Introduzione alla Chimica Farmaceutica

Introduzione alla

ChimicaFarmaceutica

SECONDA EDIZIONE

Graham L. PatrickPer il capitolo SINTESI COMBINATORIALE E SINTESI IN PARALLELO,

coautore John Spencer

Titolo originale:An Introduction to MEDICINAL CHEMISTRY, 4th ed.Copyright © 2009, Graham L. Patrick

Edizione italianaIntroduzione alla Chimica Farmaceutica – II edizione© 2010, EdiSES srl – Napoli

9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 2015 2014 2013 2012 2011 2010

Le cifre sulla destra indicano il numero e l’anno dell’ultima ristampa effettuata.

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L’Editore

Fotocomposizione: EdiSES srl – Napoli

Stampato presso:Tipolitografia Petruzzi Corrado & Co. s.n.c.Zona Ind. Regnano – Città di Castello (PG)

per conto dellaEdiSES – Napolihttp://www.edises.it e-mail: info@edises.it

ISBN 978 88 7959 663 3

Paola Conti Istituto di Chimica Farmaceutica e TossicologiaUniversità degli Studi di Milano

Giovanni Greco Dipartimento di Chimica Farmaceutica e TossicologicaUniversità degli studi di Napoli, Federico II

Giovanni Lentini Dipartimento Farmaco-ChimicoUniversità degli Studi di Bari

Marco Macchia Dipartimento di Scienze FarmaceuticheUniversità degli Studi di Pisa

Antonio Macchiarulo Dipartimento Chimica e Tecnologia Del FarmacoUniversità degli Studi di Perugia

Antonello Mai Dipartimento di Chimica e Tecnologia del FarmacoUniversità degli Studi di Roma, Sapienza Marco Mor Dipartimento FarmaceuticoUniversità degli Studi di Parma

Maurizio Recanatini Dipartimento di Scienze FarmaceuticheUniversità degli Studi di Bologna

Paolo TortorellaDipartimento Farmaco-ChimicoUniversità degli studi di Bari

Revisione a cura di:Gabriele Costantino Dipartimento FarmaceuticoUniversità degli Studi di Parma

Hanno collaborato all’edizione italiana

Questo libro è diretto a studenti, di laurea o dottorato, che già posseggono basi di chimica e che intendono so-stenere gli esami di chimica farmaceutica. Questo libro prova a trasmettere, attraverso uno stile leggibile ed ac-cattivante, la comprensione delle fasi della progettazio-ne dei farmaci e del meccanismo molecolare attraverso cui un farmaco esplica la sua azione in un organismo. In questo percorso il libro sottolineerà sovente l’ importanza della chimica farmaceutica nelle nostre vite, ed il fascino di una disciplina che abbraccia la chimica, la biochimica, la fi siologia, la microbiologia, la biologia cellulare e la far-macologia. Il libro sarà perciò di interesse per tutti quegli studenti cui piacerebbe una carriera futura nell’ industria farmaceutica.

Sulla base del successo delle prime tre edizioni, ma an-che dei suggerimenti e delle opinioni dei lettori, abbiamo introdotto una riorganizzazione ed un aggiornamento dei capitoli. Alcuni esempi applicativi che prima erano compresi nei capitoli, ora costituiscono parti a sé stanti. Sono stati aggiunti due nuovi esempi, sulle statine e sulla artemisinina come agente antimalarico.

Dopo l’ introduzione, il libro è diviso in cinque parti:

• La parte A contiene sei capitoli che trattano la strut-tura e la funzione di importanti bersagli per farmaci, quali recettori, enzimi e acidi nucleici. Quegli studenti che hanno già familiarità con la biochimica troveran-no questi capitoli un utile ripasso.

• La parte B copre la farmacodinamica nei capitoli 7-10 e la farmacocinetica nel capitolo 11. La farmacodina-mica è lo studio di come un farmaco interagisce con il suo bersaglio molecolare e delle conseguenze di que-sta interazione. La farmacocinetica studia i fenomeni che consentono al farmaco di raggiungere il suo sito d’azione.

• La parte C tratta i principi generali e le strategie adot-tate nella scoperta e nella progettazione di nuovi far-maci e nel loro sviluppo fi no alla clinica.

• La parte D si occupa dei cosiddetti “ferri del mestiere” del chimico farmaceutico, la QSAR, la chimica combi-natoriale e la progettazione assistita da calcolatore.

• La parte E tratta una selezione di argomenti specifi ci di chimica farmaceutica: antibatterici, antivirali ed an-ticancro; agenti colinergici e anticolinesterasici; adre-nergici, analgesici oppiodi e farmaci antiulcera.

In un certo senso, questi capitoli rifl ettono il cambio di interesse nella chimica farmaceutica. Agenti antibatteri-ci, colinergici, adrenergici ed oppiacei hanno una lunga storia, e gran parte del loro sviluppo è stato basato su va-riazioni casuali della loro struttura, attraverso un approc-cio “prova e sbaglia”. Questo approccio, lungi dall’essere ottimale, ha portato comunque all’ individuazione e alla defi nizione di varie strategie che potrebbero essere usate in maniera più razionale nella progettazione e nello svi-luppo di farmaci.

Lo sviluppo della cimetidina, un farmaco antiulcera (capitolo 25), rappresenta uno dei primi esempi di ap-proccio razionale alla progettazione dei farmaci. Tutta-via, la vera rivoluzione nella chimica farmaceutica è con-sistita negli enormi progressi nella biologia molecolare e nella genetica, che hanno consentito di apprezzare in maniera dettagliata la struttura ed il funzionamento delle macromolecole bersaglio di farmaci. Questo, affi ancato dal sempre più frequente uso della modellistica moleco-lare e della cristallografi a a raggi X, ha rivoluzionato la chimica farmaceutica. Lo sviluppo di inibitori delle pro-teasi di HIV (capitolo 20) è un esempio brillante di que-sto approccio moderno.

G. L. P. Dicembre 2008

Prefazione alla Quarta Edizione Inglese

Con questa seconda edizione italiana, curata sulla quar-ta edizione inglese, la EdiSES propone un testo che, profondamente modifi cato ed arricchito rispetto alla prima edizione italiana, rifl ette appieno i cambiamenti che la chimica farmaceutica ha vissuto nell’ ultimo de-cennio. La chimica farmaceutica tende a caratterizzarsi sempre più per i suoi connotati transdisciplinari, che richiedono una preparazione, ed anche un vocabolario, sempre più trasversali e dinamici. Per questo motivo il lettore italiano troverà molti capitoli che richiamano, a volte anche in dettaglio, concetti di farmacologia, bio-logia molecolare e biochimica. Lungi dal costituire un appesantimento alla lettura, questi capitoli possono co-stituire un valido strumento di ripasso per gli studenti, soprattutto di CTF e Farmacia, al terzo e quarto anno di corso, ma anche una rapida guida di riferimento per coloro che si avvicinano alla chimica farmaceutica da altre discipline, soprattutto durante i corsi di Dotto-rato di Ricerca. Grande spazio è dato ai cosidetti “ferri del mestiere”, agli strumenti di lavoro del chimico far-maceutico. Sono trattati in dettaglio molti aspetti della chimica computazionale, delle relazioni quantitative struttura-attività e della chimica combinatoriale, rifl et-tendo anche questo un’ impostazione oramai acquisi-ta nella formazione del chimico farmaceutico italiano. Nella seconda parte del libro vengono proposti argomenti

