BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Angina pectoris ialah suatu sindrom klinis karena iskemik otot jantung

berupa serangan nyeri dada yang khas, yaitu seperti rasa ditekan atau terasa berat

di dada yang sering menjalar ke lengan kiri. Nyeri dada tersebut biasanya timbul

pada saat melakukan aktivitas dan segera hilang bila aktivitas dihentikan.

Merupakan kompleks gejala tanpa kelainan morfologik permanen miokardium

yang disebabkan oleh ketidak seimbangan suplai darah ke otot jantung dan

kebutuhan oksigen.1

Ketidakadekuatan suplai oksigen ke sel-sel miokardium yang diakibatkan

karena kekakuan arteri dan penyempitan lumen arteri koroner yang dikarenakan

arterosklerosis.2 Adanya endotel yang cedera mengakibatkan hilangnya produksi

NO (Nitrogenoksida) yang berfungsi untuk menghambat berbagai zat yang

reaktif. Dengan tidak adanya fungsi ini dapat menyababkan otot polos

berkontraksi dan timbul spasmus koroner yang memperberat penyempitan lumen

karena suplai oksigen ke miokard berkurang. Penyempitan atau blok ini belum

menimbulkan gejala yang begitunampak bila belum mencapai 75 %. Bila

penyempitan lebih dari 75 % serta dipicu dengan aktifitas berlebihan maka suplai

darah ke koroner akan berkurang.3

Sel-sel miokardium menggunakan glikogen anaerob untuk memenuhi

kebutuhan energi mereka. Metabolisme ini menghasilkan asam laktat yang

menurunkan pH miokardium dan menimbulkan nyeri. Apabila kebutuhan energi

1

sel-sel jantung berkurang, maka suplai oksigen menjadi adekuat. Proses ini tidak

menghasilkan asam laktat. Dengan hilangnya penimbunan asam laktat, maka nyeri

angina pektoris mereda.4

Obat golongan nitrat merupakan lini (pilihan) pertama dalam pengobatan

angina pectoris. ISDN (isosorbid dinitrat) merupakan obat yang antiangina dengan

struktur kimia utama berupa nitrat organik. Manfaatnya sebagai antiangina telah

dikenal sejak lama, yaitu pada tahun 1867 ketika Brunton menggunakan amilnitrit

untuk mengatasi nyeri angina. European Heart Association merekomendasikan

pemberian obat golongan nitrat peroral untuk terapi angina pektoris pada saat

serangan akut dan sebagai profilaksis jangka pendek.5,6

Dalam makalah ini akan dijelasakan mengenai obat Isosorbid dinitrat dari

segi farmakologi, farmakodinamik, farmakokinetik, indikasi, kontraindikasi,

keunggulan, efek samping, bentuk sediaan, dosis, aturan pakai, serta interaksinya

dengan obat lain bila diberikan bersamaan.

1.2 Tujuan

Penyusunan makalah ini bertujuan untuk mengetahui farmakologi,

farmakodinamik, farmakokinetik, indikasi, kontraindikasi, keunggulan, efek

samping, bentuk sediaan, dosis, aturan pakai, serta interaksi Isosorbid dinitrat

dengan obat lain bila diberikan bersamaan.

2

BAB II

ISI

2.1 Nama Generik dan Nama Dagang

Nama Generik : Isosorbid dinitrat 6

Nama Dagang : 7,8

Fasorbid®

Isorbid®

Cedocard®

Vascardin®

Hapisor®

2.2 Nama dan Struktur Kimia

Isosorbid dinitrat [1,4:3,6-dianhydro-2,5-di-O-nitro-D-glucitol] dengan

struktur kimia Isosorbid dinitrat C6H8N2O8 merupakan obat golongan Nitrat

Organik secara kolektif disebut nitrovasodilator. 9

Gambar 1. Struktur Kimia Isosorbid dinitrat

2.3 Farmakodinamik

3

Secara invitro nitrat organik merupakan pro drug yaitu menjadi aktif

setelah dimetabolisme dan mengeluarkan nitrogen monoksida (NO), sebagai

endothelial derived relaxing factor (EDRF). Biotransformasi nitrat organik yang

berlangsung intrasel ini agaknya dipengaruhi oleh adanya reductase ekstrasel dan

reduced tiol (glutation) intrasel. NO akan membentuk kompleks nitrosoheme

dengan guanilat siklase menstimulasi enzim ini sehingga kadar cGMP meningkat.

