FABAD J. Pharm. Sci., 19, 179-193, 1994

SCIENTIFIC REVIEWS / BILIMSEL TARAMALAR

Yapay Gözyaşı Preparatları Handan SELEK*, Nurşen ÜNLÜ*

Özet: Kuru giiz hastalığı gCizyaşı salgısının azalması

veya doğal yapısındaki bozukluklar ile ortaya çıkan bir

hastalıktır. Bu hastalığın tedavisinde temel yaklaşım,

hastalık belirtilerinin ortadan kaldırılmasıdır. Giiz kuru­luğunun asıl tedavisi ise, yapay gözyaşı preparatlı1rının kullanılmasıyla gerçekleştirilir. Yapay gözyaşı

formülasyonları, klinikte yaygın olarak incelenmişlerdir,

ancak farrnasötik yönden iinemleri belirtilmemiştir. Bu derleme ile, adı geçen ilaç şekillerinin farmasô.tik

açıdan değerlendirilmesi amaçlanmıştır.

Anahtar kelimeler : Yapay gözyaşı fornıülasyonlan,' kuru göz hastalığı, göze uygula­

nan preparatlar.

Geliş tarihi Kabul tarihi

Giriş

: 7.1.1994 : 18 .10.1994

Gözyaşının yetersiz olması, ya da fizyolojik özelliklerindeki bazı· bozuklukların bulunması so­nucu ortaya çıkan kuru göz hastalığının tedavisi genellikle hastanın yakınmalarının azaltılmasına yöneliktir. Bu amaçla kullanılan preparatlar, kuru göz tedavisinin temelini oluşturur. Bu derleme ile, bugüne kadar yalnızca klinik olarak incelenmiş yapay gözyaşı formülasyonlarının, farmasötik açıdan değerlendirilmesi amaçlanmışbr.

Bu derlemede, ağırlıklı olarak ele alınacak olan yapay gözyaşı formülasyonlarının daha iyi açıklanabilmesi için, öncelikle gözyaşı filminin özellikleri ile, kuru göz hastalığı ve tedavisine

kısaca değinilecektir.

1. Gözyaşı Filminin Yapısı ve Bileşimi Gözyaşı, lakrimal kanal(gözyaşı salgı kanalı)

tarafından salgılanan bir sıvıdır. Lakrimal bezler­den(gözyaşı salgı bezleri) çıkan ince kanallarla,

(*) Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı, 0610Ö-Ankara.

Artificial Tear Formulations

Summary: Dry eye syndronıe is characterized by a defi­

ciency of tear secretion or an abnormality of tear's· natu­

re. The main approach for the therapy of the dry eye state is to relieve the symptoms. Use of the artifical tear

preparations is the basic· treatment of the eye dryness.

Artificial tear formulations have been extensively inves­

tigated in clinics, but have not been demonstrated rela­

ting to the pharmaceutical considerations. In the pre­

sent review, ıve attempted ta evaluate these dosage

forms according to the pharmaceutical point of view.

Key words : Artificial tear formulations, Dry eye synd­

rome, Ophtalmic preparations.

konjunktival alana dağılır(Şekil 1). Gözyaşının, göz yüzeyinde sürekli bir devri vardır. Bir yandan

Kornea

Koojunkciva

L;;.krimal Bak:

Şekil 1. a) Gözün basit anatomik yapısı b) Gözyaşı salgı sistemi8.

lal

lıkrlnW kes~ lb)

179

Selek ve Ünlü

nazolakrimal kanal yoluyla uzaklaşırken, diğer taraftan yeni salgılanan gözyaşı göz yüzeyine yayılır.

Gözün belli başlı tabakalarından bir tanesi olan kor­nea, ince bir (10 µm) sıvı film ile kaplıdır. Bu filme prekorneal gözyaşı filmi adı verilmektedir. Film üç tabakadan oluşmuştur; en dışta lipit tabakası, orta­da sulu tabaka ve en içte ise müsin tabakası yer alır (Şekil 2). Gözyaşı filminin pH'sı 7.6-7.8 arasındadır

ve ozmolaritesi 304±10 müsm/L'c!irl-3.

Poıar-LipidM-oıokUlJcri -AfiiH~HHHMRlıMHılli.W.~M )....,. Lipid Tabakası ( <2-3 µm) .: Lipid • Mli.;Uı Etl::ilcşnt<Si _

=- - ---=-= =-- -::--_ ::_-:_ ~--=- -::...-- >- Sulu Tabaka(6-IO µnı) ~----:::~---~ .

- -Mii.sin- S~ Etki!~ --

Mikrovillusl~ ~AdsorblanmışMüsin Taba.tı:ası . Xonı.al Epitel (0.02...0.04 µm)

Şekil 2. Prekorneal gözyaşı filminin yapısı4.

Prekorneal gözyaşı filminin üç temel görevi vardır: Bunlar, kornea yüzeyini optik açıdan kusursuz bir durumda tutmak, göz kapakları ile göz arasında kayganlığı sağlamak ve göz yüzeyini mikrobik kontaminasyondan korumakhr4,5.

Kornea epiteline adsorplanmış halde bulunan müsin tabakasını oluşturan mukus, konjunktivadaki goblet hücreleri tarafından salgılanır ve yüksek molekül ağırlıklı proteinleri içerir. Bunlar, mukoz glikoprotei.nlerdir(mukoprotein) ve gözyaşının kor­nea epitelini ıslatmasını sağlarlar6-8.

2. Kornea Yüzeyinin Islanması Korneanın epitel tabakası hidrofobik özelliktedir. Hfdrofilik olan gözyaşı filminin, kornea yüzeyinde film şeklinde kalabilmesinde, mukusun çok önemli

180

rolü vardır. Mukoproteinler, yüzey etkin özellik

taşıdıklarından, epitel yüzeyinde monomoleküler

bir tabaka halinde adsorplanırlar. Bu şekilde,

gözyaşı filminin sulu tabakası ile epitel ara yüze­

yindeki yüzey gerilimini düşürerek, gözyaşının, ince

bir film halinde, epitel yüzeyine yayılmasını ve

korneanın ıslanmasını sağlarlarS,s-12.

3. Gözyaşı Filminin Dayanıklılığı

İnce bir film tabakasının, katı bir yüzey üzerinde

dayanıklılığını koruyabilmesi için, filmin yüzey

ve yüzeylerarası gerilimleri toplamının, katının

yüzey geriliminden küçük olması gerekmektedir. Yani, gözyaşı filmi ve kornea ele alındığında,

gözyaşı ile ıslandıktan sonra kornea yüzeyinin,

ıslanmamış kornea yüzeyinden daha düşük bir yüzey

enerjisi olmalıdır. İn vitro ölçümler sonucu, gözyaşı

filminin yüzey gerilimi, göz açıkken 40 mN / m,

kapalı iken 30 mN/m bulunmuştur3-5. Göz kırpma

refleksi ile göz kapatıldığında, gözyaşı filminin

üst lipit tabakası sıkıştırılmış olur; filmin hava

ile teması kesilir. Bu arada, bir miktar lipit

karışmış olan mukus tabakası atılır ve yeni bir mukus tabakası oluşur. Göz açılınca da lipit taba­

kası yeniden yayılır. Bu nedenle de, gözyaşı filmi­

nin yüzey gerilimi, gözün açık ve kapalı olmasına

göre değişir. Müsinin gözyaşı filminin stabilizasyo­

nunda ikili bir rolü vardır. Bir yandan gözyaşı fil­

minin yüzey gerilimini 40 mN / m'ye düşürürken,

yani gözyaşı-epitel ara yüzey gerilimini düşü­

rürken, öte yandan üst lipit tabakasının da yüzey gerilimini düşürür9,13.

4. Kuru Göz Hastalığı Kuru göz hastalığı genel ifadesiyle, normal gözya­şı salgısının azalması veya tamamen kesilmesi ya da gözyaşı filminin dayanıklılığmdaki herhangi bir bozukluk sonucu ortaya çıkan bir hastalıktır.

Eğer göz kırpma refleksi engellenirse, 30-50 sn içinde gözyaşı filmi parçalanır ve epitel yüzeyinde kuru noktalar oluşmaya başlar. Bir göz kırpma ha­reketi ile göz yüzeyindeki ilk kuru noktanın

"."'.·.·· •• ·.· •... ·-.. -.· ••• , ... _ ...• <;i/i'.:-:::.,

~

FABAD J. Pharm. Sci., 19, 179-193, 1994

görülmesi arasında geçen süreye gözyaşı filmi

parçalanma zamanı(FPZ) denir. Bu, kuru göz has­

talığının tanınmasında önemli bir ölçüttür14-21.

