© 2011 Elsevier Masson SAS.

Annales de dermatologie et de vénéréologie (2008) 135S, F103—F112

Disponib le en l igne sur www.sc iencedi rec t .com

I. MODULES TRANSDISCIPLINAIRESModule 8 : Immunopathologie, réaction inflammatoire

Item 117 — Lupus érythémateux disséminé.Syndrome des antiphospholipides

CEDEF1,2

Objectif pédagogique

Diagnostiquer un lupus érythémateux disséminé et un syndrome des antiphospholipides.

Points clés• Le lupus érythémateux systémique (LES) est très hétérogène dans sa présentation

clinique ;• Les manifestations dermatologiques sont d’une grande aide diagnostique ;• Les signes cutanés « spécifiques » sont presque toujours déclenchés ou aggravés par

l’exposition solaire ;• Les variantes de lupus discoïde (le plus souvent) et de lupus cutané subaigu (dans la

moitié des cas) peuvent rester isolées ou pauci-symptomatiques sans évoluer versun LES ;

• Les signes cutanés « spécifiques » sont en règle très sensibles aux antipaludéens desynthèse et à la photoprotection ;

• Les signes cutanés vasculaires (en particulier livedo, purpura, ulcère) sont souventassociés à un syndrome des antiphospholipides ;

• Les atteintes rénales sévères et les manifestations neurologiques dominent lepronostic ;

• La présence d’anticorps anti-ADN natif est l’élément clé du diagnostic biologique ;• Le traitement doit être adapté à la gravité de la maladie.

Prototype des maladies auto-immunes non spécifiques d’organe, le lupus érythéma-

teux disséminé ou lupus érythémateux systémique (LES) est une connectivite fréquenteet d’expression clinique très variable, caractérisée par la production d’anticorps anti-nucléaires et particulièrement d’anticorps anti-ADN natif. Il peut être associé à la pré-sence d’un anticorps antiphospholipides (APL) et à son corollaire clinique, le syndromedes anticorps antiphospholipides (SAPL) caractérisé par des thromboses récidivantes.

DOI de l’article original : 10.1016/j.annder.2008.07.001.1 La liste des auteurs et collaborateurs, publiée dans ce numéro, est également disponible à l’adresse suivante :

doi:10.1016/j.annder.2008.07.024.2 Auteur correspondant.

Adresse e-mail : jean-marie.bonnetblanc@wanadoo.fr (J.-M. Bonnetblanc).

0151-9638/$ — see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.annder.2008.07.024

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F I. MODULES TRANSDISCIPLINAIRES

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Tableau 1 Signes principaux des lésions cutanéeslupiques du lupus.

Type de lupus Signes cliniques

Lupus érythémateux aigu Érythème envespertilio, en « loup »Lésions érosivesmuqueuses

Lupus érythémateux subaigu Lésions annulairesdisséminéesLésions psoriasiformesdisséminéesPhotosensibilité

Lupus érythémateux discoïde Lésion érythémato-squameusesÉvolution atrophiante,

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ploup, respectant relativement les sillons nasogéniens et lespaupières, s’étendant souvent sur le front, le cou, dans lazone du décolleté avec une bordure émiettée.

Dans la forme diffuse, les lésions prédominent sur leszones photoexposées réalisant une éruption morbilliforme,

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104

ÉpidémiologieLe LES survient dans 85 % des cas chez la femme,

généralement en période d’activité génitale.La prévalence (15 à 50 cas pour 100 000) est plus

élevée chez les sujets noirs.

Pathogénie

Le LES résulte d’interactions probables entre des gènesde susceptibilité et des facteurs d’environnement.

Cette interaction a pour conséquence une réponseimmune anormale comportant une hyperréactivitélymphocytaire T et B, qui n’est pas réprimée par lescircuits habituels d’immunorégulation, et la productiond’anticorps en particulier d’anticorps antinucléaires etd’anticorps anti-ADN.

Prédisposition génétique :• fréquence accrue de la maladie chez les jumeaux

monozygotes ;• atteinte d’un membre de la famille dans 10 % des

cas ;• plusieurs gènes sont probablement impliqués. Les

quelques marqueurs mis en évidence ont peud’intérêt pratique à l’exception de déficits enfraction du complément (C4 essentiellement).

Facteurs d’environnement qui déclenchent unepoussée de la maladie :• ils sont pour la plupart, inconnus ;• les rayons ultraviolets B (280—320 nm) ;• de nombreux médicaments induisent une maladie

apparentée au lupus : mais avec des différencescliniques et immunologiques ;

• l’appartenance au sexe féminin est un facteur desusceptibilité (la prévalence chez les femmes en âgede procréer est 7 à 9 fois supérieure à la prévalencechez les hommes, sex-ratio 3 femmes pour 1 hommeau cours des périodes pré- et post-ménopausiques).

