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ISBIN 978-84-695-4755-7 nº de regitro 201287877

Mesa 2. Virus gripales y otros virus respiratorios Virus respiratorios y trasplante de órganosDra. Piedad Ussetti Gil

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Virus respiratorios y trasplante de órganos

Índice:

1. INTRODUCCIÓN2. EPIDEMIOLOGÍA3. VIRUS DE LA GRIPE4. VIRUS RESPIRATORIO SINCITIAL (VRS)5. VIRUS PARAINFLUENZA (PIV)6. ADENOVIRUS7. CORONAVIRUS8. RHINOVIRUS9. METANEUMOVIRUOS10. BOCAVIRUS11. DIAGNÓSTICO12. TRATAMIENTO13. PREVENCIÓN14. RESUMEN Y CONCLUSIONES15. BIBLIOGRAFÍA

Introducción

Los virus respiratorios (VR) son una causa frecuente de infección leve y autolimitada de las vías aéreas superiores (VAS) en la población normal. En los receptores de tras-plante de órgano sólido (TOS) las infecciones por virus respiratorias comportan una mayor gravedad y se aso-cian a un mayor número de complicaciones1,3.

Los virus implicados clásicamente en el desarrollo de infecciones respiratorias son los virus gripales, el virus respiratorio sincitial (VRS), el parainfluenza, y los adeno-virus4. Con excepción del trasplante pulmonar, existen pocos estudios que analicen la frecuencia y el impacto de los VR en los receptores de TOS.

La reciente pandemia por el virus de la gripe A (H1N1) ha renovado el interés por estas infecciones, y ha favoreci-do la aplicación de los nuevos métodos de diagnóstico molecular rápido, de amplia sensibilidad y especificidad, como la PCR en tiempo real. La aplicación rutinaria de la PCR múltiple, capaz de detectar de forma simultánea de 14 a 17 virus distintos, ha permitido diagnosticar un mayor número de infecciones virales en los receptores de TOS, e identificar, junto con los virus respiratorios “clási-cos”, otros virus emergentes como el metapneumovirus humano (hMPV) y el bocavirus, de significado patológico todavía incierto5,6.

Las cuestiones a plantear en relación con los virus respi-ratorios en los receptores de TOS son:

¿Cuáles son los VR más frecuentes y relevantes?¿Pueden ser diferenciados por la clínica que producen?¿Cómo se diagnostican?¿Cuándo está justificado establecer su diagnóstico?¿Cómo se previenen y se tratan?

Epidemiología

Los virus implicados en las infecciones respiratorias per-tenecen a la amplia familia de virus RNA, con excepción del adenovirus (Tabla I). Los virus más frecuentes y rele-vantes por su potencial gravedad son los virus influen-za, responsables de la gripe estacional, y los paramixo-virus, entre los que se incluye el VRS, el parainfluenza y el recientemente identificado metapneumovirus humano (hMPV).

La frecuencia de infecciones por VR en los receptores de TOS varía ampliamente en relación con las características de los pacientes incluidos, sintomáticos o asintomáticos, de factores epidemiológicos y estacionales, del tiempo post-trasplante, de la intensidad de la inmunosupresión, y de la sensibilidad de los métodos diagnósticos emplea-dos. La mayor frecuencia de aislamientos en los recepto-res de trasplante pulmonar debe ser atribuida a la mayor labilidad del injerto y al elevado número de fibrobroncos-copias de seguimiento que se realizan en estos pacientes.

Las características comunes a resaltar en los receptores de TOS, con independencia del VR y del órgano trasplan-tado son:

1) Estacionalidad anual superponible a la de la población no trasplantada (Figura 1).

Los virus gripales y el VRS aparecen de forma epidémica entre los meses de octubre y abril, mientras que el ade-novirus y el parainfluenza son los que predominan en los meses estivales7.

2) Espectro de cuadros clínicos similar en todos ellos, que oscila desde leve congestión nasal, a traqueo-bronquitis y neumonía8.

Virus gripales y otros virus respiratorios emergentes

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3) La atenuación de la respuesta inflamatoria secundaria a la inmunosupresión favorece el desarrollo de síntomas leves y atípicos.

