ISSN-Nr. 1437-8825 SONDERDRUCK - berner-safety.de · 14. Jahrgang ISSN-Nr. 1437-8825 SONDERDRUCK...

14. Jahrgang

ISSN-Nr. 1437-8825

SONDERDRUCK

Zeitschrift für Wissenschaft und Praxis

Prüfkonzept Zytostatika-IsolatorVon Svenja Schneider, Hamburg

Isolatoren in der Zytostatika-Herstellung der Apotheke – Eine neue Schutzeinrichtung?Von Thomas Hinrichs, Elmshorn

Zytostatika-Isolator

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Thema:

2 | Onkologische Pharmazie | 14. Jahrgang | Nr. 3/2012

Prüfkonzept Zytostatika-Isolator

CMR-Arzneimittel nach TRGS 525

Zu den krebserzeugenden, erbgutverändern-den und fortpflanzungsgefährdenden Arznei-mitteln (im folgenden CMR-Arzneimittel) gehören Stoffe aus der Gruppe der Zytosta-tika, die zur Krebstherapie eingesetzt werden. Nach TRGS 525 (1) muss der Arbeitgeber geeignete Schutzmaßnahmen ermitteln und zur Verfügung stellen. Jede Zubereitung von Zytostatika muss daher in einer Sicherheits-werkbank durchgeführt werden. Nach TRGS 525 5.3.2 kann die Zubereitung von CMR-Arzneimitteln auch in „Werkbänken“ erfol-gen, die eine gleichwertige Sicherheit bieten, wie die typgeprüften Sicherheitswerkbänke nach DIN 12980. Eine unabhängige Typ-prüfung mit Vergabe des GS-Zeichens wird durch den TÜV NORD als akkreditierte Stelle durchgeführt.

GMP-gerechte Zubereitung

Durch die Genehmigungsbehörden werden im Hinblick auf die Produktionsumgebung für die aseptische Herstellung von CMR-Arzneimitteln an Apotheken zunehmend die gleichen Anforderungen gestellt, wie an die Pharmazeutische Industrie. Daher ist gegen-wärtig zu beobachten, dass immer häufiger Isolatoren zum Einsatz kommen.

In der industriellen pharmazeutischen Fer-tigung werden aus Wirk- und Hilfsstoffen Fertigarzneimit tel hergestellt. Die Bedin-gungen in der industriellen pharmazeutischen Fertigung sind weitreichend reguliert, u.a. im EU-GMP-Guide (2).

In der Apotheke wird aus diesen Fertigarz-neimitteln eine patientenindividuelle Lösung hergestellt. Diese Parenteralia-Herstellung ist zur direkten Applikation vorgesehen, wird


Von Svenja Schneider, Hamburg

Für den speziellen Anwendungsfall des Zytostatika-Isolators gibt es zurzeit kein zusammenfassendes Dokument, das die technischen Anforderungen, für die Typ-

prüfung z.B. durch den TÜV, Stückprüfung (Hersteller) und Funktionsprüfung nach Aufstellung im Betrieb definiert. Um dem Anwender größtmögliche Sicherheit zu bieten, sollte durch ein umfassendes Prüfkonzept schnellstmöglich Orientierung und Klarheit geschaffen werden.

also dem Patienten innerhalb kürzester Zeit verabreicht.

Die Forderungen der Zulassungsbehörden nach aseptischen Herstellbedingungen in GMP-gerechten Räumen bedeutet für die Zubereitung innerhalb einer Sicherheits-werkbank, dass diese als A-Raum (kritischer Bereich) in einem Raum der Reinheitsklasse B (kontrollierter Bereich) zu erfolgen hat (3). Die grundsätzliche Anforderung „A in B“ ist auch in der Novellierung der Apothekenbe-triebsordnung aufgenommen worden (4). Die Anforderungen an die Hintergrundbelastung des Raumes hinsichtlich der Partikelbela-stung und mikrobiologischen Kontamination wurden also wesentlich verschärft.

Bei Herstellung von Parenteralia innerhalb eines Isolators (A-Raum) ist dieses in einer Raumumgebung der Klasse D möglich. Für den Betreiber bedeutet dieses erhebliche Kos-tenunterschiede. Einen B-Raum zu bauen und zu betreiben, ist wesentlich teurer als einen D-Raum. So werden sich die etwas höheren Anschaffungskosten eines Isolators nach einer gewissen Zeit amortisiert haben. Aus diesem Grund kann der Zytostatika-Isolator in Deutschland eine Alternative für die bislang präferierten Sicherheitswerkbänke für Zytostatika sein. Des Weiteren müssen auch bestehende Apotheken um- bzw. nach-gerüstet werden (4).

Sicherheitswerkbänke für Zytostatika

Anforderungen an Sicherheitswerkbänke für Zytostatika (SfZ) sind u.a. in der TRGS 525, im Merkblatt M620 der BGW (5) und in der Produktnorm DIN 12980 (6) beschrieben. Im Folgenden werden die Funktion und einige wichtige Eigenschaften betrachtet:

Bei einer SfZ wird die gesamte Zuluft über die Arbeitsöffnung durch die Ansaugschlit-ze unterhalb der Arbeitsfläche geführt. Der Benutzer ist durch diesen nach innen gerich-teten Luftstrom geschützt, da keine Partikel aus der Sicherheitswerkbank gelangen. Die Turbulenzarme Verdrängungsströmung wird durch vordere und rückwärtige Ansaugschlit-ze unter die Arbeitsfläche geführt. Dort be-findet sich in der Regel eine erste H14-Fil-terstufe, die kontaminationsarm gewechselt werden kann. Dieses ist wichtig, da Zytosta-tika in der Regel nicht dekontaminiert oder inaktiviert werden können.

Die gesamte Luft gelangt durch einen Strö-mungskanal in den Druckraum, wo der Luft-strom geteilt wird. Etwa 30% des Gesamtvo-lumenstroms werden als Abluft über einen Abluftfilter der Klasse H14 in die Umgebung abgegeben. So wird vermieden, dass Aero-sole in die Umgebung austreten. 70% der Luft gelangen über den Downflow-Filter in den Arbeitsraum. Dieser H14 Filter hat zum einen die Aufgabe, die Luft zu reinigen und zum anderen sorgt er für turbulenzarme Verdrängungsströmung, die steriles Arbeiten innerhalb des Arbeitsraumes ermöglicht.