selezionati di chimica farmaceutica. La varietà degli ar-gomenti scelti è molto ampia, e copre, con uniformità di trattazione, aspetti storici, chimico-sintetici, progettua-li e biologici. Lo studente troverà grande benefi cio nel seguire le varie tappe che portano al farmaco, dall’ idea originale allo sviluppo e all’ottimizzazione farmacocine-tica. In questo, molto utile è l’ uso dei “Riquadri”, che di volta in volta approfondiscono punti particolarmente ri-levanti, senza far perdere fl uidità alla lettura del capitolo. La scelta degli argomenti trattati naturalmente rifl ette le preferenze e la sensibilità dell’autore, e non è, di per sè, suffi ciente a coprire tutta la parte sistematica che viene di norma svolta nei corsi di Chimica Farmaceutica I e II nei corsi di Laurea in CTF e Farmacia. Sarà senz’altro cura del docente che vorrà adottare questo testo completare la trattazione con appunti di lezione.

Questa seconda edizione italiana dell’ Introduzione al-la Chimica Farmaceutica è stata curata con grande com-petenza e professionalità da un team di docenti italiani (Paola Conti, Giovanni Greco, Giovanni Lentini, Marco Macchia, Antonio Macchiarulo, Antonello Mai, Marco Mor, Maurizio Recanatini e Paolo Tortorella) cui va il merito della riuscita dell’opera.

Parma, Gennaio 2010 Gabriele Costantino

Prefazione alla Seconda Edizione Italiana

La nuova edizione di Introduzione alla Chimica Farmaceutica off re allo studente molti strumenti didattici. Questa sezione ne illustra i contenuti e spiega come possono essere convenientemente utilizzati per comprendere meglio questa aff ascinante disciplina.

Parole chiave in grassetto

La terminologia specifi ca è stampata in grassetto e defi -nita in un Glossario, in fondo al libro. Il Glossario aiuterà ad acquisire familiarità con il linguaggio della chimica farmaceutica.

Riquadri

I Riquadri sono usati per presentare in dettaglio alcuni argomenti selezionati, e per mostrare come concetti di chimica farmaceutica sono applicati realmente. I riqua-dri sono classifi cati in tre tematiche: Interesse generale, Sintesi e Correlazioni cliniche. Vedi a pagina XXI per una lista completa.

Concetti chiave

Alla fi ne dei paragrafi principali, dei rapidi sommari sot-tolineano i concetti più importanti e forniscono una utile base per lo studio.

Domande

Alla fi ne di ogni capitolo, una serie di domande aiuterà a valutare il grado di comprensione e di apprendimento dei concetti presentati in quel capitolo.

Letture consigliate

Una lista di letture consigliate aiuterà ad approfondire ar-gomenti di particolare interesse.

Appendici

Alla fi ne del testo sono presenti una serie di appendici ed un ricco glossario per una rapida consultazione.

Informazioni sul libro

mente alla macromolecola, con una forza di legame circa 200-400 kJ mol-1. La gran parte di essi, però, interagisce attraverso legami non covalenti, più deboli. Queste for-me di interazioni sono solitamente descritte come lega-mi intermolecolari e comprendono legami elettrostatici (o ionici), legami ad idrogeno, interazioni dipolo-dipolo e interazioni idrofobiche. (Occorre osservare che lo stes-so tipo di interazioni possono stabilirsi all’ interno della stessa molecola, ed in questo caso sono defi nite interazio-ni intramolecolari; vedi ad esempio la loro importanza nella struttura delle proteine, paragrafi 2.2 e 2.3). Nessu-

di legame. Lo studio di come i farmaci interagiscono con i loro bersagli macromolecolari attraverso le interazioni di legame viene defi nito farmacodinamica. Consideria-mo ora un po’ più in dettaglio i vari tipi di interazioni intermolecolari.

1.3 Forze di legame intermolecolari

Esistono diversi tipo di interazioni di legame intermole-colari che si diff erenziano per la forza di legame. Il nu-

RIQUADRO 12.8 La “click chemistry” in situ

Dall’assemblaggio di frammenti all’interno del sito attivo dell’en-

zima acetilcolinesterasi è stato ottenuto un inibitore femtomo-

lare dell’enzima stesso. Uno dei due frammenti contiene un

gruppo azidico, mentre l’altro un gruppo acetilenico terminale.

In presenza dell’enzima, entrambi i frammenti si legano al sito

attivo in posizione opportuna per dar luogo ad una cicloaddizione

1,3 dipolare irreversibile, formando in tal modo in situ l’inibitore.

Tale reazione è stata indicata come “click chemistry in situ”.

H2N

N

NH2

(CH2)4 alchino

H2N

N

NH2

(CH2)5

cicloaddizione

CONCETTI CHIAVE

• Le strategie volte al direzionamento dei farmaci verso determi-

nati tessuti o cellule portano, con buona probabilità, a farmaci

più sicuri perché caratterizzati da minori effetti collaterali.

• I farmaci possono essere legati ad amminoacidi o alle basi

degli acidi nucleici per essere direzionati verso le cellule in

stato di rapida riproduzione e crescita.

• L’azione dei farmaci può essere confi nata al tratto gastroin-

testinale progettandone varianti completamente ionizzate o

altamente polari; in questa forma non riescono ad attraver-

che essi siano effi cacemente convertiti nelle corrispondenti forme attive dopo l’assorbimento nel torrente circolatorio ed è anche importante assicurarsi che tutti i prodotti deri-vanti dall’attivazione non siano tossici.

14.6.1 I profarmaci come mezzo per migliorare la permeabilità di membrana

14.6.1.1 Esteri come profarmaciI profarmaci si sono dimostrati utilissimi per mascherare

1. La profl avina è un agente antibatterico topico che si

intercala nel DNA batterico e fu usata per trattare soldati

feriti in Estremo Oriente durante la Seconda Guerra

Mondiale. Quale è il ruolo (se ce n’è uno) dell’anello

triciclico e dei gruppi amminici primari? Il farmaco non

può essere usato per via sistemica. Suggerisci perché.

NH N NHProflavina

nell’evoluzione della vita, quando l’atmosfera della Terra

consisteva di gas quali acido cianidrico e metano. È anche

stato possibile sintetizzare l’adenina dall’acido cianidrico.

Considera la struttura dell’adenina e identifi ca in che modo

molecole di acido cianidrico possono fungere da blocchi

costitutivi di questa molecola

4. Il codice genetico implica che tre basi codifi chino per un

singolo amminoacido (il codice a triplette). Perciò, una

DOMANDE

LETTURE CONSIGLIATE

Berg, C., Neumeyer, K., and Kirkpatrick, P. (2003)

Teriparatide. Nature Reviews Drug Discovery, 2, 257–258.

Burke, M. (2002) Pharmas market. Chemistry in Britain, June,

30–32 (antibodies).

Duncan, R. (2003) The dawning era of polymer therapeutics.

Nature Reviews Drug Discovery, 2, 347–360.

Ezzell, C. (2001) Magic bullets fl y again. Scientifi c American,

October, 28–35 (antibodies).