La description d’une forme typique est impossible. Lesrincipales manifestations seront décrites en indiquant leurréquence. Les atteintes viscérales, qui peuvent toutes révé-er la maladie, s’associent lors des poussées à des signesénéraux : fièvre, asthénie, amaigrissement.

tteinte cutanée

e nombreuses manifestations dermatologiques sont obser-ées au cours du lupus érythémateux. Elles sont schéma-iquement classées en trois groupes : les lésions lupiqueshistologie évocatrice de lupus), les lésions vasculaires etes autres manifestations.

ésions cutanées spécifiques (Tableau 1)

es lésions lupiques principalement observées au cours du

ES sont des lésions de lupus érythémateux aigu. Les lésionse lupus subaigu ou chronique sont plus rares. Ces différentsypes de lupus cutané peuvent être associés chez un mêmealade. Ils diffèrent par leur aspect clinique, histologique

t leur évolution.Fé

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dyschromique,cicatricielle

upus érythémateux aigues lésions du lupus érythémateux aigu sont caractériséesar un aspect érythémateux, plus ou moins œdémateux ouquameux, plus rarement papuleux (Fig. 1) et (Fig. 2).

Dans la forme localisée, l’atteinte est située princi-alement sur les joues et le nez, en vespertilio ou en

igure 1. Lupus érythémateux systémique à début aigu :rythème en vespertilio du visage.

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Item 117 — Lupus érythémateux disséminé. Syndrome des antiphospholipides F105

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Figure 2. Lupus érythémateux systémique : érythème du dos desmains respectant les articulations.

papuleuse, eczématiforme ou bulleuse. Sur le dos desmains, les lésions lupiques atteignent surtout les zonesinterarticulaires.

Les lésions muqueuses du lupus aigu sont érosives, prin-cipalement buccales (Fig. 3).

Le diagnostic différentiel se pose avec :• la rosacée (item 232) ;• la dermatite séborrhéique (item 232) ;• la dermatomyosite qui prédomine au visage, sur les pau-

pières supérieures, de couleur lilacée avec un œdèmegénéralement plus important et aux mains, sur les zones

articulaires ;

• les formes disséminées qui peuvent faire évoquer uneczéma ou une éruption virale.

Figure 3. Lupus érythémateux systémique : érosions buccales.

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igure 4. Lupus érythémateux subaigu : lésions annulaires.

upus cutané subaigues lésions de lupus cutané subaigu sont observées dansà 21 % des LES, notamment en présence d’anticorps

nti-Ro/SSA.Les lésions sont maculeuses érythémateuses ou papu-

euses évoluant :soit vers des lésions annulaires (contours polycycliques àbordure érythémato-squameuse) ;soit vers un aspect psoriasiforme, papulo-squameuses(Fig. 4).

Elles prédominent sur les zones photoexposées de laoitié supérieure du corps, ou peuvent être induites par

ertains médicaments (thiazidiques, inhibiteurs calciques).Le diagnostic différentiel peut être :

une dermatophytie ;un érythème polymorphe ;un psoriasis ;un pityriasis rosé de Gibert ;un vitiligo dans les formes dépigmentées.

upus érythémateux discoïdees lésions cutanées de type lupus érythémateux discoïdeont observées dans 15 à 25 % des LES. Beaucoup plus fré-uemment, elles sont isolées, sans aucune manifestationiscérale.

En l’absence d’anomalies biologiques franches, la pro-abilité que des lésions de lupus érythémateux discoïdennoncent la survenue d’un LES est très faible.

Il s’agit de plaques bien limitées associant trois lésionslémentaires :érythème, surtout net en bordure, parcouru de finestélangiectasies ;squames épaisses s’enfoncant en clou dans les orificesfolliculaires ;et atrophie cicatricielle (Fig. 5).

Les lésions souvent multiples et symétriques prédo-

inent au visage, prenant parfois une disposition en ailee papillon.

L’atteinte des oreilles et du cuir chevelu est possibleFig. 6).

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F106

Figure 5. Lupus érythémateux discoïde : lésions érythémato-squameuses et atrophiques.

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igure 6. Lupus érythémateux discoïde : localisations typiquesoreille, tempe, pommette).

utres aspects’autres aspects sont plus rarement observés au cours duES :

le lupus tumidus se manifestant par un placard infiltré nonsquameux ;le lupus à type d’engelures des extrémités ;la panniculite lupique débutant par des nodules et laissantune atrophie cicatricielle sur les bras et les cuisses.

spects histopathologiques

es lésions sont épidermiques et dermiques : hyperkératose,trophie épidermique, dégénérescence des kératinocytes

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I. MODULES TRANSDISCIPLINAIRES

asaux, épaississement de la membrane basale, œdème etnfiltrat lymphocytaire dermique.