Personen-, Produkt- und Verschleppungs-schutzEine SfZ gewährleistet Personenschutz, Produkt- und Verschleppungsschutz. Diese Schutzeigenschaften werden mittels mikro-biologischer Prüfungen getestet, die einen international anerkannten Stand der Technik darstellen und weltweit angewendet werden. Unter anderem finden diese Prüfungen im Rahmen der Typprüfung bei TÜV NORD in Hamburg statt.

Der Personenschutz (Rückhaltevermögen an der Arbeitsöffnung) ist die Eigenschaft einer SfZ, zu vermeiden, dass innerhalb der Werkbank freigesetzte partikuläre Verun-reinigungen nach außen gelangen und dem Personal schaden. Durch die Beaufschlagung des Luftschleiers (Arbeitsöffnung) aus dem Inneren der Sicherheitswerkbank, mit Sporen des Bacillus subtilis, werden Sporen mit einer Konzentration von 5-8*108 KBE/ml freige-

Onkologische Pharmazie | 14. Jahrgang | Nr. 3/2012 | 3


Sicherheitswerk-bänke für Zytos-tatika Anforderungender DIN 12980 (06.2005):

Zytostatika-IsolatorAnwendbare Anfor-derungen der DIN 12980 (06.2005).

Werkstoffe

Sichtscheiben

Auffangwanne

Temperatur im Arbeitsraum

Leckagesicherheit des Gehäuses ?1)

Standfestigkeit

Ergonomie ?2)

Lufttechnik Ein-/Ausschalten

Ventilator

Abdecken der Ansaugschlitze ?

Filterarten

Dichtheit und Leckagesicherheit der Filter

Kontaminationsarmer Filterwechsel

Schutz vor Beschädigung / Flüssig-keitsschutz

Reinigbarkeit und Desinfizierbarkeit

Elektroinstallation und Beleuchtung

Lärm und Schwingungen

Überwachungseinrichtungen 3)

Turbulenzarme Verdrängungsströmung

Rückhaltevermögen an der Arbeitsöff-nung

?4)

Produktschutz ?4)

Verschleppungsschutz 5)

Lufteintrittsgeschwindigkeit 6)

Begleitpapiere

Kennzeichnung

1) Zwingend, allerdings ist der in der DIN 12980 beschriebene Grenzwert völlig unzureichend.

2) Der Sicherheitstechnik muss Vorrang vor ergonomischen Anforderungen gegeben werden.

3) Auch Drücke.

4) Nachweis über Druckhaltetest / Leckagerate.

5) Zwingend, aber nicht Standard bei Isolatoren.

6) Bei Handschuhabriss 0,5 m/s

die Partikel im Arbeitsraum möglichst schnell von der turbulenzarmen Verdrängungsströ-mung erfasst und über Luftschlitze abgesaugt werden. Innerhalb des Arbeitsraumes werden Sporen des Bacillus subtilis in einer Konzen-tration von 5-8*104 KBE/ml vernebelt, nach einem Abstand von 355mm dürfen nicht mehr als 2 Sporen gefunden werden.

Isolator zur Zytostatika-Herstellung in der Apotheke

Ein Isolator unterscheidet sich von einer Si-cherheitswerkbank im Wesentlichen durch die geschlossene Frontscheibe. An dieser Stelle wird der Personen- und Produktschutz nicht durch einen Luftschleier, sondern durch eine feste physikalische Barriere erreicht. Das Ein- und Ausbringen von Materialien erfolgt über Schleusen. Die Manipulation des Pro-duktes geschieht durch Eingriffsöffnungen in der Frontscheibe, in denen Handschuhs-tulpen angebracht sind.

Ein Teil der Anforderungen aus der DIN 12980 können als Prüfkriterien übernommen werden (siehe Tabelle), z.B. Anforderungen an das Filtersystem, Beleuchtungsstärke und Schalldruckpegel. Von diesem hohen Sicher-heitsniveau des Standards sollte im Interesse der Anwender- und Patientensicherheit kei-nesfalls abgewichen werden.

Allerdings können durch die geänderte Bau-weise einige nach DIN 12980 beschriebene Prüfungen am Isolator nicht durchgeführt werden und sinnvolle Alternativen müssen hierfür etabliert werden.

Personen- und ProduktschutzDa es keine zu beaufschlagende Arbeitsöff-nung gibt, kann die mikrobiologische Prü-fung nicht angewendet werden. Der Nach-weis sollte über einen Dichtigkeitstest bzw. ein Leckstromverfahren erfolgen. Vorgehens-weise und Grenzwerte sind in der ISO 10648 (7) beschrieben. Eine Eingruppierung in eine der 4 Klassen und der anzuwendende Prüf-druck müssen noch in Fachkreisen diskutiert und definiert werden.

Bei einem Handschuhabriss sollte eine Einströmgeschwindigkeit durch den offe-nen Handschuh von 0,5 m/s sichergestellt werden (8).

setzt. Maximal 15 KBE dürfen außerhalb der Sicherheitswerkbank gemessen werden.

Um den Produktschutz sicherzustellen, muss vermieden werden, dass Partikel aus dem Labor in den Arbeitsraum der Werkbank gelangen. Bei der Prüfung wird die Luft-barriere von außen mit Sporen des Bacillus subtilis in einer Konzentration von 5-8*106 KBE/ml beaufschlagt. Lediglich 5 Sporen

dürfen innerhalb des Arbeitsraumes gefun-den werden.

