Investigación Clínica:Investigación Clínica:Nueva normativa Nueva normativa

Dr. Antonio Antón TorresDr. Antonio Antón Torres

Jefe Servicio Oncología MédicaJefe Servicio Oncología Médica

Hospital Universitario Miguel ServetHospital Universitario Miguel Servet

Zaragoza 11 abril 2013

PUNTO DE VISTA DEL INVESTIGADOR

Investigación BiomédicaInvestigación Biomédica

• Investigación = parte actividad profesional:

–ASISTENCIA– DOCENCIA:

• PREGRADO

• POSTGRADO: MIR – INVESTIGACIÓN:

• BASICA

• CLINICA• TRASLACIONAL• I+D+i

Investigación ClínicaInvestigación Clínica– PROYECTO INVESTIGACIÓN:

• Grupo investigación / línea trabajo +/- consolidada…

• Financiación: Publica / Privada / Competitiva….

• Idea / Buen desarrollo / Proyecto estructurado…

– ESTUDIO / ENSAYO CLÍNICO:• Complejidad:

– Ensayo clínico fase: I-II-III-IV

– Estudios Postautorización (EPA)

– Estudios Observacionales…

• Promotor: – Privado: Industria farmacéutica

– Academia: Grupo cooperativo / Fundación / Sociedad médica / Servicio hospitalario / Persona física…

Proyecto Investigación: requisitosProyecto Investigación: requisitos

• Humanos / muestras biológicas humanas– Informe favorable CEIC

• Evaluación aspectos metodológicos• Pertinencia investigación• Documentación antecedentes

• Evaluación por pares• Aspectos supraespecialización• Agencias especializadas: ANEP• Financiación…

DEFINICIÓN

• Ensayo clínico: toda investigación en seres humanos para determinar la seguridad y

eficacia de uno o varios medicamentos en investigación.

• Medicamento en investigación: sustancia activa

o placebo que se investiga o se utiliza como referencia (incluyendo productos autorizados

con diferente forma de utilización)

Derogación Directiva 2001 / 20 / CEDerogación Directiva 2001 / 20 / CE

• “… las actuales disposiciones de la Directiva ha obstaculizado la realización de EC en Europa, por lo que la Comisión tiene que actuar”.– Disminución solicitud autorización EC en la UE.– Incremento costes realización

• Seguro > 800%

– Aumento plazo medio inicio EC (152 d) >90%

• En España no se confirman estos datos.

• Un ensayo clínico solo podrá realizarse si

• – quedan protegidos los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos, y

• – los datos obtenidos en el ensayo clínico van a ser fiables y consistentes.

¿Qué fases sigue el desarrollo de un ¿Qué fases sigue el desarrollo de un medicamento?medicamento?

Investigación

Fase I Fase II Fase III Fase IV

Se prueba el medicamento por primera vez en un grupo muy pequeño de personas. Se obtienen datos de seguridad y tolerabilidad

Dosis máxima tolerable, estudios farmacocinetica y farmacodinamia

Se prueba el medicamento en un grupo pequeño de personas. Se busca la dosis y forma de administración del medicamento necesaria para conseguir la eficacia buscada. Se sigue observando la seguridad y tolerabilidad del medicamento.

Se prueba el medicamento en un grupo mayor de personas y se compara el efecto con un grupo de personas similar pero que no reciben ese mismo tratamiento. Se buscan datos de eficacia. Se sigue observando la seguridad y tolerabilidad del medicamento.

El medicamento está comercializado. Se observa la efectividad, la seguridad y la tolerabilidad del producto en condiciones de uso normales.

Todo el proceso es controlado por la Autoridades Sanitarias

Tipos de ensayos clínicosTipos de ensayos clínicos

• Fase I, II, III, IV• Aleatorizados / Estratificados• Doble ciego• Investigación traslacional asociada• Remunerados / no remunerados• PROMOTOR:

– INDUSTRIA– INVESTIGADOR INDEPENDIENTE

• GRUPOS COOPERATIVOS

La Oncología MédicaLa Oncología Médica

• La Oncología Médica nace en Estados Unidos en 1960.• En España se inicia a principios de los 70.• En 1978 se reconoce la especialidad en España: pionera

en Europa.• El EC ha sido y es la herramienta de trabajo por

excelencia.• Los Servicios de Oncología Médica modernos incluyen en

EC el 10-15% de total de pacientes vistos.