Selanjutnya cGMP akan menyebabkan defosforilasi myosin, sehingga terjadi

relaksasi otot polos. Efek vasodilatasi pertama ini, bersifat non endotelium-

dependent.5

Metabolisme obat pertama kali melepaskan ion nitrit (NO2-), suatu proses

yang membutuhkan tiol jaringan. Di dalam sel NO2- diubah menjadi nitrat oksida

(NO), yang kemudian mengaktivasi guanilat siklase, menyebabkan peningkatan

konsentrasi guanosin monofosfat siklik (cGMP) intraselular pada otot polos

vascular. Bagaimana cGMP menyebabkan relaksasi secara tepat tidak jelas, tetapi

hal tersebut akhirnya menyebabkan defosforilasi myosin rantai pendek (MLC),

kemungkinan dengan menurunkan konsentrasi Ca2+ bebas dalam sitosol.

(fosforilasi MLC mengawalli interaksi myosin dengan aktin dan kontraksi otot).10

Mekanisme kedua nitrat organik adalah bersifat endotelium-dependent,

dimana akibat pemberian obat ini, akan dilepaskan prostasiklin (PGI2) dari

endotelium yang bersifat vasodilator. Pada keadaan dimana endotelium

mengalami kerusakan seperti aterosklerosis dan iskemia, efek ini hilang.5

Atas dasar kedua hal ini maka nitrat organik dapat menimbulkan

vasodilatasi dan mempunyai efek anti agregasi trombosit. 5

4

Gambar 2. NO2- diubah menjadi nitrat oksida (NO), yang kemudian mengaktivasi

guanilat siklase, menyebabkan peningkatan konsentrasi guanosin monofosfat siklik (cGMP) intraselular pada otot polos vascular. Bagaimana cGMP menyebabkan relaksasi secara tepat tidak jelas, tetapi hal tersebut akhirnya menyebabkan defosforilasi myosin rantai pendek (MLC).5

(sumber gambar: Vascular Medicine Institute, University of Pittsburgh)

2.4 Farmakokinetik

Absorpsi

Isosorbid dinitrat diabsorbsi dengan baik lewat kulit, mukosa sublingual

dan oral. Absorbsi paling sempurna melalu mukosa sublingual.5

Bioavalibilitas

Efek lintas pertama dalam hati ini menyebabkan bioavailabilitas nitrat

organik oral sangat kecil (nitrogliserin dan isosorbid dinitrat ± 20%). Oleh karena

itu untuk meningkatkan kadar obat dalam darah secara cepat, serangan akut

angina diatasi dengan preparat sublingual.5

Distribusi dan Metabolisme

5

Metabolisme dilakukan oleh nitrat reduktase dalam hati, yang mengubah

nitrat organik larut lemak, menjadi metabolitnya yang larut air yang tidak aktif,

atau yang mempunyai efek vasodilatasi yang lemah. Contoh nitrat organik

sublingual yang banyak di pasar adalah nitrogliserin dan isosorbid dinitrat. Pada

pemberian sublingual, kadar puncak plasma nitrogliserin tercapai dalam 4 menit,

waktu paruh 1-3 menit. Metabolit dinitratnya yang mempunyai efek vasodilatasi

10 kali kurang kuat, mempunyai waktu paruh kira-kira 40 menit.5

Tabel1. Farmakokinetik isosorbidinitrat.11

Isosorbid dinitrat

Sublingual Oral

Dosis 2,5-5mg/dosis tunggal 40-80 mg, sehari 1-2x

Mula kerja 30 detik-2 menit 10 menit

Lama efek 30-60 menit 5- 8 jam

absorpsi Hampir sempurna

Bioavailibilitas22% first past

metabolism

Ikatan protein plasma 30%

T ½ 30-40 menit

Metabolism

Di hati diuraikan oleh suatu organonitrat reduktase menjadi Isosorbid-5-mononitrat (5-ISMN) dan isosorbid-2-mononitrat (2-ISMN) (keduanya masih aktif biologis)

Eliminasi Setelah glukuronidasi di ginjal

6

2.5 Indikasi

Indikasi pemberian Isosorbid dinitrat:5,7,12

Angina pectoris

Pemberian nitrat secara intrakoroner, intravena, dan sublingual secara

konsisten meningkatkan kemampuan arteri koroner epikardial. Resistensi arterioli

koroner cenderung menurun walaupun sedikit. Namun , nitrat yang diberikan

dengan cara sistemik biasa juga secara konsisten mengurangi keseluruhan aliran

darah koroner dan konsumsi oksigen miokard. Penyuntikan intrakoroner

nitrogliserin dosis kecil, yang meningkatkan aliran darah koroner total tetapi

tidak menghasilkan efek hemodinamik sistemik, tidak memperbaiki nyeri angina

yang diinduksi secara latihan (pacing-induced angina). Hingga kini pemberian

sistemik nitrogliserin, yang mengurangi tekanan arteri dan volume ventrikel kiri,

sungguh menghilangkan nyeri angina walaupun aliran darah koroner berkurang.