G lli C R d R b t S M ( d ) (1994) Fl l

Matthews, T., et al. (2004) Enfuvirtide: the fi rst therapy to

inhibit the entry of HIV-1 into host CD4 lymphocytes. Nature

Reviews Drug Discovery, 3, 215–225.

Moreland, L., Bate, G., and Kirkpatrick, P. (2006) Abatacept

Nature Reviews Drug Discovery, 5, 185–186.

Opalinska, J. B., and Gewirtz, A. M. (2002) Nucleic-acid

therapeutics: basic principles and recent applications.

Nature Reviews Drug Discovery, 1, 503–514.

Pardridge W M (2002) Drug and gene targeting to the

Per illustrare come alcuni parametri statistici quali r, s e F sono derivati ed impiegati, faremo uso del seguente esempio numerico. Lo studio comprende 6 composti (n = 6). Yexp è il logaritmo dell’attività biologica osservata per ciascun compo-sto e X è un parametro chimico-fi sico.

L’equazione QSAR che può esser derivata dai dati potrebbe

è Yexp -Ycalc (Fig. A3.1). Questa diff erenza è elevata al quadrato per ciascun composto e i valori così ottenuti sono sommati a dare la “somma dei quadrati” (sum of squares, SScalc)

SSmean è una misura di quanto l’attività sperimentale diff eri-sce dalla media di tutte le attività sperimentali, e rappresenta la situazione in cui non si definisce nessuna correlazione con

Appendice 3

Trattamenti statistici impiegati nelle QSAR

Supporti didattici per gli studenti

Strutture 3D ruotabiliModelli 3D interattivi di molecole selezionate nel te-sto. Tutti i modelli sono stati gentilmente forniti dal Dr. James Keeler dell’ University of Cambridge.

Domande on-line Un insieme di domande a risposta multipla, in inglese, è disponibile per ciascun capitolo.

AggiornamentiAggiornamenti vengono curati ogni sei mesi.

Il centro di riferimento online fornisce una raccolta di materiale didattico e di approfondimento di rapido uso e con-sultazione. Il materiale in lingua inglese è consultabile gratuitamente, ed è pensato come un utile complemento al testo.Il materiale è consultabile e scaricabile all’ indirizzo www.oxfordtextbooks.co.uk/orc/patrick4e/

Informazioni sul centro di riferimento online

Supporti didattici per i docenti

I docenti che utilizzano il testo a scopo didattico possono scaricare dal sito www.edises.it, previa registrazione all’area docenti, le immagini del volume in formato PowerPoint.

Lista dei riquadri xxi

1 Farmaci e bersagli per i farmaci: una panoramica 1

PARTE A Bersagli dei farmaci

2 Proteine: struttura e funzione 17

3 Enzimi: struttura e funzione 30

4 Recettori: struttura e funzione 42

5 Recettori e trasduzione del segnale 58

6 Acidi nucleici: struttura e funzione 71

PARTE B Farmacodinamica e farmacocinetica

7 Enzimi come bersagli di farmaci 87

8 Recettori come bersagli di farmaci 101

9 Acidi nucleici come bersagli di farmaci 119

10 Altri bersagli di farmaci 135

11 Farmacocinetica ed argomenti correlati 152

■ Esempio applicativo 1: Le statine 177

PARTE C Scoperta, progettazione e sviluppo dei farmaci

12 La scoperta dei farmaci: identifi cazione di un

prototipo 187

13 Progettazione dei farmaci: ottimizzazione delle

interazioni con il bersaglio 212

14 Progettazione dei farmaci: ottimizzazione

dell’accesso al bersaglio 242

15 L’introduzione dei farmaci sul mercato 268

■ Esempio applicativo 2: La progettazione di ACE-inibitori 285

■ Esempio applicativo 3: Artemisinina e farmaci antimalarici correlati 292

■ Esempio applicativo 4: Un caso particolare: l’oxamnichina 298

Indice essenziale

PARTE D Metodi nella chimica farmaceutica

16 Sintesi combinatoriale e sintesi in parallelo 307

17 Il computer nella chimica farmaceutica 332

18 Relazioni quantitative struttura

chimica-attività biologica (QSAR) 377

■ Esempio applicativo 5: Progettazione di un inibitore della timidilato sintasi 403

■ Esempio applicativo 6: Progettazione di un antagonista serotoninergico come possibileagente ansiolitico 407

PARTE E Argomenti selezionati in chimica farmaceutica

19 Agenti antibatterici 421

20 Agenti antivirali 475

21 Agenti anticancro 519

22 Colinergici, anticolinergici e

anticolinesterasici 579

23 Farmaci attivi sul sistema nervoso adrenergico 609

24 Gli analgesici oppiodi 632

25 Farmaci antiulcera 653

■ Esempio applicativo 7: Lo stato attuale della ricerca nell’ambito dei farmaci antidepressivi 683

Appendice 1: Aminoacidi proteinogenici 689Appendice 2: Il codice genetico standard 690Appendice 3: Trattamenti statistici impiegati nelle QSAR 691Appendice 4 : Funzionamento del sistema nervoso 694Appendice 5: Microrganismi 698

Glossario 701Titoli per approfondimenti 719Indice analitico 721

Lista dei riquadri xxi

1 Farmaci e bersagli per i farmaci: una panoramica 1

1.1 Cos’è un farmaco? 1

1.2 Bersagli per i farmaci 3

1.2.1 Struttura della cellula 31.2.2 Bersagli dei farmaci a livello molecolare 4

1.3 Forze di legame intermolecolari 6

1.3.1 Legami elettrostatici o ionici 51.3.2 Legami a idrogeno 61.3.3 Interazioni di van der Waals 81.3.4 Interazioni dipolo-dipolo e ione-dipolo 91.3.5 Interazioni repulsive 91.3.6 Il ruolo dell’acqua ed interazioni idrofobiche 10

1.4 Problematiche farmacocinetiche e farmaci 11

1.5 Classifi cazione dei farmaci 11

1.6 Nomenclatura dei farmaci 12

PARTE A Bersagli dei farmaci

2 Proteine: struttura e funzione 17 2.1 Struttura primaria delle proteine 17

2.2 Struttura secondaria delle proteine 18

2.2.1 α-eliche 182.2.2 Foglietti β 182.2.3 Piegamenti β 18

2.3 Struttura terziaria delle proteine 19

2.3.1 Legami covalenti: legami disolfuro 212.3.2 Legami ionici o elettrostatici 212.3.3 Legami a idrogeno 212.3.4 Interazioni di van der Waals ed idrofobiche 222.3.5 Importanza relativa delle interazioni di legame 232.3.6 Ruolo del legame peptidico planare 23

2.4 Struttura quaternaria delle proteine 23

2.5 Modifi che traduzionali e post-traduzionali 25

2.6 Proteomica 26

2.7 Funzioni delle proteine 26

2.7.1 Proteine strutturali 272.7.2 Proteine di trasporto 272.7.3 Enzimi e recettori 272.7.4 Proteine varie ed interazioni proteina-proteina 28