Asistencia en OncologíaAsistencia en Oncología• Más de 300 procesos• CARGA ASISTENCIAL ALTA: Incremento número de pacientes por

aumento incidencia y prevalencia.• Estructuras deficitarias: consultas, hospital de día, informatización

…• Escaso número de tratamientos estándar, y cuando existen son

poco satisfactorios.• Pocas especialidades se pueden comparar a la Oncología:

tratamientos basados en el ensayo clínico, antes de que existiese la “evidencia científica”.

• El ensayo clínico es en muchas ocasiones el mejor tratamiento que podemos ofrecer:– Buenas practicas clínicas– Única alternativa para acceder a fármacos innovadores no autorizados

Investigación Académica en OncologíaInvestigación Académica en Oncología

• En Oncología, la investigación clínica se ha organizado a través del desarrollo de los Grupos Cooperativos:– Movimiento asociativo espontáneo– Gran reconocimiento internacional– Impacto en la difusión y homogeneización del

conocimiento: excelencia en la asistencia– Financiación exclusivamente privada– Falta reconocimiento por la Administración

Grupos Cooperativos Investigación ClínicaGrupos Cooperativos Investigación Clínica

• Grupo Español de Cáncer de Pulmón (GECP).

• Grupo Español de Cáncer de Ovario (GEICO).• Grupo Español de Investigación en Sarcomas (GEIS).• Grupo Español Neuroncológico (GENOM).• Grupo Español de Tumores Germinales (GG).• Grupo Oncológico para el Tratamiento y Estudio de los Linfomas (GOTEL).• Grupo de Investigación en Cáncer de Mama y Ovario (PSAMOMA).• Grupo Español para el Estudio del Cáncer Urológico (SOGUG).• Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama (GEICAM).• Grupo Español para el Tratamiento de Tumores Digestivos (TTD).• Grupo Español para el Tratamiento de Tumores de Cabeza y Cuello (TTCC).• GEMCAD• GRUPO Español estudio Melanoma (GEEM)• Grupo Español Tumores Neuroendocrinos (GETNE)• Grupo Estudio Tumores Raros• Grupo SOLTI

Investigación clínica: recursosInvestigación clínica: recursos• Recursos humanos

– Médicos investigadores– Personal de enfermería dedicado y exclusivo investigación (?)– “Data manager” Coordinadores de investigación.– Farmacéutico

• Recursos materiales– Ordenadores conectados a la Red / Hª clínica electrónica– Fax salidas internacionales– Fotocopiadora– Centrífuga y material laboratorio manejo muestras– Congelador -20 / -80ºC

• Recursos estructurales– Despacho investigación cerca de consultas– Almacén documentación– Almacenamiento documentación largo plazo ¿digitalizar?/Externo– Facilidades acceso Hª y Rx– Farmacia Hospitalaria Campanas preparación adecuadas: terapia

génica, virus…

Investigación Clínica: futuro Investigación Clínica: futuro

• Profesionalización de las estructuras dedicadas a la investigación clínica en nuestros centros.

• Creación de auténticas oficinas de investigación clínica.• Ofrecer programas de investigación clínica de creciente

calidad que atraigan a nuestro país programas de desarrollo más complejos.

• Centros dotados de laboratorios de investigación básica deberían seguir integrando ambos campos de investigación: estudios translacionales.

• Subespecialización en áreas concretas con el objeto de aumentar su nivel de competitividad.

Investigación Clínica: futuro inmediato Investigación Clínica: futuro inmediato

• Potenciar los grupos cooperativos existentes en la actualidad.

• Asegurar el correcto funcionamiento de las Redes de Centros.

