HPV teszt

• A vizsgálatok elvégzésének új algoritmusai

• Minőségi indikátorok, minőség kontroll a molekuláris diagnosztikában

• A szükséges és hasznos változások tudományos háttér evidenciáinak megteremtése

• HPV E6/E7 mRNA,

• HPV tok- fehérje,

• p16(INK4a)-Ki67,

• TOP2A

• MCM2 sejt faktorok,

• DNA metilációs profil

A „A „A „A „zurzurzurzur----HausenHausenHausenHausen” ” ” ” utáni utáni utáni utáni viralisviralisviralisviralis/ / / / morphomolecularismorphomolecularismorphomolecularismorphomolecularisvizsgálatok II.vizsgálatok II.vizsgálatok II.vizsgálatok II.

??

Hindawi Publishing CorporationBioMed Research InternationalVolume 2013, Article ID 519619, 10 pageshttp://dx.doi.org/10.1155/2013/519619

Pinton A.P.,Degen M.,Villa L.L., and Edmund S. Cibas : Immunomarkersin Gynecologic Cytology: The Search for the Ideal ‘Bi omolecularPapanicolaou Test’Acta Cytologica 2012;56:109–121Harnessing the knowledge we have gained on the cell cycle disruption caused by human papillomaviruses(HPV) will likely lead to improved screening modalities for cervical cancer and its precursors.

Cervical Cancer Screening Strategies: Not the Test You Take, but the Decision You Make I.Carlo A. Liverani* and Giorgio Bolis Department of Gynecology, Università degli Studi di Milano, Italy

2017 május 1-től Australia: a nemzeti szűrőprogram a két évenkénti citológiai vizsgálatokról HPV DNS tesztre vált (nem csak HR!) mint egyetlen szűrőmódszer 5 évenként 25-74 éves kor között, egyidejűleg aktív vaccinációs programmor is bevezetnek.

Japánban citológiai szűrést végeznek továbbra is, két évente lakossági szervezett és opportunisztikus formában egyaránt;

Kanadában a guide line szintén citológiát javasol, 3 éventeEuropában citológia javasolt 30-35 éves kor alatt. HR HPV teszt mint egyetlen módszer 5-10 (!) évenként 30-35

éves kor fölött. (von Karsa L, Arbyn M, DeVuyst H, Dillner J, Dillner L, et al. (2015) European guidelines for quality

assurance in cervical cancer screening. Summary of the supplements on HPV screening and vaccination. Papillomavirus

Research 1: 22-31.) (Workowski KA, Bolan GA (2015) Centers for Disease Control and Prevention Sexually transmitted

diseases treatment guidelines, 2015. MMWR Recomm Rep 64: 1-137.)

Hollandiában a jól szervezett szűrés primér HR HPV 5 évente 40 éves korig, 40 év felett 10 (!) évente. +0 éves kor alatt és 60 év felett szűrést nem javasolnak. (Vink MA, Bogaards JA, Meijer CJ, Berkhof J (2015) Primary human

papillomavirus DNA screening for cervical cancer prevention: Can the screening interval be safely extended? Int J Cancer

137: 420-427.

Olaszországban pl. régiónként is változik: HR HPV, citológia, HPV mRNS mint egyetlen teszt is előfordul (Liverani CA,

Ciavattini A, Monti E (2012) High Risk HPV DNA Subtypes and E6/E7 mRNA Expression in a Cohort of Colposcopy Patients

from Northern Italy with High-grade Histologically Verified Cervical Lesions. Am J Transl Res 4: 452-457.).

Van olyan terület Olaszországban, ahol cervix rák szűrés egyáltalán nincsen.

Az USA-ban a maximális gazdaságosságra törekedve kombinált megoldásokat ajánlanak: 30 év alatt 3 évente csak citológia, 30 – 65 év között cotest (citológia és HR HPV) azoknak, akik ritkábban szeretnének szűrésre menni.Az USA a jelenleg elérhető adatok és ismert algoritmusok alapján valós szűrési módszernek a kizárólagos HR HPV szűrést nem fogadja el. [10]. Ez az alapja a CDC 2015 évi ajánlásának is. (Moyer VA (2012) US Preventive Services Task Force. Screening for cervical cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med 156: 880-891, W312.)