Penemuan ini menunjukkan bahwa penyembuhan angina latihan (effort angina)

dengan pemberian nitrat terutama akibat kebutuhan oksigen miokard yang

berkurang , bukan oleh peningkatan aliran darah koroner.12

Infark Jantung

Dalam beberapa laporan awal penggunaan nitrat organik pada infark jantung

akut dapat mengurangi luas infark dan memperbaiki fungsi jantung.

Gagal Jantung Kongestif

Penggunaan nitrat organik untuk gagal jantung kongestif biasanya dalam

bentuk kombinasi. Kombinasi nitrat organik dan hidralazin dilaporkan

memperbaiki survival pasien gagal jantung. Penggunaan nitrat organik sebagai

7

obat tunggal untuk gagal jantung kongestif mungkin bermanfaat memperbaiki

gejala dan tanda gagal jantung, terutama apabila pasien tersebut juga menderita

penyakit jantung iskemik.

2.6 Kontraindikasi

Isosorbid dinitrat dikontraindikasika pada: 13

Hipersensitivitas

Penggunaan Sildenafil, tadalafil, vardenafil dalam 24 jam terakhir.

Anemia berat, syok, dan tekanan darah yang rendah

Glaukoma sudut sempit

Hipermotilitas saluran cerna, sindrom malabsorpsi

Hati-hati pemberian pada pasien yang alergi terhadap nitrat, cedera

kepala/perdarahan cerebral, kardiomiopati hipertropi, hipertiroidisme. Untuk

kehamilan Isosorbid dinitrat termasuk golongan C.

2.7 Efek Samping

Toksisitas akut utama dari nitrat organic adalah perluasan langsung dari

vasodilatasi terapeutik : hipotensi ortostatik, takikardia ,dan sakit kepala hebat

yang berdenyut-denyut. Reflex takikardia seringkali terjadi, namun hal ini dicegah

oleh terapi kombinasi dengan blocker. Glaukoma, pernah dipertimbangan

sebagai suatu kontra indikasi, tetapi ternyata nitrat organik dapat digunakan

dengan aman pada keadaan intraokular yang meningkat. Namun, nitrat

dikontraindikasikan jika tekanan intrakranial yang meningkat.12

8

Efek samping yang lebih serius adalah hipotensi dan pingsan. Dosis tinggi

yang diberikan jangka panjang bias menyebabkan maethemoglobinemia sebagai

akibat oksidasi hemoglobin.14

Ketergantungan nitrat organik dapat terjadi sehingga ada pasien yang

mendapatkan nitrat organik dosis tinggi dan lama, penghentian obat harus

dilakukan secara bertahap. Pernah dilaporkan penghentian secara mendadak dapat

menyebabkan rebound angina.5

2.8. Toleransi

Toleransi terhadap nitrat biasa terjadi. Sebagai contoh, pentaeritriol

tetranitrat kronis telah terbukti menyebabkan toleransi terhadap gliseril trinitrat

sublingual, dan dosis sedang isosorbid dinitrat oral empat kali sehari

menyebabkan toleransi disertai hilangnya efek antiangina. Akan tetapi, dosis

isosornid dinitrat dua kali sehari pada pukul 08.00 dan 13.00 tidak menyebabkan

toleransi, kemungkinan karena istirahat sepanjang malam memungkinkan

sensitivitas jaringan kembali pada hari selanjutnya. Toleransi terhadap nitrat sulit

dimengerti, tetapi kekurangan donor gugus sulfidril bias terlibat, karena toleransi

terhadap nitrat in vitro kadang-kadang dapat dipulihkan oleh asetilsistein-N.