Les lésions sont plus marquées dans les formes discoïdes,arfois minimes dans les autres variantes.

L’étude en immunofluorescence directe d’une lésionupique met en évidence des dépôts granuleux (parpposition aux dépôts linéaires des dermatoses bulleusesuto-immunes) d’immunoglobulines (lgG, A ou M) et/ou deomplément (C1q, C3) à la jonction dermo-épidermiqueans 90 % des cas de lupus aigu et chronique et dans 60 %es cas de lupus subaigu.

Cette lésion lupique est présente en peau saine dans 30 %es cas de LES.

spects évolutifs

es lésions de LES ont une évolution parallèle à celle desoussées systémiques, disparaissant sans cicatrice, avecarfois une hypochromie séquellaire (lupus subaigu).

Les lésions de lupus discoïde ont une évolution chroniquet cicatricielle sans parallélisme avec les poussées viscé-ales.

ésions cutanées vasculaires

hénomène de Raynaudn phénomène de Raynaud est présent chez 15 à 45 % desalades.Il peut précéder de longue date l’apparition du LES.Il ne justifie que rarement un traitement spécifique.L’apparition d’une nécrose digitale doit faire suspecter

ne thrombose ou une vasculite associée.

ivedoe livedo est significativement associé à la présence’anticorps antiphospholipides, à l’atteinte cardiaque etux manifestations vasculaires ischémiques cérébrales.

Il est diffus, à mailles fines non fermées, formant desercles incomplets (livedo racemosa ou ramifié).

Il est localisé sur les membres et le tronc.La biopsie cutanée est d’intérêt limité.

urpurae purpura peut témoigner d’une vasculite ou de lésionshrombotiques : plus les lésions sont nécrotiques, plus leisque de thrombose est important (justifiant la recherche’anticorps antiphospholipides).

lcère de jambel atteint environ 3 % des malades.

Il est rarement secondaire à une atteinte des troncs pro-onds (Doppler artériel et veineux).

Il s’agit le plus souvent d’ulcères superficiels parasculite ou plus souvent thrombose cutanée (anticorps anti-hospholipides).

asculite urticariennees lésions d’urticaire, notées dans 4 à 13 % des cas, corres-ondent histologiquement à une vasculite leucocytoclasique

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Item 117 — Lupus érythémateux disséminé. Syndrome des an

des vaisseaux superficiels dermiques et sont généralementassociées à une baisse du complément.

Autres lésions vasculairesOn peut aussi observer un érythème palmaire, des télan-giectasies periunguéales et des hémorragies en flammèchessous-unguéales.

Autres manifestations

Alopécie diffuseUne chute diffuse des cheveux, inconstante, est contempo-raine des poussées de LES.

Lésions bulleusesElles sont :• exceptionnelles ;• toujours associées à un lupus systémique ;• caractérisées par des dépôts linéaires immuns sur la jonc-

tion dermo-épidermique.

Atteintes viscérales

Manifestations rhumatologiques

Souvent inaugurales, elles sont presque constantes et aupremier plan, qu’il s’agisse d’arthromyalgies ou plus souventd’arthrites vraies (75 %). Ces arthrites évoluent sur un modevariable :• oligo- ou polyarthrite aiguë fébrile, bilatérale et symé-

trique ;• arthrite subaiguë ;• plus rarement arthrite chronique.

Les articulations les plus fréquemment atteintes sontles métacarpo-phalangiennes, les interphalangiennes proxi-males, le carpe, les genoux et les chevilles.

Les déformations des mains sont rares et alors réductibles(rhumatisme de Jaccoud).

Les radios ne montrent pas de destruction ostéocartila-gineuse, à la différence de la polyarthrite rhumatoïde.

Plus rarement, on peut observer des ténosynovites ou desarthrites septiques.

Les ruptures tendineuses et les ostéonécroses aseptiquessont favorisées par la corticothérapie.

Manifestations rénales

Elles ont une importance pronostique majeure. Leur fré-quence comprise entre 35 et 55 % (plus élevée si l’on sefonde sur les données de biopsies rénales systématiques).L’atteinte rénale survient en règle dans les premièresannées d’évolution. Une surveillance régulière s’impose.La ponction-biopsie rénale (PBR) est indiquée en cas de

protéinurie supérieure à 0,5 g/24 h. Les lésions sont princi-palement glomérulaires, mais aussi tubulo-interstitielles etparfois vasculaires ; elles coexistent fréquemment sur unemême biopsie.

On distingue :

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ospholipides F107

les lésions actives susceptibles de régresser sous traite-ment ;les lésions inactives irréversibles ;chacune avec un indice quantitatif.

