Pengaruh Irama Sirkadian dalam Perasaan Lemas dan LelahAbstrakSaat ini manusia di dunia telah memiliki teknologi transportasi yang memungkinkan mereka untuk bepergian melintasi daerah yang memiliki perbedaan waktu signifikan. Hal ini memungkinkan terjadinya jet-lag, yang berhubungan erat dengan suatu mekanisme yang disebut irama sirkadian. Pada manusia yang mengalami siklus normal malam/siang, fungsi vital tubuh berubah dalam periode 24 jam. Ritme ini dikenal sebagai ritme sirkadian dan dipengaruhi oleh lingkungan. Jam biologis induk yang berfungsi sebagai pemacu atau pace-maker neural pusat system waktu sirkadian pada mamalia, termasuk manusia; adalah nukleus suprakiasmatikus (SCN). Kadar protein-protein jam yang berfluktuasi menyebabkan perubahan siklik sinyal keluar dari SCN, yang pada gilirannya menyebabkan perubahan siklik organ-organ efektor sepanjang hari. Selain faktor endogen (Nukleus suprakiasmatik) yang mempengaruhi irama sirkadian, terdapat pula faktor dari luar, yaitu faktor eksogen. Faktor eksogen ini terdiri dari berbagai macam, seperti rotasi bumi, faktor iluminasi cahaya, musim, faktor suhu, makan, dan isyarat / petunjuk waktu dan jadwal kegiatan. Kata kunci: jet lag, irama sirkadian, faktor, mekanisme, nukleus suprakiasmatikusAbstractNowadays people in the world have had a transportation technology that allows them to travel through areas with significant time difference. This allows the jet-lag, which is closely related to a mechanism called the circadian rhythm. In the normal cycle of human experience night / day, vital body functions changed in a period of 24 hours. This rhythm is known as circadian rhythms and influenced by the environment. Master biological clock that serves as a pacemaker or pace-maker centers neural circadian timing system in mammals, including humans; was suprakiasmatikus nucleus (SCN). Levels of clock proteins that fluctuate causing cyclic changes in the signal out of the SCN, which in turn leads to cyclic changes in effector organs throughout the day. In addition to endogenous factors (suprachiasmatic nucleus) that affect circadian rhythms, there are also external factors, namely exogenous factors. Exogenous factors is composed of various kinds, such as the Earth's rotation, illumination factor, season, temperature factors, eating, and cues / clues on the timing and schedule of activities.Keywords: jet lag, circadian rhythm, factors, mechanisms, nucleus suprakiasmatikusPendahuluanSaat ini manusia di dunia telah memiliki teknologi transportasi yang memungkinkan mereka untuk bepergian melintasi daerah yang memiliki perbedaan waktu signifikan. Hal ini memungkinkan terjadinya jet-lag, yang berhubungan erat dengan suatu mekanisme yang disebut irama sirkadian. Irama sirkadian atau yang sering disebut bioritmik mengatur tubuh manusia untuk mendapat istirahat yang cukup, menjaga suhu tubuh, serta mengatur sekresi tubuh. Hampir semua organisme, termasuk hewan dan tumbuhan juga memiliki irama sirkadian, karena itu penting bagi kita untuk mengetahui mekanisme pengaturan irama sirkadian serta faktor-faktor yang dapat memengaruhinya.Setiap manusia pasti memiliki koordinasi irama sirkadian. Sirkadian merupakan arti dari, sirka yaitu kira-kira dan dian yaitu satu hari. Jadi dapat kita katakan bahwa sirkadian memiliki arti yaitu siklus yang berlangsung satu hari atau kira-kira sekitar dua puluh empat jam atau dapat kita katakan seperti weker yang ada didalam pikiran kita. Setiap individu atau manusia memiliki irama sirkadian yang berbeda-beda. Apabila irama sirkadian terganggu atau terjadi perubahan irama yang diterima atau dirasakan, maka tubuh akan membutuhkan waktu untuk menyesuaikan irama yang berbeda tersebut. Waktu yang dibutuhkan adalah kurang lebih satu minggu. Irama sirkadian juga mengatur siklus irama tidur jaga seseorang. Jadi irama sirkadian mengatur sadarnya dan tidur seseorang.