3 Enzimi: struttura e funzione 30 3.1 Enzimi come catalizzatori 30

3.2 In che modo gli enzimi abbassano le energie

di attivazione? 31

3.3 Il sito attivo di un enzima 31

3.4 Il legame del substrato al sito attivo 32

3.5 Il ruolo catalitico degli enzimi 33

3.5.1 Interazioni di legame 333.5.2 Catalisi acido-base 343.5.3 Gruppi nucleofi li 343.5.4 Cofattori 353.5.5 Denominazione e classifi cazione degli enzimi 363.5.6 Polimorfi smo genetico ed enzimi 36

3.6 Regolazione degli enzimi 36

Riquadro 3.1 Il controllo esterno di enzimi da partedell’ossido nitrico 38

3.7 Isozimi 39

3.8 Cinetica enzimatica: l’equazione di Michealis-

Menten 39

4 Recettori: struttura e funzione 42 4.1 Ruolo dei recettori 42

4.2 Neurotrasmettitori e ormoni 42

4.3 Tipi e sottotipi di recettori 45

4.4 Attivazione dei recettori 45

4.5 Come cambia forma il sito di legame? 45

4.6 Recettori canale 47

4.6.1 Principi generali 474.6.2 Struttura 484.6.3 Apertura e chiusura 494.6.4 Canali ionici operati da ligandi e operati dal

voltaggio 49 4.7 Recettori accoppiati a proteine G 50

4.7.1 Principi generali 504.7.2 Struttura 514.7.3 La famiglia rodopsina-simile di recettori

accoppiati a proteine G 52 4.8 Recettori associati a kinasi 53

4.8.1 Principi generali 534.8.2 Struttura dei recettori tirosina kinasici 544.8.3 Meccanismo di attivazione dei recettori

tirosina kinasici 544.8.4 Recettori associati a tirosina kinasi 55

4.9 Recettori intracellulari 56

4.10 Regolazione dell’attività recettoriale 56

4.11 Polimorfi smo genetico e recettori 57

5 Recettori e trasduzione del segnale 58 5.1 Vie di trasduzione del segnale per recettori

accoppiati a proteine G 58

5.1.1 Interazione del complesso ligando-recettore con proteine G 58

5.1.2 Vie di trasduzione del segnale che coinvolgono la subunità α 59

Indice

XII Indice

Riquadro 7.3 Substrati suicidi 94 7.6 Selettività di isozima degli inibitori 94

Riquadro 7.4 Progettare farmaci selettivi per isozimi 95 7.7 Usi terapeutici di inibitori enzimatici 95

7.7.1 Inibitori enzimatici usati contro microrganismi 95

7.7.2 Inibitori enzimatici usati contro virus 967.7.3 Inibitori usati contro enzimi

del nostro organismo 96Riquadro 7.5 Azione di tossine su enzimi 97

7.8 Cinetica enzimatica 98

7.8.1 Grafi ci di Lineweaver-Burk 987.8.2 Confronto di inibitori 99

8 Recettori come bersagli di farmaci 101

8.1 Introduzione 101

8.2 La progettazione di agonisti 101

8.2.1 I gruppi di legame 1018.2.2 Posizione dei gruppi di legame 1028.2.3 Dimensione e forma 1048.2.4 Farmacodinamica e farmacocinetica 1048.2.5 Esempi di agonisti 1048.2.6 Modulatori allosterici 105

8.3 La progettazione di antagonisti 105

8.3.1 Antagonisti che agiscono al sito di legame 105 Riquadro 8.1 Antagonisti come marcatori

molecolari 107 Riquadro 8.2 L’estradiolo ed il recettore per

gli estrogeni 1088.3.2 Antagonisti che agiscono fuori dal sito

di legame 110 8.4 Agonisti parziali 110

8.5 Agonisti inversi 111

8.6 Desensibilizzazione e sensibilizzazione 111

8.7 Tolleranza e dipendenza 113

8.8 Tipi e sottotipi recettoriali 113

8.9 Affi nità, effi cacia e potenza 115

9 Acidi nucleici come bersagli di farmaci 119

9.1 Farmaci intercalanti che agiscono sul DNA 119

9.2 “Veleni” della topoisomerasi: non intercalanti 121

9.3 Agenti alchilanti e metallanti 123

9.3.1 Mostarde azotate 1239.3.2 Nitrosouree 1249.3.3 Busulfan 1259.3.4 Cisplatino 1259.3.5 Decarbazina e procarbazina 1269.3.6 Mitomicina C 127

9.4 Tagliatori di catena 128

9.5 Terminatori di catena 129

9.6 Controllo della trascrizione genica 130

9.7 Agenti che agiscono sull’RNA 131

9.7.1 Agenti che legano i ribosomi 1319.7.2 Terapia antisenso 131

5.2 Trasduzione del segnale che coinvolge proteine

G e adenilato ciclasi 60

5.2.1 Attivazione dell’adenilato ciclasi da parte della subunità αS 60

5.2.2 Attivazione della proteina kinasi A 605.2.3 Proteine Gi 615.2.4 Aspetti generali della cascata di segnalazione

che coinvolge AMP ciclico 625.2.5 Ruolo del dimero βγ 635.2.6 Fosforilazione 63

5.3 Trasduzione del segnale che coinvolge proteine G

e fosfolipasi C 64

5.3.1 Eff etto della proteina G sulla fosfolipasi C 645.3.2 Azione del secondo messaggero diacilglicerolo 655.3.3 Azione del secondo messaggero inositolo

trifosfato 655.3.4 Resintesi del fosfatidilinositolo difosfato 66

5.4 Trasduzione del segnale che coinvolge recettori

associati a kinasi 67

5.4.1 Attivazione di proteine di segnalazione ed enzimi 67

5.4.2 Piccole proteine G 685.4.3 Attivazione di guanilato ciclasi da parte

di recettori kinasici 69

6 Acidi nucleici: struttura e funzione 71 6.1 Struttura del DNA 71

6.1.1 Struttura primaria del DNA 716.1.2 Struttura secondaria del DNA 716.1.3 Struttura terziaria del DNA 746.1.4 Cromatine 766.1.5 Polimorfi smo genetico e medicina

personalizzata 76 6.2 Acido ribonucleico e sintesi proteica 76

6.2.1 Struttura dell’RNA 766.2.2 Trascrizione e traduzione 776.2.3 Piccoli RNA nucleari 79

6.3 Malattie genetiche 80

6.4 Biologia molecolare e ingegneria genetica 81

PARTE B Farmacodinamica e farmacocinetica

7 Enzimi come bersagli di farmaci 87 7.1 Inibitori che agiscono al sito attivo di un enzima 87

7.1.1 Inibitori reversibili 87 Riquadro 7.1 Una cura per l’avvelenamento

da antigelo 887.1.2 Inibitori irreversibili 89

7.2 Inibitori che agiscono a siti di legame allosterici 89

Riquadro 7.2 Inibizione irreversibile per il trattamento dell’obesità 90

7.3 Inibitori incompetitivi e non-competitivi 90

7.4 Analoghi dello stato di transizione: inibitori

della renina 91

7.5 Substrati suicidi 92

Indice XIII

11.7.2 Concentrazione allo stato stazionario 17111.7.3 Tolleranza al farmaco 17111.7.4 Biodisponibilità 172

11.8 Formulazione 172

11.9 Veicolazione dei farmaci 172

■ Esempio applicativo 1: Le statine 177

PARTE C Scoperta, progettazione e sviluppo dei farmaci

12 La scoperta dei farmaci: identifi cazione di un prototipo 187

12.1 La scelta della malattia 187

12.2 La scelta del bersaglio 187

12.2.1 I bersagli dei farmaci 18712.2.2 La scoperta dei bersagli dei farmaci 187

Riquadro 12.1 Bersagli scoperti negli ultimi anni: le caspasi 18812.2.3 Specifi cità verso il bersaglio e selettività

tra le specie 18912.2.4 Specifi cità verso il bersaglio e selettività

nell’organismo umano 18912.2.5 Selettività dei farmaci nei confronti di organi

e tessuti specifi ci 19012.2.6 Le insidie 190

Riquadro 12.2 Le insidie connesse con la scelta di determinati bersagli 190 12.2.7 Farmaci multibersaglio 191