Az Europai irányelv érdekes módon kitart amellett, hogy egyetlen tesz (vagy citológia vagy HR HPV) is elegendő bármely korcsoportban. (Liverani and Bolis, Trends Gynecol Oncol 2016.)

Cervical Cancer Screening Strategies: Not the Test You Take, but the Decision You Make II.Carlo A. Liverani* and Giorgio Bolis Department of Gynecology, Università degli Studi di Milano, Italy

Caution urged over planned introduction of new cervical screening test11 March 2016 (New Zealand Medical Journal (NZMJ))

„Úgy hisszük, hogy a primér HPV szűrés bevezetése igéretes, de Új Zealend-on ezt 2018-ra tervezni korai és rossz döntés lenne. A döntés csökkentheti akár a jelenlegi szűrési rendszerek eredményességét és nagy kolposzkópos és egyéb költségeket jelentene az ország egészségügyének. "

„A lehetséges anyagi és lelki többlet teher amit az asszonyoknak ez jelentene nem ismert. "

Mark H. Stoler : Are We Insane? Observations on the Idea of Gynecologic Screening Cytology“Productivity” Am J Clin Pathol 2012;138:766-769

Insanity: doing the same thing over and over again and expecting different results.—Albert Einstein

Even more recent data have caused us to recognize that long-held excuses blaming sampling as the cause of a false-negative Pap test result are erroneous. The cells are on the slide in 90% of cases. Consider that carefully. HPV tests and perhaps, in the near future, immuno histochemistry augmented cytology tests are both ways of increasing an individual cervical sample screening performance because the cells are indeed in the sample andon the slide, but our best systems based on morphology alone do not see them.

Legfrisebb adatok alapján tudjuk már, hogy a mintavételezés és a technika

okolása minden téves ál-negatív diagnozisért helytelen. A kóros sejtek 90%-ban

a lemezen vannak!...HPV tesztek és imunohisztokémiával kiegészitett cytologiai

módszerek lesznek az egyes cervix cytologiai minták helyes értékelésének

módszerei….

• PAP-TESZT: hagyományos/kézi feldolgozású folyadék alapú citológia

• coteszt I.: hrHPV és citológia

• coteszt II.: (hr) HPV/citológia és/vagy CINtec®PLUS

LEHETSÉGES MEGOLDÁSOK TEHÁT:

FENTIEK MINDEN KOMBINÁCIÓBAN EGYETLEN MINTAVÉTEL ANYAGÁBÓL MINŐSÉG BIZTOSÍTOTTAN

KÉZI FELDOLGOZÁSÚ FOLYADÉK ALAPÚ CYTOLOGIA KÉZI FELDOLGOZÁSÚ FOLYADÉK ALAPÚ CYTOLOGIA KÉZI FELDOLGOZÁSÚ FOLYADÉK ALAPÚ CYTOLOGIA KÉZI FELDOLGOZÁSÚ FOLYADÉK ALAPÚ CYTOLOGIA ((((CELLCELLCELLCELL PPPPRINTRINTRINTRINT®®®®) ) ) ) (2007-2016 nov.)

Visual inspacetion withacetis acid

WHO guidelines2013

MÉG NÉHÁNY KIEGÉSZITŐ ADAT ÉS INFORMÁCIÓ……

(Bayes becslés = egy komponens aránya torzítóan kicsiny!)

Findings reported in our current study are also consistent with other reports in which baseline negative

HPV test results have occurred in as many as23% to 42% of cervical cancer cases diagnosed up to 2.5

to 8 years after baseline cotesting

Quest Diagnostics Health Care study alapján HPV/PAP együttes alkalmazása több olyannőben volt pozitiv, akik CIN3+ szövettani kategoriába estek műtét után mint akik csak HPV vagy csak PAP teszt alapján kerültek megítélésre. 19% olyan asszonyt találtak, akiknek a pozitiv szövettan előtti HPV teszt eredménye negatív volt. Jelen tanulmány eredményeiés azon tanulmány korlátai melyekre a FDA engedélyt alapozták (abnormálisan gyengecitológiai teljesítmény, cotesting összehasonlító algoritmus hiánya az értékelésben 30 éveskor alatt, hosszu távú követés hiánya) kételyt ébresztenek afelől, hogy a csak HPV tesztelsődleges szűrésre alkalmas-e………

Jelen adatok arra utalnak, hogy a 30-35 év közötti nők szűrésére a co-testing a legalkalmasabb.