Irama SirkadianPada manusia yang mengalami siklus normal malam/siang, fungsi vital tubuh berubah dalam periode 24 jam. Ritme ini dikenal sebagai ritme sirkadian dan dipengaruhi oleh lingkungan.1 Irama sirkadian adalah istilah yang digunakan untuk menggambarkan pola hidup organisme setiap hari, termasuk manusia. Irama ultradian menggambarkan bagian waktu di dalam irama sirkadian.2 Pergiliran energi yang kita alami terikat pada ritme ultradian yang mengatur kerja penanda-penanda fisiologis kewaspadaan pada interval antara 90-120 menit.3 Telah terbukti bahwa tubuh manusia, saat tidak ada cahaya atau sumber pengingat waktu yang lain (misal penetapan waktu seperti waktu makan dan menonton televisi) mengadopsi rutinitas tidur bangun yang menyerupai 24 jam. Rata-rata irama sirkadian untuk manusia adalah sekitar 25 jam, walaupun rentang irama sirkadian untuk orang yang berbeda beragam dari 16-48 jam.2 Siklus tidur-bangun merupakan gambaran paling nyata dari irama 24 jam pada manusia. Variasi harian yang menonjol terjadi pada fungsi endokrin, termoregulasi, jantung, paru, ginjal, gastrointestinal, dan kognitif.4Mekanisme dan fungsiJam biologis induk yang berfungsi sebagai pemacu atau pace-maker neural pusat system waktu sirkadian pada mamalia, termasuk manusia; adalah nukleus suprakiasmatikus (SCN) (Gambar 1). Nukleus ini terdiri dari sekelompok badan sel saraf di hipotalamus diatas kiasma optik, titik dimana bagian dari serat saraf masing-masing mata menyilang ke belahan otak yang berlawanan. Penghancuran bilateral nuklei ini menyebabkan hilangnya ritmisitas sirkadian endogena yang hanya dapat disimpan dengan transplantasi struktur yang sama dari donor. Periode dan fase oscillator neural endogena secara normal disinkronisasi terhadap periode 24 jam siklus lingkungan terang-gelap. Irama sirkadian mamalia seperti kereta api oleh siklus terang-gelap diperantarai melalui traktus retinohipotalamus, suatu jarak monosinaptik yang menghubungkan retina dengan SCN.4,5 Para ilmuwan telah berhasil mengungkap mekanisme molekular yang mendasari osilasi sirkadian SCN. Gen-gen spesifik di dalam neuron SCN yang aktif sendiri memicu serangkaian proses yang menyebabkan terbentuknya protein jam di sitosol yang mengelilingi nukleus. Seiring dengan berjalannya hari, protein-protein jam ini terus menumpuk, akhirnya mencapai jumlah kritis, saat protein tersebut diangkut ke nukleus. Di sini protein-protein tersebut menghambat proses genetik yang menyebabkan produksinya. Kadar protein jam secara perlahan menurun karena mengalami penguraian di dalam nukleus sehingga pengaruh inhibitoriknya pada perangkat genetik protein jam berkurang. Karena tidak lagi dihambat maka gen-gen ini kembali aktif untuk memproduksi protein jam dan siklus kembali berulang. Masing-masing siklus berlangsung selama satu hari. Kadar protein-protein jam yang berfluktuasi menyebabkan perubahan siklik sinyal keluar dari SCN, yang pada gilirannya menyebabkan perubahan siklik organ-organ efektor sepanjang hari.5Gambar 1. Nukleus suprakiasmatikus (SCN)Sumber: healthysleep.med.harvard.edu