Riquadro 12.3 Indagini iniziali per valutare la potenziale tossicità 191

12.3 La scelta del saggio biologico 192

12.3.1 La scelta del saggio 19212.3.2 Saggi in vitro 19312.3.3 Saggi in vivo 19312.3.4 Validità dei saggi 19412.3.5 Saggi ad alta produttività 19412.3.6 Saggi basati sulla risonanza magnetica

nucleare (NMR) 19412.3.7 Saggi di affi nità 19512.3.8 Risonanza plasmonica di superfi cie 196 12.3.9 Test di scintillazione per prossimità 19612.3.10 Calorimetria isotermica di titolazione 19612.3.11 Screening virtuale 196

12.4 L’identifi cazione del prototipo 197

12.4.1 Screening di sostanze di origine naturale 19712.4.2 Medicina popolare 19912.4.3 Screening di “librerie” di prodotti di sintesi 20012.4.4 Farmaci già esistenti 20012.4.5 Progettazione di farmaci a partire da ligandi o

modulatori naturali 202 Riquadro 12.4 Ottimizzazione selettiva degli eff etti

collaterali (SOSA) 202 Riquadro 12.5 Prototipi da ligandi naturali 204

12.4.6 Sintesi combinatoriale e sintesi in parallelo 20412.4.7 Progettazione assistita dal computer 20412.4.8 Il caso e la preparazione per sfruttarne i

suggerimenti 205Riquadro 12.6 Esempi di casi fortuiti 205

10 Altri bersagli di farmaci 135 10.1 Proteine di trasporto come bersagli di farmaci 135

10.2 Proteine strutturali come bersagli di farmaci 135

10.2.1 Proteine strutturali virali come bersagli di farmaci 13510.2.2 La tubulina come bersaglio di farmaci 135

Riquadro 10.1 Farmaci antidepressivi che agiscono sulle proteine di trasporto 136

10.3 Unità biosintetiche di costruzione come bersagli

di farmaci 138

10.4 Processi biosintetici come bersagli di farmaci:

terminatori di catena 139

10.5 Interazioni proteina-proteina 139

Riquadro 10.2 Modulazione delle interazioni fattore di trascrizione-coattivatore 140

10.6 Lipidi come bersagli di farmaci 143

10.6.1 Molecole ad “eff etto tunnel” 14410.6.2 Trasportatori di ioni 146

10.7 Carboidrati come bersagli di farmaci 147

10.7.1 Glicomica 14710.7.2 Antigeni e anticorpi 148Riquadro 10.3 Glicosfi ngolipidi 149

11 Farmacocinetica ed argomenti correlati 152 11.1 Farmacodinamica e farmacocinetica 152

11.2 Assorbimento di farmaci 152

11.3 Distribuzione dei farmaci 154

11.3.1 Distribuzione nel circolo sanguigno 15411.3.2 Distribuzione ai tessuti 15411.3.3 Distribuzione alle cellule 15511.3.4 Altri fattori di distribuzione 15511.3.5 La barriera emato-encefalica 15511.3.6 La barriera placentare 15511.3.7 Interazioni tra farmaci 156

11.4 Metabolismo dei farmaci 156

11.4.1 Metabolismo di fase I e fase II 15611.4.2 Trasformazioni di fase I catalizzate da enzimi

citocromo P450 15711.4.3 Trasformazioni di fase I catalizzate

da monoossigenasi fl avina-dipendenti 16011.4.4 Trasformazioni di fase I catalizzate

da altri enzimi 16011.4.5 Trasformazioni di fase II 16011.4.6 Stabilità metabolica 163Riquadro 11.1 Metabolismo di un agente antivirale 16411.4.7 L’ff etto di primo passaggio 166

11.5 Eliminazione dei farmaci 166

11.6 Somministrazione dei farmaci 167

11.6.1 Somministrazione orale 16711.6.2 Assorbimento attraverso le membrane mucose 16811.6.3 Somministrazione rettale 16811.6.4 Somministrazione topica 16811.6.5 Inalazione 16811.6.6 Iniezione 16911.6.7 Impianti 169

11.7 Dosaggio dei farmaci 170

11.7.1 Emivita di un farmaco 171

XIV Indice

12.4.9 Ricerca assistita da computer su banche dati molecolari 206

12.4.10 La scoperta di prototipi attraverso l’ uso di frammenti molecolari 206

Riquadro 12.7 Utilizzazione della spettroscopia NMR per la ricerca di prototipi 207Riquadro 12.8 La “click chemistry” in situ 20812.4.11 Proprietà dei prototipi 209

12.5 Isolamento e purifi cazione 209

12.6 Determinazione della struttura 209

12.7 Medicamenti di origine vegetale 210

13 Progettazione dei farmaci: ottimizzazione delle interazioni con il bersaglio 212

13.1 Relazioni struttura-attività 212

13.1.1 Ruolo dei gruppi alcolici e fenolici nell’ interazione con il bersaglio 213

13.1.2 Ruolo degli anelli aromatici nell’ interazione con il bersaglio 214

13.1.3 Ruolo degli alcheni nell’ interazione con il bersaglio 215

13.1.4 Ruolo dei chetoni e delle aldeidi nell’ interazione con il bersaglio 215

13.1.5 Ruolo dei gruppi amminici nell’ interazione con il bersaglio 215

13.1.6 Ruolo dei gruppi ammidici nell’ interazione con il bersaglio 216

13.1.7 Ruolo dei gruppi ammonici quaternari nell’ interazione con il bersaglio 218

13.1.8 Ruolo dei gruppi carbossilici nell’ interazione con il bersaglio 218

13.1.9 Ruolo dei gruppi esterei nell’ interazione con il bersaglio 219

13.1.10 Ruolo degli alogenuri alchilici e arilici nell’ interazione con il bersaglio 219

13.1.11 Ruolo dei gruppi tiolici ed eterei nell’ interazione con il bersaglio 220

13.1.12 Ruolo di altri gruppi funzionali nell’ interazione con il bersaglio 220

13.1.13 Ruolo dei gruppi alchilici e dello scheletro carbonioso nell’ interazione con il bersaglio 220

13.1.14 Ruolo degli eterocicli nell’ interazione con il bersaglio 220

13.1.15 Isosteri 22213.1.16 Saggi biologici 222

13.2 Identifi cazione del farmacoforo 223

13.3 Ottimizzazione dei farmaci: strategie adottate

nella progettazione 225

13.3.1 Variazione dei sostituenti 22513.3.2 Estensione della struttura 22713.3.3 Allungamento/accorciamento di catene 227Riquadro 13.1 Uso della tattica dell’estensione 22813.3.4 Espansione/contrazione di cicli 22813.3.5 Variazione della natura dei cicli 22913.3.6 Fusione di cicli 22913.3.7 Isosteri e bioisosteri 23013.3.8 Semplifi cazioni strutturali 232Riquadro 13.2 Semplifi cazione 23313.3.9 Irrigidimento della struttura 234