kemungkinan lain adalah peroksinitrit yang terbentuk dari NO menghambat

pembentukan cGMP dari guanosin trifosfat (GTP).10

Mekanisme terjadinya toleransi tidak diketahui dengan jelas. Seperti

disebutkan di atas, kemungkinan toleransi seluler tampaknya berperan dalam

aktivasi guanil siklase pada homogenate seluler dikurangi oleh preinkubasi

dengan nitrat organik. Perbaikan sebagian dari hilangnya respons dengan

9

persenyawaan yang mengandung tiol (misalnya, asetilsistein) dan tidak adanya

toleransi silang dengan vasodilator yang tergantung NO lainnya (asetilkolin,

nikorandil) menunjukkan bahwa berkurangnya pembebasan NO hanyalah

sebagian dari penyebab toleransi pada manusia. Mula-mula, terjadi pembebasan

simpatis bermakna; yang meningkatkan tonus vascular. Setelah satu hari atau

lebih terapi dengan kerja nitrat jangka panjang, retensi garam dan air dapat

menghilangkan perubahan hemodinamik yang menguntungkan secara normal

yang ditimbulkan oleh nitrogliserin.12

2.9 Bentuk Sediaan Obat

Bentuk sediaan Isosorbid dinitrat yang tersedia di Indonesia yaitu sediaan

tablet sublingual 5mg, tablet kunyah 5 mg, tablet oral 5 mg dan 10 mg, dan 20

mg. Tablet lepas lambat 50 mg, Kapsul 20 mg dan Spray 20 ml.7,8,13

2.10 Dosis 13

Pemberian dosis Isosorbid dinitrat bergantung pada penyakit yang diderita

oleh pasien dan tidak terjamin keamanannya jika digunakan pada anak-anak.

Pada angina serangan akut dosis 2,5 mg – 5mg secara sublingual per kali

pemberian, dapat diulang dalam 10-15 menit jika tidak ada perbaikan selama 3

kali.

Untuk profilaksis angina, pemberian oral dosis inisialnya 5 – 20 mg 2

sampai 3 kali sehari. Dosis maintenance 10 – 40 mg 2-3 kali sehari. Setelah 14

hari berikan jeda 1 hari bebas untuk meminimalisir toleransi. Pemberian

sublingual 2,5- 5 mg 15 menit sebelum beraktifitas.

10

Pemberian terus-menerus secara oral dapat diberikan kapsul, dosis inisial 40

mg 2-3 kali sehari dan dosis maintenance 40-80 mg 2-3kali sehari. Untuk tablet

lepas lambat dapat diberikan dosis inisial 40 mg 2-3 kali sehari dan dosis

maintenance 40-80 mg 2-3kali sehari.

Pada Gagal jantung kongestif 5- 15 mg sublingual setiap 2-3 hari, atau 30-

160mg/hari dalam dosis terbagi, maksimal 240 mg perhari.

2.11 Interaksi Obat

Adapun interaksi obat isosorbid dinitrat adalah sebagai berikut:13

Sildenafil, Avanavil, tadanafil, vardenafil: meningkatkan efek satu sama lain,

berpotensi menjadi hipotensi yang berbahaya.

Cabergolin, Dihidroergotamin, ergotamin: meningkatkan efek dari obat-obat

tersebut dengan menurunkan metabolismenya sehingga beresiko

meningkatkan tekanan darah sistol, angina pektoris

Arginin: efek sinergis, kemungkinan hipotensi.

Iloperidone: bila diberikan secara bersamaan akan menaikkan kadar Isosorbid

dinitrat dengan mempengaruhi metabolisme enzim CYP3A4 di hepar/usus.

Nitrogliserin Rectal: Meningkatkan kadar satu sama lain dengan sinergisme

farmakodinamik

11

BAB III

PENUTUP

Isosorbid dinitrat merupakan obat golongan Nitrat Organik secara kolektif

disebut nitrovasodilator, menjadi aktif setelah dimetabolisme dan mengeluarkan

nitrogen monoksida (NO), sebagai endothelial derived relaxing factor (EDRF).

Obat ini dapat diabsorpsi dengan baik lewat kulit, mukosa sublingual dan oral.

Absorbsi paling sempurna melalu mukosa sublingual, karena bioavailabilitas

nitrat organik oral sangat kecil (nitrogliserin dan isosorbid dinitrat ± 20%). Preparat

sublingual meningkatkan kadar obat dalam darah secara cepat,

Diindikasikan sebagai terapi pada penyakit angina pectoris, infark

miokard, dan gagal jantung kongestif, profilaksis dan aksi cepat untuk serangan

angina. Dosis dan cara pemberian bergantung pada masing-masing penyakit yang

mendasari, tidak terjamin keamanannya untuk diberikan kepada anak-anak.

12