L’Organisation mondiale de la santé (OMS) reconnaît sixlasses :

glomérule normal (classe I), cet aspect est rare ;glomérulonéphrite mésangiale pure (classe II) de pronos-tic favorable ;glomérolunéphrite segmentaire et focale (classe III) : avecdes lésions nécrotiques et prolifératives partielles decapillaires (moins de 50 % des glomérules), une protéi-nurie modérée, une évolution ultérieure vers une formediffuse non exceptionnelle ;glomérulonéphrite proliférative diffuse (classe IV) : c’estla forme la plus fréquente et la plus grave avec uneprotéinurie franche, souvent un syndrome néphrotiqueimpur associant hématurie microscopique, HTA et insuffi-sance rénale. Les glomérules sont touchés à des degrésdivers : nécrose, prolifération des cellules mésangialeset endothéliales, dépôts endomembraneux, proliférationépithéliale (croissants extracapillaires, signe de gravité),dépôts granuleux d’IgG, IgM, IgA, ou de complément ;glomérulonéphrite extramembraneuse (classe V) : c’estun syndrome néphrotique avec hématurie microscopique,sans HTA ni insuffisance rénale. Les parois des capillairesglomérulaires sont épaissies de facon diffuse et régulièrepar des dépôts immuns ;sclérose glomérulaire (classe VI), d’autonomie discutée.

anifestations neurologiques

lles concernent essentiellement le système nerveux centralt revêtent souvent une signification souvent péjorative.eur expression clinique est très variable (30—60 %) :

crise comitiale généralisée ou focalisée, pouvant pré-céder les autres manifestations de plusieurs années, etposant alors le problème diagnostique d’un lupus induitpar les anticomitiaux. Il faut rechercher des APL ;accidents vasculaires cérébraux surtout ischémiques,volontiers corrélés à la présence d’un APL ;neuropathies crâniennes ;méningite lymphocytaire aseptique, à attribuer à lamaladie lupique après avoir éliminé une surinfectionopportuniste, notamment tuberculeuse ou mycotique ;plus rarement, atteinte médullaire et chorée ;migraines, fréquentes et parfois richement accompa-gnées, à ne pas confondre avec une manifestationorganique.

Les troubles psychiques sont fréquents (20 %) et peuventomporter un risque suicidaire : troubles de l’humeurdépression, accès maniaque), syndrome confusionnel,ouffée délirante aiguë. Ces troubles peuvent relever deécanismes extrêmement divers (neuro-lupus, complica-

ion du traitement corticoïde).L’IRM est utile dans l’évaluation du neuro-lupus (infarctus

érébraux, hypersignaux de la substance blanche).

anifestations cardiaques

lles peuvent toucher les trois tuniques :

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les péricardites (30 %), parfois révélatrices, sont fréquem-ment latentes et découvertes lors d’une échographiesystématique. Leur corticosensibilité est spectaculaire ;l’atteinte myocardique spécifique se traduit par une insuf-fisance cardiaque congestive et des troubles du rythme oude la conduction ;l’endocardite de Libman-Sacks est reconnue grâce àl’échographie. Elle est souvent associée au SAPL. Leslésions (épaississement valvulaire, végétations de petitetaille) prédominent sur les valves du cœur gauche. Cetteendocardite expose à des complications : dégradationhémodynamique, greffe oslérienne, thromboses valvu-laires source d’embolies artérielles ;les cas d’insuffisance coronarienne sont généralementsecondaires à l’athérome précoce (favorisé par la corti-cothérapie prolongée) et/ou à un SAPL.

anifestations vasculaires

’hypertension artérielle (fréquence 20 à 60 % selon lesritères retenus) est souvent présente en cas de gloméru-opathie grave et/ou de corticothérapie.

Une vasculite est fréquemment retrouvée anatomique-ent au niveau de la peau, des reins ou du système nerveux

entral, allant de l’angéite leucocytoclasique à des lésionsndiscernables de celles de la périartérite noueuse.

Les thromboses veineuses ou artérielles sont fréquentesuand le LES s’accompagne d’anticorps antiphospholipides.lles surviennent sur un vaisseau indemne d’inflammationariétale. Les thromboses veineuses touchent tous les ter-itoires, dont la veine cave, les veines rénales et les sinusérébraux. Le risque embolique est élevé. Les artères deetit, moyen et gros calibres peuvent être concernées (AVC,écroses cutanées).

anifestations respiratoires

es pleurésies lupiques (30 %), uni- ou bilatérales, exsuda-ives et lymphocytaires, parfois cliniquement latentes, sontorticosensibles,

Les atteintes pulmonaires (15 %) sont diverses. Leurraduction clinique est inconstante : toux, hémoptysie,yspnée, parfois anomalies auscultatoires.

Radiologiquement, l’aspect le plus fréquent est celui’infiltrats bilatéraux non systématisés migrateurs et réci-ivants ou d’atélectasies en bandes.

