IV DIRETRIZES BRASILEIRAS SOBRE DISLIPIDEMIAS E PREVENÇÃO DA ATEROSCLEROSE

7/30/2019 IV DIRETRIZES BRASILEIRAS SOBRE DISLIPIDEMIAS E PREVENO DA ATEROSCLEROSE

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Diretriz

IV Diretriz Brasileira Sobre Dislipidemias ePreveno da Aterosclerose

Departamento de Aterosclerose da

Sociedade Brasileira de Cardiologia

Coordenao Geral

Andrei C. Sposito

Bruno Caramelli

Francisco A. H. Fonseca

Marcelo C. Bertolami

Coordenadorde normatizaese diretrizes

Anis Rassi Jr.

editorda diretriz

Andrei C. Sposito

membrosdo Comit

Abraho Afiune Neto, Aguinaldo David Souza, Ana Maria Pitta Lottenberg, Ana Paula Chacra

Andr A. Faludi, Andria A. Loures-Vale, Antnio Carlos Carvalho, Bruce Duncan, Bruno Gelonese

Carisi Polanczyk, Carlos Roberto M. Rodrigues Sobrinho, Carlos Scherr, Cynthia Karla

Dikran Armaganijan, Emlio Moriguchi, Francisco Saraiva, Geraldo Pichetti, Hermes Toros XavierHilton Chaves, Jairo Lins Borges, Jayme Diament, Jorge Ilha Guimares, Jos Carlos Nicolau

Jos Ernesto dos Santos, Jos Jayme Galvo de Lima, Jos Luiz Vieira, Jos Paulo Novazzi

Jos Rocha Faria Neto, Kerginaldo P. Torres, Leonor de Almeida Pinto, Liliana Bricarello

Luiz Carlos Bodanese, Luiz Introcaso, Marcus Vincius Bolvar Malachias, Maria Cristina Izar

Maria Eliane C. Magalhes, Maria Ins Schmidt, Marilia Scartezini, Moacir Nobre

Murilo Foppa, Neusa A. Forti, Otvio Berwanger, Otvio C. E. Gebara, Otvio Rizzi Coelho

Raul C. Maranho, Raul Dias dos Santos F, Rosana Perim Costa, Sandhi Barreto

Srgio Kaiser, Silvia Ihara, Tales de Carvalho, Tania Leme Rocha Martinez, Waldir Gabriel Miranda

Relvas, Wilson Salgado


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IV Diretriz Brasileira Sobre Dislipidemias e Preveno da AteroscleroseDepartamento de Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia

Nota: as recomendaes emitidas neste documento,de forma geral, refletem as evidncias de efetividade dasintervenes. Sua finalidade principal a de orientar osprofissionais de sade no atendimento de portadores dedislipidemias na tentativa de prevenir a aterosclerose ou

reduzir suas complicaes. Ele no trata de forma sistemticade anlises de custo-efetividade. Desta forma, no deveser encarado como um guia global absoluto para serviospreventivos de sade pblica.

METABOLISMO LIPDICO

Aspectos gerais

Dos pontos de vista fisiolgico e clnico, os lpidesbiologicamente mais relevantes so os fosfolpides, o colesterol,os triglicrides (TG) e os cidos graxos. Os fosfolpides formama estrutura bsica das membranas celulares. O colesterol precursor dos hormnios esterides, dos cidos biliares e da

vitamina D. Alm disso, como constituinte das membranascelulares, o colesterol atua na fluidez destas e na ativaode enzimas a situadas. Os triglicrides so formados a partirde trs cidos graxos ligados a uma molcula de glicerol econstituem uma das formas de armazenamento energticomais importante no organismo, depositados nos tecidosadiposo e muscular.

Os cidos graxos podem ser classificados como saturados(sem duplas ligaes entre seus tomos de carbono), monoou polinsaturados de acordo com o nmero de ligaesduplas na sua cadeia. Os cidos graxos saturados maisfreqentemente presentes em nossa alimentao so: lurico,mirstico, palmtico e esterico (que variam de 12 a 18 tomos

de carbono). Entre os monoinsaturados, o mais freqente o cido olico que contm 18 tomos de carbono. Quantoaos polinsaturados, podem ser classificados como mega-3(eicosapentaenico, docosahexaenico e linolnico), oumega-6 (linolico) de acordo com presena da primeiradupla ligao entre os carbonos, a partir do grupo hidroxila.

Lipoprotenas - estrutura e funo

As lipoprotenas permitem a solubilizao e transporte doslpides, que so substncias geralmente hidrofbicas, no meioaquoso plasmtico. So compostas por lpides e protenasdenominadas apolipoprotenas (apos). As apos tm diversasfunes no metabolismo das lipoprotenas como a formao

intracelular das partculas lipoproticas, caso das apos B100 eB48, ligantes a receptores de membrana como as apos B100 eE, ou co-fatores enzimticos, como as apos CII, CIII e AI.

Existem quatro grandes classes de lipoprotenas separadasem dois grupos: (i) as ricas em TG, maiores e menos densas,representadas pelos quilomcrons, de origem intestinal, e pelaslipoprotenas de densidade muito baixa ou very low densitylipoprotein (VLDL), de origem heptica; e (ii) as ricas emcolesterol de densidade baixa low density lipoprotein (LDL)e de densidade alta ou high density lipoprotein (HDL). Existeainda uma classe de lipoprotenas de densidade intermediriaou intermediary density lipoprotein (IDL) e a lipoprotena (a)[Lp(a)], que resulta da ligao covalente de uma partcula deLDL apo (a). A funo fisiolgica da Lp(a) no conhecida,

mas, em estudos mecansticos e observacionais, ela tem sidoassociada formao e progresso da placa aterosclertica.No entanto, como ser discutido posteriormente, dificuldadestcnicas laboratoriais limitam sua utilizao como marcadorda doena aterosclertica.

Os quilomcrons so responsveis pelo transporte doslpides absorvidos pelo intestino, originrios da dieta eda circulao entero-heptica. No fgado, o contedo decolesterol regulado por trs mecanismos principais: a)sntese intracelular do colesterol; b) armazenamento apsesterificao; c) excreo pela bile. Na luz intestinal, ocolesterol excretado na forma de metablitos ou comocidos biliares. Metade do colesterol biliar e aproximadamente95% dos cidos biliares so reabsorvidos e retornam ao fgadopelo sistema porta (ciclo ntero-heptico).

O transporte de lpides de origem heptica ocorre por meiodas VLDL, IDL e LDL. Os triglicrides das VLDL, assim comoos dos quilomcrons, so hidrolisados pela lipase lipoprotica.

Esta enzima estimulada pela apo CII e inibida pela apo CIII.Os cidos graxos so liberados para os tecidos e metabolizados.Por ao da lipase lipoprotica, os quilomcrons e as VLDL,progressivamente depletados de TG, se transformam emremanescentes, tambm removidos pelo fgado por receptoresespecficos. Uma parte das VLDL d origem s IDL, que soremovidas rapidamente do plasma. O processo de catabolismocontinua, envolvendo a ao da lipase heptica e resultandonas LDL, que permanecem por longo tempo no plasma. Estalipoprotena tem um contedo apenas residual de triglicridese composta principalmente de colesterol e uma nicaapolipoprotena, a apo B100. As LDL so removidas pelo fgadoatravs dos receptores B/E. A expresso desses receptores a principal responsvel pelo nvel de colesterol no sangue edepende da atividade da enzima hidroxi-metil-glutaril (HMG)CoA redutase que a enzima-chave intracelular para sntesedo colesterol heptico. No interior das clulas, o colesterollivre esterificado para depsito por ao da enzima acilcolesterol-acil transferase (ACAT). As VLDL trocam TG porsteres de colesterol com as HDL e LDL por intermdio daao da protena de transferncia de colesterol esterificadoou cholesterol ester transfer protein (CETP). As partculasde HDL so formadas no fgado, no intestino e na circulaoe seu principal contedo protico representado pelas apos

A-I e A-II. O colesterol livre da HDL, recebido das membranascelulares, esterificado por ao da lecitina-colesterol-aciltransferase (LCAT). A apo A1, principal protena da HDL,

co-fator dessa enzima. O processo de esterificao docolesterol, que ocorre principalmente nas HDL, fundamentalpara sua estabilizao e transporte no plasma, no centro destapartcula. A HDL transporta o colesterol at o fgado onde este captado pelos receptores SR-B1. O circuito de transporte docolesterol dos tecidos perifricos para o fgado denominadotransporte reverso do colesterol. Neste transporte, importantea ao do complexo ATP Binding Cassete A1 (ABC-A1) quefacilita a extrao do colesterol da clula pelas HDL. A HDLtambm tem outras aes que contribuem para a proteo doleito vascular contra a aterognese, tais como a remoo delpides oxidados da LDL, inibio da fixao de molculas deadeso e moncitos ao endotlio e estimulao da liberaode xido ntrico.