Der Verschleppungsschutz wird durch den laminaren Luftstrom gewährleistet. Hierbei soll verhindert werden, dass Partikel, die in-nerhalb des Arbeitsraumes freigesetzt werden, durch Verschleppung in ein anderes Produkt gelangen und dieses verunreinigen. Der Ver-schleppungsschutz wird dadurch erreicht, dass


Herausgeber:Klaus Meier, Soltau

Verlag:onkopress, Heinrich Meemken, Theo-Mülders-Straße 92, 47918 Tönisvorst, www.onkopress.de, ISSN-Nr.: 1437-8825

Chefredakteurin: Dr. Karla Domagk, Cottbus

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VerschleppungsschutzDamit jeweils eine gleichwertige Sicherheit des Isolators und der SfZ gewährleistet wird (1), muss auch ein Isolator die Anforderungen an den Verschleppungsschutz erfüllen. Die-ser kann wie in der DIN 12980 beschrieben durchgeführt werden, da diesem auf den ers-ten Blick technisch nichts im Wege steht. Al-lerdings stellt sich hier die Frage zur genau-en Lage der Manipulatoren. Diese während des Versuches aus dem Isolator zu entfernen, würde vom bestimmungsgemäßen Gebrauch abweichen.

Handschuh- /StulpensystemeDie Handschuhe sind bei Sicherheitswerk-bänken keine Bestandteile des Produktes, bei Isolatoren allerdings schon. Da diese fest eingebaut sind, müssen sie bei der Typprü-fung eines Isolators mitbetrachtet werden. Prüfanforderungen an die Leckagesicherheit des Handschuhs bzw. des Handschuh-Stul-pensystems müssen definiert werden. Eine Unterscheidung der Prüfanforderungen in „jährliche Routinewartung“ und „nach ei-nem Handschuhwechsel“, kann sinnvoll sein. Ebenfalls ist eine separate Prüfung des Handschuhs nach DIN EN 374 Teil 1-3 (8) notwendig. Für den Handschuhwechsel unterhalb einer Sicherheitswerkbank wird ein Intervall von 30 Minuten empfohlen (5). Abschließend sollte noch geklärt werden, ob es vertretbar ist, im Isolator mit mehreren Paaren Hand-schuhe (bis zu 4!) zu arbeiten und nur die unter- bzw. übergezogenen Handschuhe im 30 min Takt zu wechseln.

ErgonomieDie Anforderungen an die Ergonomie wer-den in der ISO 14738 (9) beschrieben. Die Grenzwerte an Sitzarbeitsplätze können und werden von Isolatoren nicht eingehalten wer-den. Besonders im Bereich der Kniefreiheit,

durch die erste Filterstufe, und im Bereich der Handschuhe müssen alternative Grenz-werte diskutiert werden. Der Sicherheit des Gerätes muss Vorrang geben werden, ohne ergonomische Anforderungen komplett zu vernachlässigen.

Anforderungen an die Typprüfung eines Isolators

Um dem Anwender größtmögliche Sicher-heit zu bieten, sollte durch ein umfassendes Prüfkonzept schnellstmöglich Orientierung und Klarheit geschaffen werden. In diesem müssen die technischen Anforderungen und Schutzziele in reproduzierbarer Form, sowie Vorschriften zur Stückprüfung durch den Hersteller und Funktionsprüfungen nach Aufstellung und im Betrieb definiert werden. Eine Möglichkeit wäre die Erstellung einer Produktnorm, in der die Anforderungen fest-gelegt sind, die für einen sicheren Betrieb in der Apotheke erfüllt werden müssen. Eine einfache Übernahme der Anforderungen aus der DIN 12980 ist nur punktuell mög-lich, da sich Werkbänke und Isolatoren in wesentlichen Details unterscheiden. Dem Isolator ähnliche Bauformen sind auch in der DIN EN 12469 (Europäische Norm für mikrobiologische Sicherheitswerkbänke) als Werkbänke der Klasse III beschrieben (10). Dieses allein ist aber unzureichend, da An-forderungen z.B. an den Produkt- und Ver-schleppungsschutz (wichtig für die aseptische Herstellung) und den kontaminationsarmen Filterwechsel nicht berücksichtigt werden.

Im Bereich der Sicherheitswerkbänke für Zytostatika ist dieses mit der DIN 12980 geschehen. Am Markt sollte dieser Sicher-heitsstandard durch Prüfung und Zertifizie-rung durch eine unabhängige Stelle zügig umgesetzt und dokumentiert werden.

Autorin:

Svenja Schneider, TÜV NORD Hamburg

Literatur:

1. Ausschuss für Gefahrstoffe; Technische Richtlinie für Gefahrstoffe (TRGS) 525: Umgang mit Gefahr-stoffen in Einrichtungen zur humanmedizinischen Versorgung; 05.1998

2. EU-GMP Leitfaden, Annex 1 Herstellung steriler Arzneimittel (2008)

3. Deutsche Gesellschaft für Onkologische Pharmazie (DGOP e.V.); QuapoS 4: Qualitätsstandard für den pharmazeutisch-onkologischen Service; onkopress; Oldenburg; 01.2009

4. http://www.bmg.bund.de/fileadmin/dateien/Downloads/Gesetze_und_Verordnungen/Laufen-de_Verfahren/A/ApBetrO/120201_ApBetrO_VO.pdf

5. Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege; M620: Merkblatt „Zytostatika im Gesundheitsdienst“; Hamburg; 04.2008

6. DIN 12980: Laboreinrichtungen – Sicherheitswerk-bänke für Zytostatika; Beuth Verlag GmbH; Berlin; 06.2005

7. ISO 10648-2: Containment enclosures- Part 2: Classification according to leak tightness and as-sociated cheking methods. Beuth Verlag GmbH; Berlin; 12.1994

8. DIN EN ISO 14644-7: Reinräume und zugehörige Reinraumbereiche - Teil 7: SD-Module (Reinluft-hauben, Handschuhboxen, Isolatoren und Minien-vironments): Beuth Verlag GmbH; Berlin; 01.2005

9. DIN EN 374 Teil 1-3,2003: Schutzhandschuhe gegen Chemikalien und Mikroorganismen

10. DIN EN ISO 14738: Sicherheit von Maschinen - An-thropometrische Anforderungen an die Gestaltung von Maschinenarbeitsplätzen; Beuth Verlag GmbH; Berlin; 07.2009

11. DIN EN 12469: Leistungskriterien für mikrobiologi-sche Sicherheitswerkbänke; Beuth Verlag GmbH; Berlin 09.2000

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Isolatoren in der Zytostatika-Herstellung der Apotheke – Eine neue Schutzeinrichtung?