4) La presencia de disnea sugiere el desarrollo de neumo-nía viral, especialmente en pacientes sobre-inmunodepri-midos o con linfopenia.

5) Las infecciones virales facilitan la adherencia de otros microorganismos a las células epiteliales, lo que favorece el desarrollo de infecciones secundarias por bacterias y hongos.

6) El diagnóstico diferencial debe incluir una amplia va-riedad de virus, especialmente los susceptibles de trata-miento específico como la gripe y el VRS.

7) La liberación de mediadores inflamatorios durante la replicación viral, como interferón, IL 6, IL10, IL15, GCSF, IL8, TNF, ha sido relacionada con rechazo agudo y cróni-co, especialmente en el trasplante pulmonar9,10.

8) La mayor susceptibilidad, la superior carga viral y un periodo de infección prolongado, son características que convierten a los receptores de TOS en “centinelas” y “su-perdifusores” de la infección viral en la comunidad6.

3. Virus de la Gripe

La gripe estacional afecta anualmente entre el 10% y el 15% de la población general. Los linfocitos son esencia-les para el control y la depuración del virus de la gripe, por lo que los receptores de TOS presentan un elevado riesgo de infección y de complicaciones asociadas, en relación con la inmunosupresión11,12.

Los virus de la gripe, Influenza A, B y C, pertenecen a la familia de los orthomixovirus. La capacidad antigénica del virus de la influenza A es variable en relación con sus proteínas de superficie, la hemaglutinina (H) y la neura-minidasa (N). Las principales variaciones antigénicas de estas proteínas en humanos son H1-3 y N1-2. El virus de la gripe tiene una elevada capacidad de mutación como consecuencia de la segmentación del material genético que codifica el tipo de H o de N en el interior del virus. Durante la replicación viral pueden producirse cambios antigénicos mayores o menores en las proteínas de su-perficie que originan una nueva cepa viral.

Las epidemias estacionales se producen como conse-cuencia de cambios antigénicos menores en los animoá-cidos de las proteínas de superficie (H o N) que aumentan la susceptibilidad a la infección, y son los responsables de las necesarias modificaciones anuales de la vacuna antigripal.

Los cambios antigénicos mayores se producen cuando dos cepas distintas de virus infectan de forma simultá-nea al mismo huésped. La segmentación del genoma viral favorece la mezcla del material genético durante la repli-cación, lo que origina un cambio completo de cepa que adquiriere un nuevo gen de hemaglutinina (H) o de neu-raminidasa (N). Los cambios antigénicos mayores son los responsables de las pandemias gripales y de la aparición de nuevas cepas como la gripe aviar (H5 N1)13.

Las epidemias de gripe estacional suelen ir precedidas de absentismo escolar, y tienen una naturaleza explosiva por la fácil transmisión viral en los aerosoles generados du-rante el estornudo o la tos, y por la trasmisión por contac-to directo con las secreciones respiratorias. Los síntomas de la gripe son comunes a los producidos por otros VR, aunque la fiebre y la afectación del estado general suelen ser más intensas.

En marzo del año 2009 se inició la pandemia de gripe A H1N1. La cepa del virus porcino inicial, A/Califor-nia/7/2009, ha sufrido escasos cambios antigénicos me-nores y se encuentra incluida en la vacuna estacional ac-tualmente disponible. En relación con la gripe estacional, la gripe H1N1 pandémica afectó con mayor frecuencia a niños, jóvenes y pacientes con enfermedades crónicas. Los cuadros respiratorios fueron severos por la mayor ca-pacidad del virus de replicarse a nivel pulmonar14,15.