Arquivos Brasileitos de Cardiologia - Volume 88, Suplemento I, Abril 2007


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Alm das diferenas em tamanho, densidade e composioqumica, as lipoprotenas podem diferir entre si atravs damodificao in vivo por oxidao, glicao ou dessializao.Estas modificaes influenciam seu papel no metabolismolipdico e no processo aterognico.

Bases fisiopatolgicas das dislipidemias primrias

O acmulo de quilomcrons e/ou de VLDL no compartimentoplasmtico resulta em hipertrigliceridemia e decorre dadiminuio da hidrlise dos triglicrides destas lipoprotenas pelalipase lipoprotica ou do aumento da sntese de VLDL. Variantesgenticas das enzimas ou apolipoprotenas relacionadas a estaslipoprotenas podem causar ambas alteraes metablicas,aumento de sntese ou reduo da hidrlise.

O acmulo de lipoprotenas ricas em colesterol como a LDLno compartimento plasmtico resulta em hipercolesterolemia.Este acmulo pode ocorrer por doenas monognicas, emparticular, por defeito no gene do receptor de LDL ou no

gene da apo B100. Centenas de mutaes do receptor deLDL foram detectadas em portadores de hipercolesterolemiafamiliar, algumas causando reduo de sua expresso namembrana, outras, deformaes na sua estrutura e funo.Mutao no gene que codifica a apo B100 pode tambmcausar hipercolesterolemia atravs da deficincia noacoplamento da LDL ao receptor celular. Mais comumente,a hipercolesterolemia resulta de mutaes em mltiplos genesenvolvidos no metabolismo lipdico, as hipercolesterolemiaspolignicas. Nestes casos, a interao entre fatores genticose ambientais determina o fentipo do perfil lipdico.

ATEROGNESEA aterosclerose uma doena inflamatria crnica de

origem multifatorial que ocorre em resposta agressoendotelial, acometendo principalmente a camada ntima deartrias de mdio e grande calibre.

A formao da placa aterosclertica inicia- se com aagresso ao endotlio vascular devida a diversos fatores derisco como elevao de lipoprotenas aterognicas (LDL, IDL,VLDL, remanescentes de quilomcrons), hipertenso arterialou tabagismo. Como conseqncia, a disfuno endotelialaumenta a permeabilidade da ntima s lipoprotenasplasmticas favorecendo a reteno das mesmas no espaosubendotelial. Retidas, as partculas de LDL sofrem oxidao,causando a exposio de diversos neo-eptopos, tornando-as

imunognicas. O depsito de lipoprotenas na parede arterial,processo-chave no incio da aterognese, ocorre de maneiraproporcional concentrao dessas lipoprotenas no plasma.

Alm do aumento da permeabilidade s lipoprotenas,outra manifestao da disfuno endotelial o surgimentode molculas de adeso leucocitria na superfcie endotelial,processo estimulado pela presena de LDL oxidada. As molculasde adeso so responsveis pela atrao de moncitos e linfcitospara a parede arterial. Induzidos por protenas quimiotticas,os moncitos migram para o espao subendotelial onde sediferenciam em macrfagos, que por sua vez captam as LDLoxidadas. Os macrfagos repletos de lpides so chamados clulasespumosas e so o principal componente das estrias gordurosas,leses macroscpicas iniciais da aterosclerose.

Alguns mediadores da inflamao estimulam a migraoe proliferao das clulas musculares lisas da camada mdiaarterial. Estas, ao migrarem para a ntima, passam a produzirno s citocinas e fatores de crescimento, como tambmmatriz extracelular que formar parte da capa fibrosa da

placa aterosclertica.A placa aterosclerti ca plenamente desenvolvida

constituda por elementos celulares, componentes da matrizextracelular e ncleo lipdico. Estes elementos formam naplaca aterosclertica, o ncleo lipdico, rico em colesterole a capa fibrosa, rica em colgeno. As placas estveiscaracterizam-se por predomnio de colgeno, organizado emcapa fibrosa espessa, escassas clulas inflamatrias e ncleolipdico de propores menores. As instveis apresentamatividade inflamatria intensa, especialmente nas suas bordaslaterais, com grande atividade proteoltica, ncleo lipdicoproeminente e capa fibrtica tnue. A ruptura desta capaexpe material lipdico altamente trombognico, levando

formao de um trombo sobrejacente. Este processo,tambm conhecido por aterotrombose, um dos principaisdeterminantes das manifestaes clnicas da aterosclerose.

EPIDEMIOLOGIA DA ATEROSCLEROSE NOBRASIL

Panorama nacional

Durante os ltimos trinta anos presenciamos declniorazovel da mortalidade por causas cardiovasculares em pasesdesenvolvidos, enquanto elevaes relativamente rpidas esubstanciais tm ocorrido em pases em desenvolvimento,dentre os quais o Brasil. De acordo com as projees daOrganizao Mundial de Sade, esta tendncia de elevao nadoena cardiovascular tende a persistir, agravando ainda maiso quadro de morbidade e mortalidade elevadas nestes pases.Em nosso pas, o panorama da sade cardiovascular pode serdescrito resumidamente atravs dos seguintes dados.

Tabagismo

De acordo com dados do IBGE (1991) a prevalncia detabagismo em pessoas acima de 5 anos de idade foi de 24%,com maior concentrao na faixa etria entre 30 e 49 anos.Outros estudos realizados entre 1971 e 1988 mostraramtaxas de prevalncia variando de 35 a 40%. Recentemente,no Estudo Transversal da Sociedade de Cardiologia do Estado

de So Paulo (1999) as taxas de prevalncia de tabagismoforam de 17%, aps avaliao de aproximadamente 20.000indivduos em 19 cidades.

Hipertenso

A estimativa de hipertenso arterial na populao brasileiraadulta de acordo com o Ministrio da Sade (1991) e IBGE(Censo Populacional de 1991) foi de 15%. Entretanto, taxas maiselevadas foram encontradas em estudos transversais na cidadedo Rio de Janeiro em 1990 e no Estado de So Paulo (25%).

Diabete melito

Com base no Censo Nacional de Diabete de 1980, a


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prevalncia ajustada por idade (30-69 anos) foi de 7,6%,com variao de 5 a 10% de acordo com a capital brasileiraavaliada.

Obesidade

Aproximadamente 32% da populao brasileira apresentasobrepeso [ndice de Massa Corporal (IMC) > 25)], sendoesta taxa de 38% para o sexo feminino e de 27% para o sexomasculino, de acordo com os dados do Ministrio da Sadede 1993. A obesidade (IMC > 30) foi encontrada em 8% dapopulao brasileira.

Dislipidemias

Os nveis sricos de colesterol total (CT) foram avaliadosno Brasil em regies especficas. Estudo conduzido em novecapitais, envolvendo 8.045 indivduos com idade medianade 35 + 10 anos, no ano de 1998, mostrou que 38% doshomens e 42% das mulheres possuem CT > 200 mg/dL. Nesteestudo, os valores do CT foram mais altos no sexo feminino enas faixas etrias mais elevadas.

Evidncias Cientficas que Impactam na Prtica Clnica

Importncia de desfechos clnicos

As evidncias cientficas que determinam mudanas naprtica clnica devem ser baseadas nos desfechos de sade-doena, como morte e incidncia de doena. Dados depesquisas que interferem em desfechos substitutos (marcadoresfisiopatolgicos, bioqumicos, etc.), tm menor impacto diretona prtica clnica, embora possam ser relevantes para melhorcompreenso da doena e desenvolvimento de metodologias

diagnsticas e teraputicas.

Hierarquia das evidncias

Para situar o leitor sobre a robustez da recomendao, osgraus de recomendao e nveis de evidncia foram baseadosnos parmetros descritos na Tabela I.

AVALIAO LABORATORIAL DASDISLIPIDEMIAS

O perfil lipdico definido pelas determinaes bioqumicasdo CT, colesterol ligado HDL ou HDL-colesterol (HDL-C),TG e do colesterol ligado LDL ou LDL-colesterol (LDL-C)

aps jejum de 12 a 14 horas. O LDL-C pode ser calculadopela equao de Friedewald (LDL-C = CT - HDL-C - TG/5),onde TG/5 representa o colesterol ligado VLDL ou VLDL-colesterol (VLDL-C), ou diretamente mensurado no plasma.Em pacientes com hipertrigliceridemia (TG>400mg/dL),hepatopatia colesttica crnica, diabete melito ou sndromenefrtica, a equao imprecisa. Nestes casos, o valor doLDL-C pode ser obtido por dosagem direta. Como o uso dafrmula de Friedewald adequado maioria dos pacientese tem custo muito menor, seu uso foi considerado comopadro por essa Diretriz. Alm das dosagens bioqumicas,fez-se costumeiramente por algum tempo a eletroforese delipoprotenas. Atualmente, esse exame s necessrio em casosespeciais, como na constatao de ausncia de lipoprotenas.

Nos demais casos, a eletroforese de lipoprotenas no auxiliana tomada de decises clnicas.