• Involucrar a la Administración en la Investigación Clínica:– Reconocimiento Grupos Cooperativos– Financiación Pública Investigación Clínica– Utilizar recursos asistenciales para investigar

• Investigar CON / CONTRA investigadores: CAIBER

Actores Ensayo ClínicoActores Ensayo Clínico• Promotor

– Industria Farmacéutica– Academia

• Grupo Investigador• Comité Ética e Investigación Clínica (CEIC)• Dirección Médica y Gerencias Hospitales:

– Instituto Aragonés Ciencias Salud (IACs)

• Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS)

• Paciente / Asociaciones de pacientes

Comité Ética e Investigación Clínica (CEIC)Comité Ética e Investigación Clínica (CEIC)

• CEIC hospitalario• CEICA Autonómico: Aragón, Galicia,…• Comité de Referencia• Dictamen único

• Un ensayo clínico = un único protocolo en Europa

• Un ensayo clínico = una sola solicitud• Una única decisión por Estado Miembro

Que sucede con…Que sucede con…

• Ensayos clínicos nacionales

• Estudios observacionales

• EPAs

• Proyectos de investigación

• ¿Gradación dificultad ECs? ¿Diferente tto?

• No obviar protección paciente: SEGURIDAD

• Evitar redundancia ECs: IDONEIDAD

RECORRIDO ENSAYO CLINICORECORRIDO ENSAYO CLINICO

• Contacto promotor – investigador Marketing– Firma documento confidencialidad Envío protocolo preliminar– Encuesta disponibilidad / recursos y previsiones inclusión

• Selección centros– Visita pre-SELECCIÓN:

• Disponibilidad Hospital y Servicios apoyo– Muestras biológicas:

• Manipulación sangre• Bloque tumor • Congelación muestras: tumor / líquido

– Pruebas de imagen:• Rx: TACs, RMNs• Med. Nuclear: Gamma-grafías, MUGAs

• Disponibilidad Servicio de Oncología:– Personal médico / ¿Exclusivo?– “Data managers” / “Coordinadores de investigación”– Personal de enfermería de investigación: ATS / ATL …

• Funcionamiento Comité Ensayos Clínicos• Facilidades obtención y firma CONTRATOS

• SI Envío documentos firmados presentación Comités

PRESENTACION COMITESPRESENTACION COMITES

• Envío documentos firmados– Investigadores– Jefe de Servicio– Jefes / Responsables Servicios participantes,

(cada vez en número mayor).• No conlleva compromiso realización en tiempo

EXTERNALIZACIONPRUEBAS Y SERVICIOS

DISMINUCION COMUNICACION

I+CS: PERDIDA CONTROL SEGUIMIENTO¿PARTICIPACION REDACCION CONTRATO?Negociación condiciones económicas

Aprobación comitésAprobación comités

• Legislación vigente compleja, pero ha mejorado!! Dictamen único… tiempos respuesta.

• Facilidades aprobación si el promotor se adapta a las condiciones CEICA.

• DIFICULTAD PARA FIRMAR CONTRATO– Apertura ensayo tarde; a veces a falta de escasos

pacientes para finalizar el reclutamiento.

• ¿Qué vendrá?

Apertura centroApertura centro

• Revisión ensayo con los investigadores– Criterios inclusión y exclusión– Toma y manipulación de muestras

• Asignar labores al equipo investigador• Nombrar al coordinador (DM) responsable

– Revisión sistema registro / aleatorización– Revisión CRDs (Cuadernos recogida datos)

• CRDs electrónicos

• Revisar archivo investigador y firma de documentos pendientes

• Visita a Farmacia Disponibilidad medicación

Inclusión PacienteInclusión Paciente• Detectar posible participante• Valoración criterios inclusión / exclusión• Entrega de información del ensayo• Firma Consentimiento Informado (CI)• Solicitud pruebas: Rx / Lab / Cardiología• Envío muestra AP• Registro / Aleatorización: telefónica• Prescripción tratamiento Farmacia• Preparación tto. contabilidad fármaco• Administración tto.

– Controles específicos constantes y registros tiempos– Extracciones y manipulación muestras sangre:

• Farmacocinética• Determinación anticuerpos• Estudios de factores predictivos respuesta y toxicidad

Evaluación y SeguimientoEvaluación y Seguimiento • Estudios de Calidad de Vida• Estudios de utilización de recursos• Recogida toxicidad

– Recoger y comunicar efectos adversos graves

• Valoración respuesta y seguridad• Control peticiones complementarias:

– Intrahospitalarias– Externalizadas

• Envío muestras biológicas y pruebas de imagen en soporte digital

• Envío información periódica al CEICA• Seguimiento hasta progresión y/o muerte• Cierre estudio

Actividad InvestigadorActividad Investigador• Marketing: captar ensayos clínicos

– Industria

– CROs

– Grupos Cooperativos

– Otros

• Búsqueda recursos: financiación– Personal apoyo con dedicación exclusiva

• Coordinadores investigación

• Enfermería investigación

• Personal auxiliar técnico de laboratorio (ATL)

• Médicos de investigación

– Equipamiento: Informático / Telefónico / Laboratorio...