La survenue d’une pneumopathie au cours d’un LES traitéoit faire avant tout rechercher une étiologie infectieuse,otamment tuberculeuse.

L’hypertension artérielle pulmonaire est rare.

anifestations diverses

es adénopathies, surtout périphériques, sont fréquentes,a splénomégalie plus rare.

Les douleurs abdominales sont souvent secondaires à laoxicité gastroduodénale des anti-inflammatoires. Les pan-

réatites et les perforations intestinales liées à une vasculiteésentérique sont de pronostic sévère.Une hépatomégalie modérée est fréquemment consta-

ée. L’association avec une hépatite auto-immune de type Ist plus rare.

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I. MODULES TRANSDISCIPLINAIRES

Les atteintes oculaires correspondent à des entitésariées : rétinite dysorique fréquente mais aspécifique,évrite optique, thrombose des vaisseaux rétiniens.

L’association à un syndrome de Gougerot-Sjögren est sou-ent retrouvée si on la recherche systématiquement.

ignes biologiques

nomalies des protéines de l’inflammation

es poussées lupiques sont généralement accompagnées’un syndrome inflammatoire net : élévation de la vitessee sédimentation (VS), hyperfibrinémie, hyperalpha-2-lobulinémie. La protéine C réactive reste peu élevée, saufn cas d’infection concomitante.

anifestations hématologiques

lles portent sur les trois lignées :une anémie,◦ le plus souvent inflammatoire, lors des poussées,◦ hémolytique auto-immune à test de Coombs IgG-

complément, parfois révélatrice, présente dans 5 à 10 %des cas,

◦ de diverses causes (insuffisance rénale, érythro-blastopénie, microangiopathie thrombotique. . .). Ellessont plus rares ;

la leucopénie modérée, habituelle lors des poussées,résulte d’une lymphopénie (surtout T) et parfois d’uneneutropénie ;une thrombopénie périphérique, dans 10 à 20 % des cas.Elle est parfois responsable d’un syndrome hémorragiquecutanéo-muqueux, plus rarement viscéral. Elle peut pré-céder de plusieurs années les autres manifestations de lamaladie ou s’inscrire dans le cadre d’un SAPL ;les troubles de l’hémostase sont dominés par la présenced’un anticorps antiprothrombinase (15 à 35 % des cas),aussi appelé anticoagulant circulant de type lupique. Ilest dépisté in vitro par un allongement du temps decéphaline activée non corrigé par l’adjonction de plasmatémoin. In vivo, l’antiprothrombinase n’est pas respon-sable d’hémorragies, mais au contraire s’associe à uneincidence accrue de thromboses artérielles et/ou vei-neuses dans le cadre du SAPL.

nomalies sérologiques

utoanticorpses autoanticorps de spécificité variée, sont dominés par lesacteurs antinucléaires (FAN).

L’immunofluorescence indirecte sur cellules Hep2 estne méthode globale de dépistage des FAN très sensible95 % environ), mais peu spécifique : souvent positive dans’autres connectivites, dans certaines hépatopathies etémopathies lymphoïdes, et, à un titre faible, chez 2 à 4 %

es sujets sains, après 60 ans.

Au cours du LES, divers aspects de fluorescence, parfoisssociés, sont rencontrés :homogène : le plus fréquent, évocateur si le titre est supé-rieur à 1/500 ;

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Item 117 — Lupus érythémateux disséminé. Syndrome des an

• périphérique : plus rare, mais plus spécifique ;• moucheté : anticorps dirigés contre un ou plusieurs anti-

gènes nucléaires solubles. Cet aspect s’observe aussi dansd’autres connectivites ;

• nucléolaire : rare dans le LES, plus fréquent dans la sclé-rodermie.

La présence de FAN ne constitue qu’un testd’orientation, et il est indispensable de préciser leurspécificité. La recherche d’anticorps anti-ADN natif par letest radio-immunologique de Farr, immunofluorescence surCrithidia luciliae ou test ELISA, est un examen moins sen-sible (50 à 80 %) que l’étude des FAN, mais plus spécifiquedu LES.

Le taux d’anticorps anti-ADN natif est bien corrélé àl’existence d’une atteinte rénale grave et à l’évolutivité duLES.

Les anticorps spécifiques d’antigènes nucléaires solubles(anticorps anti-ENA) sont détectés et identifiés par immuno-précipitation, immunoblot, ELISA. On distingue divers types,parfois associés :• les anticorps anti-Sm sont peu fréquents (20 %), mais très

spécifiques ;• les anticorps anti-SSA (ou Ro), dirigés contre des anti-

gènes à la fois nucléaires et cytoplasmiques, sont présentsau cours du syndrome de Gougerot-Sjögren primitif et duLES, du lupus subaigu et du lupus néonatal ;

• les anticorps anti-SSB (ou La) sont plus rares ;• les anticorps anti-RNP sont constants dans les connecti-

vites mixtes et dans 30 % des LES.• à côté des FAN, divers types d’autoanticorps non

spécifiques d’organe sont présents : anticorps antiphos-pholipides, facteur rhumatoïde, anticorps antihématies(test de Coombs) et antiplaquettes.