A determinao do perfil lipdico deve ser feita emindivduos com dieta habitual, estado metablico e pesoestveis por pelo menos duas semanas antes da realizaodo exame. Alm disso, deve-se evitar a ingesto de lcool eatividade fsica vigorosa nas 72 e 24 horas que antecedem acoleta de sangue, respectivamente.

Variaes nas dosagens dos lpides

A acurcia na determinao do perfil lipdico depende devariaes que podem ser divididas em analticas, quando

relacionadas metodologia e procedimentos utilizadospelos laboratrios e pr-analticas, quando relacionadasa procedimentos de coleta e preparo da amostra ou afatores intrnsecos do indivduo como estilo de vida, uso demedicaes, doenas associadas. Na Tabela II esto dispostasas principais causas de variao pr-analtica e as sugestespara evit-las.

Pacientes com alteraes no perfil lipdico devem ter seusexames confirmados pela repetio de nova amostra. A novadosagem dever ser realizada com o intervalo mnimo de umasemana e mximo de dois meses aps a coleta da primeiraamostra. Esse procedimento visa reduzir a variabilidade entreos ensaios e aumentar a preciso diagnstica. A variao entreduas dosagens no mesmo indivduo, ou intra-individual, resulta,portanto, da combinao entre as variaes pr-analticase analticas. Entre duas dosagens sucessivas, aceita comoadequada variao intra-individual igual ou inferior dispostana Tabela III. Por exemplo, as concentraes de triglicridespodem ser superestimadas pelo aumento do glicerol livre, comono exerccio recente, doena heptica aguda,diabete melitodescompensado, nutrio parenteral ou medicao intravenosacontendo glicerol. Nesses casos, recomendada reavaliaoem momento clinicamente mais oportuno.

Caso a variao entre as duas dosagens seja superior mxima aceitvel, deve-se suspeitar de interferncia pr-analtica ou analtica e proceder-se a uma terceira dosagem.

A realizao da terceira dosagem deve ser conduzida com

Tabela I - Grau de recomendao e nvel de evidncia

Grau de recomendao

I: Existem consenso e evidncia em favor da indicao

IIa: Existe divergncia, mas a maioria aprova

IIb: Existe divergncia e diviso de opinies

III: No se recomenda

Nvel de evidncia

A: Mltiplos ensaios clnicos controlados, aleatorizados.

B: Um nico estudo clnico controlado aleatorizado,estudos clnicos no aleatorizados ou estudosobservacionais bem desenhados.

C: Srie ou relatos de casos.

D: Consenso de especialistas.


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LDL que normalmente representa o fentipo de 90%das partculas aterognicas no plasma passa a ser menospreponderante medida que se elevam os nveis de TG.Por isso, em indivduos com hipertrigliceridemia, o uso doNo-HDL-C estima melhor o volume total de lipoprotenasaterognicas que o LDL-C. Consistentemente, nestes,a meta teraputica nos hipertrigliceridmicos melhordiscriminada pelo No-HDL-C que pelo LDL-C. luz dasevidncias clnicas atuais, no entanto, o uso do No-HDLcolesterol somente indispensvel nas hipertrigliceridemiasgraves (TG> 400mg/dL), quando no se pode calcular oLDL-C pela equao de Friedewald.

CLASSIFICAO DAS DISLIPIDEMIASAs dislipidemias primrias ou sem causa aparente podem

ser classificadas genotipicamente ou fenotipicamente atravsde anlises bioqumicas. Na classificao genotpica, asdislipidemias se dividem em monognicas, causadas pormutaes em um s gene, e polignicas, causadas porassociaes de mltiplas mutaes que isoladamente noseriam de grande repercusso. A classificao fenotpica oubioqumica considera os valores do CT, LDL-C, TG e HDL-C.Compreende quatro tipos principais bem definidos:

a) Hipercolesterolemia isolada

Elevao isolada do LDL-C ( 160 mg/dL).

b) Hipertrigliceridemia isoladaElevao isolada dos TG (150 mg/dL), que reflete o

aumento do volume de partculas ricas em TG como VLDL,IDL e quilomcrons. Como citado, a estimativa do volumedas lipoprotenas aterognicas pelo LDL-C torna-se menosprecisa medida que aumentam os nveis plasmticos delipoprotenas ricas em TG. Portanto, conforme referido acima,o valor do No-HDL-C pode ser usado como indicador dediagnstico e meta teraputica nestas situaes.

c) Hiperlipidemia mista

Valores aumentados de ambos LDL-C ( 160 mg/dL) e TG(150 mg/dL). Nestes indivduos, pode-se tambm utilizar o

Tabela II - Principais fontes de variao pr-analtica e recomendaes

Variabilidade biolgica

Os componentes do perfil lipdico sofrem flutuaes ao longo do tempo, caracterizando avariabilidade biolgica intraindividual. As variaes mdias em indivduos saudveis, em termos de

Coeficiente de Variao, podem ser resumidas em: CT, HDL-C e LDL-C cerca de 10% e para os TG,cerca de 25%.

Durao do jejumA padronizao para a coleta recomenda jejum de 12 a 14 horas. Intervalos maiores ou menorespodem interferir nos resultados.

Postura durante coleta recomendvel que a puno venosa seja realizada no paciente sentado pelo menos por 10 a 15minutos para evitar variaes ortostticas da volemia e garantir a consistncia entre as dosagens.

Durao do torniquete

Aps 1 minuto de torniquete pode haver hemoconcentrao e, com relao ao perfil lipdico, ocorreraumento de cerca de 5% no CT. Este efeito pode chegar a 10 a 15% com duraes superiores a 5minutos. Visando minimizar o efeito torniquete, este dever ser desfeito to logo a agulha penetrena veia.

Tabela III - Variao intra-individual mxima aceitvel estimada pelos

coeficientes de variao biolgico e analtico

Dosagem Coeficiente de variao

Biolgico Analtico Total

CT 6,1% 3,0% 9,1%

HDL-C 7,4% 6,0% 13,4%

LDL-C 9,5% 4,0% 13,5%

TG 22,6% 5,0% 27,6%

ateno especial s condies pr-analticas e de prefernciacom a mesma metodologia e no mesmo laboratrio. Deve-

se tambm checar a consistncia entre as metodologiasutilizadas e a certificao do laboratrio de anlises clnicas querealizou a dosagem. Garantindo-se esses cuidados, se aindaassim persistir a variao alm da esperada, o paciente compossvel diagnstico de dislipidemia dever ser encaminhadoa um servio especializado para investigao complementar,confirmao diagnstica e interveno teraputica especfica.

Determinao laboratorial da Lp(a) e das apos AI e B

Embora a Lp(a) esteja envolvida na aterognese, osnumerosos polimorfismos da apo (a) e as limitaes dametodologia da sua dosagem limitam acentuadamente suautilizao de rotina. Com relao s apos AI e B, o elevadocusto e a ausncia de informao adicional clinicamenterelevante na maioria dos indivduos, limitam a utilizaode suas determinaes na prtica clnica. Portanto, comorotina, as determinaes das apos B e AI e da Lp(a) noso indicadas para avaliao ou estratificao do riscocardiovascular (grau de recomendao III, nvel de evidncia A).

No-HDL colesterol

O uso do No-HDL colesterol (No-HDL-C) tem comofinalidade melhorar a quantificao de lipoprotenasaterognicas circulantes no plasma de indivduos comhipertrigliceridemia. Nestes, alm do aumento de LDL,ocorre tambm aumento do volume de outras lipoprotenasaterognicas como IDL e VLDL. Em outras palavras, a


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No-HDL-C como indicador e meta teraputica. Nos casos comTG 400 mg/dL, quando o clculo do LDL-C pela frmula deFriedewald inadequado, considerar-se- hiperlipidemia mistase o CT for maior ou igual a 200 mg/dL.

d) HDL-C baixo

Reduo do HDL-C (homens


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menos precisa nos indivduos de risco intermedirio (nosquais ocorre a maioria dos eventos), na avaliao do riscocardiovascular de curto prazo e nos jovens e nas mulheres.

A Tabela VII prope agravantes que levam o indivduo categoria de risco imediatamente superior. Os pacientes

de baixo e mdio risco que apresentem critrios agravantespodem ser classificados em uma categoria de risco acimadaquela estimada isoladamente pelo escore (grau derecomendao IIa, nvel de evidncia B).