Actividad InvestigadorActividad Investigador• Gestionar apoyos y colaboraciones

– Anatomía patológica– RxD:

• pruebas imagen: valoración respuesta• toma de muestras

– Otros especialistas:• Cirujanos• Médicos• Laboratorios• Oncólogos radioterápicos

– Enfermería

• Relación IACs

Preocupaciones InvestigadorPreocupaciones Investigador

• COMPETITIVIDAD– Trabas administrativas: CEIC duro / blando– Negociación en paralelo del contrato– Tiempo desde presentación a 1ª inclusión paciente.

• EFICACIA / EFICIENCIA: CALIDAD– Inclusiones previstas / realizadas– Fallos de escrining– Violaciones protocolo– Retrasos en contestar “queries”

Investigación como negocioInvestigación como negocio

• Disminución costes farmacia / hospital

• Mantenimiento estructura investigación– Deficitario: ERE… Cierre negocio

• Valor añadido:– Acceso a innovación– Visualización Servicio y Hospital – Factor impacto

AlternativasAlternativas

• Facilitar aspectos administrativos:– Gradación dificultad / complejidad ensayo

• ¡¡ COMPETITIVIDAD !!– Realizar ensayos en España:

• Valor añadido CALIDAD y COMPLEJIDAD

– Deslocalización Investigación• Países Asiáticos• India• Países Este• Sudamérica

EC Academia ¿…?EC Academia ¿…?

• Ensayos coste “0”

• Financiación

• Uso fármacos asistenciales

• Minimizar trabas administrativas

• Seguro

• Fabricación y envasado medicamentos

Recursos investigación Servicio de Oncología Medica HUMS

• Recursos humanos: – Médicos investigadores: todo el servicio, ninguno en exclusiva– Personal de enfermería exclusivo investigación:

• 1 ATS y 1 ATL compartido resto hospital (50.000 €)

– “Data manager”: 4 sueldos (90.000 €)– Farmacéutico: 1 compartido resto hospital (50.000 €?)

• Recursos materiales– Ordenadores conectados a la Red: múltiples– Fax salidas internacionales: 1– Fotocopiadora: 1– Centrífuga y material laboratorio manejo muestras: SI– Congelador -20 / -80ºC: SI

• Recursos estructurales– Despacho investigación cerca de consultas: SI– Almacén documentación / material: Escaso – Sistema almacenamiento a largo plazo (15 años) externalizado– Facilidades acceso Hª y Rx: NO SIEMPRE / Informatizada: SI– Colaboración con otros Servicios y Farmacia Hospitalaria SI

Actividad 2011-2012• ENSAYOS ABIERTOS: 82• ENSAYOS INCLUSIÓN “0”: 10• ESTUDIOS OBSERVACIONALES: 12• PACIENTES INCLUIDOS:

– 2011: 114– 2012: 129

• MUESTRAS:– 34 remitir bloque AP– 34 tubos sangre

• RxD centralizado: 10

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ENSAYO FASE III MULTICENTRICO RANDOMIZADO COMPARATIVO DE DOCETAXEL EN COMBINACION CON DOXORUBICINA Y CICLOFOSFAMIDA (TAC) FRENTE A 5-

FLUOROURACILO EN COMBINACION CON DOXORUBICINA Y CICLOFOSFAMIDA (FAC) COMO TRATAMIENTO ADYUVANTE EN

PACIENTES CON CANCER DE MAMA OPERABLE CON GANGLIOS LINFATICOS AXILARES NEGATIVOS (N0) Y CRITERIOS DE ALTO

RIESGO (TAX.ES1.301)

GEICAM 9805 – TARGET 0

Zaragoza 25 de junio 2008

DATOS DE EFICACIADr. A. AntónH. Univ. Miguel Servet. Zaragoza