4.1. Gözyaşı Filmi Bozuklukları

Kuru göz hastalığında, gözyaşı filminde görülen

başlıca bozukluklar, sulu tabaka eksikliği, müsin

eksikliği ve mukus tabakası bozuklukları ile lipit

tabakası bozukluklarıdır.

a) Sulu Tabaka Eksikliği

Buna klinikte "keratonjunktivitis sikka"(KKS) adı

verilir. Bu durumda gözyaşı salgılanması azalmış

ve gözyaşı filminde mukoz lifler artmıştır. Gözde

yanma, batma gibi rahatsızlıklar görülür. Gözün

açılıp kapanması zmlaşır. Lipidle karışmış müsin

yenilenemez ve gözyaşı filminin dayanıklılığı

azalır. Ciddi vakalarda, keratit, göz kızarması ve

ışığa karşı duyarlılık görülür. Daha ileri

aşamalarda kornea ülserleri ve enfeksiyonları or­

taya çıkar.

Bu hastalıkta, gözyaşının normal reolojik

özelliklerinde önemli değişmeler gözlenir.

Gözyaşının viskozitesi düşer ve reolojik davranışı

değişir. Gözyaşına viskozitesini veren mukustur.

Mukus, reolojik olarak psödoplastik özellik

gösteren bir sıvıdır ve bu nedenle de göz kırpma ha­

reketiyle uyumlu olarak viskozitesi değişir. Göz

kırpılması sonucu, gözyaşının viskozitesi azalır.

Gözyaşı filminin dayanıklılığı, bu psödoplastik

davranış yardımıyla sağlanır. Kuru göz has­

talığında mukus miktarı da azaldığından, viskozi­

tenin düşmesi yanında, gözyaşı sıvısı, newtonian

davranış göstermeye başlar. Bunun sonucu, göz ka­

paklarının ve gözün hareketi zorlaşır.

Bu hastalıkta, gözyaşında görülen ikinci önemli

değişiklik, ozmolaritesinin artmasıdır. Normalde

304 müsm/L olan ozmolarite, 340-370 müsm/L'ye

çıkar. Ozmolaritenin· artması sonucu, göz yüzeyinde

harabiyet başlar. Ozmolaritenin artması, gözyaşı

filminin sulu tabakasının azaldığının en önemli ·

göstergesidir3,!5,22.

b) Müsin Eksikliği ve Mukus Tabakasındaki Bozuk­

luklar

Goblet hücrelerinin çeşitli nedenlerle harabiyeti

ve azalması sonucu, mukus salgısı azalır veya ta­

mamen kesilir. Hem gözyaşı filminin yayılama­

ması, hem de özelliklerinin değişmesi sonucu kuru

göz hastalığı başlar3.

c) Lipit Tabaka Bozuklukları

Lipit salgısını yapan "Meibomian" bezi eksik­

liğinde veya kirpik kenarı stafilokok enfeksiyon­

larında, lipit tabaka bozuklukları görülür. Gözyaşı

filminin dayanıklılığı azalır ve epitel hasarı or­

taya çıkar3.15.

5. Kuru Göz Hastalığının Tedavisi

Kuru göz hastalığının tedavisi çok yönlüdür. Teda­

vinin en belirgin yönü, yapay gözyaşı ile, eksik

gözyaşı hacminin arhrılmasıdır. Ancak !ıu tedavi

her zaman, prekorneal gözyaşı filminin dayanık­

lılığını sağlamada yeterli olmayabilir. Bu neden­

le, yapay gözyaşı formülasyonunun, ıslatıcı özellik

taşıması ve epitel ile gözyaşı filminin lipid taba­

kasına zarar vermeden, filmi dayanıklı hale. getir­

mesi sonucu tedavi değeri artar:J,15,23.

Kuru göz hastalığının tedavisini şu şekilde sınıf­

landırmak mümkündür:

5.1. Azalan Gözyaşının Yerine Korunası

Gözyaşı yetersizliğine bağlı olarak ortaya çıkan

kuru göz hastalığının başlıca tedavisi, yapay

gözyaşı uygulamasıdır24. İlaç piyasasında, çok

çeşitli tipte yapay gözyaşı preparatı bulunmak­

tadır. Bu preparatların büyük bir çoğunluğu, bir ya

da daha fazla sayıda polimer içeren ve bu nedenle

de çeşitli viskozitedeki çözelti tipi preparatlardır

(Tablo 1).

Çözelti şeklindeki tüm yapay gözyaşı preparat­

ları, hastalığın derecesine göre, günde birkaç kez

ya da saatte birkaç kez uygulanabilmektedir. Uy­

gulama sıklığını azaltmak amacıyla, viskoz jel

tipi yapay gözyaşları da bulunmaktadır. An~ak

181

Selek ve Ünlü

Tablol. Yapay Gözyaşı Olarak Kullanılan Ticari PreparatlarlS.

Bileşimi Ticari Adı Polimer Prezervatif Üretici Firma

ı. Adsorbotears HEC, PEO, PV A TH!M,EDTA Alcon-BP 2. Liquifilm PVA CHB Allergan 3. La eril GEL, HPMC, PSB CHB Allergan 4. Visculose ıvı:: % 0.004 BAC Wamer-Lambert 5. Presert PVA % 0.004 BAC Allergan 6. Methulose M:: % 0.004 BAC Warner-Lambert 7. Tearisol HPMC % O.Ol BAC, EDTA Cooper Labs. 8. Isoptotears HPMC % O.Ol BAC Alcon Labs. 9. Lytears HEC % O.Ol BAC, EDTA Barnes-Hind

10. Tears Natural DEX, PVA % O.Ol BAC Alcon Labs. 11. Ultratears DEX,HPMC % O.Ol BAC Alcon Labs. 12. Bro-Lac CMC,PSB PRB, CHB Riker Labs. 13. Lacrisert HPC prezervatifsiz Merek Sharp & Dohme 14. Hypotears PVA,PEG prezervatifsiz Johnson-Jolınson

15. Viscotears PVA CET Dispersa 16. Thilo-Tears PVA TH!O Alam

BAC benzalkonyum klorür DEX dekstran PSB polisorbat 80 CHB klorbutanol GEL jelatin PVB polivinil pirolidon CMC karboksimetilselüloz HEC hidroksietil selüloz EDTA disod yum ede tat PEO · polietilenoksit PRB metil ve propil paraben M:: metilselüloz THIM tiyomersal PVA polivinil alkol PEG polietilen glikol CET setrimit HPMC: hidroksipropil ·metilselüloz

klinik çalışmalar, kuru göz hastalarının, viskozi­tesi düşük olan formülasyonları tercih ettiklerini göstermiştif3,20.

Kum göz hastalığı, kayganlaştırıcı özellikteki maddelerin uygulanmasıyla da tedavi edilebilir. Hastaların şikayetleri, gece uyku sırasında ve sabah erken saatlerde artar. Çünkü gözyaşı

üretimi, uyku sırasında iyice azalır. LucrilubeID veya DuolubeID gibi merhemler göz kapakları ile göz yüzeyi arasında, gece boyunca yeterli kay­ganlık sağlarlar. Gündüz, ayrıca uygun bir yapay gözyaşı preparatı kullamlabi!ir25.

Ağır derecedeki kuru göz hastalarında kul­lanılmak üzere, uzun etki gösteren yapay gözyaşı sistemleri de tasarlanmıştır. Bunlar ozmotik sis­temler, insertler ve sürekli salım sağlayan sistem­lerdir.

182

a) Ozmotik Sistemler

Pompa şeklinde tasarlanan ozmotik sistemlerde, matriks içerisindeki yapay gözyaşı sıvısının, uzun bir süreyle göze taşınması amaçlanmıştır.

Çoğunlukla, deri altı bölgesine yerleştirilen pom­paya bağlı silikon bir tüp aracılığıyla deri altından geçirilen sıvı, göze yönlendirilir. Politet­rafloretilen yapısındaki tüpün diğer ucu ise kon­junktival keseye yerleştirilir. İki bölmeli sistemde, bir bölmede yapay gözyaşı, diğerinde ise ozmotik basıncı ekstravasküler sistem basıncından yüksek bir çözelti bulunur. Oluşan ozmotik basınç farkı so­nucu, ekstravasküler sıvı sistemin içine çekilir. Bu şekilde, pompanın içinde oluşan basınç yardımıyla, diğer odadaki yapay gözyaşı çözeltisi, göze uzun bir süre boyunca sabit bir hızla taşmır26,27. Ozmotik pompaların, kuru göz tedavisindeki etkinliği,

daha çok hayvan deneyleri ile incelenmiştir2B.