HypocomplémentémieFréquente au cours du LES, elle peut relever de deux méca-nismes :• une consommation du complément (CH50 ; C3 ; C4), sou-

vent associée à l’existence d’une atteinte rénale ;• un déficit génétique d’une fraction du complément (C4,

parfois C2), non réversible sous traitement.

Formes cliniques

Syndrome des antiphospholipides (SAPL)

Anticorps antiphospholipidesCe terme désigne plusieurs types principaux d’anticorps despécificité voisine dirigés contre des protéines associées auxphospholipides :• antiprothrombinase (ou anticoagulant circulant de type

lupique), dépisté in vitro par des tests de coagulation(allongement du temps de céphaline activée) ;

• anticorps anticardiolipine :◦ recherché par test immunologique ELISA,◦ également responsable de la positivité dissociée de la

sérologie syphilitique (VDRL positif, TPHA et immuno-fluorescence négatifs) ;

• �-2-glycoprotéine I, cofacteur associé à la cardiolipinecontre lequel sont dirigés des anticorps potentiellementthrombogènes.

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ospholipides F109

Les anticorps antiphospholipides sont observés :lors de certaines infections (notamment infection par leVIH), de cancers ou au cours de l’insuffisance rénale, maisils sont alors rarement à l’origine de thromboses,au cours du LES, avec un risque accru de complicationsthrombotiques veineuses et/ou artérielles : accidentsischémiques cérébraux, avortements spontanés précocessecondaires à des thromboses placentaires. . .

D’autres manifestations sont classiques dans ceontexte :

valvulopathies (endocardite de Libman-Sacks) ;livedo ;hémolyse et/ou thrombopénie périphérique auto-immunes.

Le mécanisme des complications thrombotiques faitppel à l’interaction des anticorps antiphospholipides avec’endothélium vasculaire et les plaquettes. Au cours duAPL, les thromboses relèvent donc d’un mécanisme dif-érent de celui des vasculites lupiques (inflammationariétale).

APLl est défini par l’association de :

manifestations cliniques (thromboses ou avortementsrépétés) ;biologiques (présence d’anticorps antiphospholipides àtitre significatif et confirmée par deux recherches espa-cées d’au moins 6 semaines).

Il peut aussi s’observer au cours de connectivites nonupiques et de néoplasies. Il survient parfois en dehors d’unadre pathologique : syndrome primaire des antiphospholi-ides. Certains de ces patients évoluent vers un lupus.

ormes intriquées ou associées

a coexistence d’un LES et d’un syndrome de Gougerot-jögren est fréquente.

L’association simultanée ou successive d’un LES et d’uneutre connectivite soulève parfois des problèmes nosolo-iques. Ainsi, le syndrome de Sharp, ou connectivite mixte,ssocie :un syndrome de Raynaud ;des doigts boudinés ;une polyarthrite non destructrice ;des myalgies ;un titre élevé de facteurs antinucléaires (fluorescence detype moucheté, dirigés contre l’U1 RNP).

Avec le temps, cette symptomatologie reste inchangéehez certains patients alors que chez d’autres des mani-estations spécifiques d’une connectivite définie (lupus,clérodermie, polyarthrite rhumatoïde ou dermatomyosite)pparaissent.

rossesse

e risque de poussée lupique grave chez la mère est impor-ant si :

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F I. MODULES TRANSDISCIPLINAIRES

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Critères de classification du LES de l’ARA1. Rash malaire.2. Lupus discoïde.3. Photosensibilité.4. Ulcérations orales ou nasopharyngées.5. Arthrite non érosive touchant au moins

2 articulations périphériques.6. Pleurésie ou péricardite.7. Protéinurie >0,5 g/j ou cylindrurie.8. Convulsions ou psychose.9. Anémie hémolytique, ou :

• leucopénie <4 000/�L constatée à 2 reprises ;• lymphopénie <1 500/�L constatée à 2 reprises ;• thrombopénie <100 000/�L en l’absence de

médicaments cytopéniants.10. Anticorps anti-ADN natif, ou :

• anticorps anti-Sm ;• sérologie syphilitique dissociée constatée à 2

reprises en 6 mois, ou anticoagulant circulant detype lupique ou anticorps anticardiolipine (IgGou IgM).

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la maladie est évolutive au début de la grossesse ;s’il existe une néphropathie et/ou une HTA préalables ;si le traitement corticoïde est interrompu parerreur.