Kumar et al. han analizado la evolución de la gripe H1N1 pandémica en 115 receptores de trasplante de órganos16. Precisaron hospitalización el 65% de los pacientes, 13% de ellos en UCI. La linfopenia fue un hallazgo común y el 23% de los pacientes desarrollaron neumonía viral. La mayor parte de los casos fueron tratados con oseltamivir en monoterapia, y su inicio precoz se asoció a una mejor evolución clínica. Cordero et al.17 han analizado la evo-lución de la gripa A pandémica en nuestro medio en 51 receptores de TOS. Una tercera parte de los pacientes desarrollaron neumonía, con una mortalidad global del 8%. Se observó co-infección por otros VR en el 25% de los casos, especialmente por VRS y virus parainfluenza. Tres pacientes, receptores de páncreas, hígado y riñón, desarrollaron rechazo agudo no atribuible a modificacio-nes del tratamiento inmunosupresor. La asociación entre infección viral y disfunción del injerto es controvertida18,19, pero ha sido observada por otros autores y relacionada con la liberación de mediadores inflamatorios3.

4. Virus Respiratorio Sincitial (VRS)

El VRS es un virus RNA que pertenece al género Pneu-movirus, y a la subfamilia paramixovirus. La proteina F, presente en la superficie lipídica del VRS, es la que le con-fiere la capacidad de fusión de las membranas celulares y

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de la formación de los característicos sincicios de células multinucleadas.

El VRS produce epidemias de infección respiratoria esta-cional entre los meses de noviembre y abril. Es altamente contagioso y se trasmite por la inhalación de droplets y/o por el contacto con los fómites. A los dos años de edad, virtualmente todos los niños han presentado una infec-ción primaria, aunque la reinfección es muy frecuente y puede producirse en cualquier momento de la vida como resultado de la inmunidad incompleta.

El VRS puede ser nosocomial y es especialmente rele-vante en los niños con trasplante hepático y renal, y en los receptores de trasplante pulmonar. Los factores de riesgo para la enfermedad severa por VRS son la edad menor de 1 año, la enfermedad pulmonar subyacente, la precocidad post-trasplante, la linfopenia y el aumento de la inmunosupresión20.

5. Virus Parainfluenza (PIV)

El virus parainfluenza es un virus RNA que pertenece a la familia de los paramixovirus. Los serotipos 1 y 2 son comunes en los niños y los responsables del frecuente cuadro de “croup” en otoño e invierno. El serotipo 3 es más frecuente en adultos en primavera y verano.

El virus PIV se trasmite por contacto directo entre per-sonas o a través de sus fómites. El PIV produce infec-ción respiratoria en el 2-5% de los TOS, que puede ser especialmente grave en los niños y en los receptores de trasplante pulmonar.

Con técnicas de PCR múltiple se han detectado infec-ciones simultáneas por el virus PIV y el CMV, el virus de la gripe y el VRS, de significado patogénico incierto8, 19,21.

6. Adenovirus

El adenovirus es un virus DNA que se trasmite por inha-lación de dropplets, por contacto directo, por inoculación conjuntival, y por trasmisión oral-fecal. Puede permane-cer latente en el tejido linfoide de la faringe, el intestino, el tracto urinario y otros tejidos linfáticos, y reactivarse como consecuencia de la inmunosupresión22. Afecta fundamen-talmente a niños y a receptores de trasplante pulmonar.

El adenovirus predomina en los meses de verano, pero puede aparecer en cualquier época del año. Produce in-fección respiratoria y otros cuadros clínicos que varían en función de las características del paciente y el tipo de tras-plante. La infección por adenovirus puede ser grave, por lo que es fundamental un alto índice de sospecha y el inicio precoz de tratamiento.

7. Coronavirus

Los coronavirus humanos (CoV) son virus RNA que han emergido recientemente como patógenos responsables de infección respiratoria en los receptores de TOS (Omar 2011). Los CoV han sido identificados en el BAL’s de re-ceptores de TOS, en especial trasplante hepático y pul-monar, y ha sido asociada a disfunción aguda y crónica del injerto23.

En el año 2003, se describió el “síndrome respiratorio agu-do severo asociado al coronavirus” SARS-CoV. El brote se inició en Asia y Canadá y fue predominantemente hos-pitalario. La infección por SARS-CoV, y se acompañó de mortalidad significativa en personas sanas. Un receptor de trasplante hepático que falleció tras adquirir la infec-ción en un control hospitalario, infectó secundariamente a un significativo número de trabajadores sanitarios. Los niveles de virus observados en el injerto pulmonar fueron logarítmicamente superiores a los observados en la po-blación no inmunodeprimida5.