FABAD J. Pharm. Sci., 19, 179-193, 1994

Diğer bir ozmotik sistem tasarımı ise, hiperozmo­lariteye sahip insertlerdir. Burada, konjunktivaya yerleştirilen insertin ozmotik basınç farkı nedeniy­le konjunktivadaki sıvıyı çekmesi ve bunu kontrollü bir hızla vermesi amaçlannuştır. Ancak bu sistem­lerin, klinikte kullanımları etraflıca incelenme­miştir. Ayrıca, hiperozmolar özellikleri sonucun­da, kornea epiteline olumsuz etkilerinin olacağı öne sürülmektedir29.

b) İnsertler Tedavide ilk kez kullanılan yapay gözyaşı inserti Lacriserı®'dir. Bu insert, hidroksipropil selüloz ile hazırlanmış, 5 mm boyutlarında çubukcuk şeklindedir. Cul de sac'a (alt göz kapağı iç yüzeyi) yerleştirilen insert, göz dokularıyla temas edince çözünür ve çevresinde viskoz, sulu bir tabaka oluşur. Etkisi 6-12 saat sürebilen bu insertler, dayanıklı bir prekorneal film sağladığından, kuru göz hasta­larında yararlıdır. Ancak uygulandıktan 2-3 saat sonra oluşan kalın gözyaşı filmi bulanık görmeye neden olmaktadır. Bunun yanında, uyguladıktan sonra çözünmesi için çevre dokulardan su çekmesi gerektiğinden, özellikle gözyaşı eksikliği ileri de­recede olan hastalarda rahatsızlığa yol açabilmektedir. Bu durumda, tedaviyi çözelti tipi bir yapay gözyaşı eklemek yerinde olur. Bu sistem, diğer yapay gözyaşı preparatlarını sık uygula­makta zorluk çeken, orta ve şiddetli derecedeki kuru göz hastaları için uygunduı:30.

Bir başka yapay gözyaşı inserti de, SRAT adı alhnda piyasada bulunmaktadır. Bu insert, prezer­vatif içermeyip, hidroksipropil selüloz ile hazır­lanmıştır. Ağırlığı 5 mg, boyutları 3 x 1 mm'dir. Her sabah, alt göz kapağına yerleştirildikten sonra, konjunktivadan su çeken insert yumuşak bir kütle halini alır. Hidroksipropil selüloz, yavaş ve sürekli olarak gözyaşı filmine salınır. Genellikle tek bir insert bütün bir gün etkisini sürdürür31.

c) Sürekli Salım Sağlayan İnfüzyon Sistemleri Karesh ve Nirankari28, yapay gözyaşı çözeltisinin sürekli bir hızla salımı için uygulanan bu sistemi geliştirmişler ve k\jpeklerde denemişlerdir. Oto-

malik enjektörlü bir pompa(ASGC, Travenol), köpeğin vücuduna takıldıktan sonra, pompaya bağlı bir silikon tüp deri altından geçirilerek ucu gözyaşı salgı kanalına yerleştirilmiştir. Pompaya doldurulan yapay gözyaşı, 1.75 µL dak-1 veya 2.52 mL gün-1 hızla göze taşınmıştır. Pompa enjektör yardımıyla her gün doldurulmuştur.

Bir başka infüzyon sistemi ise, iki bölmeli tasar­lanmış Infusaid(Metal Bellow Corp.) adlı pom­padır. Bu sistem deri altına yerleştirilmektedir.

Bölmenin birinde yapay gözyaşı, diğerinde ise gaz­sıvı dengesi sağlanmış florokarbon bulunur. Floro­karbon vücut sıcaklığında genleşerek itici enerjiyi sağlar ve yapay gözyaşı sabit bir hızla salınır. Bu salınun, aiti hafta boyunca sürdüğü gözlenrniştir26.

Bundan başka, pompa tüpü gözlüğe

yerleştirilebilen infüzyon sistemleri de denen­miştir. Pompadan çıkan polietilen tüpün diğer ucu iç veya dış "kantus"a(gözkapaklarının birleştiği bölge) yerleştirilmiş ve bu tüp aracılığıyla sürekli sıvı akışı sağlannuştır. Pompadaki enerji kaynağı, genleşen gaz, mekanik veya otomatik bir sistemle elde edilebilir. Ancak bu sistemlerde mikrobik bulaşma tehlikesi söz konusudur29.

5.2. Kontak! Lenslerle Göz Yüzeyi Neminin Korun­ması

Kuru göz hastalığını tedavi etmenin bir başka yolu da, kornea yüzeyindeki değişikliklerin önlenme­sidir. Bu ise, yumuşak kontakt lens ile sağlanabilir. Su taşıyan kontakt lensler, epitel üzerinde nemli bir yüzey oluştururlar3,24,29.

5.3. Özgün İlaç Tedavisi

a) Antienflamatuar İlaçlarla Tedavi: Keratokon­junktivitis sikka'lı(KKS) hastalara, genellikle antienflamatuar ilaç tedavisi uygulanmaz. Ancak romatoit artrit, sistemik skleroz gibi bazı sistemik hastalıklara bağlı göz yüzeyi kuruluklarında, sod­yum diklofenak, ibuprofen, indometazin, naproksen ve fenilbutazon gibi antienflamatuar ilaçların ya­rarlı olacağı bulunmuştur. Bu tedavi, sadece siste­mik hastalıklara bağlı, ikincil olarak ortaya çıkan kuru göz hastalıklarında uygundur3,24,25.

183

Selek ve Ünlü

b) Göz Dokularının Yüzey Tedavisi: Son yıllarda, göz hastalarının kornea ve konjunktivasında

görülen hücresel değişiklikleri düzeltmek ama­cıyla, A vitamini türevleri olan retinoidlerin kul­lanımı üzerinde yoğun çalışmalar yapılmakta ve bu konuda olumlu sonuçlar alınmaktadır32-35.

Ayrıca, yapılan başka bir çalışmada, gastrik ülser­de kullanılan alüminyum sükroz sülfat, kuru göz hastalarında denenmiştir. İlacın bozulmuş kornea epitel dokusunu düzeltici ve yara iyileştirici etkisi sa ptanmıştır3,24,25.

c) Östrojenlerle Tedavi: KKS'nın kadınlarda, me­nopoz sonrası östrojen azalması ile ilişkisi olup olmadığı araştırılmıştır. Östrojenlerin kendileri, gözyaşı üretmekte doğrudan rol oynamayabilir. Ancak, göz yüzeyinin normal fizyolojik koşulla­rının sağlanmasında gereklidir. KKS hastalığı

olan ve östrojen azlığı görülen bazı kadınlar, siste­mik östrojen tedavisinden yarar görebilirler24.

d) Gözyaşı Salgılanmasının Uyarılması: Gözyaşı

üretimini artırabilen bazı ilaçların sistemik ola­rak uygulanması, bir başka tedavi şeklidir. Bu ilaçlara örnek olarak bromhekzidin hidroklorür, biyolojik olarak aktif bazı peptitler, örneğin va­zoaktif intestinal peptit, fosfodiesteraz inhibitör­leri, metilksantinler ve eledoisin verilebiJir36,37.

5.4. Mukus Artıklarının Giderilmesi ve Gözyaşı Viskozi!esinin Azaltılması Bazı KKS'lı hastalarda, müsin, çok viskoz, ipliksi ve yapışkan bir hal alır. Epitele yapışan bu mukus artıklarının dağıtılması gerekir. Böyle vakalar­da, mukolitik özellikte olan asetilsisteinin % 10-20'lik sulu çözeltisi, günde 3-4 kez göze damlatılır. Tedavi sonucu, müsinin viskozitesi azalır ve rnüsin lifleri dağılır. Fakat çözeltinin kendisi bazen irri­tasyon yapabi!ir24.

5.5. Gözyaşı Kaybının Önlenmesi Bu amaçla, Freeman tıkacı adı verilen silikon bir tıkaç, cerrahi olarak gözyaşı kanalının başlangıcı­na yerleştirilir ve gözyaşının nazolakrimal kanala

184

akışı engellenir. Daha seyrek kullanılmakla bir­likte, gözyaşı kanalının içine kollajen çubukcuklar yerleştirilebilir. Bu şekilde, geçici ya da sürekli olmak üzere gözyaşı kanalı tıkannuş olur. Bu teda­vi ancak ağır göz kuruluklarında uygulanmak­tadır24.

5.6. Cerrahi Tedavi Çok şiddetli kuru göz vakalarında, cerrahi yön­teme başvurulur. Ağız mukozasından alınan parça­ların göz mukozasına eklenmesi, bunlardan biridir. Başka bir cerrahi tedavi ise, parotit bezinin, kon­junktivaya salgı yapacak şekilde transplantasyo­nudurJ,24.