Riquadro 13.3 Tattiche di irrigidimento nella progettazione dei farmaci 23613.3.10 Gruppi in grado di operare un blocco

conformazionale (“conformational blockers”) 23713.3.11 Progettazione dei farmaci basata sulla struttura

del sito d’ interazione (“structure-based drug design”) e modellistica molecolare 237

13.3.12 Progettazione dei farmaci mediante NMR 23813.3.13 Il contributo di fortuna e intuito 238Riquadro 13.4 Un colpo di fortuna 239

14 Progettazione dei farmaci: ottimizzazione dell’accesso al bersaglio 242

14.1 Ottimizzazione delle proprietà idrofi le/lipofi le 242

14.1.1 Variazione dei sostituenti alchilici ed acilicicome strategia per modifi care la polarità 243

14.1.2 Variazione dei gruppi funzionali polari come strategia per modifi care la polarità 243

14.1.3 Variazione dei sostituenti N-alchilici come strategia per modifi care il pKa 244

14.1.4 Variazione dei sostituenti aromatici come strategia per modifi care il pKa 244

14.1.5 Bioisosteri dei gruppi polari 244 Riquadro 14.1 Uso dei bioisosteri per favorire

l’assorbimento 245 14.2 Modifi che del farmaco fi nalizzate al miglioramento

della resistenza nei confronti della degradazione

chimica ed enzimatica 245

14.2.1 Protezioni steriche 24514.2.2 Bioisosteri ed eff etti elettronici 24614.2.3 Modifi cazioni stereoelettroniche 24614.2.4 Sostituenti che bloccano il metabolismo

(“metabolic blockers”) 24614.2.5 Rimozione o sostituzione di gruppi sensibili

al metabolismo 24714.2.6 Spostamento di gruppi 24714.2.7 Variazione di anelli e di sostituenti sugli anelli 249

14.3 Progettazione del farmaco fi nalizzata alla

diminuzione della stabilità metabolica 249

14.3.1 Introduzione di gruppi suscettibili di metabolismo 249

14.3.2 Farmaci che si autodistruggono 249 Riquadro 14.2 Riduzione del tempo di vita

di un farmaco 250 14.4 Progettazione del farmaco fi nalizzata al suo

direzionamento 251

14.4.1 Direzionamento verso le cellule tumorali: farmaci “cerca e distruggi” 251

14.4.2 Direzionamento verso il tratto gastroenterico 25114.4.3 Direzionamento verso regioni che risultano

periferiche rispetto al sistema nervoso centrale 251 14.5 Progettazione del farmaco fi nalizzata alla riduzione

della tossicità 251

14.6 Profarmaci 252

14.6.1 I profarmaci come mezzo per migliorare la permeabilità di membrana 252

Riquadro 14.3 Variazione dei gruppi esterei nei profarmaci 253

Indice XV

14.6.2 I profarmaci come mezzo per prolungare la durata d’azione 254

Riquadro 14.4 Profarmaci come mezzo per mascherare tossicità ed eff etti collaterali 25514.6.3 I profarmaci come mezzo per mascherare

la tossicità e gli eff etti collaterali dei farmaci 25614.6.4 I profarmaci come mezzo per ridurre la solubilità

in acqua 256 Riquadro 14.5 Profarmaci come mezzo

per migliorare la solubilità in acqua 25614.6.5 I profarmaci come mezzo per migliorare la

solubilità in acqua 25714.6.6 Profarmaci usati per il direzionamento

dei farmaci 25714.6.7 Profarmaci come mezzo per migliorare

la stabilità chimica 25714.6.8 Profarmaci attivati da fattori esterni

(farmaci dormienti) 258 14.7 Associazioni di farmaci 258

14.7.1 Farmaci “sentinella” 25814.7.2 Confi namento dell’attività di un farmaco

in un’area specifi ca 25914.7.3 Potenziamento dell’assorbimento 259

14.8 Composti endogeni 259

14.8.1 I neurotrasmettitori 25914.8.2 Ormoni naturali, peptidi e proteine

come farmaci 26014.8.3 Anticorpi come farmaci 261

14.9 Peptidi e peptidomimetici nella progettazione

dei farmaci 262

14.9.1 Peptidomimetici 26214.9.2 Farmaci peptidici 264

14.10 Oligonucleotidi come farmaci 264

15 L’introduzione dei farmaci sul mercato 268 15.1 Saggi preclinici e clinici 268

15.1.1 Saggi di tossicità 26815.1.2 Studi sul metabolismo dei farmaci 270

Riquadro 15.1 Studi del metabolismo nella progettazione dei farmaci 27015.1.3 Farmacologia, saggi di formulazione e di stabilità 27115.1.4 Saggi clinici 271

15.2 La brevettazione e le norme regolatorie 274

15.2.1 I brevetti 27415.2.2 Norme regolatorie 276

15.3 Lo sviluppo chimico e di processo 278

15.3.1 Lo sviluppo chimico 278Riquadro 15.2 La sintesi dell’ebalzotano 27915.3.2 Lo sviluppo di processo 280Riquadro 15.3 Sintesi dell’ ICI D7114 28015.3.3 La scelta del farmaco candidato

per l’ immissione sul mercato 28115.3.4 I prodotti naturali 282

■ Esempio applicativo 2: La progettazione di ACE-inibitori 285

■ Esempio applicativo 3: Artemisinina e farmaci antimalarici correlati 292

■ Esempio applicativo 4: Un caso particolare: l’oxamnichina 298

PARTE D Metodi nella chimica farmaceutica

16 Sintesi combinatoriale e sintesi in parallelo 307 16.1 La sintesi combinatoriale e la sintesi in parallelo

nella chimica farmaceutica 307

16.2 Tecniche di sintesi combinatoriale in fase solida 308

16.2.1 Il supporto solido 30916.2.2 Il gruppo di ancoraggio (“linker”) 31016.2.3 Gruppi protettori e strategia sintetica 311

16.3 Il metodo “combina e suddividi” (“mix and split”)

nella sintesi combinatoriale 312

16.4 Determinazione della struttura dei composti attivi 313

16.4.1 Etichettatura 31316.4.2 Fotolitografi a 315

16.5 Esempi di chimica combinatoriale 316

16.6 Sintesi combinatoriale dinamica 318

Riquadro 16.1 Sintesi combinatoriale dinamica di dimeri della vancomicina 319

16.7 Pianifi cazione di una sintesi combinatoriale 320

16.7.1. “Nuclei centrali” (“scaff old”) a forma di ragno 32016.7.2. Progettazione di molecole farmaco-simili

(“drug-like”) 32116.7.3 I “nuclei centrali” (“scaff old”) 32116.7.4 Variazione dei sostituenti 321Riquadro 16.2 Esempi di “nuclei centrali” (“scaff old”) 32216.7.5 Progettazione di librerie di composti

per l’ottimizzazione del composto guida 32316.7.6 Librerie progettate al computer 323