Mediator yang paling penting pada petunjuk ini adalah melatonin, yaitu suatu hormone yang disekresi oleh kelenjar pineal. Melatonin adalah hormon kegelapan. Melatonin disintesis dari serotonin oleh dua enzim yaitu N-asetiltransferase (NAT) dan hidroksi-indol-O-metiltransferase (HIOMT). Lingkungan yang gelap mengaktivasi sekresi melatonin dan sebaliknya cahaya menghambat sekresi tersebut. Sinyal cahaya disampaikan ke kelenjar pineal melalui jalur saraf. Jalur ini berjalan melalui osilator sirkadian di hipotalamus, menuruni medula spinalis dan melalui ganglion servikal superior menuju kelenjar pineal. Pelepasan norepinefrin ke pinealosit yang diinduksi oleh gelap mengaktivasi reseptor -adrenergik yang berhubungan dengan aktivitas cAMP (cyclic adenosine monophosphate) dan aktivitas NAT. Aktivasi sinaps simpatik -adrenergik ini menstimulasi sekresi melatonin. Sekresi melatonin nocturnal menyebabkan rasa kantuk, penurunan suhu inti tubuh dan denyut jantung, serta peningkatan pelepasan prolaktin. Tempat kerja melatonin berada di nukleus suprakiasmatik (SCN) di hipotalamus. Di tempat ini, melatonin menghambat aktivitas metabolik.1Salah satu ritme sirkadian yang paling banyak diketahui adalah siklus terjaga-tidur (sleep-wake cycle), tapi sebetulnya terdapat ratusan ritme sirkadian lainnya yang mempengaruhi fisiologis dan kinerja seseorang. Contohnya, suhu tubuh akan berfluktuasi sebanyak 1 derajat celcius, mencapai puncak, rata-rata, pada sore hari, dan mencapai titik terendahnya di pagi hari.6 Terjaga-tidur merupakan ritme siklik, memperlihatkan ritme sirkadian yang serupa dengan ritme untuk suhu tubuh, pelepasan hormon (yaitu hormone pertumbuhan, melatonin, dan kortisol), ekskresi urin, dan bahkan aktivitas enzim hepar. Siklus ini dimodulasi oleh siklus terang-gelap yang mempengaruhi jam dalam manusia, yang tampaknya, berjalan dalam siklus 25-jam jika tidak dipengaruhi oleh petunjuk luar.7 Tidur bagi bayi baru lahir amat berbeda dengan orang dewasa. Bayi yang berusia di bawah enam bulan menghabiskan 50 persen waktu tidurnya dalam tahap REM (rapid-eye-movement) aktif, sedangkan pada orang dewasa hanya 20 persen. Sejak awal tidur, bayi langsung memasuki tahap REM aktif. Berbeda dengan orang dewasa yang umumnya tidak langsung masuk tahap REM sampai setelah 90 menit dalam satu siklus tidur. Tahap REM lebih sering muncul pada siklus tidur bayi dan menghasilkan tidur yang lebih pendek. Sampai menginjak usia enam bulan, pola REM tenang (juga dikenal tidur tenang atau indeterminan) pada bayi masih tidak bisa disamakan dengan empat jenis pola EEG (electroencephalographic) yang biasa muncul pada pola orang dewasa.8 Profil usia yang berbeda ada untuk tidur REM. Jumlah tidur REM turun tajam pada tahun kelahiran pertama dengan berkembangnya siklus REM-NREM. Pada usia sekolah, tidur terjadi sekitar 10 jam sehari, 18,5% tidur REM dengan sisa waktu tidur relatif konstan. Pada usia remaja tidur terjadi sekitar 8,5 jam sehari, dan 20% tidur REM. Selain itu saat dewasa muda, tidur hanya terjadi sekitar 7-9 jam sehari, 20-25% tidur REM, 5-10% tidur tahap I, 50% tidur tahap II, dan 10-20% tidur tahap III-IV. Selama akhir hidup memasuki usia tua, REM menempati persentase waktu tidur total yang lebih konstan dibandingkan tidur gelombang lambat.4,9 Irama sirkadian memengaruhi suhu tubuh inti dan perifer. Suhu tubuh terendah di malam