8. Rhinovirus

Los rhinovirus pertenecen a la familia de los picornavirus y son los responsables del resfriado común. La aplica-ción generalizada de la PCR múltiple ha permitido detec-tar que el rinovirus es uno de los VR aislado con mayor frecuencia en las infecciones respiratorias (Vu 2011). Se aisla con frecuencia como patógeno asociado a bacterias o otros virus (Serra 2008). Los rhinovirus pueden produ-cir infección aguda fatal en receptores de trasplante de progenitores hematológicos. En FBS’s de seguimiento en receptores de trasplante pulmonar se ha detectado el ri-novirus, en baja carga viral que se mantiene en el tiempo. El significado patogénico del virus es incierto y ha sido asociada con disfunción del injerto24.

9. hMPV

El metapneumovirus humano (hMPNV) es un virus RNA que pertenece a la familia de los paramixovirus. El virus fue identificado en el año 2001 a partir de las secreciones nasofaríngeas de un adolescente con infección respira-toria. Estudios serológicos posteriores observaron que virtualmente todos los niños han sido infectados entre los 5-10 años2. El hMPV puede producir una infección respi-ratoria superponible desde el punto de vista clínico a la del VRS durante los meses invernales. La aplicación de la PCR múltiple ha permitido identificar a este patógeno como un virus emergente en los receptores de progenito-res hematológicos y en el trasplante pulmonar.

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10. Bocavirus

El bocavirus humano es un virus RNA que pertenece a la familia de los parvovirus. Fue aislado por primera vez en el año 2005 en las secreciones nasofaríngeas de niños con infección respiratoria. La seroprevalencia descrita en niños oscila entre el 1.5% y el 19%. Se aísla fundamental-mente en las secreciones de pacientes sintomáticos y se ha identificado también como co-patógeno en asociación con otros virus5,19.

11. Diagnóstico

La importancia del diagnóstico microbiológico viene de-terminada por la inespecificidad de la clínica. La poten-cial gravedad de estas infecciones en los receptores de TOS y el papel relevante de los mismos en la difusión de la enfermedad, justifica la necesidad de establecer un diagnóstico microbiológico. No obstante, la elevada fre-cuencia de estas infecciones, y su levedad, en la mayor parte de los casos, cuestiona la necesidad de establecer el diagnóstico etiológico. Son grupos de especial impor-tancia diagnóstica los niños, los receptores de trasplante pulmonar y los pacientes sobreinmunodepremidos.

Las muestras útiles para el diagnóstico microbiológico son la sangre y las secreciones respiratorias obtenidas median-te aspirado o frotis nasofaríngeo. La FBS con lavado bron-coalveolar (BAL) puede resultar positiva hasta en el 20% de los casos con muestras nasofaríngeas negativas (Ison 2009). Las técnicas de diagnóstico microbiológico actual-mente disponibles son la serología, la detección rápida de antígenos mediante fluorescencia, el cultivo y la PCR.

La serología y los cultivos celulares convencionales de-moran el diagnóstico entre 1 y 2 semanas, por lo que no son los métodos de elección en estos pacientes. La de-tección de antígenos virales en las secreciones nasofarín-geas mediante fluorescencia directa (DFA; direct fulores-cent antibody) permite obtener los resultados de forma rápida, entre 3-5 horas. No obstante, su sensibilidad es limitada y oscila entre el 40-69% y sólo están comerciali-zados anticuerpos para la determinación de influenza A y B, parainfluenza 1, 2, y 3, VRS y adenovirus11. Por ello, un resultado positivo apoya el diagnóstico, pero no lo exclu-ye en caso de negatividad.

Actualmente, el método de diagnóstico de elección es la PCR múltiple en tiempo real, capaz de identificar entre 14 y 17 virus. La elevada sensibilidad de la PCR múltiple per-mite identificar de forma simultánea más de un VR y de-tectar infecciones en pacientes asintomáticos. La cues-tión que se plantea en estos casos es la relevancia clínica del aislamiento, y la necesidad tratamiento, en especial, cuando se detecta co-infección por más de un virus21.