Von Thomas Hinrichs, Elmshorn

Im Rahmen der aseptischen Herstellung von CMR Arzneimitteln ist zu beobachten, dass immer häufiger Isolatoren zum Einsatz kommen. Zurzeit existiert keine eindeu-

tige Produktnorm für die Prüfung, Zertifizierung und den Betrieb von Zytostatika-Isolatoren.Um Betreibern und Mitarbeitern größtmögliche Sicherheit zu bieten, sollte dringend Orientierung und Klarheit durch eine umfassende Produktnorm geschaffen werden.

Tab. 1: Empfohlene Grenzwerte für die mikrobiologische Überwachung reiner Bereiche im Betriebszustand

Empfohlene Grenzwerte für die mikrobiologische Kontamination (a)

Klasse Luftprobe KBE/m³

Sedimentationsplatten (Durchmesser 90 mm) KBE/4 Stunden (b)

Kontaktplatten (Durchmesser 55 mm) KBE/Platte

Handschuhabdruck 5 Finger KBE/Handschuh

A 1 <1 <1 <1

B 10 5 5 5

C 100 50 25 -

D 200 100 50 -

(a) Hierbei handelt es sich um Durchschnittswerte(b) Einzelne Sedimentationsplatten können weniger als 4h exponiert werden

Historie

Die Isolatortechnik wurde ursprünglich in den 50er Jahren erstmals für das sichere Ar-beiten in der Kerntechnik entwickelt. Es ging hier primär um den Schutz des Menschen vor gefährlichen Produkten. Um 1980 her-um traten Isolatoren resp. mikrobiologische Sicherheitswerkbänke der Klasse 3 erstmals in der Mikrobiologie und Gentechnik in Er-scheinung. Ende der 80er wurde die erste aseptische Ampullenabfüllung in einem Iso-lator im Pharmabereich realisiert. 1992 war der erste Festwandisolator mit validierbarem Sterilisationsverfahren (H2O2) verfügbar [1].

In Deutschland ist der Isolator 1996 im Rah-men der ersten Version der DIN 12980 für die Herstellung von Zytostatika thematisiert worden. Im Jahre 2005 wurden sämtliche Anforderungen und Definitionen für Isola-toren bei der Überarbeitung der DIN 12980 [2] gestrichen. In dem paritätisch besetzten Normengremium war man zum damaligen Zeitpunkt der Auffassung, dass der Einsatz

von Isolatoren im Rahmen der patientenin-dividuellen Einzelherstellung in der Apo-theke nicht von Bedeutung ist.

Situation heute

Mitte diesen Jahres trat die neue Apothe-kenbetriebsordnung in Kraft [3]. Hierdurch gilt es zahlreiche neue Anforderungen durch die Apotheken umzusetzen. Neben der Ver-pflichtung ein Qualitätsmanagementsystem einzuführen, stellt insbesondere der § 35 „Her-stellung von Arzneimitteln zur parenteralen Anwendung“ viele Apotheken vor neuen Her-ausforderungen. Mit § 35 sind die Anforderun-gen an die Umgebung des Herstellungsortes bzgl. des Luftreinheitsgrades für Keime (Tab. 1) und Partikel konkretisiert worden.

Erstmals wird sich explizit auf den EG GMP-Leitfaden Anhang 1 bezogen [4].

Hierdurch ist während der Zubereitung und Abfüllung zwingend ein Luftreinheitsgrad

für Keime und Partikel der Klasse A zu ge-währleisten. Die unmittelbare Umgebung muss der Klasse B entsprechen. Kann die Arzneimittelqualität durch das angewen-dete Verfahren nachweislich gewährleistet und durch entsprechende Validierung des Verfahrens belegt werden, genügt die Klasse C. Bei Einsatz eines Isolators reduzieren sich die Anforderungen auf die Klasse D.

Bei der gesamten Diskussion ob nun „A in B resp. C“ (Sicherheitswerkbank) oder aber „A in D“ (Isolator) das zielführendere System sei, tritt der Arbeitsschutz relativ stark in den Hintergrund!

Etablierter Stand der Technik ist der Einsatz von Sicherheitswerkbänken für Zytostatika gem. DIN 12980. Diese in vielen Regelwer-ken [5-10] zitierte Norm beinhaltet sehr kon-krete und verbindliche sicherheitstechnische Festlegungen im Sinne des Produktsicher-heitsgesetzes (ProSG) [11]. Die DIN 12980 enthält wichtige, insbesondere aus Sicht des Anwenders, normative Mindestanforderun-gen hinsichtlich Ergonomie, Schutz von Filtern, kontaminationsarmen Filterwech-sel, Schallpegel, Schwingungen, Personen-, Produkt- und Verschleppungsschutz, um nur einige Anforderungen zu nennen.



1 Cancerogen, Mutagen, Reproduktions toxisch: u. a. Zytostatika, Virustatika, monoklonale Antikörper2 Diese Schutzfunktionen sind elementar für die Realisierung und Aufrechterhaltung der aseptischen

Herstellungsbedingungen.3 Die Barriere- und Abreicherungsfunktion wird durch spezifische Luftströmungen gewährleistet. I. d. R.

wird dies durch eine Kombination aus turbulenzarmer Verdrängungsströmung im Arbeitsraum und Lufteintrittsströmung in der Arbeitsöffnung erreicht.

Seit Jahren ist eine Vielzahl von TÜV ge-prüften und zertifizierten Sicherheitswerk-bänken verfügbar [12]. Dies ermöglicht dem Anwender einen objektiven Vergleich von verschiedensten Sicherheitswerkbänken.

Bei CMR1- resp. Zytostatika-Isolatoren (Abb. 1) ist die Situation eine völlig andere. Zwar stehen Normen wie DIN EN ISO 14644 Teil 7 [13] bzw. Richtlinien wie VDI 2083 Blatt 16 [14] zur Verfügung, diese sind aber relativ unspezifisch in Relation zur DIN 12980.