hari, mulai meningkat antara pukul 5 dan 6, memuncak di sore hari, kemudian menurun. Suhu tertinggi terjadi pada pukul 16.00-18.00. Ekskresi urin fosfat menunjukkan irama sirkadian, dengan tingkat terendah pada pagi hari dan tertinggi pada sore hari.10 Struktur organ yang berperanHipotalamus Gambar 2) adalah struktur primer di otak yang bertanggungjawab untuk mempertahankan homeostasis fisiologis. Hipotalamus memiliki jam biologis yang mengontrol ritme tubuh sehari-hari. Hipotalamus dianggap sebagai kelenjar endokrin (hormonal) utama di tubuh dan mengontrol sekresi beberapa hormon penting. Hipotalamus juga dihubungkan melalui jaringan saraf yang luas ke struktur lain di sepanjang korteks serebri dan sistem limbik. Hipotalamus adalah bagian otak yang penting dalam mengendalikan keseimbangan air, suhu tubuh, pertumbuhan tubuh, dan rasa lapar. Hipotalamus mengatur suhu tubuh dengan cara memicu timbulnya keringat atau menggigil. Hipotalamus terlibat dalam memantau dan berespons terhadap perasaan marah, nafsu, dan takut. Hipotalamus juga mengintegrasikan respons-respons sistem simpatis dan parasimpatis. Hipotalamus terletak di batang otak tepatnya di diencephalon, dekat dengan ventrikel otak ketiga (ventrikulus tertius). Ia terletak di sisi inferior thalamus, membentuk dasar serta bagian bawah sisi dinding ventrikel ketiga. Sel ependim yang telah dimodifikasi, tanisit, memiliki cabang-cabang yang meluas ke dalam hipotalamus dan berakhir dekat pembuluh darah dan neuron.6,11Gambar 2. HipotalamusSumber: www.upright-health.com

Formatio retikularis (Gambar 3) terdiri atas jaringan kompleks badan sel dan serabut saraf yang saling terjalin membentuk inti sentral batang otak. Neuron ini mencakup jaras ascendens dan descenden, yang beberapa di antaranya berkumpul membentuk pusat yang mengontrol reflex menelan, muntah serta reflex pernafasan dan kardiovaskular. Bagian ini berhubungan ke bawah dengan sel-sel intermunsial medula spinalis dan meluas ke atas dan ke dalam diensefalon dan telensefalon. Gambar 3. Formatio reticularisSumber: medpedia.framar.bg

Fungsi utama sistem retikularis meliputi integrasi berbagai proses kortikal dan subkortikal yaitu penentuan status kesadaran dan keadaan bangun, modulasi transmisi informasi sensorik ke pusat-pusat yang lebih tinggi, modulasi aktivitas motorik, pengaturan respons otonom, dan pengaturan siklus tidur-bangun. Fungsi formatio retikularis sangat penting untuk kehidupan. Formasi retikularis batang otak terletak strategis di bagian tengah jaras saraf ascendens dan descendens antara otak dan medulla spinalis sehingga memungkinkan pemantauan lalu lintas saraf dan berpartisipasi dalam semua transaksi batang otak hemisfer otak. Berbagai neuron di formasio retikularis mengirim informasi ke area otak yang lebih tinggi untuk mempertahankan keadaan terjaga dan siaga. Neuron ini serta proyeksinya adalah bagian dari kelompok fungsional sel, bukan kelompok anatomis sel, yang disebut sistem aktivasi reticular (reticular activating system, RAS). RAS mempertahankan keadaan terjaga, perhatian, dan konsentrasi. Proses tidur jaga juga berada di bawah kontrol formatio retikularis. Proses tidur terjadi apabila pusat tertentu di batang otak mengirim