A uti lizao de testes diagnsticos bioqumicos e/ou

Tabela V - Escores de risco de Framingham (ERF) para clculo do risco absoluto de infarto e morte em 10 anos para homens e mulheres (Fase )

HOMENS MULHERES

Idade Pontos Idade Pontos

20-34 -9 20-34 -735-39 -4 35-39 -3

40-44 0 40-44 0

45-49 3 45-49 3

50-54 6 50-54 6

55-59 8 55-59 8

60-64 10 60-64 10

65-69 11 65-69 12

70-74 12 70-74 14

75-79 13 75-79 16

Colesterol idade idade idade idade idade Colesterol idade idade idade idade idade

Total,mg/dL

0-9 0-9 0-9 0-9 0-9Total,mg/dL

0-9 0-9 0-9 0-9 0-9

< 160 0 0 0 0 0 < 160 0 0 0 0 0

160-199 4 3 2 1 0 160-199 4 3 2 1 1

200-239 7 5 3 1 0 200-239 8 6 4 2 1

240-279 9 6 4 2 1 240-279 11 8 5 3 2

280 11 8 5 3 1 280 13 10 7 4 2

Fumo idade idade idade idade idade Fumo idade idade idade idade idade

0-9 0-9 0-9 0-9 0-9 0-9 0-9 0-9 0-9 0-9No 0 0 0 0 0 No 0 0 0 0 0

Sim 8 5 3 1 1 Sim 9 7 4 2 1

HDL-colesterol (mg/dL) Pontos HDL-colesterol (mg/dL) Pontos

60 -1 60 -1

50-59 0 50-59 0

40-49 1 40-49 1

< 40 2 < 40 2

PA (sistlica, mm Hg) no tratada tratada PA (sistlica, mm Hg) no tratada tratada

< 120 0 0 < 120 0 0

120-129 0 1 120-129 1 3

130-139 1 2 130-139 2 4

140-159 1 2 140-159 3 5

160 2 3 160 4 6


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de exames de imagem para deteco da aterosclerose

subclnica no so preconizados como ferramentas de rotinana estratificao de risco, mas podem ser incorporados deforma individualizada em indivduos que apresentem histriafamiliar de doena aterosclertica precoce ou que sejamconsiderados como de risco intermedirio segundo o ERF(grau de recomendao IIa, nvel de evidncia B).

Fase 4 Metas teraputicas e reavaliao do risco

Todos os pacientes com dislipidemia isolada e aqueles comrisco cardiovascular aumentado devem ser orientados paraa instituio de medidas no-farmacolgicas relacionadas mudana do estilo de vida (MEV) (grau de recomendao

I, nvel de evidncia A). O tratamento farmacolgico deveser iniciado naqueles de risco baixo (6 meses aps) ouintermedirio (3 meses aps) que no atingirem as metas(Tabela VIII) aps medidas no-farmacolgicas. Nos indivduosde alto risco as medidas no-farmacolgicas e o tratamentocom hipolipemiantes devem ser iniciados simultaneamente.Nos pacientes com doena aterosclertica significativa, deacordo com evidncias atuais, a obteno do nvel de LDL-C igual ou inferior a 70 mg/dL traz reduo adicional daincidncia de eventos cardiovasculares. Portanto, essa Diretrizrecomenda a meta de LDL-C igual ou inferior a 70 mg/dL paratodos os indivduos com doena aterosclertica significativa(Tabela IX) (grau de recomendao I, nvel de evidncia A).

TRATAMENTO NO MEDICAMENTOSODAS DISLIPIDEMIAS E MEDIDAS DEPREVENO DA ATEROSCLEROSE

Terapia nutricional da hipercolesterolemia

H muito tem sido demonstrado que o aumento doconsumo de gordura associa-se elevao da concentraoplasmtica de colesterol e maior incidncia de aterosclerosecoronria e artica. A terapia nutricional deve, portanto, seradotada na preveno e no tratamento das dislipidemias,onde o plano alimentar dever contemplar questes culturais,regionais, sociais e econmicas, devendo ser agradvel aopaladar e visualmente atraente. O paciente dever receber

tambm orientaes relacionadas seleo, quantidade,tcnicas de preparo e substituies dos alimentos. Na Tabela X,esto expostas as recomendaes nutricionais para tratamentoda hipercolesterolemia (grau de recomendao I, nvel deevidncia B).

Colesterol e cidos graxos saturados

Os contedos alimentares de gorduras saturadas e decolesterol influenciam diferentemente os nveis lipdicosplasmticos, em especial a colesterolemia. A maioria dapopulao absorve aproximadamente metade do colesterolpresente na luz intestinal, enquanto uma minoria hiper-responsiva, ou seja, absorve maior quantidade. A absoro de

Continuao da Tabela V - Escores de risco de Framingham (ERF) para clculo do risco absoluto de infarto e morte em 10 anospara homens e mulheres (Fase ) - Continuao.

Total de pontos Risco absoluto em 10 anos (%) Total de pontos Risco absoluto em 10 anos (%)


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Diretriz



Para reduzir a ingesto de colesterol, deve-se diminuir oconsumo de alimentos de origem animal, em especial asvsceras, leite integral e seus derivados, embutidos, frios,pele de aves e frutos do mar (camaro, ostra, marisco, polvo,lagosta). Para diminuir o consumo de cidos graxos saturados,

Tabela VI - Critrios diagnsticos para sndrome metablica

Critrio Definio

Obesidade abdominal

Homens

Brancos de origem europdeae negros 94 cm

Sul-asiticos, amerndios echineses 90 cm

Japoneses 85 cm

Mulheres

Brancas de origem europdea,negras, sul-asiticas,amerndias e chinesas

80 cm

Japonesas 90 cm

TG 150 mg/dL ou

tratamento parahipertrigliceridemia

HDL-colesterol

Homens < 40 mg/dL

Mulheres < 50 mg/dL

Presso arterial sistmica

Sistlica, ou 130 mm Hg outratamento para HAS

Diastlica 85 mm Hg outratamento para HAS

Glicemia de jejum 100 mg/dL outratamento para DM

O diagnstico de sndrome metablica inclui a presena de obesidadeabdominal, como condio essencial, e dois ou mais dos critriosacima.

Tabela VII - Fatores agravantes de risco

Histria familiar de doena coronria prematura(parente de primeiro grau masculino < 55 anos oufeminino < 65 anos)

Sndrome metablica

Micro ou macroalbuminria (>30 g/min)

Hipertrofia ventricular esquerda

Insuficincia renal crnica (creatinina 1,5 mg/dL ouclearance de creatinina < 60 ml/min)

Protena-C-reativa de alta sensibilidade >3 mg/L (naausncia de etiologia no aterosclertica)

Exame complementar com evidncia de doenaaterosclertica subclnica

Escore de clcio coronrio > 100 ou > percentil 75para idade ou sexo Espessamento de cartida (IMT) mximo > 1 mm. ndice tornozelo braquial-ITB < 0,9

Tabela VIII - Medidas teraputicas iniciais e perodo de reavaliao

EstratoMedida

teraputica inicialReavaliao das

metas

Baixo risco MEV 6 mesesRiscointermedirio MEV 3 meses

Alto riscoMEV + tratamento

farmacolgico 3 meses

Aterosclerosemanifesta

MEV + tratamentofarmacolgico Individualizada

Tabela IX - Metas para teraputica preventiva com hipolipemiantes

Risco em 10 anos Meta teraputica (mg/dL)

LDL-C* No-HDL-C

Baixo risco < 10%


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Diretriz



aumentam a saciedade, auxiliando na reduo da ingestocalrica. So representadas pela celulose (trigo), hemicelulose(gros) e lignina (hortalias). A recomendao de ingesto defibra alimentar total para adultos de 20 a 30 g/dia, 5 a 10gdestas devendo ser solveis, como medida adicional para a

reduo do colesterol (grau de recomendao IIa, nvel deevidncia B).

Fitosteris

Os fitosteris so encontrados apenas nos vegetais edesempenham funes estruturais anlogas ao colesterol emtecidos animais. O -sitosterol, extrado dos leos vegetais o principal fitosterol encontrado nos alimentos. Reduzem acolesterolemia por competirem com a absoro do colesterolda luz intestinal. Uma dieta balanceada com quantidadesadequadas de vegetais fornece aproximadamente 200 a400mg de fitosteris e os nveis plasmticos variam de 0,3 a1,7 mg/dL. No entanto, necessria a ingesto de 2 g/dia de

fitosteris para a reduo mdia de 10-15% do LDL-C. Osfitosteris no influenciam os nveis plasmticos de HDL-C ede triglicrides. A ingesto de 3 a 4 g/dia de fitosteris podeser utilizada como adjuvante ao tratamento hipolipemiante(grau de recomendao IIa, nvel de evidncia B).

Protena de soja

A ingesto de protena da soja (25 gramas /dia) podereduzir o colesterol plasmtico (-6% do LDL-C) e, portanto,pode ser considerada como auxiliar no tratamento dahipercolesterolemia (grau de recomendao IIa, nvel deevidncia B). Os dados disponveis so contraditrios quantoaos efeitos sobre os TG e HDL-C. Estudos com maiores

casusticas e delineamentos mais especficos a esta questosero necessrios. As principais fontes de soja na alimentaoso: feijo de soja, leo de soja, queijo de soja (tofu), molhode soja (shoyo), farinha de soja, leite de soja e o concentradoprotico da soja. Este concentrado exclui a presena degorduras, mantendo carboidratos e 75% da sua composioem protenas e amplamente utilizado como base dealimentos liofilizados e como suplemento protico.