Gemäß TRGS 525 Abschnitt 5.3.2 “Tech-nische Schutzmaßnahmen beim Umgang mit CMR Arzneimitteln“ kann die Zube-reitung auch in „Werkbänken“ erfolgen, die eine gleichwertige Sicherheit bieten, wie Si-cherheitswerkbänke nach DIN 12980. Dem Isolator ähnliche Bauformen sind auch in der DIN EN 12469 [15] als mikrobiologische Si-cherheitswerkbänke der Klasse III beschrie-ben. Dieses allein ist aber unzureichend, da u. a. die Anforderungen an den Produkt- und Verschleppungsschutz2, einen sicheren regelmäßigen PSA-Handschuh- und Stul-penwechsel oder aber die Möglichkeit eines kontaminationsarmen Filterwechsels nicht berücksichtigt werden.

Nachfolgend werden mögliche neue An-forderungen für Zytostatika-Isolatoren im

Sinne einer überarbeiteten DIN 12980 auf-gezeigt.

Leckagesicherheit Gehäuse

Eine der wesentlichsten Unterschiede zwi-schen einer an der Arbeitsöffnung „offenen“3 Sicherheitswerkbank und einem Isolator ist die strikte mechanische Trennung des Arbeitsraumes von der Umgebung. Die Ar-beitsöffnung eines Isolators ist hermetisch verschlossen und in der Frontscheibe mit einem Handschuh-Ärmel-System als Zu-gangsvorrichtung ausgerüstet (Abb. 1). Das i. d. R. feste Gehäuse ist eine wesentliche sicherheitstechnische Komponente, welchem eine hohe Bedeutung bzgl. der Barrierefunk-tion zukommt.

Die sog. Leckagesicherheit des Gehäuses muss mittels einer Dichtigkeitsprüfung re-gelmäßig begutachtet werden. Um ein ge-eignetes Verfahren auswählen zu können, gilt es zu berücksichtigen, ob der Isolator im Über- oder Unterdruck betrieben wer-den soll.

Neben dem eigentlichen Verfahren (In-duktionsleckprüfung, Druckhalteprüfung, Bläschenprüfung etc.) sind für die Prüfung entscheidende Parameter wie der Prüfdruck, Grenzwerte, Leckagerate und Intervalle festzulegen.

Ergonomie

Die ergonomische Gesta ltung vom „Mensch-Maschine-System“ ist präven-tiver Arbeitsschutz. Oberstes Ziel ist es, das Wohlbefinden des Menschen und die Leistung des Gesamtsystems zu optimieren. Ungünstige Arbeitsbedingungen führen zu Zwangshaltungen - die Folgen können Er-krankungen des Bewegungsapparates und ein erhöhtes Fehlerpotential sein [16].

Das ergonomische Design hat gerade für den Anwender von Isolatoren einen sehr

hohen Stellenwert. Naturgemäß sind die Arme und bei bestimmten Konstruktionen auch die Beine in ihrer Bewegungsfreiheit eingeschränkt. Dies kann Arbeitsschritte wie das Reinigen, Ein- und Ausschleusen schwierig gestalten. Aufgrund dieser Ein-schränkungen ist ein ganzheitliches ergo-nomisches Design besonders bedeutsam. Ideal ist die Möglichkeit des „dynamischen Sitzens“ (Abb. 2).

Technisch betrachtet, ist ein Isolator ebenso wie eine Sicherheitswerkbank eine Maschi-ne. Dementsprechend sind die Anforde-rungen der Maschinenrichtlinie [17] und die der Norm DIN EN ISO 14738 [18] ver-bindlich umzusetzen. Im ersten Ansatz muss umfassend die Sitz- und/oder Stehposition betrachtet werden.

Erfahrungsgemäß kommen sog. „3-Filter-Systeme“ bei Sicherheitswerkbänken und auch Isolatoren häufig zum Einsatz, wenn es sich um die Herstellung von Zytostatika handelt. Hierbei ist eine genügende Bein-freiheit ausschlaggebend. Eine leichte Be-dien- und Erreichbarkeit von Steuerungs- und Überwachungssystemen sind ebenso wichtig wie die des Arbeitsraumes selbst.

Abb. 1: CMR-Isolator.

Abb. 2: Dynamisches Sitzen an einer Sicherheitswerkbank für Zytostatika.



Häufig durchzuführende Tätigkeiten wie etwa der Wechsel von Handschuhen und Stulpen, die Reinigung und Desinfektion des Arbeitsraumes und das Ein- und Aus-schleusen gilt es gründlich zu betrachten.

Die Bewertung des Schallpegels, der Vib-ration und Beleuchtung gehören ebenso zu einer ganzheitlichen ergonomischen Begut-achtung des Isolatorensystems.

Transfervorrichtungen

Häufig als „Schleusen“ bezeichnete Trans-fervorrichtungen sind eine sehr wichtige Schnittstelle in die Umgebung. Transfer-vorrichtungen dürfen die Wirksamkeit des Arbeitsraumes nicht beeinträchtigen. Diesbezüglich spielen diese eine kritische Rolle bei der Aufrechterhaltung der Unver-sehrtheit des Herstellungsprozesses. Trans-fervorrichtungen müssen die Übertragung von unerwünschten Materialien in und aus

dem Arbeitsraum auf ein Mindestmaß re-duzieren.

Erfahrungen zeigen, dass die für Apotheken zuständigen Überwachungsbehörden die unterschiedlichsten Transfervorrichtungen akzeptieren. In extremen Fällen muss ein Stufenkonzept „D in C“, „C in B“ und „B in A“ realisiert oder gar ein validierbares Dekontaminations-Transfersystem4 verwen-det werden. Dies bedeutet die Notwendig-keit von mehreren Transfervorrichtungen.

Eine Transfervorrichtung muss im Grunde dieselbe Leckagesicherheit wie das oben beschriebene Gehäuse aufweisen und ist entsprechend zu prüfen.

Zwischen zwei Reinheitsklassen, z. B. Transfervorrichtung – Arbeitsraum, sollte einen Druckunterschied von 10-15 Pa herr-schen. Dieser muss dauerhaft angezeigt, überwacht und regelmäßig überprüft wer-den.