sinyal inhibisi ke neuron di sepanjang RAS. Sinyal inhibisi ini tampak disebabkan oleh pelepasan neurotransmitter serotonin oleh sel formatio retikularis. Serotonin menghambat stimulasi RAS, yang secara temporer mengakhiri perilaku yang disadari. Tidur dan terjaga biasanya mengikuti pola siklik kecuali pola tersebut dihambat, diubah, atau diinterupsi.11,12 Neuron yang berasal dari nuklei raphe media (mengandung serotonin), pada daerah lokus coeruleus pada medulla oblongata dorsal (mengandung norepinefrin) menyumbang akson pada sistem desenden medulla oblongata ventromedial. Nuklei raphe (Gambar 4) mengeluarkan zat yang menyebabkan tidur ringan, sedangkan locus coeruleus merupakan sekelompok sel saraf pembentuk zat kimia noradrenalin (sesuku dengan adrenalin) yang ada di batang otak yang mengirimkan julurannya ke cortex cerebri dan beberapa bagian otak lainnya. Locus coeruleus mengendalikan sekresi yang membuat otak tidur lelap.13Gambar 4. Nuklei rapheSumber: www.flyfishingdevon.co.uk

Gambar 5. Locus coeruleusSumber: www.uccs.edu

Faktor yang mempengaruhiSelain faktor endogen (Nukleus suprakiasmatik) yang mempengaruhi irama sirkadian, terdapat pula faktor dari luar, yaitu faktor eksogen. Faktor eksogen ini terdiri dari berbagai macam, seperti rotasi bumi, faktor iluminasi cahaya, musim, faktor suhu, makan, dan isyarat / petunjuk waktu dan jadwal kegiatan. Cahaya terang diyakini sebagai zeitgeber yang paling penting. Para ilmuwan mempercayai bahwa sinar matahari dapat menghasilkan intensitas >100.000 lx yang jika dibandingkan dengan cahaya lampu ruangan, hanya 500 lx atau kurang. Sebuah pancaran cahaya yang diberikan terhadap organisme dalam kondisi yang konstan tanpa pengaruh waktu dengan segera mengatur ulang waktu dengan jumlah yang bergantung pada waktu dimana ia diberikan. Perintis sirkadian berfungsi sebagai jam karena periode endogennya disesuaikan terhadap periode eksternal 24 jam melalui pergantian fase induksi sinar yang mengatur ulang getaran pace-maker. Seperti yang telah disebutkan sebelumnya, informasi sinar mencapai SCN melalui RHT (jalur monosinaptik dari sel-sel ganglion retina menuju SCN) dan melalui jalur kedua yang dinamakan GHT. Informasi ini kemudian ditransmisikan menuju kelenjar pineal untuk meregulasi sekresi melatonin. Tentu saja, pajanan cahaya terang, suatu saat, tidak cukup dalam lingkungan yang diluar kendali, dan oleh karena itu, pengaruh sosial yang berperan melalui irama tidur-jaga dapat menjadi sangat penting.Pemberian makan atau pola makan pada saat yang sama setiap hari akan menggerakkan beberapa respon rutin pada organisme, berupa perubahan dalam level aktivitas dan suhu tubuh. Temperatur telah dibuktikan mempengaruhi irama sirkadian pada beberapa spesies dan juga telah dibuktikkan kurang efektif pada beberapa spesies. Pengaruh tersebut bukanlah pengaruh langsung terhadap struktur-struktur sirkadian tetapi kemungkinan berupa pengaruh tidak langsung melalui pengaruh temperatur lingkungan terhadap keadaan terangsang organisme, paparan cahaya, dan level aktivitas. Temperatur tubuh aktual ditentukan melalui produksi panas dan kehilangan panas. Kehilangan panas terjadi melalui kulit, organ terbesar manusia. Masa laten permulaan tidur berhubungan baik dengan jumlah hilangnya panas sebelum tidur dan dicirikan oleh penyebaran panas dari dalam ke perifer tubuh. Level aktivitas telah ditunjukkan terhadap pergantian fase menstimulasi pada binatang. Kebanyakan dari percobaan ini dilakukan pada hamster dalam percobaan lari dalam roda.14