À l’inverse, la grossesse n’est pas déconseillée si le lupusst en rémission depuis plus de 6 mois, avec une fonctionénale normale.

Les risques pour le fœtus sont divers :avortements spontanés si présence chez la mèred’anticorps antiphospholipides;probabilité de mener spontanément une grossesse àterme réduite après un premier avortement, mais les trai-tements sont souvent efficaces ;lupus néonatal (bloc auriculoventriculaire complet, érup-tion cutanée néonatale de type annulaire transitoire)lié à la présence chez la mère d’anticorps anti-SSA(rare) ;prématurité, souffrance fœtale et mortinatalité accrueschez les enfants de mère lupique.

upus induits

ls sont secondaires à l’administration prolongée de cer-ains médicaments, essentiellement isoniazide (INH),-pénicillamine, chlorpromazine, certains anticon-ulsivants, �-bloqueurs, minocycline, interféron � etnti-TNF.

Les œstroprogestatifs sont souvent responsables deoussées lupiques, ils ne semblent pas susceptibles deéclencher un authentique lupus.

Les lupus induits surviennent généralement à un âge plusardif que celui du lupus spontané et la prédominance fémi-ine est beaucoup moins marquée.

Le tableau clinique est dominé par des signes généraux’importance variable et des manifestations rhuma-ologiques, pleuropulmonaires et/ou péricardiques. Lestteintes cutanées, rénales et neurologiques sont exception-elles. Leur profil biologique est particulier :taux très élevé des FAN, souvent supérieur à 1/2 000 ;absence habituelle d’anticorps anti-ADN natif etd’hypocomplémentémie ;anticorps antihistones fréquemment présents.

L’arrêt du médicament inducteur suffit généralementfaire régresser les manifestations cliniques en quelques

emaines. Une courte corticothérapie est cependant parfoistile. Les anomalies biologiques sont nettement plus longuesdisparaître.

iagnostic positif

e diagnostic de LES repose sur un faisceau d’argumentsliniques et biologiques.

L’American Rheumatism Association a publié une listeévisée en 1997 de 11 critères : un nombre minimum de

étant exigé pour retenir le diagnostic de LES avec uneensibilité et une spécificité de 96 % (encadré).

L’intérêt de ces critères est essentiellement d’ordreollectif, leur valeur diagnostique n’étant pas absolue à’échelon individuel.

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11. Titre anormal de facteurs antinucléaires enl’absence de médicaments inducteurs.

volution et pronostic

a maladie lupique évolue par poussées successives entre-oupées de périodes de rémission de durée et de qualité trèsariables.

On oppose schématiquement des formes bénignes prin-ipalement cutanéo-articulaires et des formes gravesssociant diverses atteintes viscérales.

La surveillance biologique du LES comporte :les examens biologiques usuels ;la recherche régulière d’une protéinurie ;des dosages répétés des anticorps anti-ADN natif et ducomplément (CH50, C3, C4) (en l’absence de déficitconstitutionnel).

Le pronostic du LES s’est considérablement amélioréepuis 30 ans, notamment en raison du diagnostic des formesrustes et des progrès thérapeutiques. Le taux de survie à0 ans est d’environ 90 %.

Les causes de mortalité sont, outre la responsa-ilité propre de la maladie, la part croissante desnfections notamment opportunistes, de l’athérome accé-éré et des néoplasies, soulignant les risques liés à’utilisation prolongée des corticoïdes et des immuno-uppresseurs.

PRINCIPES DU TRAITEMENTLa prise en charge se fixe plusieurs objectifs :

• à court terme :

◦ assurer le confort quotidien,◦ préserver les fonctions vitales dans les poussées

graves ;

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Item 117 — Lupus érythémateux disséminé. Syndrome des antiphospholipides F111

• à moyen terme :◦ s’opposer à l’évolution prévisible des atteintes

viscérales,◦ prévenir les poussées,◦ empêcher les récidives thrombotiques,◦ préserver l’insertion socioprofessionnelle ;

• à long terme :◦ guérir la maladie,◦ limiter les effets délétères différés des

traitements.

L’éducation souligne les risques de l’arrêtintempestif du traitement et la nécessité d’éviterl’exposition solaire (utilisation d’un écran d’indicede protection élevé). L’emploi d’une méthodecontraceptive autre que les œstroprogestatifs doitêtre proposé.

Principales modalités thérapeutiques

L’intensité de la thérapeutique est adaptée à la gravitéde la maladie.

Les lupus quiescents ne justifient qu’une simplesurveillance.