12. Tratamiento

El tratamiento de las infecciones por virus respiratorios es fundamentalmente sintomático. Los aspectos tera-péuticos a considerar son: soporte general y alivio de los síntomas, reducción de la inmunosupresión y fármacos antivíricos (Tabla III).

12.1. El tratamiento sintomático y de soporte, es fun-damental en la mayor parte de los casos, por la escasa disponibilidad de fármacos antivíricos de eficacia proba-da y la levedad de la mayor parte de los procesos.

12.2. La reducción de la inmunosupresión es el segun-do aspecto a considerar. La linfopenia es un factor de riesgo para enfermedad viral grave, por lo que la reduc-ción de la inmunosupresión, y en especial, la retirada de los antimetabolitos debe ser valorada en la fase aguda de la enfermedad.

12.3 Antivíricos: Se dispone de fármacos antivíricos para el tratamiento de la gripe y del VRS. La eficacia de otros fármacos como el cidofovir para el adenovirus y el pleco-naril para los rinovirus, es discutible (Tabla III).

12.3.1. Gripe: Los inhibidores de la neuraminidasa, osel-tamivir y zanamivir, son eficaces frente a las cepas de in-fluenza A y B susceptibles. El oseltamivir se administra por vía oral o IV y el zanamivir por vía inhalada, aunque se dispone solución IV para uso compasivo en infeccio-nes graves con cepas virales resistentes. Están en curso ensayos con nuevos fármacos como el peramivir IV, para pacientes con resistencias25. La amatadina y la rimantadi-na están en desuso por el desarrollo de resistencias y su falta de eficacia frente a las cepas de virus B.

El tratamiento precoz con oseltamivir reduce entre 1-2 días la duración de los síntomas y previene el desarrollo de complicaciones. Las peculiaridades a considerar en los receptores de TOS son26:

a) La replicación viral prolongada hace recomendable iniciar el tratamiento a pesar de que los pacientes lleven más de 48 horas de evolución, y mantenerlo durante más de 5 días.

b) Algunos autores recomienden dosis más altas, trata-mientos combinados y monitorización con PCR, para evi-tar el desarrollo de resistencias favorecidas por la mayor carga viral.

c) Las cepas de A1H1 que desarrollan resistencia al oselta-mivir, mantienen la sensibilidad frente al zanamivir inhalado.En la página web http://www.cdc.gov/flu/ se pueden con-sultar las recomendaciones del CDC.

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12.3.2. VRS: El papel de la terapia antiviral en la infec-ción por VRS es controvertido. La ribavirina tiene efecto “in vitro” frente al VRS, y puede ser administrada por vía oral, IV o inhalada. El tratamiento con ribavirina no ofrece beneficios en todos los casos, y la FDA ha aprobado su administración inhalada sólo en los pacientes con riesgo de enfermedad severa. En los receptores de trasplante pulmonar se han publicados algunas series de casos con buena respuesta a la ribavirina nebulizada, oral o IV.

Se ha mostrado útil la asociación de ribavirina con prepa-rados de anticuerpos, gammaglobulina IV o palivizumab anticuerpo monoclonal humanizado dirigido frente deter-minantes antigénicos de la proteína F26.

La administración de la ribavirina inhalada requiere un compresor y un nebulizador capaces de generar partí-culas de pequeño tamaño. Se asocia a efectos adversos como rash, cefalea y conjuntivitis. El paciente debe per-manecer aislado durante la nebulización, y debe evitarse la entrada a las mujeres embarazadas por su efecto tera-togénico en ratas.

Por vía oral o IV la ribavirina ha sido asociada a anemia hemolítica, y a alteraciones neurológicas y gastrointesti-nales.

13. Prevención

Las medidas de prevención son esenciales dada la es-casa eficacia del tratamiento. Las medidas preventivas a considerar son la prevención primaria del contagio, la va-cunación, la administración de anticuerpos, y la quimio-profilaxis.