Koordinasi fungsi otakTerdapat suatu anyaman neuron-neuron yang saling berhubungan yang disebut formatio retikularis, meluas di seluruh batang otak dan masuk ke dalam thalamus. Jaringan ini menerima dan mengintegrasikan semua masukan sinaptik sensorik yang datang. Serat-serat ascendens yang berasal dari formatio retikularis membawa sinyal ke atas untuk membangunkan dan mengaktifkan korteks serebri. Serat-serat ini membentuk sistem pengaktif retikular (reticular activating system, RAS) yang mengontrol derajat keseluruhan kewaspadaan korteks dan penting dalam kemampuan untuk mengarahkan perhatian. Sebaliknya serat-serat descendens dari korteks, terutama daerah motoriknya dapat mengaktifkan RAS.5 Sistem retikularis juga dianggap berperan dalam proses habituasi (kebiasaan) yaitu mengurangi respons terhadap rangsang monoton seperti berdetaknya jam dinding. Rangsang tertentu yang bermakna untuk individu tertentu dapat terseleksi sedangkan rangsang lainnya mungkin diabaikan. Hal ini dapat menjelaskan mengapa papan nama suatu restoran dapat menarik perhatian kita ketika kita sedang mengendarai mobil di jalan raya dan sedang lapar. Hal lain yang sering terjadi adalah ketika seorang ibu dapat tertidur, walaupun ada suara geledek yang keras, tetapi terbangun ketika mendengar suara tangisan yang lemah dari bayinya merupakan suatu proses habituasi dari peran sistem retikularis.12 Banyak neurotransmitter digunakan di sistem saraf. Kebanyakan neurotransmitter disintesis di badan sel dan disalurkan melalui akson ke terminal akson. Karena neurotransmitter dilepaskan dari neuron prasinaps, transmisi sinaptik biasanya terjadi dalam satu arah: dari neuron prasinaps ke neuron pascasinaps. Neurotransmitter bekerja dengan cepat untuk memengaruhi neuron pascasinaps. Agar berespons terhadap neurotransmitter tertentu, sel pascasinaps harus memiliki reseptor spesifik untuk neurotransmitter tersebut di membrane selnya. Sering kali, kotransmiter, yang disebut dengan neuromodulator, adalah tipe zat kimia yang sedikit berbeda dibandingkan neurotransmitter. Neuromodulator biasanya membutuhkan waktu lebih lama untuk bekerja dibandingkan neurotransmitter dan dapat berfungsi untuk meningkatkan atau mengurangi transkripsi DNA dan sintesis protein. Neuromodulator sering memengaruhi respons sel pascasinaps terhadap neurotransmitter, dan berkaitan dengan fungsi jangka panjang seperti belajar, mood, dan perkembangan. Beberapa neurotransmitter dapat merangsang atau menghambat sel pascasinaps. Akan tetapi sering kali memilik efek yang sama (eksitasi atau inhibisi) pada semua sel yang diikatnya. Contoh neurotransmitter inhibisi adalah GABA, glisin, nitrogen monoksida, dan biasanya dopamin. Glutamin adalah contoh neurotransmitter eksitasi.11