6. Yapay Gözyaşı Formiilasyonları Kuru göz hastalığının tedavisinde, hastalar tarafından en çok tercih edilen preparat şeklinin, damla halinde uygulanabilecek, viskozitesi düşük, çözelti ve berrak jel tipi preparatlar olduğu, klinik araştırmalarla belirlenmiştir. Bu nedenle derleme­de, ağırlıklı olarak bu farmasötik şekiller ele alı­nacaktır.

Tarihçe Kuru göz hastalığının tedavisi için ilk kullanılan yapay gözyaşı, albümince zengin yumurta beyazı olmuştur. Daha sonra kaz yağı, alkol, sirke, hatta gözyaşını uyarması amacıyla, soğan suyu kul­lanılmıştır. 19. yüzyıldan başlayarak sodyum klorür çözeltisi, Ringer çözeltisi, gliserin ve çeşitli yağlara, yapay gözyaşı olarak başvurulmuştur. 1920'li yıllarda polimerler, kuru göz hastalığının tedavisinde denenmiştir. Bunlardan ilk kez kul­lanılan metilselüloz olmuştur. Daha sonraki yıllarda hidroksietil seliiloz, hidroksipropilmetil selüloz gibi diğer selüloz türevleri de yapay gözyaşı formiilasyonlarma girmiştir.

6.1. Yapay Gözyaşı Preparatlarının Formülasyon Ölçütleri

6.1.1. Reolojik Davranış ve Viskozite Bir göz damlasının, gözde kalış süresi(retansiyon), refleks göz yaşarmasına bağlı olarak 10 saniye ile dört dakika arasında değişir15. Bu süreyi uzatmak

FABAD J. Pharm. Sci., 19, 179-193, 1994

ve göz yüzeyleri ile preparatın temasını artırmak

amacıyla çeşitli yaklaşımlar denenmiştir. Bunlar,

formülasyonun viskozitesinin arhrılması ve uzun etki gösteren taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesidir.

Yapay gözyaşı formülasyonları, çoğunlukla bir

veya birden fazla polimerin, genellikle sulu bir

çözeltisidir. Çözelti tipi yapay gözyaşı preparat­

larının gözde kalış süreleri kısa olduğundan, etkin­

likleri sınırlıdır ve dolayısıyla sık uygulanmaları

gerekir. Bu nedenle, diğer göz çözeltilerinde olduğu

gibi, yapay gözyaşı .formülasyonları da yüksek vis­

kozitede hazırlandıkları zaman göz yüzeyleri ile

temas süreleri artar. Ancak, uygulanan preparatın

viskozitesi çok yüksek olursa, gözün hareketi

zorlaşır ve epitel harabiyetine yol açabilir.

Gözün ve göz kapaklarının hareketi ile, gözyaşı ve

göze uygulanan preparatlar üzerinde, geniş

aralıkta değişen· kayma gerilimleri uygulanmış

olur. İdeal bir yapay gözyaşı~ gözyaşının gösterdiği

akış özelliğine benzer şekilde, göz açıkken düşük

kayma gerilimlerinde ve hafif kapak hareketle­

rinde, göz kırpma sırasında da yüksek kayma geri­

limlerinde ve hızlı kapak hareketlerinde,

gözyaşının gösterdiği davranışı göstermelidir. Bu

ise, onun viskoelastik bir sıvı olması demektir.

İnsan gözyaşının, içeriğindeki glikoproteinler ne­

deniyle, newtonian olmayan bir özellik taşıdığı bi­

linmektedir. Newtonian davranış gösteren

formülasyonlarda, viskozite, kayma gerilimleri

ile değişmediği için, göz kapaklarının ve gözün

kendi hareketine karşı oluşan direnç, hastada ra­

hatsızlık yaratabilir. Bu nedenle, akış özelliği

newtonian olmayan formülasyonlar daha uygundur.

Bunlar, yüksek viskozitede hazırlansalar bile,

gözde rahatsızlığa yol açmadan, gözyaşı filminin

dayanaklılığını artırırlar. Böyle bir preparatın

göze uygulanması durumunda, nazolakrimal kanal­

dan akış önemli ölçüde sıvının reolojik davranışına

uygun olur ve bir pompa gibi çalışan kanalın termo­

dinamik özellikleri bozulmaz38-40. Li ve Robin­

son41, çok yüksek viskositeli çözeltilerin göze dam­

latılmasırun uygun olmadığını belirterek, 1000 cP

üstüne çıkılmaması gerektiğini vurgulamışlardır.

Bununla birlikte, göze uygulanan preparatların

viskozitelerinin, 20 cP'dan fazla olması halinde,

göz kapağı hareketinin zorlaşması söz konusudur.

6.1.2. Islatıcı ve Film Oluşturucu Özellik

Viskozitesi yüksek preparatların, göz dokularının

kayganlaştırılmasında yetersiz kalmaları ve

bulanık görmeye yol açmaları, yapay gözyaşı

formülasyonlarmın aynı. zamanda ıslatıcı ve film

oluşturucu özellikler taşıması gerekliğini

göstermiştir. Etkin bir formülasyon hazırlamada

önemli ölçütlerden biri, hidrofobik katı yüzeyde

(kornea epiteli), küçük molekül ağırlıklı yüzey

etkin maddelerin yardımı olmaksızın, sürekli ve

dayanıklı bir film oluşturabilmektir42. Bu konuda

önemli bir yaklaşım, yapay gözyaşının, göz

yüzeyine tamamen.adsorplanan, fakat çok yavaş

serbestleşen hidrofilik makromoleküllerle hazır­

lanmasıdır. Bu polimerlerin ıslatıcı etkisi uzun

sürer ve FPZ'nı artırırlar.

Öte yandan, epitel yüzeyinde veya lipit ve sulu ta­baka arasında adsorplanan küçük moleküllü yüzey

etkin maddelerin yardımıyla ıslatıcı özellik de

artırılabilir. Ancak, bu gibi maddelerin

forınülasyona eklenmesi, hasta göze olumsuz etkisi

. açısından tartışmalıdır.

Yapay gözyaşı preparatlarının, bu bölümde incele­

nen özelliklerini yansıtan forınülasyon ölçütlerinin

en önemli ikisi, yüzey gerilimi ve değme açısıdır.

Preparatın, göz yüzeyinde film oluşturabilmesi için

gözyaşı-epitel arayüzey gerilimini azaltıcı bir et­

kiye sahip olması gerekir. Yapay gözyaşının kor­

nea ile yaptığı değme açısı ne kadar küçükse, ad­

sorplanan tabaka o kadar hidrofiliktir ve gözyaşı

filmi o kadar dayanıklı olur43-46.

6.1.3. Ozmolarite Kuru göz hastalığında, gözyaşı ozmolaritesinin

artması nedeniyle, yapay gözyaşı preparatlarının

uygun ozmolaritede hazırlanmaları çok önemlidir.

Hiperozmolar formülasyonlar, zaten yüksek ozmo­

larite taşıyan gözyaşı ile birlikte göz yüzeyindeki

harabiyeti artırırlar. Hipoozmolar çözeltilerin

kuru göz hastaları için daha yararlı olduğunu bil-

185

Selek ve Ünlü

diren bazı çalışmalar bulunmaktadır47. Ancak bu

konudaki klinik değerlendirmeler tartışınalıdır.

Hazırlanan preparahn izoozmolar olması en uygun yaklaşımdır48,49.

6.1.4. pH

Normal bir göz, pH'sı 6-8 arasındaki çözeltilerden

rahatsız olmaz, ancak kuru göze uygulanacak for­

mülasyonların fizyolojik pH'da(7.4) olmAsı, fazla­

dan bir sorun yarahnaması açısından uygundur48.

6.1.5. Mukomimetik ve Mukoadhezif Özellikler Gözyaşı filmindeki bozuklukların, kuru göz has­talığının nedenleri arasında olduğu bulunduktan sonra, yapay gözyaşı preparatlarının formülasyonu için, yeni ölçütler ortaya konulmuşhır. Müsinin özelliklerini taşıyan(mukomimetik), müsin eksik­liğini gideren ve gözyaşı filminin dayanıklığını artıran özellikteki polimerler, yapay gözyaşı

formülasyonlarında kullanılmaya başlannuştır. Bu polimerlerin, müsin gibi epitel ile sulu tabaka arasında adsorplanabilme özelliklerinden yarar­lanılarak, göz yüzeyinde yayılan ve dayanıklı film oluşturan preparatlar geliştirilmeye çalışıl­

maktadır2.