MPT 201509 MD./FFK

The rationale behind HPV primary screeningproposals has been that persistent carcinogenic HPVinfections present over many years are the cause of

“virtually all” cervical cancers and that validated quality assured HPV test kits are reliable in detecting

these

Huh WK, Ault KA, Chelmow D, et al. Use of primary high-risk human papillomavirus testing for cervical cancer screening: interim clinical guidance. Gynecol Oncol. 2015;136:178e182.

Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirusis a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol. 1999;189:12e19.

Unfortunately, the largest available cervical cancer series, containing over 10% of cervical cancer case

samples will yield negative Hybrid Capture 2 HPV test results, probably largely due to a subset of cervical

cancers with lower viral loads below the HPV test cutoff.

Wu Y, Chen Y, Li L, Yu G, Zhang Y, He Y. Associations of high-risk HPV types and viral load with cervical cancer in China. J Clin Virol. 2006;35:264e269.

Kang WD, Kim CH, Cho MK, et al. Comparison of Hybrid Capture II assay with the human papillomavirus DNA chip test for the detection of high-grade cervical lesions. Int J Gynecol Cancer. 2009;19:924e928.

Moreira MA, Longato-Filhio A, Taromus E, et al. Investigation of human papillomavirus by Hybrid Capture II in cervical carcinomas including 113 adenocarcinomas and related lesions. Int J Gynecol Cancer.2006;16:586e590.

Poljak M, Kovanda A, Kocjan BJ, et al. The Abbott RealTime High R isk HPV test: comparative evaluation of analytic specificity and clinical sensitivity for cervical carcinoma and CIN 3 lesions with the HybridCapture 2 HPV DNA test. Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat. 2009;18:94e103

Two other recent large studies of cervical cancers have also reported data suggesting that carcinogenic HPV genotypes detected with current FDA-approved HPV tests may be undetectable in more

cervical cancers than was previously suspected.

HopenhaynC,ChristianA, ChristianWJ, et al. Prevalence of human papillomavirus types in invasive cervical cancers from 7 US cancer registries before vaccine introduction. J Low Genit Tract Dis. 2014;18:182e189.

„A total of 777 ICCs were included in this analysis, with broad geographic, age, and race

distribution. Overall, HPV was detected in 91% of cases, including 51% HPV-16, 16% HPV-18

(HPV-16-negative), and 24% other oncogenic and rare types. After HPV-16 and -18, the most

common types were 45, 33, 31, 35, and 52. Older age and nonsquamous histology were

associated with HPV-negative typing.

Pirog EC, Lloveras B, Moljin A, et al, for the RIS HPV TT Study Group. HPV prevalence and genotypes in different histologic subtypes of cervical adenocarcinoma, a worldwide analysis of 780 cases. Mod Pathol. 2014;27:1559e1567.

„Classic cervical adenocarcinoma showed high HPV positivity (71.8%),”

Gogglizzunk………

• A HPV fertőzés immunizál• A HPV fertőzések 20 - 50 -80%.a HR• Negativ HPV teszt 3 évre negativ

prediktiv értékű• A HR HPV fertőzések a „rákvírus”

jelenléte miatt állandó veszélyt jelentenek

• A citológia csak a rákot mutatja ki, a HPV teszt a virus jelenlétén keresztül annak veszélyét

Googlizzunk…….

• A HPV fertőzés nem immunizál• A HPV fertőzések 3-5%-a HR• Negatív HPV teszt és egyidejű,

azonos mintából negatív citológia 5 évre negatiy prediktiv értékű

• A HR HPV virusfertőzések jelentős része spontán gyógyul

• A citológia rákmegelőző állapotot mutat ki, de definitivenfelismerheti a rákot is

GOOGLE……….