Die regelmäßige Bestimmung der Parti-kelreinheitsklasse in Verbindung mit der „clean up“ Phase5 im Ruhezustand hat für Transfersysteme als Reinraum einen beson-deren Stellenwert. Nach spätestens 15-20 Minuten müssen die Partikelgrenzwerte im Ruhezustand erreicht werden. Hierdurch wird eine adäquate Reduktion von Konta-minationen im Transfersystem gezeigt und soll Verschleppungen in6 und aus7 dem Ar-beitsraum des Isolators verhindern.

Die Luftströmung im Transfersystem gilt es zu bestimmen und auch regelmäßig zu prüfen.

Türen von Transfersystemen sind gegensei-tig zu verriegeln und regelmäßig zu prüfen.Im Rahmen der Prozessvalidierung [19] sollten Transfersysteme besonders beachtet werden, da der Transfer von Materialien in und aus dem Isolator eine der größten po-tentiellen Kontaminationsquellen darstellt.

Handschuh- und Ärmelsysteme

Zugangsvorrichtungen in Form von Stul-pen oder Handschuh- und Ärmelsystemen (Abb. 4) sind elementar für Isolatoren. Diese stellen in der Regel das schwächste Glied hinsichtlich der Druckfestigkeit da. Der Personen- und Produktschutz hängt maß-geblich vom gewählten System ab.

Diese für den Arbeitnehmer äußerst wichti-ge sicherheitsrelevante Komponente wird als persönliche Schutzausrüstung bezeichnet. Die persönliche Schutzausrüstung (PSA) ist in der Rangfolge die letzte Schutzmaß-nahme, um den Menschen vor Gefahrstoffen oder gefährlichen biologischen Arbeitsstof-fen zu schützen. Eine PSA muss die grund-legenden Sicherheits- und Gesundheitsan-forderungen der Richtlinie 89/686/EWG [20] erfüllen, damit ein Hersteller von Iso-latoren diese verwenden und in den Verkehr bringen darf.

Diese sog. komplexe PSA muss den Men-schen vor ernsten, irreversiblen Gesund-heitsschäden bis hin zu tödlichen Gefahren schützen. Produktspezifische Normen wie die DIN EN 374 Teil 1-3 [21-23] für Chemi-kalienschutzhandschuhe und die DIN EN 14605 [24] für Chemikalienschutzkleidung konkretisieren die Richtlinie 89/686/EWG.

4 Z. B. die Verwendung von Wasserstoffperoxid, „H2O2“.5 Erholzeit ist eine alternative Bezeichnung.6 Produktschutz7 Personenschutz

Abb. 3: Systembeispiel eines Zytostatika-Isolators mit Transfervorrichtungen links und rechts.



Viele CMR-Arzneimittel (z. B. Zytostatika) haben eine hohe Neigung zur Permeation. Aufgrund dieser Tatsache muss die einge-setzte PSA täglich mehrfach gewechselt werden. Dies ist seit vielen Jahren gängi-ge Praxis beim Herstellen von Zytostatika in Sicherheitswerkbänken und wird u. a. durch die Berufsgenossenschaft empfohlen. Schutzhandschuhe werden erfahrungsge-mäß alle 30-60 Minuten und Schutzklei-dung täglich gewechselt. Dies bedeutet, dass ein einfacherer und sicherer Wechsel der PSA möglich sein muss, ohne die Barriere am Isolator zu durchbrechen [25].

Nach einem Wechsel der PSA sollte ne-ben einer Sicht- auch eine Druckprüfung erfolgen, um die Leckagesicherheit zu ge-währleisten.

Das Lüftungssystem muss so ausgelegt sein, dass der Luftstrom durch eine offene Hand-schuhöffnung von außen nach innen strömt und Geschwindigkeit von mindestens 0,5 m/s aufweist.

Filtersystem

Filter in Isolatoren (Abb. 5) sind neben der PSA das sicherheitsrelevante Bauteil schlechthin. Die verbauten HEPA8-Filter müssen Kontaminationen sicher abscheiden und mindestens der Klasse H 14 [26] ent-sprechen. Die Filter sind so anzuordnen und zu dimensionieren, dass eine zuverlässige und beständige Funktion gewährleistet ist.

Jedes Filterelement ist individuell auf evtl. Leckagen und Dichtsitz zu prüfen. Mit einer durchdachten Anordnung der Filterelemente und Prüföffnungen muss eine rohluftseitige Aerosolbeaufschlagung und reinluftseitige Partikelmessung möglich sein.

Alle HEPA-Filter, insbesondere die Haupt-filter unterhalb der Arbeitsfläche von Iso-latoren, sind gegen mechanische Beschä-digungen und ungeeignete Belastungen zu sichern. Bei der Verwendung von segmen-tierten oder perforierten Arbeitsplatten gilt

es, verschüttete Flüssigkeiten so aufzufan-gen, dass diese nicht in den Hauptfilter trop-fen können. Ein hohes Gefährdungspoten-tial fordert nahezu immer den Einsatz von 3-Filter-Systemen. Die Verwendung von 3-Filter-Systemen erhöht die Arbeitssicher-heit in Laboratorien immens, insbesondere bei Tätigkeiten mit hohem oder sehr hohem Gefährdungspotential.

Die Hauptfilterstufe ist idealerweise kon-taminationsarm zu wechseln. Ein konta-minationsarmer Filterwechsel ist definiert als eine segmentierte HEPA-Filterstufe (Abb.6), welche im laufenden Betrieb und somit beim Bestand des Personenschutzes gewechselt werden kann. Eine Alternative ist das in der Kerntechnik etablierte Oel-meyer-Verfahren [27], besser bekannt als „Sack-Wechsel-Technik“. Entscheidend ist, neben einem sicheren Wechsel, die Baugrö-ße der einzelnen Filterelemente.