Mukoadhezyon, genel bir ifade ile polimerlerin mukoz membrana bağlanmasıdır. Makromoleküllü olan ve hidrojel yapabilen bu polimerler, gözyaşı filminin müsin tabakası ile birleşerek, formülasyon ile kornea epiteli arasında geçici bir bağ

oluştururlar50. Polimerlerin, müsin aracılığı ile epitel yüzeyine tutunma özelliğinden yararlanı­larak, mukus yönünden zengin bir bölge olan prekor­neal alana uygulanacak· ilaç taşıyıcı sistemlerin tasarımı gerçekleştirilmektedir51.

Suda çözünen ve çözünmeyen pek çok polimer

üzerinde, mukoadhezif özelliklerinin incelendiği

çalışmalar yapılmıştır. Bunlar arasında akrilik

asit polimerleri(karbomerler) önemli bir yer hıt­

maktadır52. Yapay gözyaşı preparatlarının da, kornea gibi polar olmayan yüzeylere adhezyonu fazla olmalıdır53,54.

186

6.2. Yapay Gözyaşı Preparatlarının Bileşenleri

6.2.1. Polimerler Yapay gözyaşı preparatlarının temel bileşenleri, suda çözünen veya jel oluşhıran hidrofilik polimer­lerdir. Başlangıçta metilselüloz, hidroksipropil metilselüloz gibi selüloz türevi polimerler, visko­zite artırıcı özelliklerden dolayı kullanılmıştır.

Daha sonraları, ıslatıcı ve film oluşturucu

özellikleri de bulunan polivinil alkol, polivinil pi­rolidon gibi polimerlerle, yapay gözyaşları

hazırlanmaya başlanmıştır.

Mukomimetik ve mukoadhezif polimerlerin uygun bileşenler olduğu görüşü yaygınlaştıktan sonra, karbomerler ve sodyum hiyalüronat gibi polimerler sıklıkla kullanılmıştır51. Aşağıda, yapay gözyaşı preparatlarında kullanılan bazı polimerlere yer verilecektir.

* Hidroksipropil metilselüloz(HPMC) HPMC, noniyonik bir maddedir ve geniş bir visko­zite aralığına sahiptir(400 den-15.000 cP'a kadar). Bu polimer, göz dokularıyla temas süresini uzat­mak ve gözyaşı ile kaybı azaltmak için 40 yılı

aşkın zamandır yapay gözyaşı preparatlarında yer almıştır.

HPMC, topik olarak uygulanan pek çok, ilaçla geçimlidir. Gözyaşı filminin dayanıklılığını

artırır. Yüksek konsantrasyonlarda, psödoplastik özellik göstermekle birlikte, oftalmik preparat­larda kullanılan konsantrasyonlarda newtonian çözeltiler oluşhırmaktadır8, 15,43,44,55.

• Hidroksietil selüloz (HEC) Yapı ve özelikleri HPMCye benzer15,43.

* Polivinil alkol (PV A) PVA, polivinil asetattan hareketle hazırİanan uzun zincirli, sentetik bir polimerdir. Ortalama molekül ağırlığı, viskozitesi üzerinde önemli et­kiye sahiptir. Çok yüksek molekül ağırlıklı olan­larının konsantrasyonunda küçük değişiklikler,

viskozitede büyük değişikliğe yol açar. PV A'ün of­talmik preparatları, 1960'dan beri kullanılmak-

--------- --------

FABAI? J. Pharm. Sci., 19, 179-193, 1994

tad ır56. Uzun bir temas zamanı olan PV A, suyun yüzey gerilimini düşürür. Bu özelliği, göz yaşı fil­minin dayanıklılığını artırmada yararlıdır. Film oluşturma özelliği nedeniyle, PV A, göz preparat­larında taşıyıcı ve yapay gözyaşı olarak kulla­nılır. Epitel üzerinde toksik etkisi yokturS,ı5,23,55.

Benedetto ve arkadaşları44, PVA çözeltisinin gözden akış hızının, prekorneal gözyaşı filmindeki kalınlığına bağlı olduğunu göstermişlerdir. Selüloz türevleri ile yapılan karşılaştırmalı bazı

araştırmalar ile prekorneal alanda kalış zamanı yönünden, PV A ün diğerlerine göre üstün olduğu be­lirtilmiş tir57,58. Öte yandan, kornea epiteli hasarını iyileştirme açısından yapılan bir çalış­mada ise, HPMC ve PV A arasında anlamlı bir fark bul unamamıştır59.

• Poliakrilik asit Poliakrilik asit jelleri, göz dokuları üzerinde tok­sik ve irritan_ olmaması, kolaylıkla sterilize edile­bilmesi, pek çok ilaçla geçimli olması, geniş bir viskozite aralığında hazırlanabilmesi ve göz için uygun reo!ojik davranış göstermesi nedeniyle, göz preparatlarında en çok kullanılan taşıyıcılar ha­line gelmiştir. Poliakrilik asiti ilk kez, Park ve Robinson50, mukoadhezif polimer olarak incele­mişlerdir. Polianyonik bir polimer olan poliakrilik asitin mukoadhezif özelliği asıl olarak, müsin molekülleri ile hidrojen bağı yapabilme özelliğine bağlıdır.

Çeşitli tipteki Karbopoller arasında, en çok kul­lanılan tip Carbopol 940 olmuştur. Bunun nedenleri, göze uygulandığında herhangi bir rahatsızlığa yol açmaması yanında, akış özelliğinin uygun olması ve viskozitesinin yardımcı maddelerden etkilen­memesi ve dayanıklı jeller oluşturması şeklinde sıralanabilir. Carbopol 940'ın göz preparatlarında taşıyıcı olarak kullanılan konsantrasyonları, %

0.1-0.3 arasında değişmektedir. % O.l'lik jelleri viskoz sıvı iken; % 0.3'lük jelleri akmayan yarı katı şeklindedir55,60.

*Hiyalüronik asit ve sodyum hiyaliironat Hiyalüronik asit, normal olarak vitröz ve aköz humörde bulunan(Şekil 1), viskoelastik bir poli­merdir. Bu polimerin çözeltileri sıklıkla, gözdeki cerrahi işlemler sırasında kullanılır. Sodyum hiyalüronat, elektrolit dengesi ayarlanmış bir

çözeltiye ilave edildiğinde, newtonian olmayan bir akış gösterir. Dolayısıyla, gözyaşının mukoz gli- . koproteinlerine benzer özellikler taşır. Hiyalüro­nik asit ve sodyum hiyalüronatla hazırlanan göz­yaşı preparatları, diğerlerine göre, daha pahalı çözeltilerdir. Ancak günümüzde, mikrobik ferman­tasyonla üretilebilmekte ve sağlanması daha kolay olmaktadır6ı-66.

6.2.2. Prezervatifler ve Yüzey Etkin Maddeler Bir göz preparatının, uzun bir raf ömrü olması için, stabilizan ve prezervatif içermesi uygundur. Ancak prezervatiflerin canlı hücreler üzerindeki toksik etkisi de bilinmektedir. Bu etki özellikle, epitel harabiyetinin söz konusu olduğu kuru gözlerde yüzey dokularının bozukluğuna yol açabiJir67. Ayrıca, formülasyonun ıslatıcı etkisini artırmak amacıyla eklenen yüzey etkin maddelerin de, ben­zer olumsuz etkileri söz konusudur. Bu maddelerin FPZ üzerinde olumsuz etkiler gösterdiği belirlen­miştir68. Yüzey etkin ve koruyucu etkiyi birarada taşıması nedeniyle, benzalkonyum klorür, göze uy­gulanan preparatlarda çok kullanılır. Ancak ben­zalkonyum klorür, epitel hücre duvarının lipitleri­ni emülsifiye eder69,70. Bu prezervatifi içeren göz preparatları, uzun süre kullanılırsa, irritasyon, fo­tofobi, kornea ödemi gibi yan etkilere yol açar. Sonuç olarak, kuru göz hastalıklarında kul­lanılacak çok dozluk topik preparatların, toksisite göstermeyen, göz dokularına olumsuz etkisi ol­mayan ya da en az olan prezervatiflerle formüle edilmesi veya tek dozluk ve koruyucusuz olarak ta­sarlanması önerilir59.

6.2.3. Tonisite Ayarlayıcı Maddeler Bunlar genellikle mannitol, sorbitol gibi inert ve noniyonik maddelerdir36,71.

187

Selek ve Ünlü

6.3. Yapay Gözyaşı Fomülasyonlarmın Etki Meka­nizması

Bir yapay gözyaşı göze damlahldığında, önce pre­

korneal gözyaşı hacmi artar. Gözyaşı filminin sulu

tabakasına karışan yapay gözyaşmdaki polimer,

hem üstteki lipit tabakasıyla, hem de içteki mukus

tabakasıyla etkileşir. Burada üç mekanizma söz

konusudur 15:

1) Gözyaşi menisküsü hacminin artması ile, prekor­

neal gözyaşı filmi kalınlaşır(Şekil 3).