JavaslattételJavaslattételJavaslattételJavaslattétela citológus szemszögéből / a citológus szemszögéből / a citológus szemszögéből / a citológus szemszögéből /

Rizikó becslés Rizikó becslés Rizikó becslés Rizikó becslés –––– mi a citológus mi a citológus mi a citológus mi a citológus feladata?feladata?feladata?feladata?

Alapelv:

„azonos mértékű kockázat azonos kezelése” (‘equal management for equal risk’)

„egyensuly megteremtése a szűrés (vizsgálat) előnyei és hátrányai vonatkozásában „

(’balancing benefits and harms of screening’)

„azonos mértékű kockázat azonos kezelése” „azonos mértékű kockázat azonos kezelése” „azonos mértékű kockázat azonos kezelése” „azonos mértékű kockázat azonos kezelése” (‘equal management for equal risk’)

A kockázathoz ismerni kéne a sejtek gazdájáról:• Mikor született

• Ciklus helyzete, állapota

• Fogamzás gátlás ténye, módja

• Előző kenet időpontja, kenetvételek gyakorisága

• Előző szövettan ténye, eredménye

• HPV statusz ismert-e, ha igen eredménye (milyen módszerrel megállapítva és mikor?)

• Szülészeti anamezis, helyzet: terhesség, milyen korú, a terhesség, ha fennáll?….

• Méhszáj állapota, ecetsav probaeredménye

• Kolposzkópia eredménye ha volt (helyesebb, ha csak lesz!)

• Kenetvétel ideje, indoka(szűrés, klinikai, kontroll)

• Mikor készült a kenet

• Hogyan készült a kenet

• LB lehetőség adott-e

• HPV vizsgálatokhoz lehet-e anyagot nyerni

• Milyen HPV vizsgálat elérhető és tervezhető: automatizált/kézi/DNS/RNS

• CINtec® PLUS lehetőség adott-e, milyen anyagon, kézi/automata mórszerrel

„azonos mértékű kockázat azonos kezelése” „azonos mértékű kockázat azonos kezelése” „azonos mértékű kockázat azonos kezelése” „azonos mértékű kockázat azonos kezelése” (‘equal management for equal risk’)

A kockázathoz ismerni kéne továbbá:

• A citológia minőségbiztosítási feltételeinek szintjét és effektivitását

• A HPV kimutatás módszereinek szintjét és effektivitását

• A klinikai ellátás szintjét és lehetőségeit• A diagnosztikus/klinikus együttműködésének

szintjétjét, lehetőségeit

„azonos mértékű kockázat azonos kezelése” „azonos mértékű kockázat azonos kezelése” „azonos mértékű kockázat azonos kezelése” „azonos mértékű kockázat azonos kezelése” (‘equal management for equal risk’)A kockázathoz ismerni kéne továbbá:

• A vizsgálandó anyagi helyzete által adott lehetőségek

• Az adott földrajzi területen elérhető technikai lehetőségek

• Az adott területen és nyelven elérhető kommunikációs eszközök nyújtotta információkat és hatásukat (Google?)

•A szolgáltatást nyújtó oldal technikai, szellemi, anyagi lehetőségeit

•A paciens biztosítási statusza és lehetőségeit

„egyensuly megteremtése a szűrés (vizsgálat) előnyei és hátrányai vonatkozásában „ (’balancing benefits and harms of screening’)

• ISMERI BÁRKI A JELENLÉVŐK KÖZÜL A RÁK

(ROSSZINDULATUSÁG, STB.) DNS KÓDJÁT (KLONALITÁS, CHROMOSOMA SZÁM ÉS

STRUKTÚRA, TRANLOKÁCIÓ, KÓROS GÉN

PRODUKTUM……?

• ISMERI BÁRKI A JELENLÉVŐK KÖZÜL A RÁK, (CIN2+, (ROSSZ -INDULATUSÁG, STB.) MIKROSZKÓPOS MEGJELENÉSÉT?

ISMÉTLÉS INDOKA MAI ISMERETEINK BIRTOKÁBAN CSUPÁN A ROSSZ MINŐSÉGŰ KENET –

„BIZONYTALAN” EREDMÉNYT NEM AZ ISMÉTLÉS, HANEM A MÓDSZEREK LOGIKUS

KOMBINÁCIÓJÁNAK ALKALMAZÁSA TISZTÁZHAT!