Antioxidantes

Os antioxidantes, dentre eles os flavonides, presentes nadieta podem potencialmente estar envolvidos na prevenoda aterosclerose por inibirem a oxidao das LDL, diminuindo

sua aterogenicidade e, conseqentemente, o risco dedoena arterial coronria. Os flavonides so antioxidantespolifenlicos encontrados nos alimentos, principalmente nasverduras, frutas (cereja, amora, uva, morango, jabuticaba),gros, sementes, castanhas, condimentos e ervas e tambmem bebidas como vinho, suco de uva e ch. No h estudosrandomizados, controlados e com nmero suficiente depacientes que demonstrem a preveno de eventos clnicosrelacionados aterosclerose com suplementaes comantioxidantes como, por exemplo, as vitaminas E, C oubeta-caroteno. No h evidncia de que suplementos devitaminas antioxidantes previnam manifestaes clnicas daaterosclerose, portanto esses no so recomendados (grau derecomendao III, nvel de evidncia A). Alimentao rica em

aconselha-se a reduo da ingesto de gordura animal (carnesgordurosas, leite e derivados), de polpa e leite de coco e dealguns leos vegetais, como os de dend.

cidos graxos insaturados

Os cidos graxos insaturados so classificados em duascategorias principais: polinsaturados representados pelassries mega-6 (linolico e araquidnico) e mega-3 (alfa-linolnico, eicosapentaenico-EPA e docosahexaenico-DHA) e monoinsaturados representados pela srie mega-9(olico). O cido linolico essencial e o precursor dos demaiscidos graxos polinsaturados da srie mega-6, cujas fontesalimentares so os leos vegetais de soja, milho, e girassol. Asubstituio isocalrica dos cidos graxos saturados por cidosgraxos polinsaturados reduz o CT e o LDL-C plasmticos. Oscidos graxos polinsaturados possuem o inconveniente deinduzir maior oxidao lipdica e diminuir o HDL-C quandoutilizados em grande quantidade. Os cidos graxos mega-3

(linolnico, EPA e DHA) so encontrados respectivamente nosvegetais (soja, canola e linhaa) e em peixes de guas frias(cavala, sardinha, salmo, arenque). Promovem reduo dostriglicrides plasmticos pela diminuio da sntese heptica deVLDL, podendo ainda exercer outros efeitos cardiovasculares,como reduo da viscosidade do sangue, maior relaxamentodo endotlio e tambm efeitos anti-arrtmicos. Os cidosgraxos monoinsaturados (olico) exercem o mesmo efeitosobre a colesterolemia, sem, no entanto, diminuir o HDL-Ce provocar oxidao lipdica. Suas principais fontes dietticasso o leo de oliva, leo de canola, azeitona, abacate eoleaginosas (amendoim, castanhas, nozes, amndoas).

cidos graxos transOs cidos graxos trans so sintetizados durante o processode hidrogenao dos leos vegetais. Os cidos graxos transaumentam o LDL-c e reduzem o HDL-c, aumentando assima razo LDL-C/HDL-C e, da mesma forma que outros cidosgraxos, aumentam os TG. A principal fonte de cidos graxostrans na dieta a gordura vegetal hidrogenada, utilizada nopreparo de sorvetes cremosos, chocolates, pes recheados,molhos para salada, sobremesas cremosas, biscoitosrecheados, alimentos com consistncia crocante (nuggets,croissants, tortas), bolos industrializados, margarinas duras ealguns alimentos produzidos em redes de fast-foods. Noh consenso em relao quantidade mxima permitida nadieta, no entanto, recomenda-se que a ingesto de gorduratrans deva ser menor que 1% das calorias totais da dieta (graude recomendao IIa, nvel de evidncia D).

Fibras

So carboidratos complexos classificados de acordocom sua solubilidade, em solveis e insolveis. As fibrassolveis so representadas pela pectina (frutas) e pelasgomas (aveia, cevada e leguminosas: feijo, gro de bico,lentilha e ervilha). Estas fibras reduzem o tempo de trnsitogastrointestinal e a absoro enteral do colesterol. O farelode aveia o alimento mais rico em fibras solveis e pode,portanto, diminuir moderadamente o colesterol sangneo.

As fibras insolveis no atuam sobre a colesterolemia, mas

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frutas e vegetais diversificados fornece doses apropriadas desubstncias antioxidantes, que certamente contribuiro paraa manuteno da sade (grau de recomendao IIa, nvel deevidncia D).

Terapia nutricional da hipertrigliceridemiaPacientes com nveis muito elevados de triglicrides e

que apresentem quilomicronemia, devem reduzir a ingestode gordura total da dieta. Recomenda-se a ingesto de nomximo 15% das calorias dirias na forma de gordura (NCEP

ATPIII). Na hipertrigliceridemia secundria obesidade oudiabete, recomenda-se, respectivamente, dieta hipocalrica,adequao do consumo de carboidratos e gordura, controle dahiperglicemia, alm da restrio total do consumo de lcool.(grau de recomendao IIa, nvel de evidncia D)

Atividade fsica

A atividade fsica regular constitui medida auxiliar para ocontrole das dislipidemias e tratamento da doena arterialcoronria (grau de recomendao I, nvel de evidncia A). Aprtica de exerccios fsicos aerbios promove reduo dosnveis plasmticos de TG, aumento dos nveis de HDL-C,porm sem alteraes significativas sobre as concentraes deLDL-C. Indivduos com disfuno ventricular, em recuperaode eventos cardiovasculares ou cirurgias, ou mesmo aquelesque apresentem sinais e sintomas com baixas ou moderadascargas de esforo, devem ingressar em programas dereabilitao cardiovascular supervisionado, de prefernciaem equipe multidisciplinar.

Alm da aval iao cl n ica, deve ser real izado umteste ergomtrico ou teste cardio-respiratrio em esforo

(ergoespirometria) para determinao da capacidade fsicaindividual e da intensidade de treinamento a ser preconizada.O programa de treinamento fsico, para a preveno ou paraa reabilitao, deve incluir exerccios aerbios, tais como,caminhadas, corridas leves, ciclismo, natao. Os exercciosdevem ser realizados de trs a seis vezes por semana, emsesses de durao de 30 a 60 minutos. Nas atividadesaerbias, recomenda-se como intensidade a zona alvo situadaentre 60 e 80% da freqncia cardaca mxima (FC mx),estimada em teste ergomtrico. Na vigncia de medicamentosque modifiquem a FC mx, como os betaloqueadores, a zonaalvo permanecer 60 a 80% da FC mx obtida no teste emvigncia do tratamento. Quando estiver disponvel avaliaoergoespiromtrica, a zona alvo dever ser definida pelaFC situada entre o limiar anaerbio (limiar 1) e o ponto decompensao respiratria (limiar 2).

Caso no seja possvel estimar a FC mx em teste ergomtricoconvencional ou os limiares 1 e 2 na ergoespirometria, asatividades devem ser controladas pela escala subjetiva deesforo, devendo ser caracterizadas como leves ou moderadas.O componente aerbio das sesses de condicionamentofsico deve ser acompanhado por atividades de aquecimento,alongamento e desaquecimento. Exerccios de resistnciamuscular localizada podem ser utilizados, com sobrecargasde at 50% da fora de contrao voluntria mxima, pormcomo complemento ao treinamento aerbio.

Cessao do Tabagismo

A cessao do tabagismo constitui medida fundamentale prioritria na preveno primria e secundria daaterosclerose (grau de recomendao I, nvel de evidnciaD). Entre os mtodos de suporte cessao, os mais efetivosso: abordagem cognitivo-comportamental (motivao,estmulo e acompanhamento) e farmacoterapia (nicotnicae no-nicotnica). A terapia de reposio de nicotina (TRN)est disponvel, no nosso meio, nas formas de adesivos deliberao transdrmica e goma de mascar. A TRN aumentasignificativamente as taxas de cessao do fumo, masdeve ser utilizada com cautela em pacientes com doenacardiovascular que possa ser exacerbada pelo aumento daatividade simptica induzida pelo frmaco. Os medicamentosno nicotnicos so bupropiona, nortriptilina, vareniclina e aclonidina.

TRATAMENTO MEDICAMENTOSO DAS

DISLIPIDEMIASOs hipolipemiantes devem ser empregados sempre que

no houver efeito satisfatrio das MEV ou impossibilidadede aguardar os efeitos da MEV por prioridade clnica. Aescolha da classe teraputica est condicionada ao tipo dedislipidemia presente.

Medicamentos que atuam predominantemente nacolesterolemia

Na hipercolesterolemia isolada, os medicamentosrecomendados so as estatinas, que podem ser administradasem associao ezetimiba, colestiramina e eventualmente a

fibratos ou cido nicotnico.

Estatinas ou inibidores da HMG-CoA redutase

As estatinas so inibidores da HMG-CoA redutase, umadas enzimas chave na sntese intracelular do colesterol. Suainibio reduz o contedo intracelular de colesterol e, comoconseqncia, h aumento do nmero de receptores deLDL nos hepatcitos que ento removem mais VLDL, IDL eLDL da circulao para repor o colesterol intracelular. Estesmedicamentos reduzem o LDL-C de 15% a 55% em adultos.