Gözyaşı meniskusu

Kornea

G-Ozyaşı filmi

'\

Şekil 3. Gözyaşı menisküsünün şematik görünüşü23.

2) Kornea yüzeyine adsorplanan büyük hidrofilik

moleküller, sulu fazın dayanıklılığını sağlar.

3) Hava-gözyaşı arayüzeyinde adsorplanan poli­

merin oluşturduğu film, altındaki sulu tabakaya

destek olur.

Formülasyonun, nazolakrimal kanaldan akışının

gecikmesi, gözyaşı menisküsünde uzun süre kal­

masını sağlar, her göz kırpma hareketi ile gözyaşı

- polimer filmini yenileyen bir depo görevi yapar.

Ancak, damlatılan yapay gözyaşının, normal

gözyaşı filminin sulu tabakası ile karıştıktan

sonra, üst lipit tabakası üzerinde olumsuz etki

göstermemesi gerekir. Etkili bir yapay gözyaşı

formülasyonu, lipit tabakayı bozmadan, bu taba­

kanın film basıncını artırarak yüzey gerilimini

düşürmelidir.

Formülasyon bileşenleri, gözyaşındaki biyopoli­

merlerle etkileşmemeli ve sulu tabakanın ber-

188

raklığını bozmamalıdır. Ayrıca mukus taba­

kasının, hidrofobik maddelerle kontaminasyonuna

yol açmamalıdır. İdeal bir yapay gözyaşı prepa­

ratında bulunan polimerlerin oluşturduğu hidrofi­

lik tabaka, normal mukus tabakasının özelliklerini

taşımalıdır.

Sonuç olarak, iyi formüle edilmiş bir yapay

gözyaşı, kuru göz hastalığının belirtilerini ortadan

kaldırmalı, gerek sulu tabaka, gerekse mukus ye­

tersizliği durumlarında, aynı tedavi edici değeri

taşımalıdır.

7. Yapay Gözyaşı Preparatlarının İn Vi!ro ve İn

Vivo Yönden Değerlendirilmesi

7.1. İn Vitro Değerlendirmeler Yapay gözyaşı preparatlarının in vivo etkinliğini

tam olarak yansıtacak bir in vitro yöntem bulunma­

maktadır. Ancak yapılan pek çok in vitro test, formülasyonun in vivo etkinliği konusunda fikir

vermektedirB.

7.1.1. Yüzey Özelliklerinin İncelenmesi

Prekorneal alanda kalış zamanını artırmak için

kullanılan biyoadhezif polimerlerin in vivo dav­

ranışı, gözyaşının yüzey etkinlik özelliğinden etki­

lenir. Polimer çözeltisinin, kornea yüzeyine hızla

yayılmasının ardından, yüzey gerilimine bağlı

olarak gözyaşının sulu fazı ile bir yer değişimi

görülür. Aynı derecede önemli bir başka nokta ise,

adhezif bağların oluşmasında, yüzey geriliminin

azalmasıdır ve bu durumda polimer ile göz dokusu

arasındaki biyoadhezif etkileşme kolaylaşırlS.

Burada, preparatın ıslahcı özelliğinin incelenmesi

söz konusudur. Bunun için iki ölçüt öncelik taşır:

*Yüzey gerilimini düşürme etkisi, çeşitli yüzey ge'

rilimi ölçüm yöntemleriyle değerlendirilir. Bu

amaçla en çok Wilhelmy Plağı temeline dayanan

yüzey gerilim ölçme aletleri kullanılmakta­

dır 15,23,43-46,52.

* Değme açısının ölçülmesi. Bu açının, 30 dereceden

küçük olması, sıvının katıyı kolay ıslatabileceğini

FABAD J. Pharm. Sci., 19, 179-193, 1994

gösterir. Değme açısını bulmak için, formülasyonda kullanılacak polimer çözeltisinin, ya da tamam­

lanmış yapay gözyaşı preparatının hidrofobik bir yüzey(örn. teflon) ile oluşan ara yüzey geriliminin ve yayılma hızının ölçülmesinden hareket edi­Jir23,43-46.

7.1.2. Reolojik Davranışın ve

Viskozi!enin Değerlendirilmesi Preparatın akış özelliği ve viskozitesi, çeşitli

tipte viskozimetreler yardımıyla incelenir. Bu amaçla, en çok, yüksek kayma hızlarında çalışı­labilen rotasyonel viskozimetreler kullanılır

8,52,71,72.

7.1.3. pH ve Ozmolaritenin Ölçülmesi pH metreler ve ozmornelreler yardımıyla gerçek­leştirilir. Viskozitesi yüksek olan polimer çözel­tileri için, donma noktası alçalması temeline da­yanan ozmometreler uygundur72,73.

7.2. İn Vivo Değerlendirmeler Yapay gözyaşı preparatlarıyla klinik çalışma

yapmak oldukça zordur. Çünkü, objektif parametre sayısı çok azdır. Kuru göz hastalığının tanın­

masında kullanılan testler, preparat uygulandık­

tan sonra da gerçekleştirilebilir. Ayrıca, radyoak­tif olarak işaretlenmiş preparatın uygulan­masından sonra, lakrimal sintigrafi yardımıyla

değerlendirme yapılabilir.

Yapay gözyaşı preparatlarının in vivo değerlen­dirilmesi için belli başlı iki yöntem kullanıl­

maktadır:

7.2.1. "Slit-Lamp" Florofotometri Bu yöntemi ilk kez Adler ve ark. kul­lanmışlardır39. Floresein, yüksek floresans etkisi ve düşük toksisitesi nedeniyle, prekorneal alandan eliminasyonu incelemek için uygun bir boyadır. Göze damlatıldığında, zamanın fonksiyonu olarak gözyaşı ile birlikte gözden uzaklaşır. Floreseinin görünür spektrumun mavi bölgesinde ışığı absorpla­ma özelliğinden yararlanarak, "slit-lamp" florofo­tometri yöntemi getirilmiştir. Göze uygulanan her-

hangi bir preparatın, prekorneal alanda kalış

süresini saptamak için çok kullanılan bir in vivo yöntemdir74,75 (Şekil 4).

Filtre ( 490 mµ ) / ,X Oküler

/- Filtre mikroskop

o,'-·'l_·~-:-re_s_a_:::;..s--ı---'~~--1---L... gözy9ı filmi

F otomultiplier Fotometre

Yazıcı

Şekil 4. Slit-Lamp florofotometresinin şematik görünüşü8.

7.2.2. Radyoaktif İşaretleme ile Gama Sintigrafi Bu yöntemin esası, radyoaktif madde ile işaretlenmiş formülasyonun, preoküler bölgeden kayboluşunun, sintigrafik olarak incelenmesidir. Uygulamadan sonra, çeşitli zaman aralıklarında kapiler tüp aracılığıyla, küçük hacimlerde, gözyaşı sıvısı alınarak radyoaktivite ölçülürS.56. Ancak bu kadar küçük hacimlerde gözyaşı sıvısının alınması bile, gözyaşı filminin dinamiğini bozar ve kapiler tüpün gözyaşı filmine değdirilmesi, ya­bancı cisme karşı oluşan refleks göz yaşarmasına yol açar. Bu nedenle, örnek alınmadan önce lokal anestezi uygulanması uygundur. Graves ve ark.76 sağlıklı gönüllülerde yaptikları çalışmada, tek­nesyum 99m ile işaretledikleri yapay gözyaşı çözeltilerinin, prekorneal alanda kalış sürelerini incelemişlerdir. Preparatın etkinliğinin, göz yüzeyleri ile elkileşmesine ve prekorneal alanda kalış zamanına bağlı olduğunu bulmuşlardır.

Klinik çalışmalarda, göz önünde bulundurulması

gereken en önemli nokta, plasebo etkisinin mutlaka

189

1 'I 'I il

ı.:.ı ., il 'i ii! :ı!

-s,

6

ı:

~

t

ı

Selek ve Ünlü

incelenmesidir. Bunun yanında, hastanın yakınma­ları da, in vivo değerlendirmede yardımcı olur. Geliştirilmekte olan bir yapay gözyaşı prepara­tının, hastada denenmeden önce, tavşan gözünde, irritasyon yönünden incelenmesi gerekmektedir.