In Isolatoren kontaminierte Um- und Ab-luftfilter sind i. d. R. für einen sicheren Wechsel, Transport und anschließende Dekontamination völlig ungeeignet. Er-fahrungsgemäß sind solche Filter bis zu 1,8 x 0,6 Meter groß. Die zu inaktivierenden Filterelemente aus einer HEPA-Hauptfilter-stufe dürfen eine bestimmte Größe, gem. der Definition des kontaminationsarmen Filter-wechsels, nicht überschreiten. Explizit ist aber keine maximale Größe festgelegt. Die Bestimmung, dass die Filterelemente in üb-liche Abfallentsorgungsbehälter (i. d. R. 60 bzw. 90 Liter Volumen) passen müssen, hilft hier. Ein segmentiertes Hauptfilter besteht bei herkömmlichen Systemen aus bis zu 18 Keilfiltern oder bei innovativeren Lösungen aus bis zu 9 kompakten Patronenfiltern

Abb. 4: Handschuh- und Ärmelsystem in einem Zytostatika-Isolator.

Abb. 5: Aufbau und Funktion eines Zytostatika-Isolators als 3-Filtersystem.

Abb. 6: Segmentierte Hauptfilterstufe unterhalb der Arbeitsfläche eines Zytostatika-Isolators.

8 High Efficiency Particulate Air



(Abb. 7). Prinzipiell gilt: je kleiner das Fil-terelement, desto besser. Die beschriebenen HEPA-Patronenfilter passen für eine ther-mische und/oder chemische Dekontamina-tion in viele kleine Laborautoklaven, Des-infektions- und Abfallentsorgungsbehälter.

Überwachungssystem

Ein Überwachungssystem muss alle si-cherheitsrelevanten Parameter kontrollie-ren. Wird der Sollzustand verlassen, ist dies durch ein optisches und akustisches Warn-signal anzuzeigen.

Sicherheitsrelevante Parameter können Über- oder Unterdruck vom Arbeitsraum und den Transfersystemen, Strömungs-geschwindigkeiten, die Verriegelung der Transfertüren etc. sein.

Verdrängungsströmung

Eine laminare Verdrängungsströmung9 ist elementar für den Verschleppungsschutz und am Ende für die aseptischen Herstellbedin-gungen. Eine weitere wichtige Aufgabe ist die effektive Beseitigung von Kontaminationen aus dem Arbeitsraum in die HEPA-Filter.

In Richtlinien und Normen werden Werte für die mittlere Strömungsgeschwindigkeit zwischen 0,25-0,54 m/s empfohlen, mit ei-ner maximalen Abweichung von ±20% aller Einzelmesswerte vom Mittelwert.

Diese Verdrängungsströmung gilt es regel-mäßig zu messen und zu visualisieren. Die

Aufrechterhaltung der Laminarität ist durch validierte Methoden nachzuweisen (Abb. 8).

Produktschutz

Der Produktschutz ist die Eigenschaft eines Isolators, das im Arbeitsraum hergestellte Produkt vor Kontaminationen aus der Um-welt bzw. Umgebung zu schützen.

Über die Transfersysteme und das Gehäuse könnten Kontaminationen aus der Umwelt in den Arbeitsraum des Isolators gelangen und hierdurch das Produkt verunreinigen. Erfahrungsgemäß wird ein Zytostatika-Isolator aus Gründen des Arbeitsschutzes

im Unterdruck zur Umgebung betrieben. Wäre zwischen zwei Bauteilen oder in einer Dichtung eine Leckage, würden Kontami-nationen in Form von Partikeln und Keimen in den Arbeitsraum strömen.

Neben einer regelmäßigen bis zu permanen-ten Bestimmung der Partikelreinheitsklasse im Arbeitsraum des Isolators müssen alle potentiellen Leckagestellen von Gehäuse-verbindungen wie etwa

Arbeitsraum / Frontscheibe Arbeitsraum / Schleuse Frontscheibe / Handschuh- und Ärmel-

system

mit z. B. einem Partikelzähler abgefahren werden.

Mittels einer mikrobiologische Prüfung (Abb. 9) in Anlehnung an die Typprüfung von Sicherheitswerkbänken gem. DIN 12980 könnte die Verschleppung aus der Umge-bung in den Arbeitsraum des Isolators be-wertet werden.

Verschleppungsschutz

Der Verschleppungsschutz ist die Eigen-schaft eines Isolators, das im Arbeitsraum verwendete Produkt vor Partikeln und Kei-men aus dem Arbeitsraum zu schützen. Der

Verschleppungsschutz ist eine elementare Eigenschaft zur Gewährleistung der asep-tischen Herstellungsbedingungen.

In Anlehnung an die von Sicherheitswerk-bänken gem. DIN 12980 (Abb. 10 und 11) muss der Verschleppungsschutz im Rahmen der Typprüfung bewertet werden. Es gilt zu klären, wie das die Luftströmung nicht unerheblich beeinflussende Handschuh- und Ärmelsystem zu positionieren ist.

Zusammenfassung

Durch die neue Apothekenbetriebsordnung gewinnt die Verwendung von Isolatoren im

9 Alternative Bezeichnungen sind „LAF – Laminar Air Flow“ oder Downflow.

Abb. 7: HEPA-Hauptfilterpatrone aus einem Zytostatika-Isolator.

Abb. 8: Visualisierung der laminaren Verdrängungsströmung.



Rahmen der aseptischen Herstellung von Zytostatika zunehmend an Bedeutung.

Für Zytostatika-Isolatoren muss eine spe-zifische Produktnorm in Ergänzung zum etablierten Stand der Technik für Sicher-heitswerkbänke gem. DIN 12980 erarbeitet werden. In diesem Zusammenhang gilt es die Anforderungen für die Leckagesicher-heit Gehäuse, Ergonomie, Transfervorrich-tungen, Handschuh- und Ärmelsysteme, Filtersysteme, Überwachungssystem, Ver-

drängungsströmung, Produkt- und Ver-schleppungsschutz besonders zu betrachten.

Diese Produktnorm muss auch sicherheits-technische Festlegungen im Sinne des Pro-duktsicherheitsgesetzes (ProSG) enthalten. Dies wäre dann eine legitime Grundlage für die Prüfung und Zertifizierung (GS Zei-chen) durch eine neutrale Stelle.