13.1. Prevención primaria del contagio: Los receptores de TOS debe evitar el contacto con personas con sín-tomas respiratorios y muy especialmente con los niños, principales transmisores de las infecciones virales. Es re-comendable evitar zonas de alta densidad poblacional en situaciones de epidemia gripal. En caso de ingreso hospi-talario, deberemos establecer medidas de aislamiento de gotitas o droplets, de contacto o respiratoria en función del virus (Tabla III).

13.2. Vacunación: La única vacuna eficaz y disponible es la antigripal. Las sociedades médicas recomiendan vacu-nar a todos los receptores y a sus contactos, a partir del sexto mes post-trasplante con la vacuna trivalente por vía SC. Se desaconseja la vacuna inhalada con virus vivos atenuados por el riesgo de replicación viral (27). A pesar estas recomendaciones el porcentaje de receptores TOS vacunados es inferior al 50%, por las dudas existentes respecto a la seguridad y la eficacia de la vacuna en los pacientes inmunodeprimidos1.

La vacuna es segura y aunque se han descrito casos anecdóticos de rechazo y producción de anticuerpos anti-HLA tras su administración, no existen datos epide-miológicos que permitan relacionar la vacuna con el de-sarrollo de disfunción del injerto28.

Distintos estudios han demostrado que la respuesta hu-moral frente a la vacuna es inferior en los pacientes inmu-nodeprimidos respecto a la población normal (Figura 2)11.

Figura 2 Respuesta humoral a la vacunación antigripal: Población general vs TOS.

La respuesta humoral es variable y depende de distintos factores como el tiempo post-trasplante y la intensidad y el tipo de inmunosupresión. Se considera que la respuesta humoral es positiva cuando el título de anticuerpos tras la vacunación es ≥1/40, pero no ha sido correlacionada con la protección clínica que se produce en estos pacientes.

En relación con distintos factores que pueden aumentar la respuesta vacunal como la administración de más de una dosis, el empleo de adyuvantes o la administración por vía intradérmica, no existen suficientes datos que per-mitan recomendar ninguna de estas aproximaciones de forma rutinaria29.

13.3. Administración de anticuerpos: La profilaxis con palivizumab o gammaglobulinas con alto contenido de anti-cuerpos frente a VRS se ha mostrado eficaz para prevenir la infección en niños y jóvenes de alto riesgo.

13.4. Quimioprofilaxis antivírica: La quimioprofilaxis antivírica debe ser considerada como alternativa o com-plemento a la vacunación. Cuando existe contraindica-ción para la vacunación o se postula que ésta no va a ser eficaz, puede resultar útil la profilaxis con oseltamivir y/o zanamivir, capaces de proteger al 75% de los TOS de riesgo30 (Tabla III).

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14. Resumen y conclusiones.

1. Los virus respiratorios “clásicos” son los más frecuen-tes y relevantes en la práctica clínica habitual. La impor-tancia patogénica de los virus “emergentes” está por de-finir.

2. No existen diferencias clínicas relevantes, aunque el vi-rus de la gripe produce una mayor afectación del estado general. 3. La PCR múltiple es el método diagnóstico de elección.

4. El diagnóstico microbiológico está justificado en situa-ciones de especial riesgo epidemiológico, en niños, y en los pacientes sobreinmunodeprimidos o con sospecha de neumonía. 5. El tratamiento debe incluir medidas de soporte, antiví-ricos en caso de virus de la influenza o VRS, y reducción de la inmunosupresión.

6. El asilamiento de gotitas, respiratorio y de contacto es mandatorio en los pacientes hospitalizados.

7. La vacunación antigripal es segura y protege a un alto porcentaje de receptores, por lo que debería ser de “obligada” administración a partir del sexto mes post-trasplante. La quimioprofilaxis es una alternativa para los pacientes no vacunados en situaciones de riesgo.

Tabla 1: Virus implicados en infecciones respiratorias

Tabla 2. Frecuencia estimada de infección por virus res-piratorio en el TOS:

Tabla 3. Virus respiratorios: métodos diagnósticos, tra-tamiento y aislamiento (modificada de ref. 5)

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15. Bibliografía

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