Sonuç Göz kuruluğu, gözün yüzey dokularına ait çeşitli hastalıklar arasında en çok görülenidir. Bu tip hastaların, azalan gözyaşlarının yerine konması ve ortaya çıkan ciddi belirti ve şikayetlerin gide­rilmesi için, ömür boyu yapay gözyaşı preparatı kullanmaları gerekmektedir. Çok sayıda ve tipte yapay gözyaşı preparatı bulunmakla birlikte, bir yandan hastanın yakınmalarını giderirken, öte yandan göze rahatsızlık ve zarar vermeyecek, et­kisi uzun süren preparat sayısı azdır. Söz konusu hastalığın tedavisinde, vazgeçilmez olan yapay gözyaşı çözeltileri farmasötik açıdan tam olarak değerlendirilmeli ve gelecekte klinikte iyi sonuç­lar verebilecek yeni yapay gözyaşı preparatları geliştirilmelidir.

Kaynaklar

190

1. Lemp, A. M., Holly, F. )., lwata, 5., Dohlman, H., "The Precorneal Tear Film", Arch. Ophthalnıol.,

83, 89-91, 1970.

2 Holly, F. )., "Surface Chemistry of Tear Film Com­ponent Ami.logs", J. Cali. Interf. Sci., 49, 221-231, 1974.

3. Holly, F. )., Lemp M. A., "Tear Physio!ogy and Dry Eyes", Surv. Ophthalnıal., 22, 69-87, 1977.

4 Holly, F. ).. "On the Wetting and Drying of Epithe­lial Surfaces", in Padday, ). F. (ed), Spreading and Adhesion, New York, Academic Press, pp. 439-450, 1978.

5. Holly, F. )., "Tear Film Physiology", Anı. J. Optom. Physial. üpt., 57, 252-257, 1980.

6. Wright, P., "Normal Tear Production and Draina­ge", Trans. Ophthalmol. Sac. UK., 104, 351-354, 1985.

7. Holly, F. )., "Physical Chemistry of the Normal and Disordered Tear Film", Trans. Ophthalnıol. Sac. U.K., 104, 374-380, 1985.

& Greaves, ). L., Olejnik, O, Wilson, C. G., "Polymers and the Precorneal Tear film", S. T. P. Pharn1a Sci., Special Issue on Ocular Administration, 2, 13-22, 1992.

9. Dilly, P. N., "Contribution of !he Epitheliuın to !he Stability of the Tear Film", Trans. Ophthalmol. Sac. U. K., 104, 381-389, 1985.

10. O'Neal, M. R., Polse, K. A., "In Vivo Assessment of Mechanisms Controlling Corneal Hydration", Intı. Ophtalnıal. V., 26, 849-856, 1985. ·

11. Kaura, R, Tiffany, ). M., 'The Role of Mucous Gly­coprotein in the Tear Film", in Holly, ). F. (ed), The Preocular Tear Filnı in Health, Disease and Con­tact Lens ·Wear, Texas, Dry Eye Institute, pp. 728-732, 1986. '

12. Kaura, R., "Ocular Mucus: A Hypothesis for its Role in the External Eye Based on Physiological Considerations and on the Properties and Func­tions Known to be Common to Other Mucous Sec­retions": in Holly, J. F. (ed), The Preocular Tear Film in Health Disease and Contact Lens Wear,

Texas, Dry Eye Institute, pp. 743-747, 1986.

13. Lin, S. P., Brenner, H., "Stability of the Tear Film", in Holly, ). F. (ed), The Preocular Tear Film in Health Disease and Contact Lens Wear, Texas, Dry Eye Institute, pp. 670-676, 1986.

14. Barsam, P. C., Sampson, W. G., Feldman, G. L.,

"Treatment of the Dry Eye and Related Prob­Jems", Ann. Ophthalmole., 122-129, 1972.

15. Holly, F. )., "Artificial Tear Formulations", Int. J. Opthalnıol. Clin., 20, 171-184, 1980.

16. ıiaum, ), "Clinical Manifestation of Dry Eye Sta­tes", Trans. Ophthalnıal. Soc. U. K., 104, 415-423, 1985.

17. Klip, H., Schmid, E., Poss, W., Kirchner, L., "Chan­ges of the Tear Film in Dry Eyes", Trans. Ophthal­nıol. Soc. U. K, 104, 450-451, 1985.

18. Thoft, R. A., "Relationship of !he Dry Eye to Prima­ry Ocular Surface Disease", Trans. Opthalmol. Sac. U. K., 104, 452-457, 1985.

19. Tarail, )., "Sjögren's Syndrome: A Dry-Eyed Diary", Am.J. Nurs., (March), 324-329, 1987.

20. Fayed, B., Bernad, ). A., Pouliquen, Y., "L'Oeil Sec", Ann. Chir. Plast. Esthe't, 36, 252-256, 1991.

21. Asbell, P .. A., Torres, M. A., "Therapeutic Dilem­mas in External Ocular Diseases", Drug, 42, 606-615, 1991.

FABAD J. Pharm. Sci., 19, 179-193, 1994

22. Bron, A. J., Mengl;er, L. S., "The Ocular Surface in Keratoconjunctivitis Sicca", Eye, 27, 428-437, 1989.

23. Holly, F. J., "Surface Chemical Evaluation of Artifi­cial Tear and Their Ingredients. I. Interfacial Acti­vity at Equilibrium", Contact Intraocular Lens Me­dical, 4, 14-31, 1978.

24. Lemp, M. A., "General Measures in Management of !he Dry Eye", Int. J. Ophthalmol. Clin., 27, 36-43, 1987.

25. Laibovitz, R. A., Solch, S., Andriano, K., O'Connell, M., "Pilot Trial of Cyclosporine 1 % Ophthalmic Ointment in the Treatment of Keratoconjunctivi­tis Sicca", Cornea, 12, 315-323, 1993.

26. Friedberg, M. L., Pleyer, U., Bartly, J. M., "Device Drug Delivery to !he Eye", Ophthalmol., 98, 725-732, 1991.

27. Mitra, A. K., "Ophthalmic Drug Devices", in Tyle, P., (ed), Drug Delivery Devices, New York and Basel, Marcel Dekker, !ne., pp. 455-471, 1988.

28. Karesh, J. W., Nirankari, V. S., "An lmproved Met- . hod for the Delivery of Artificial Tears Using an lnfusion Pump", Inv., Ophthalmol. V., 27, 1285-1288, 1986.

29. Wright, P., "Other Forms of Treatment of Dry Eyes", Trans. Ophthalmol. Soc. U. K., 104, 497-498, 1985.

30. Lindahl, G., Calissendorff, B., Carie, B., "Clinical Trial of Sustained Release Artificial Tears in Kera­toconjunctivitis Sicca and Sjögren's Syndrome", Acta Ophthalmol., 66, 9-14, 1988.

31. Hill, J. C., "Slow-Release Artificial Tear lnserts in the Treatment of Dry Eyes in Patients with Rheu­matoid Arthritis", Brit. J. Ophthalnıol., 73, 151-154, 1989.

32. Tseng, S. C. G., 'Topical Retinoid Treatment lor Dry Eye Disorders", Trans. Ophthalnıol. Sac. U. K., 104, 489-495, 1985.

33. Kaz, S. H., Martin, N. F., Wagoner, M. D., Alfonso, E., Mandelbaum, H. S., Laibson, P. R., Srnith, E. R., Udell, I., "Topical Retinoid Therapy for Squarnous Metaplasia of Various Ocular Surface Disorders", Ophthalmol., 95, 1442-1446, 1988.

34. Driot, J. Y., Bonnet, C., "Beneficial Effects ofa Reti­noic Acid Analog CBS-211 A, on an Experimental Model of Keratoconjunctivitis Sicca", Inv. Oph­thalmol. V., 33, 190-195, 1992.

35. Selek, H., Ünlü, N., Hıncal, A. A., "Formulation of Retinoic Acid Ophtalmic Ernulsions by Using Poly (Acrylic Acid), Proceedings of tlıe International Symposium on Metlıods ta Overconıe Biological Barriers in Drug Delivery, pp. 96, 1993.

36. Gilbard, J. P., Rossi, S. R., Heyda, K. G., Dar!!, D. A., "Stirnulation of Tear Secretion and Treatrnent of Dry-Eye Disease with 3-Isobutyl-1-methylxan­thine", Arch. Ophthalmol., 109, 672-<>76, 1991.

37. Göbbels, M., Selbach, J., Spitznas, M., "Effect of Eledoisin on Tear Volume and Tear Flow in Hu­mans as Assesed by Fluorophotometry", Graefe's, Arch. Ophthalmol, 229, 345-348, 1991

38. Hardberger, R., Hanna, C., Boyd, C. M., "Effect of Drug Vehicles on Ocular Contact Time", Arclı. Ophthalmol., 93, 42-45, 1975.

39. Adler, C. A., Maurici, D. M., Paterson, M. E., "The Effect of Viscosity of !he Vehicle on the Penetra­tion of Fluorescein into the Hurnan Eye", Exp. Eye Res., 11, 34-42, 1971.