A duplicao das doses acrescenta em mdia 6% na reduode LDL-C. Reduzem os TG de 7% a 28% e elevam o HDL-C de2% a 10%. As estatinas reduzem a mortalidade cardiovasculare a incidncia de eventos isqumicos coronrios agudos,necessidade de revascularizao do miocrdio, AVC (grau derecomendao I e nvel de evidncia A).

As estatinas devem ser administradas por via oral, em dosenica diria, preferencialmente noite para os frmacos decurta meia-vida ou em qualquer horrio naqueles com meia-vida maiores como a atorvastina e a rosuvastatina. O efeitoteraputico s ser mantido com doses dirias, no devendoo frmaco ser suspenso ou usado em dias alternados, salvohaja efeito colateral ou contra-indicao clnica.As dosesrecomendadas e a reduo do LDL-C esperada encontram-se na Tabela XI.

Os efeitos adversos so raros durante tratamentocom estatinas. Os mais graves, como hepatite, miosite e


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rabdomilise, so observados ainda mais raramente. Noentanto, para identificar possveis efeitos adversos recomenda-

do LDL-C em comparao com a mesma estatina na mesmadose isoladamente.

No momento em que se redige essa Diretriz, estudos estoem andamento para avaliar o benefcio clnico na reduode eventos cardiovasculares da associao deste frmacoassociado sinvastatina. Por enquanto, recomendado o usoda ezetimiba isoladamente em casos de intolerncia estatina(grau de recomendao IIa e nvel de evidncia C) e emcasos de sitosterolemia (grau de recomendao IIa e nvel deevidncia C). Em associao com estatinas, a ezetimiba podeser usada em casos de elevaes persistentes do LDL-C apesarde doses adequadas de estatinas (grau de recomendao IIa envel de evidncia B), em casos de hipercolesterolemia familiarhomozigtica (grau de recomendao IIa e nvel de evidnciaC) ou como primeira opo teraputica conforme indicaoclnica (grau de recomendao IIa e nvel de evidncia D).

A ezetimiba empregada na dose nica de 10 mg ao dia.Pode ser administrada a qualquer hora do dia, com ou sem

alimentao, no interferindo na absoro de gorduras evitaminas lipossolveis. At o momento, raros efeitos colateraistm sido apontados. Por precauo, recomenda-se que elano seja utilizada em casos de dislipidemia com doenaheptica aguda.

Resinas de troca

So frmacos que reduzem a absoro intestinal de saisbiliares e, conseqentemente, de colesterol. Com a reduoda absoro, reduz-se o colesterol intracelular no hepatcitoe, por este motivo, aumenta-se o nmero de receptores deLDL e a sntese de colesterol. O efeito sobre a colesterolemia varivel, reduzindo em mdia 20% dos valores basais de

LDL-C. Esse efeito potencializado pelo uso concomitante deestatinas. Ocasionalmente pode promover pequena elevaodo HDL-C.A colestiramina, no estudo Lipid ResearchClinics, diminuiu a incidncia de infarto do miocrdioem 19%. Portanto, a colestiramina pode ser usada comoadjuvante s estatinas no tratamento das hipercolesterolemiasgraves, podendo tambm ser utilizada em crianas, sendo anica liberada para mulheres no perodo reprodutivo semmtodo anticoncepcional efetivo (recomendao classe IIa,nvel de evidncia A).

A colestiramina (nico inibidor disponvel no Brasil) apresentada em envelopes de 4 g. A posologia inicial de 4g ao dia, podendo-se atingir no mximo 24 g/dia. Posologiassuperiores a 16 g/dia so dificilmente toleradas. A apresentao

na forma light pode melhorar sua tolerncia, mas contmfenilalanina, o que restringe seu uso em portadores defenilcetonria. Os principais efeitos colaterais relacionam-seao aparelho digestivo, por interferir na motilidade intestinal:obstipao (particularmente em idosos), plenitude gstrica,nuseas e meteorismo, alm de exacerbao de hemorridaspreexistentes. Raramente, pode ocorrer obstruo intestinal eacidose hiperclormica em idosos e crianas, respectivamente.Diminui eventualmente a absoro de vitaminas lipossolveis(A, D, K, E) e de cido flico. Suplementao desses elementosa crianas, ou eventualmente a adultos, pode ser necessria.Entre os efeitos bioqumicos, verifica-se eventualmenteaumento dos triglicrides, secundrio ao estmulo snteseheptica de VLDL. Como conseqncia, seu uso deve

Tabela XI - Doses das estatinas e efeitos sobre o LDL-C

Frmaco Doses LDL-C

Sinvastatina 20 a 80mg - 27% a 42%

Lovastatina 10 a 80mg - 21% a 41%

Pravastatina 20 a 40mg - 20% a 33%

Fluvastatina 20 a 80mg - 15% a 37%

Atorvastatina 10 a 80mg - 37% a 55%

Rosuvastatina 10 a 40mg - 43% a 55%

se a dosagem dos nveis basais de creatinofosfoquinase (CK)e de transaminases (especialmente de ALT) e a repetio na

primeira reavaliao ou a cada aumento de dose.Recomenda-se monitorizao cuidadosa em pacientesque apresentarem dor muscular e ou aumento de CK de 3a 7 X o limite superior da normalidade (LSN). As estatinasdevem ser suspensas caso ocorra um ou mais dos seguintescritrios: aumento progressivo da CK; aumento da CK acimade 10 vezes o LSN ou persistncia dos sintomas musculares.Nestas situaes, aps normalizao do distrbio que levou suspenso, a mesma estatina com dose menor pode serreiniciada ou outra estatina pode ser tentada.

So evidncias de hepatotoxicidade: ictercia, hepatomegalia,aumento de bilirrubina direta e do tempo de protrombina. Naausncia de obstruo biliar, a dosagem da bilirrubina direta mais acurada que a simples dosagem das transaminases paraidentificao e avaliao prognstica de hepatotoxicidade. Noscasos com identificao objetiva de hepatotoxicidade, ou sejadois ou mais dos referidos sinais, recomenda-se a suspenso daestatina e pesquisa da etiologia. Em pacientes assintomticos, aelevao isolada de 1 a 3 vezes o LSN das transaminases no

justifica a suspenso do tratamento com estatina. Caso ocorraelevao isolada e superior a 3 vezes do LSN, um novo examedever ser feito para confirmao e outras etiologias avaliadas.Nestes casos, a reduo da dose ou suspenso da estatinadever ser baseada no julgamento clnico. Como referidopreviamente, no h contra-indicao do uso de estatinas empacientes com doena heptica crnica, doena heptica ouesteatose no alcolicas. Entretanto, contra-indicado seu uso

em pacientes com hepatopatias agudas.Ezetimiba

A ezetimiba um inibidor de absoro do colesterol queatua na borda em escova das clulas intestinais inibindoa ao da protena transportadora do colesterol. Usadaisoladamente, reduz cerca de 20 % o LDL-C. Entretanto,variaes de resposta podem ocorrer em indivduos comabsoro intestinal de colesterol acima ou abaixo da mdiapopulacional. Tem sido mais freqentemente empregada emassociao com as estatinas, em funo da potenciao dareduo do colesterol intracelular (reduo da sntese pelaestatina e da absoro intestinal pela ezetimiba). Em mdia,a dupla inibio proporciona redues cerca de 20% maiores

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Diretriz



ser evitado na hipertrigliceridemia, particularmente sehouver nveis acima de 400mg/dL. Qualquer medicamentoconcomitante, deve ser utilizado 1 hora antes ou 4 horasdepois da administrao das resinas.

Medicamentos que atuam predominantementenos TG

No tratamento da hipertrigliceridemia isolada soprioritariamente indicados os fibratos e, em segundo lugar,o cido nicotnico ou a associao de ambos. Pode-se aindautilizar nesta dislipidemia, o cido graxo mega-3 isoladamenteou em associao com os frmacos. Na hiperlipidemia mista,o nvel de triglicrides dever orientar como o tratamentofarmacolgico ser iniciado. Caso os nveis de TG estejamacima de 500 mg/dL, deve-se iniciar o tratamento com umfibrato, adicionando se necessrio cido nicotnico e/oumega-3. Nesta situao, a meta prioritria a reduo dorisco de pancreatite. Aps reavaliao, caso haja a necessidade

de reduo adicional da colesterolemia, pode-se adicionaruma estatina e/ou outros redutores da colesterolemia. Nestescasos, deve ser evitado o uso do genfibrozil em associaesentre fibratos e estatinas. Caso os nveis de triglicrides estejamabaixo de 500 mg/dL, deve-se iniciar o tratamento com umaestatina isoladamente ou associada ezetimiba, priorizando-se a meta de LDL-C ou No-HDL-C.