Mekanisme jet-lagLebih dari 60 juta penduduk mengalami perjalanan udara transmeridian setiap tahunnya, yang sering dihubungkan dengan tidur siang berlebihan, insomnia awita tidur dan bangun tidur sering, terutama pada setengah malam pertama. Sindroma perubahan zona waktu cepat atau yang lebih dikenal dengan jet lag, terjadi ketika seseorang melakukan perjalanan transmeridian melewati berbagai zona waktu. Rasa tidak enak di gastrointestinal sering terjadi. Sindroma ini transien, tipikal berlangsung 2 sampai 14 hari tergantung pada jumlah zona waktu yang dilalui, arah perjalanan dan fase dan usia orang yang berpergian yang mengganti kapasitas. Orang yang berpergian yang menghasbiskan waktu di luar rumah beradaptasi lebih cepat dibandingkan yang berada dalam ruang hotel, yang diduga akibat pemajanan cahaya ringan (di luar ruangan). Karena bumi berotasi pada porosnya setiap 24 jam, bumi dibagi menjadi 24 jam zona waktu, masing-masing dengan 15 meridian. Karena itu, seseorang mengalami perubahan dalam siklus terang-gelap dan ritme beraktivitas-istirahat dengan tujuan untuk menyesuaikan zona waktu yang baru. Akibat yang menyusul meliputi kesulitan memulai atau mempertahankan tidur, rasa mengantuk berlebihan sepanjang hari, berkurangnya kesiagaan dan kinerja kerja sepanjang hari, rasa tidak enak di gastrointestinal, dan manifestasi psikosomatik lainnya.4,14

Kesimpulan Sesuai dengan pembahasan diatas, penulis mengambil kesimpulan bahwa laki-laki dalam skenario 3 mengalami kelelahan sebagai akibat dari perjalanannya melintasi zona waktu yang hampir terbalik, sehingga ia mengalami yang disebut dengan jet-lag, berhubungan dengan faktor-faktor eksogen irama sirkadian, yaitu terutama iluminasi atau pencahayaan yang terbalik, sehingga menyebabkan tubuh harus kembali beradaptasi dengan lingkungan yang baru, sehingga terjadi perasaan lelah dan lemas pada laki-laki tersebut.

Daftar Pustaka1. Heffner LJ, Schust DJ. At a glance sistem reproduksi. Edisi kedua. Jakarta: penerbit buku kedokteran EGC 2005; h.11.2. Brooker C. Ensiklopedia keperawatan. Jakarta: penerbit buku kedokteran EGC 2009; h. 48.3. Loeke J, Schwaltz T. Terampil mengolah energi.Jakarta: Serambi Ilmu Semesta 2008; h. 87.4. Isselbacher KJ, Braunwald E, Wilson JD, Martin JB, Fauci AS, Kasper DL. Harrison: prinsip-prinsip ilmu penyakit dalam volume 1. Ed 13. Jakarta: penerbit buku kedokteran EGC 2003; h. 191-3.5. Sherwood L. Fisiologi manusia: dari sel ke sistem. Ed 6. Jakarta: penerbit buku kedokteran EGC 2011; h.7496. Wade C, Tavris C. Psikologi. Ed 9.Jakarta: Erlangga 2007; h.152-5.7. Residen Bagian Psikiatri UCLA. Buku saku psikiatri. Jakarta: penerbit buku kedokteran EGC 2004; h.343-4.8. Rafiudin R. Insomnia dan gangguan tidur.Jakarta: Elex Media 2004; h.120-2.9. Asmadi.Teknik prosedural konsep dan aplikasi kebutuhan dasar klien.Jakarta: Salemba Medika 2008; h.135-56.10.Behrman RE, Kliegman RM, Arvin AM, Nelson. Ilmu kesehatan anak nelson.Jakarta: penerbit buku kedokteran EGC 2003; h.854.11.Corwin EJ. Buku saku patofisiologi. Ed 3. Jakarta: penertbit buku kedokteran EGC 2009; h.18212.Muttaqin A. Buku ajar asuhan keperawatan dengan gangguan sistem persarafan. Jakarta: Salemba Medika 2008; h.31-2.13.Pasiak T. Unlimited potency of the brain. Bandung: Mizan Media Utama 2009; h.77.14.Carney. Clinical sleep disorders. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2012; p. 87-8.