16.8 Valutazione dell’attività 323

16.8.1 Screening ad alta effi cienza 32316.8.2 Saggio “su pallina” o “fuori dalla pallina”

di resina 324 16.9 Sintesi in parallelo 324

16.9.1 Estrazione in fase solida 32616.9.2 Uso di resine nella sintesi organica in fase di

soluzione (“solution phase organic synthesis”, SPOS) 326

16.9.3 Reagenti su supporto solido: l’approccio “cattura e rilascia” (“catch and release”) 327

16.9.4 Tecnologia basata sull’ impiego di microonde 32816.9.5 I microfl uidi nella sintesi in parallelo 329

17 Il computer nella chimica farmaceutica 332 17.1 Meccanica molecolare e quanto-meccanica 332

17.1.1 Meccanica molecolare 33217.1.2 Quanto-meccanica 33217.1.3 Scelta del metodo 333

17.2 Disegno di formule di struttura 333

17.3 Strutture tridimensionali 333

17.4 Minimizzazione dell’energia 334

Riquadro 17.1 Minimizzazione dell’energia di un modello dell’apomorfi na 334

17.5 Visualizzazione di molecole tridimensionali 335

17.6 Dimensioni molecolari 335

17.7 Proprietà molecolari 336

17.7.1 Cariche parziali 336

XVI Indice

17.7.2 Potenziali elettrostatici molecolari 33717.7.3 Orbitali molecolari 338Riquadro 17.2 Studio degli orbitali HOMO e LUMO 33917.7.4 Transizioni spettroscopiche 33917.7.5 Uso di griglie tridimensionali per misurare

proprietà molecolari 339 17.8 Analisi conformazionale 341

17.8.1 Minimi locali e globali di energia 34117.8.2 Dinamica molecolare 34117.8.3 Rotazione graduale (“step-wise”) dei legami 342

Riquadro 17.3 La dinamica molecolare per identifi care conformazioni di strutture cicliche 34317.8.4 Metodo Monte Carlo e algoritmo

di Metropolis 34317.8.5 Algoritmi genetici ed evoluzionistici 345

17.9 Confronto e sovrapposizione di strutture 346

17.10 Identifi cazione della conformazione attiva 347

17.10.1 Cristallografi a ai raggi X 34817.10.2 Confronto di ligandi rigidi e non rigidi 348

Riquadro 17.4 Identifi cazione di una conformazione attiva 348

17.11 Identifi cazione di un farmacoforo

tridimensionale 350

17.11.1 Cristallografi a ai raggi X 35017.11.2 Confronto strutturale di composti attivi 35017.11.3 Identifi cazione automatica di farmacofori 350

17.12 Procedure di “docking” 352

17.12.1 Docking manuale 35217.12.2 Docking automatico 35217.12.3 Defi nizione della superfi cie molecolare

del sito di legame 35217.12.4 Docking rigido sulla base della

complementarietà sterica 35317.12.5 Uso di griglie tridimensionali

nei programmi di docking 35617.12.6 Docking rigido mediante appaiamento

di gruppi di legame a idrogeno 35617.12.7 Docking rigido di ligandi fl essibili:

il programma FLOG 35717.12.8 Docking di ligandi fl essibili: programmi di

ricostruzione del ligando a partire da gruppi “àncora” 357

17.12.9 Docking di ligandi fl essibili: “simulated annealing” ed algoritmi genetici 361

17.13 Ricerca automatica di composti guida

mediante screening virtuale di banche dati 362

17.14 Mappatura dei siti di legame nelle proteine 362

17.14.1 Costruzione del modello di una proteina: modellamento per omologia 362

17.14.2. Costruzione di un modello del sito di legame: pseudorecettori 364

Riquadro 17.5 Costruzione di una mappa di un recettore 364

17.15 Progettazione de novo 365

17.15.1 Principi generali della progettazione de novo 36517.15.2 Progettazione de novo automatica 366

17.16 Pianifi cazione di una sintesi combinatoriale 373

17.17 Gestione di banche dati 374

18 Relazioni quantitative struttura chimica-attività biologica (QSAR) 377

18.1 Grafi ci ed equazioni 377

18.2 Proprietà chimico–fi siche 378

18.2.1 Idrofobicità 379 Riquadro 18.1 Alterazione di log P per rimuovere

eff etti collaterali a carico del SNC 38118.2.2 Eff etti elettronici 382Riquadro 18.2 Attività insetticida di dietil fenilfosfati 38418.2.3 Fattori sterici 38418.2.4 Altri parametri chimico–fi sici 385

18.3 Equazione di Hansch 385

Riquadro 18.3 Equazione di Hansch per una serie di composti antimalarici 386

18.4 Il grafi co di Craig 387

18.5 Lo schema di Topliss 388

18.6 Bioisosteri 390

18.7 Approccio di Free-Wilson 390

18.8 Pianifi cazione di uno studio QSAR 391

18.9 Un caso particolare 391

18.10 3D QSAR 394

18.10.1 Defi nizione dei campi sterici ed elettrostatici 39418.10.2 Relazione tra forma e distribuzione elettronica

ed attività biologica di un composto 39518.10.3 Vantaggi della CoMFA rispetto

alla QSAR tradizionale 39718.10.4 Potenziali problemi della CoMFA 39718.10.5 Altri metodi 3D QSAR 39818.10.6 Un caso particolare: gli inibitori

della polimerizzazione della tubulina 400

■ Esempio applicativo 5: Progettazione di un inibitore della timidilato sintasi 403

■ Esempio applicativo 6: Progettazione di un antagonista serotoninergico come possibile agente ansiolitico 407

PARTE E Argomenti selezionati in chimica farmaceutica

19 Agenti antibatterici 421 19.1 La storia degli agenti antibatterici 421

19.2 La cellula batterica 423

19.3 Meccanismi dell’azione antibatterica 423

19.4 Agenti antibatterici che agiscono nei confronti del

metabolismo cellulare (antimetaboliti) 424

19.4.1 Sulfamidici 424 Riquadro 19.1 Analoghi sulfamidici con ridotta tossicità 425

Riquadro 19.2 Trattamento di infezioni intestinali 42619.4.2 Esempi di altri antimetaboliti 428

19.5 Agenti antibatterici che inibiscono la sintesi della

parete cellulare 429

19.5.1 Penicilline 429 Riquadro 19.3 Proprietà cliniche di benzilpenicillina

e fenossimetilpenicillina 431 Riquadro 19.4 Pseudomonas aeruginosa 434

Indice XVII

Riquadro 19.5 Le isossazolil-penicilline 440 Riquadro 19.6 Aspetti clinici delle penicilline

β-lattamasi-resistenti 440 Riquadro 19.7 Profarmaci dell’ampicillina 442 Riquadro 19.8 Aspetti clinici delle penicilline ad

ampio spettro 44419.5.2 Cefalosporine 444

Riquadro 19.9 Sintesi delle cefalosporine con un gruppo metilico in posizione C3 448

Riquadro 19.10 Aspetti clinici delle cefalosporine 45019.5.3 Altri antibiotici β-lattamici 45019.5.4 Inibitori delle β-lattamasi 451