Fibratos

So frmacos derivados do cido fbrico que agemestimulando os receptores nucleares denominados receptoresalfa ativados de proliferao dos peroxissomas (PPAR-).Esse estmulo leva a aumento da produo e ao da lipase

lipoprotica (LPL), responsvel pela hidrlise intravasculardos TG, e reduo da Apo CIII, responsvel pela inibioda LPL. O estmulo do PPAR- pelos fibratos tambm levaa maior sntese da Apo AI, e conseqentemente, de HDL.Reduzem os nveis de triglicrides de 30 a 60%. No entanto,a reduo ser mais pronunciada quanto maior o valor basalda trigliceridemia. Aumentam o HDL-C de 7 a 11%. Sua aosobre o LDL-C varivel, podendo diminu-lo, no modific-lo ou at aument-lo. Parecem ter efeitos pleiotrpicos,contudo, no se conhece a relevncia clnica dos mesmos.O tratamento com genfibrozil reduziu a incidncia deeventos cardiovasculares maiores e atenuou a progresso deaterosclerose em monoterapia.

Os fibratos so indicados no tratamento da hipertrigliceridemiaendgena quando houver falha das medidas no farmacolgicas.Quando os TG forem muito elevados (> 500 mg/dL) sorecomendados inicialmente, junto com as medidas nofarmacolgicas (recomendao classe I, nvel de evidncia

A). No tratamento da dislipidemia mista com predomnio dehipertrigliceridemia (recomedao classe IIa, nvel de evidnciaC). As doses recomendadas encontram-se na Tabela XII.

infreqente a ocorrncia de efeitos colaterais gravesdurante tratamento com fibratos, levando necessidadeda interrupo do tratamento. Podem ocorrer: distrbiosgastrintestinais, mialgia, astenia, litase biliar (mais comum comclofibrato), diminuio de libido, erupo cutnea, prurido,cefalia, perturbao do sono. Raramente observa-se aumento

de enzimas hepticas e/ou CK, tambm de forma reversvel coma interrupo do tratamento. Casos de rabdomilise tm sidodescritos com o uso da associao de estatinas com genfibrozil.Recomenda-se, por isso, evitar essa associao. Recomenda-se cautela nas seguintes condies clnicas: a) portadores dedoena biliar; b) uso concomitante de anticoagulante oral, cuja

posologia deve ser ajustada; c) pacientes com funo renaldiminuda; d) associao com estatinas.

cido nicotnico

O cido nicotnico reduz a ao da lipase tecidual nosadipcitos, levando menor liberao de cidos graxos livrespara a corrente sangnea. Como conseqncia, reduz-se asntese de TG pelos hepatcitos.Reduz o LDL-C em 5% a 25%,aumenta o HDL-C em 15 a 35% e diminui os triglicrides em20 a 50%. Administrado isoladamente na forma tradicional,observou-se diminuio de 27% nos eventos coronriosagudos e, aps 15 anos de acompanhamento (dez anos aps ainterrupo do medicamento), houve diminuio significativada mortalidade total. Associado com estatinas, ou combinadocom estatinas e resina, o cido nicotnico reduziu a progressoanatmica da aterosclerose coronria e os principais desfechoscardiovasculares.

O cido nicotnico pode ser utilizado em pacientes comHDL-C baixo isolado, mesmo sem hipertrigliceridemia associada,e como alternativa aos fibratos e estatinas ou em associaocom esses frmacos em portadores de hipercolesterolemia,hipertrigliceridemia ou dislipidemia mista (recomendao IIa,nvel de evidncia A). Devido a menor tolerabilidade com aforma de liberao imediata (rubor, prurido) e descrio dehepatotoxicidade com a forma de liberao lenta, tem sidopreconizado seu uso na forma de liberao intermediria,com melhor perfil de tolerabilidade. Como os efeitos adversos

relacionados ao rubor facial ou prurido ocorrem com maiorfreqncia no incio do tratamento, recomenda-se dose inicialde 500 mg ao dia com aumento gradual, em geral para 750mg e depois para 1000 mg, com intervalos de quatro semanasa cada titulao de dose, buscando-se atingir 1 a 2 g dirias.O pleno efeito sobre o perfil lipdico apenas ser atingidocom o decorrer de vrios meses de tratamento. Com a formade liberao intermediria e o uso de doses atualmente maisbaixas de niacina, outros efeitos como alteraes gastrintestinais,hiperglicemia e hiperuricemia tornaram-se mais raros. De fato,estudo recente avaliando as modificaes na hemoglobinaglicada em diabticos mostrou que pacientes tratados com 1g de niacina isolada ou associada com estatina no tiverammodificaes neste parmetro glicdico. Entretanto, pequeno

Tabela XII - Doses dos fibratos disponveis e efeito sobre HDL-C e TG

Medicamento Dose mg/dia HDL-C Triglicrides

Bezafibrato 400 a 600 + 5 a 30% - 15 a 55%

Ciprofibrato 100 + 5 a 30% - 15 a 45%

Etofibrato 500 + 5 a 20% - 10 a 30%

Fenofibrato 250 + 5 a 30% - 10 a 30%

Genfibrozil 600 a 1200 + 5 a 30% - 20 a 60%


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aumento da hemoglobina glicada foi verificado com a dose de 1,5g (0,02% de aumento na HbA1c). Por outro lado, estes pacientesdiabticos com o uso de 1 ou 1,5 g de niacina tiveram substancialaumento de HDL-C (19% e 24%, respectivamente).

cidos graxos mega 3Os cidos graxos omega-3 so derivados do leo de peixes

provenientes de guas frias e profundas, que reduzem a snteseheptica dos TG. Os mais importantes so o eicosapentaenico(EPA) e o docosahexaenico (DHA). Em altas doses (4 a 10 g aodia) reduzem os triglicrides e aumentam discretamente o HDL-C. Podem, entretanto, aumentar o LDL-C. Em portadores dedoena arterial coronria, a suplementao de 1g /dia de omega-3 em cpsulas, reduziu em 10% os eventos cardiovasculares(morte, infarto do miocrdio, acidente vascular cerebral).Portanto, os cidos graxos mega-3 podem ser utilizados comoterapia adjuvante na hipertrigliceridemia ou em substituio afibratos, niacina ou estatinas em pacientes intolerantes.

Medicamentos que atuam no HDL-C

Novos frmacos com ao especfica de elevar o HDL-Cesto em desenvolvimento e os primeiros ensaios clnicosesto em andamento. At o momento em que foi concludaesta Diretriz, fibratos e cido nicotnico so as opesdisponveis para tratamento de indivduos com HDL-C baixo,particularmente naqueles com aumento dos TG.

Evidncias do benefcio da monoterapia com estesfrmacos so ainda escassas. Estudos da monoterapia comfibratos tm demonstrado resultados contraditrios e asevidncias favorveis so advindas de anlises retrospectivasde subpopulaes destes estudos que manifestavamsndrome metablica. A monoterapia com cido nicotnicode liberao imediata reduziu moderadamente a mortalidadecardiovascular (11%) no estudo Coronary Drug Project,ao longo de 10 anos de tratamento. Seu uso, no entanto,tem sido limitado pelos freqentes efeitos colaterais, comodescrito acima.

A combinao teraputica de estatinas com fibratos e/oucido nicotnico na forma de liberao intermediria, temdespertado grande interesse em funo da evidncia deregresso de volume de ateroma coronrio e reduo deeventos clnicos em estudos com pequenas casusticas (


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(DRC) apresentam hipercolesterolemia. Hipertrigliceridemia,HDL-C < 35 mg/dL e Lp(a) > 30 mg/dL ocorrem cada umaem 60% dos pacientes. No entanto, a prevalncia pode variarconforme a gravidade da DRC e o tratamento dialtico. Apstransplante renal, os nveis de HDL-C e de Lp(a) tendem a

normalizar nestes pacientes.Com relao sndrome nefrtica, tanto a hipercolesterolemia

como a hipertrigliceridemia tm sido descritas. Estudos invitro sugerem que a presso onctica baixa do plasma,prpria da sndrome nefrtica, estimula diretamente atranscrio do gene da apolipoprotena B, aumentando asntese das lipoprotenas que contm essa apolipoprotena.

A reduo do catabolismo tem tambm papel importantena fisiopatogenia da dislipidemia observada na sndromenefrtica. A regresso da sndrome nefrtica, espontnea ouaps tratamento medicamentoso, reverte a dislipidemia.

Mais importante que a induo da dislipidemia pela DRC o papel desta e o do tratamento com hipolipemiante na

evoluo da doena renal. Em alguns estudos, o tratamento dahipercolesterolemia com estatinas tem demonstrado favorecera preservao e, ocasionalmente, a melhora da funo renalem indivduos em preveno primria e secundria. Noentanto, embora exista consenso com relao necessidade detratamento das dislipidemias nos indivduos com DRC, o volumede evidncias insuficiente para o esclarecimento integral sobreeste benefcio. Em outras palavras, no h evidncia de que,na ausncia de rabdomilise, o uso de estatina possa causar ouacentuar a disfuno renal. Pacientes com DRC, no entanto,pelo risco cardiovascular acentuado que possuem, devem serinvestigados e tratados com hipolipemiantes com a finalidadede prevenir a doena cardiovascular. Neste contexto, estaDiretriz adotou a presena de microalbuminria, clearancede creatinina < 60 mL/minuto e/ou creatinina superior a1,5 mg/dL como fator agravante (Tabela VII), elevando o seuportador categoria de risco imediatamente superior (graude recomendao IIa e nvel de evidncia B). Todo indivduoportador de DRC deve, portanto, ser avaliado quanto presena de dislipidemias (grau de recomendao IIa e nvelde evidncia B) e sua hipercolesterolemia tratada conforme ameta indicada ao seu risco de eventos cardiovasculares (TabelaIX) (grau de recomendao IIa, nvel de evidncia B). Para estefim, o intervalo entre a sesso de dilise e a coleta das amostrasdeve ser de, no mnimo, 12 horas.