Autor

Dipl.-Ing. Thomas HinrichsBerner International GmbHMühlenkamp 625337 ElmshornTelefon: (0 41 21) 43 56-0E-Mail: [email protected]

Literatur

1) Gail, L.; Gommel, U.; Hortig, H.-P.; Reinraumtech-nik; 3. Auflage; 04.2011

2) DIN 12980; Laboreinrichtungen – Sicherheits-werkbänke für Zytostatika; Beuth Verlag GmbH; Berlin; 06.2005

3) Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO); www.bundesgesetzblatt.de; 06.2012

4) EG GMP-Leitfaden Anhang 1: Herstellung steriler Arzneimittel; 03.2008

5) Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbän-de (ABDA); Leitlinie zur Qualitätssicherung - Asepti-sche Herstellung und Prüfung applikationsfertiger Parenteralia mit CMR-Eigenschaften der Kategorie 1A oder 1 B; www.abda.de; Berlin; 05.2012

6) Ausschuss für Arzneimittelherstellung und Analy-tik ADKA e.V.; ADKA-Leitlinie: Aseptische Herstellung und Prüfung applikationsfertiger Parenteralia; Kran-kenhauspharmazie; Deutscher Apotheker Verlag; Stuttgart; 24. Jahrgang; Heft 6, 06.2003

7) M620; Berufsgenossenschaft für Gesundheits-dienst und Wohlfahrtspflege; M 620: Merkblatt „Zytostatika im Gesundheitsdienst“. Hamburg, 2008

8) TRGS 525: Technische Regel für Gefahrstoffe 525 – Umgang mit Gefahrstoffen in Einrichtungen zur humanmedizinischen Versorgung; 05.1998

9) Arbeitsgemeinschaft der Obersten Landesgesund-heitsbehörden (AOLG); Bundesrichtlinie zur Herstel-lung applikationsfertiger Zytostatikalösungen in Apotheken; Bundesgesundheitsblatt; Berlin; 09.1998

10) Deutsche Gesellschaft für Onkologische Pharma-zie (DGOP e.V.); QuapoS 4: Qualitätsstandard für den pharmazeutisch-onkologischen Service; onkopress; Oldenburg; 01.2009

11) Produktsicherheitsgesetz (ProdSG): Gesetz über die Bereitstellung von Produkten auf dem Markt; Bundesgesetzblatt, S.2178, 08.2011

Abb. 10: Prüfung des Verschleppungs-schutzes eines Zytostatika-Isolators, linkes Handschuh-Ärmelsystem außer halb, rechtes innerhalb des Arbeitsraumes.

Abb. 11: Anordnung des Verneblers und der Sedimentationsplatten.

Abb. 9: Mikrobiologische Prüfung des Produktschutzes zur Begutachtung der Verschleppung Umgebung – Transfervorrichtung – Arbeitsraum Isolator.

12) TÜV Positivliste geprüfter und zertifizierter Si-cherheitswerkbänke: www.tuev-nord.de Stichwort „Sicherheitswerkbänke“

13) EN ISO 14644 Teil 7: Reinräume und zugehörige Reinraumbereiche - Teil 7: SD-Module (Reinlufthau-ben, Handschuhboxen, Isolatoren und Minienviron-ments); 01.2005

14) VDI 2083 Blatt 16: Reinraumtechnik - Barriere-systeme (Isolatoren, Mini-Environments, Reinraum-module) - Wirksamkeit und Zertifizierung; 08.2010

15) DIN EN 12469: Leistungskriterien für mikrobiolo-gische Sicherheitswerkbänke; 09.2000

16) Hinrichs, T.; Sicher und gesund – Ergonomische Sicherheitswerkbänke; labor&more; 03.2008

17) Richtlinie 2006/42/EG (Maschinenrichtlinie) des europäischen Parlaments und des Rates vom 17. Mai 2006 über Maschinen und zur Änderung der Richtlinie 95/16/EG

18) DIN EN ISO 14738: Sicherheit von Maschinen – An-thropometrische Anforderungen an die Gestaltung von Maschinenarbeitsplätzen (ISO 14738:2002); Deutsche Fassung EN ISO 14738:2002 + AC:2004. Berlin: Beuth Verlag, 2005

19) Baumann, L.; Maurer, J.; Retrospektive Validie-rung- Der Schlüssel zur mikrobiologischen Validie-rung der aseptischen Herstellung; Krankenhausphar-mazie, 24. Jahrgang; 11.2003

20) Richtlinie 89/686/EWG (PSA Richtlinie) des Rates vom 21. Dezember 1989 zur Angleichung der Rechts-vorschriften der Mitgliedstaaten für persönliche Schutzausrüstungen

21) DIN EN 374 Teil 1, Schutzhandschuhe gegen Che-mikalien und Mikroorganismen; Teil 1: Terminologie und Leistungsanforderungen, 12.2003

22) DIN EN 374 Teil 2, Schutzhandschuhe gegen Che-mikalien und Mikroorganismen; Teil 2: Bestimmung des Widerstandes gegen Penetration, 12.2003

23) DIN EN 374 Teil 3, Schutzhandschuhe gegen Che-mikalien und Mikroorganismen; Teil 3: Bestimmung des Widerstandes gegen Permeation von Chemika-lien, 03.2003

24) DIN EN 14605, Schutzkleidung gegen flüssige Chemikalien – Leistungsanforderungen an Chemi-kalienschutzanzüge mit flüssigkeitsdichten (Type 3) oder spraydichten (Typ 4) Verbindungen zwischen den Teilen der Kleidung einschließlich der Kleidungs-stücke, die nur einen Schutz für Teile des Körpers gewähren (Typen PB [3] und PB [4]); 08.2009

25) Maik, G.; Hinrichs, T.; Persönliche Schutzaus-rüstung – eine elementare Barriere zum Schutz der Gesundheit beim Umgang mit CMR-Arzneimitteln; Onkologische Pharmazie 12 (2010) Nr. 3: 10-16

26) DIN EN 1822 Teil 1: Schwebstofffilter (EPA, HEPA und ULPA) - Teil 1: Klassifikation, Leistungsprüfung, Kennzeichnung; 01.2011

27) Ohlmeyer, M., Strolz, W.; Schwebstoff-Filteran-lagen für die Abluft aus kerntechnischen Einrich-tungen; Kerntechnik 15 (1973) Nr. 9, 416-423; Carl Hanser Verlag; München; 1973

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