Formes mineures cutanéo-articulaires

Le traitement repose sur :• l’aspirine (2 à 4 g/j) ;• les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ;• les antimalariques de synthèse, d’efficacité

démontrée : hydroxychloroquine (Plaquenil400 mg/j) :◦ efficacité jugée après 3 mois,◦ surveillance ophtalmologique annuelle (vision

des couleurs, échelle d’Amsler) à la recherched’éventuels signes de toxicité rétinienne, quiimposent l’arrêt du traitement,

◦ autres effets secondaires plus rares (neuro-myopathie, agranulocytose, bloc auriculo-ventri-culaire).

La persistance de symptômes articulaires peutlégitimer une corticothérapie inférieure à 10 mg/jde prednisone. À l’inverse, une atteinte cutanéerésistante aux antimalariques ne constitue pas uneindication à la corticothérapie, mais justifie le recoursà d’autres thérapeutiques (thalidomide. . .).

Formes viscérales

Le traitement repose sur la corticothérapie et lesimmunosuppresseurs.

Corticothérapie générale :• prednisone (Cortancyl) ; c’est le corticoïde de

référence ;• posologie de 1 mg/kg/j dans les formes graves

(glomérulonéphrite proliférative diffuse, anémiehémolytique) et de 0,5 mg/kg/j dans les sérites ;

• prévention des effets secondaires :◦ l’accélération de l’athérogenèse impose de

prendre en compte HTA, diabète, dyslipidémie,tabagisme. . .

◦ diététique excluant le sodium et restreignant lesapports glucidiques conseillés, associée à unesupplémentation potassique,

◦ complications digestives : utilisation des anti-H2 etdes inhibiteurs de la pompe à protons,

◦ ostéoporose : adjonction quotidienne de vitamineD et de calcium associés éventuellement auxdiphosphonates,

◦ risques infectieux majorés par la corticothérapie àfortes doses : dépistage et traitement systématiquedes foyers infectieux latents.

En pratique, la corticothérapie d’attaque estprescrite pour une durée de 4 à 6 semaines.

La dégression progressive se fait par diminution de10 % de la dose antérieure, tous les 10 à 15 jours.Le sevrage, lorsqu’il est décidé, doit être précédéde l’exploration de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien.

L’administration de fortes doses de corticoïdes parvoie veineuse est employée dans le traitement despoussées graves, notamment rénales et neurologiques.Cette technique dite des « bolus » consiste enl’injection quotidienne de 1 g de méthylprednisolone(Solumédrol IV) en 60 min pendant 3 jours consécutifs,relayée par une corticothérapie orale.

Immunosuppresseurs :• indication : formes viscérales graves ou

corticodépendantes ;• risques : infections à court terme, stérilité,

oncogenèse possible à long terme ;• divers agents sont utilisés dans les schémas

traditionnels : cyclosphosphamide (Endoxan) à ladose de 2 à 3 mg/kg/j, azathioprine (Imurel) à ladose de 2 à 4 mg/kg/j. Outre leurs risques communs,le cyclophosphamide expose plus particulièrementaux cystopathies et aux cancers vésicaux ;

• les indications de l’administration intraveineusediscontinue de cyclophosphamide (initialementtous les mois pendant 6 mois puis tous lestrimestres pendant 2 ans) diminuent au profitdu mycophénolate mofétil (Cellcept).

Cas particuliers

Thrombopénie périphérique

Si sévère et résistante à la corticothérapie :• splénectomie précédée d’une vaccination

antipneumococcique ;• perfusions de fortes doses d’immunoglobulines

souvent efficaces à court terme.

Syndrome des antiphospholipides

Le traitement du SAPL complète le traitement du LESauquel il s’associe :• thromboses récentes : héparinisation initiale suivie

d’un relais par les antivitamine K ;

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F112 I. MODULES TRANSDISCIPLINAIRES

• prévention des récidives par anticoagulation parantivitamine K (international normalized ratio (INR)à 3 en cas de thrombose artérielle) ;

• prévention des récidives de pertes fœtales : héparinesous-cutanée associée à l’aspirine ;

• en l’absence d’antécédents thrombotiques,l’aspirine au titre de la prévention primaire.

Grossesse

Les risques de poussée lupique, dans le derniertrimestre de la grossesse et le post-partum, justifientpour certains une majoration du traitement dont lesmodalités sont discutées.

Les antimalariques de synthèse peuvent êtrepoursuivis pendant la grossesse.

Contraception

La grossesse n’étant acceptable que dans certainesconditions, une contraception efficace estindispensable.

Les œstroprogestatifs sont formellement contre-indiqués.

Le stérilet est généralement récusé chez lespatientes traitées par corticothérapie en raison deses risques infectieux et parce que son efficacité estmoindre.

La contraception repose donc essentiellement surles norstéroïdes à faibles doses (ou micropilulesprogestatives), l’acétate de chlormadinone (Lutéran)ou l’acétate de cyprotérone (Androcur).

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