40. Chrai, S. S., Robinson, J. R., "Ocular Evaluation of Methylcellulose Vehicle in Albino Rabbits", J. Pluırnı. Sci., 63, 1218-1223, 1974.

41. Li, V. H. K., Robinson, J. R., "Solution Viscosity Ef­fects on the Ocular Disposition of Cromolyn So­dium in !he Albino Rabbi!", Int.]. Phann., 53, 219-225, 1989.

42. Kalachandra, S., Dinesh, O. S., "Lubrication Pro­perties of Tear Substitutes", in Holly, F. J., (ed), The Preocular Tear Film in Healtlı Disease and Coııtacts Lens Wear, Texas, pp. 733-742, 1986.

43. Lernp, M. A., Holly, F. J., "Ophthalrnic Polymers as Ocular Wetting Agents", Ann. Ophthalmol., 4, 15-20, 1972.

44. Benedetto, D. A., Kaufman, H. E., "The lnstilled Fluid Dynamics and Surface Chemistry of Poly­rners in Preocular Tear Film", Inv. Ophtlıalmol. V., 14, 887-902, 1975.

45. Holly, F. J., Refojo, M. F., "Hydogel-Water lnterfa­ce",J. Coll. Interf. Sci., 3, 321-330, 1976.

46. Holly, F. J., "Surface Chemical Evaluation of Artifi­cial Tears and Their Ingredients III. Dynamic Pro­perties", Contact Intraocular Lens Medical, 5, 21-33, 1979.

47. Motolko, M., Breslin, C. W., "The Effect of pH and Osmolarity on the Ability to Tolerate Artificial Tears", Am.]. Ophthalmol., 91, 781-784, 1981.

191

Selek ve Ünlü

48. Holly, F. )., Esquivel, E. D., "Colloidal Osmotic

Pressure of Artificial Tears",]. Ocul. Pharmacol., 1,

327-336, 1985.

49. Wright, P., Cooper, M., Gilvary, A. M., "Effect of

Osmolarity of Artificial Tear Drops on Relief of

Dry Eye Symptoms. B)fr and Beyond", Brit. J. Oph­

thalmol., 71, 161-164, 1987.

50. Park, K., Robinson, ). R., "Bioadhesive Polymers as

Platforms for Oral Controlled Drug Delivery Met­

hod to Study Bioadhesion", Int.]. Pharm., 19, 107-

127, 1984.

51. Davies, N. M., Farn, S. )., Hadgraft, )., Kellaway, I.

W., "Evaluation of Mucoadhesive Polymers in

Ocular Drug Delivery. l. Viscous Solutions",

Pharm. Res., 8 (8), 1039-1043, 1991.

52. Ünlü, N., Ludwig, A., Van Ooteghem, Hıncal, A. A.,

"Formulation of Carbopol 940 Vehicles and Artifi­

cial Tears for an In Vivo Study, and In vitro Eva­

luation of the Influence of Lacrimal Fluid on the

Polymer Formulations by a Simulating Study",

Pharmazie, 46, 784-788, 1991.

53. Junginger, H. E., "Mucoadhesive Hydrogels",

Pharm. Ind., 11, 1056-1065, 1991.

54. Hassan, E. E., Galo, ). M., "A Simple Rheological

Method far the In Vitro Assessment of Mucin­

Polymer Bioadhesive Bond Strength", Pharm.

Res., 7, 491-495, 1990.

55. Bach, F. C., Adam,). B., johnson, J. E., "Ocular Re­

tention of Artificial Tear Solutions", Ann. Oplıthal­

mol., 4, 116-119, 1972.

56. Krishna, N., Brown, A. B., "Polyvinyl A1cohol as an

Ophtalınic Vehicle", Am. J. Oplıthalmol., 57, 99-

106, 1965.

57. Saettone, M. F., Giannacini, B., Saving, P., Wirth,

A., ''The Effect of Different Ophtalmic Vehicles on

the Activity of Tropicamide in Man", ]. Pharm.

Pharmacol., 32, 519-521, 1980.

58. Saettone, M. F., Giannaccini, B., Guiducci, A., La

Marca, F., Tola, G., "Polymer Effects on Ocular

Bioavailability. Il. The Influence of Benzalkonium

Chloride on the Mydriatic Response of Tropicami­

de in Different Polymeric Vehicles", ini. J. Phann.,

25, 73-83, 1985.

59. Bernal, D. L., Ubels, J. L., "Artificial Tear Composi­

tion and Promotion of Recovery of the Damaged

Corneal Epithelium", Cornea, 12, 115-120, 1993.

192

60. Leung, S. H. S., Robinson, ). R., "The Contribution

of Anionic Polymer Structura1 Features to· Mu­

coadhesion", ). Control. Rel., 5, 223-231, 1988.

61. Nelson, J. D.,Farris, R. L., "Sodium Hyaluronate

and Polivinyl Alcohol Artificial Tear Preparations",

Arch. Ophthalmol., 106, 484-486, 1988.

62. Saettone, M. T., Chetoni, P., Torracca, M. T., Bur­

galossi, S., Giannaccini, B., "Evaluation of Mu­

côadhesive Properties and In Vivo Activity of Opt­

halmic Vehicles Based on Hyaluronic Acid", lnt.].

Pharm., 51, 203-212, 1989.

63. Curry, R., Ryser, ). E., Tabatabay, C., Martenet, M.,

Edman, P., Cambcr, O. R., "Precorneal Residence

Time in Humans of Sodium Hyaluronate as Mea­

sured by Gamına Scintigraphy", Graefe's Arclı.

Clin. Exp. Ophtlıalmol., 228, 510-512, .1990.

64. Leibowitz, H. M., Chang, R. K., Mandell, A. !., "Gel

Tears, A New Medication for the Treatment of

Dry Eyes", Ophthalmol., 91, 1199-1204, 1984.

65. Deluise, V. P., Peterson, W. S., ''The Use of Topical

Healon Tears in the Management of Refractory

Dry-Eye Syndrome", Ann. Ophthalmol., 16, 823-

824, 1984.

66. Nelson, J. D., Farris, !., "Sodium Hyaluronate and

Polyvinyl Alcohol Artificial Tear Preparations",

Arclı. Ophthalmol., 106, 484-487, 1988.

67. Burstein, N. L., "The Effects of Topical Drugs and

Preservatives on the Tears and Corneal Epithe­

lium in Dry Eye", Trans. Ophtlıalmol. Soc. U. K.,

104, 402-409, 1985.

68. Norn, M., "The Effects of Drugs on Tear Flow",

Trans. Ophthalmol. Soc. U. K., 104, 410-414, 1985.

69. Göbbels, M., Spinmas, M., "Effects of Artificial

Tears on Corneal Epithelial Permeability in Dry

Eyes", Arch. Ophthalmol., 2, 345-349, 1990.

70. Bernal, D. L., Ubels, J. L., "Quantatitave Evalua­

tion of the Corneal Epithelial Barrier Effect of Arti­

ficial Tears and Preservatives", Curr. Eye. Res., 10,

645-656, 1991.

71. Holly, F. )., Esquivel, E. D., "Colloid Osmotic Pres­

sure of Artificial Tears",]. Ocul. Pharmacol., 1, 327-

336, 1985.

72. Ünlü, N., Ludwig, A., Yon Ooteghem, M., Hıncal,

A. A., "A Comparative Rheological Study on Car­

bopol Viscous Solutions and the Evaluation of

their Suitability as the Ophthalmic Vehicles and Ar­

tificial Tears", Pharm. Acta Helv., 67, 5-10, 1992.

FABAD J. Pharm. Sci., 19, 179-193, 1994

73. Ludwig, A., Ooteghem, M. V., "The lnfluence of the Dropsize on the Elimination of an Ophthalmic Solution from the Precorneal Area of Huınan Eyes", Drug Dev. lnd. Plıarm., 12, 2231-2242, 1986.

74. Ludwig, A., Ooteghem, M. V., ''The Study of the Precorneal Dynamics of Ophthalmic So~utions by Fluorophotometry", Pharm. Acta Helv., 61, 236-240, 1986.

75. Ludwig, A., Ünlü, N., Van Ooteghem, M., "Evalua-

tion of Viscous Ophthalmic Vehicles Containing Carbomer by Slit Lamp Fluorophotometry in Hu­mans", lnt. J. Pharm., 61, 15-25, 1990.

76. Greaves, j. L, Wilson, C. G., Galloway, N., "Com­parison of the Precorneal Residence of an Artifi­cial Tear Preparation in Patients with Keratocon­junctivitis Sicca and Normal Volunteer Subjects Using Gamına Scintigraphy", Acta Ophthalmol., 69,432-436, 1991.

193