Cuidado especial deve ser feito ao risco de rabdomilisenaqueles indivduos com reduo acentuada da funo renal

(clearance


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eventos cardiovasculares precoces em portadores da SIDA.Alm disso, surgiram efeitos colaterais metablicos decorrentesdesta teraputica, em especial do uso dos IP, caracterizadapor lipodistrofia, resistncia insulina e dislipidemia mista. Osindivduos sob tratamento com IP apresentam, freqentemente,

elevaes acentuadas de triglicrides e de No-HDL-C, almda reduo de HDL-C. Combinados, o aumento da sobrevidapelo benefcio do HAART e o aumento do perfil aterognicopela SIDA e pelo tratamento com os IP acentuaram a incidnciade eventos cardiovasculares agudos e apontaram para anecessidade de terapia preventiva nos indivduos soropositivosou portadores da SIDA.

Com base nessas evidncias, esta Diretriz recomenda quea avaliao do risco aterosclertico atravs do ERF e do perfillipdico nos indivduos soropositivos deva ser feita na avaliaoinicial, antes da instituio do HAART (grau de recomendaoIIA, nvel de evidncia C). Para indivduos estratificados comode baixo risco cardiovascular, com valores lipdicos dentro dos

limites desejveis e sem terapia anti-retroviral, a avaliaodeve ser repetida a cada dois anos (grau de recomendaoIIa, nvel de evidncia D). Neste grupo e, em particular,quando o perfil de risco for considerado elevado, deve serestimulada a adoo de estilo de vida saudvel, com nfasepara interrupo do tabagismo. Para pacientes com indicaode terapia anti-retroviral, recomenda-se reavaliao um msaps o incio da medicao e no seguimento, a cada trs meses(grau de recomendao IIa, nvel de evidncia D). Dentreestes, cerca de dois teros manifestaram dislipidemia mistacom indicao teraputica. Tendo como ao preferenciala adoo de estilo de vida saudvel, as opes teraputicasincluem ainda o uso de hipolipemiantes.

Medicamentos anti-retrovirais so preferencialmente

metabolizados pelo CYP P450 3A4 e interaes comestatinas modificam os nveis sricos e a eficcia dos IP, porcompartilharem os mesmos stios de metabolizao heptica.Portanto, deve ser dada preferncia para estatinas que atuemem stios de metabolizao distintos, como a pravastatina efluvastatina, e evitar aquelas com metabolizao exclusiva peloCYP P450 3A4, como a sinvastatina (grau de recomendaoIIa, nvel de evidncia D). A atorvastatina pode ser usada comcautela e existem dados favorveis, porm limitados, coma rosuvastatina at o presente (grau de recomendao IIb,nvel de evidncia D). Fibratos e os cidos graxos mega-3podem ser administrados em concomitncia aos IP (grau derecomendao IIa, nvel de evidncia B). Terapia combinadausando estatinas e fibratos recomendada para dislipidemiasmistas graves, entretanto, como para as demais condiesclnicas, a associao com genfibrozil deve ser evitada. Nestescasos, recomenda-se rigoroso monitoramento de toxicidademuscular por avaliao de sintomas de miopatia e dosagensde CK (grau de recomendao IIa, nvel de evidncia D).

Sndromes isqumicas agudas (SIA)

As alteraes lipdicas mais freqentemente observadasnos pacientes com SIA so: aumento dos TG e diminuiodo LDL-C e do HDL-C. Nas primeiras 24 horas aps o inciodos sintomas, entretanto, o perfil lipdico corresponde aosvalores usuais dos pacientes. Alm de aumentar a adernciaao tratamento, evidncias cientficas indicam benefcio no

uso precoce das estatinas nesta populao. Portanto, o usode estatinas est indicado para os indivduos com sndromescoronrias agudas, tendo como meta teraputica LDL-C < 70mg/dL (grau de recomendao I, nvel de evidncia B).

Idosos (> 65 anos)Nessa faixa etria, deve ser dada especial ateno a causas

secundrias de dislipidemias, principalmente hipotireoidismo,diabete melito e insuficincia renal crnica. Nos idosos empreveno secundria, mantm-se as mesmas recomendaesfeitas aos demais pacientes (grau de recomendao I, nvelde evidncia B). Naqueles em preveno primria, emboraas evidncias sejam preliminares, o tratamento com estatinaspode ser benfico na preveno de eventos coronrios(grau de recomendao IIa, nvel de evidncia B), acidentesvasculares cerebrais (grau de recomendao IIa, nvel deevidncia B) e preservao da funo cognitiva (grau derecomendao IIb, nvel de evidncia B).

Mulheres em idade frtil

A terapia com estatinas deve ser evitada em mulheresem idade frtil e sem contracepo adequada ou quedesejem engravidar (grau de recomendao IIa, nvel deevidncia D). Os fibratos podem ser considerados em casosde hipertrigliceridemia muito grave (TG > 1000 mg/dL),como parte de anlise de risco/benefcio para gestantes (pelaalta mortalidade da me e do feto pela pancreatite agudadurante a gravidez), entretanto, o tratamento mais seguroe recomendado nestas situaes a plasmaferese (grau derecomendao IIa, nvel de evidncia D).

Mulheres no perodo climatrico ps-menopausalEmbora a terapia de reposio hormonal (TRH) em mulheres

aps a menopausa possa reduzir o LDL-C em at 20-25% eaumentar o HDL-C em at 20%, as evidncias disponveisdemonstram aumento discreto de risco cardiovascular emassociao TRH. Nas mulheres em preveno primriacom indicaes ginecolgicas para TRH (controle desintomas vasomotores, osteoporose), sugere-se a terapia porperodo limitado, especialmente na presena de fatores derisco cardiovasculares (grau de recomendao I, nvel deevidncia A). A TRH deve ser evitada em mulheres com altorisco cardiovascular ou em preveno secundria (grau derecomendao III, nvel de evidncia A). Naquelas em utilizaode TRH que apresentam evento cardiovascular, a TRH deveser interrompida (grau de recomendao III, nvel de evidncia

A). As estatinas diminuem a morbi-mortalidade em mulheresportadoras de aterosclerose e aps a menopausa, sendo osmedicamentos de escolha para a preveno de eventos clnicos(grau de recomendao I, nvel de evidncia A).

Perioperatrio

Para todos os pacientes com indicao do uso deestatinas, a medicao deve ser mantida ou ento iniciada,independentemente da natureza do procedimento cirrgicoproposto (grau de recomendao IIa, nvel de evidncia B).Nos pacientes coronariopatas ou com alto risco cardiovascular,o tratamento com estatinas pode reduzir complicaes atero-

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trombticas no perioperatrio de intervenes vasculares (graude recomendao IIa, nvel de evidncia B).

Transplante cardaco (TC)

A presena de dislipidemia aps TC est associada a maiorincidncia de doena vascular do enxerto. Portanto, apesarda falta de evidncias, o tratamento com estatinas deve serindicado nos indivduos com TC e dislipidemia (grau derecomendao IIa, nvel de evidncia D). Nestes casos, deve-se monitorar o risco de toxicidade muscular devido interaodas estatinas com a ciclosporina.

Doenas reumticas auto-imunes

Doenas reumticas auto-imunes esto associadas amaiores ndices de mortalidade e morbidade cardiovascular.Esta associao se deve ao aumento da prevalncia defatores de risco convencionais para aterosclerose, ao uso defrmacos com potencial efeito aterognico como corticidese participao da anormalidade inflamatria e auto-imuneno processo aterognico e na trombognese. Vrias doenasreumticas auto-imunes associam-se manifestao precoceda aterosclerose. As mais estudadas so o Lupus EritematosoSistmico, Artrite Reumatide, Sndrome Antifosfolpide,Esclerose Sistmica Progressiva, Sndrome de Sjgren eVasculite Sistmica Primria. Potencialmente, a presenadessas doenas pode equivaler a alto risco cardiovascular,a exemplo do diabete melito. No entanto, o volume deevidncias restrito para que sejam criadas normatizaesdessa natureza. luz dos conhecimentos disponveis, essaDiretriz recomenda ateno especial ao estilo de vida e aocontrole dos fatores de risco nos indivduos com doena

reumtica auto-imune (grau de recomendao IIa, nvelde evidncia D). Caso seja necessrio o uso de frmacoshipolipemiantes, sua utilizao deve ser regida pelas mesmasnormas recomendadas nesta diretriz, para as populaes noportadoras de doenas auto-imunes.

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