Riquadro 19.11 Aspetti clinici dei vari antibiotici β-lattamici 45219.5.5 Altri farmaci che agiscono sulla biosintesi della

parete cellulare batterica 454 Riquadro 19.12 Aspetti clinici di cicloserina,

bacitracina e vancomicina 458 19.6 Agenti antibatterici che agiscono sulla struttura

della membrana plasmatica 459

19.6.1 Valinomicina e gramicidina A 45919.6.2 Polimixina B 45919.6.3 Nanotubi killer 45919.6.4 Lipopeptidi ciclici 459

19.7 Agenti antibatterici che inibiscono la sintesi

proteica: traduzione 459

Riquadro 19.13 Aspetti clinici degli antibiotici agenti sulla membrana plasmatica 46019.7.1 Amminoglicosidi 46019.7.2 Tetracicline 461Riquadro 19.14 Aspetti clinici degli amminoglicosidi 46219.7.3 Cloramfenicolo 46219.7.4 Macrolidi 462

Riquadro 19.15 Aspetti clinici di tetracicline e cloramfenicolo 46319.7.5 Lincosamidi 46419.7.6 Streptogramine 46419.7.7 Ossazolidinoni 465

Riquadro 19.16 Aspetti clinici di macrolidi, lincosamidi, streptogramine e ossazolidinoni 465

19.8 Farmaci che agiscono sulla trascrizione e sulla

replicazione degli acidi nucleici 465

19.8.1 Chinoloni e fl uorochinoloni 46519.8.2 Amminoacridine 466Riquadro 19.17 Sintesi della ciprofl oxacina 467

Riquadro 19.18 Aspetti clinici di chinoloni e fl uorochinoloni 46719.8.3 Rifamicine 46819.8.4 Nitroimidazoli e nitrofurantoina 468

19.9 Agenti vari 468

Riquadro 19.19 Aspetti clinici di rifamicine ed agenti antibatterici vari 469

19.10 Resistenza ai farmaci 469

19.10.1 Resistenza al farmaco mediante mutazione 47019.10.2 Resistenza al farmaco mediante trasmissione

genetica 47019.10.3 Altri fattori che infl uenzano

la farmaco-resistenza 47019.10.4 La strada futura 471

Riquadro 19.20 Organoarsenicali come farmaci antiparassitari 473

20 Farmaci antivirali 475 20.1 Virus e malattie virali 475

20.2 Struttura dei virus 475

20.3 Il ciclo replicativo dei virus 476

20.4 La vaccinazione 477

20.5 Farmaci antivirali: principi generali 478

20.6 Farmaci antivirali contro virus a DNA 479

20.6.1 Inibitori della DNA polimerasi virale 479 Riquadro 20.1 Aspetti clinici degli inibitori

della DNA polimerasi virale 48220.6.2 Inibitori della polimerizzazione della tubulina 48220.6.3 Terapia antisenso 482

20.7 Farmaci antivirali contro virus a RNA: HIV 483

20.7.1 Struttura e ciclo replicativo dell’ HIV 48320.7.2 Terapia antivirale contro l’ HIV 484

Riquadro 20.2 Aspetti clinici dei farmaci antivirali usati contro l’ HIV 48520.7.3 Inibitori della trascrittasi inversa 48520.7.4 Inibitori della proteasi 487

Riquadro 20.3 Aspetti clinici degli inibitori della trascrittasi inversa 48820.7.5 Inibitori di altri bersagli 500

Riquadro 20.4 Aspetti clinici degli inibitori della proteasi 501

20.8 Farmaci antivirali agenti contro i virus a RNA:

virus dell’infl uenza 503

20.8.1 Struttura e ciclo replicativo del virus dell’ infl uenza 503

20.8.2 Bloccanti del canale ionico: adamantani 50520.8.3 Inibitori della neuramminidasi 506

20.9 Farmaci antivirali contro virus a RNA:

virus del raffreddore 514

20.10 Agenti antivirali ad ampio spettro 515

20.10.1 Agenti contro la sintetasi della citidina trifosfato 515

20.10.2 Agenti contro l’ idrolasi della S- adenosilomocisteina 516

20.10.3 Ribavirina (o virazolo) 51620.10.4 Interferoni 51620.10.5 Anticorpi e ribozimi 516

20.11 Bioterrorismo e vaiolo 517

21 Agenti anticancro 519 21.1 Il cancro: introduzione 519

21.1.1 Defi nizioni 51921.1.2 Le cause del cancro 51921.1.3 I difetti genetici che causano il cancro:

i proto-oncogeni e gli oncogeni 51921.1.4 Vie di trasduzione del segnale alterate 52021.1.5 Insensibilità ai segnali inibitori della crescita 52121.1.6 Alterazioni nella regolazione del ciclo cellulare 52121.1.7 Apoptosi e proteina p53 52221.1.8 I telomeri 52421.1.9 Angiogenesi 524

XVIII Indice

21.1.10 Invasione di tessuti e metastasi 52621.1.11 Trattamento del cancro 52621.1.12 La resistenza 528

21.2 Farmaci che agiscono direttamente sugli acidi

nucleici 529

21.2.1 Agenti intercalanti 529 Riquadro 21.1 Aspetti clinici degli agenti

intercalanti 53021.2.2 Agenti non intercalanti che inibiscono l’azione

degli enzimi topoisomerasi sul DNA 531 Riquadro 21.2 Aspetti clinici degli agenti non

intercalanti che inibiscono l’azione delle topoisomerasi sul DNA 53121.2.3 Agenti alchilanti e metallanti 532

Riquadro 21.3 Aspetti clinici degli agenti alchilanti e metallanti 53421.2.4 I tagliatori della catena 53521.2.5 La terapia antisenso 535

21.3 Farmaci che agiscono su enzimi:

gli antimetaboliti 535

21.3.1 Inibitori della diidrofolato reduttasi 53521.3.2 Inibitori della timidilato sintetasi 536

Riquadro 21.4 Aspetti clinici degli antimetaboliti 53821.3.3 Inibitori della ribonucleotide redattasi 53821.3.4 Inibitori dell’adenosina deaminasi 53921.3.5 Inibitori della DNA polimerasi 53921.3.6 Antagonisti purinici 540

21.4 Terapie a base di ormoni 540

21.4.1 Glucocorticoidi, estrogeni, progestinici ed androgeni 540

21.4.2 Agonisti LHRH 54121.4.3 Antiestrogeni 54121.4.4 Antiandrogeni 54221.4.5 Inibitori dell’aromatasi 542

21.5 Farmaci che agiscono sulle proteine strutturali 543

Riquadro 21.5 Aspetti clinici delle terapie a base di ormoni 54421.5.1 Agenti inibitori della polimerizzazione della

tubulina 54421.5.2 Agenti che inibiscono la depolimerizzazione

della tubulina 546 Riquadro 21.6 Aspetti clinici dei farmaci

che agiscono sulle proteine strutturali 547 21.6 Inibitori delle vie di trasduzione del segnale 547

21.6.1 Inibizione della farnesil transferasi e della proteina Ras 547

Riquadro 21.7 Sviluppo di un inibitore non peptidico della farnesil trasferasi 55121.6.2 Inibitori delle protein chinasi 551

Riquadro 21.8 Metodo generale per la sintesi del gefi tinib e dei suoi analoghi 554

Riquadro 21.9 Sintesi generale dell’ imatinib e di suoi analoghi 556

Riquadro 21.10 Progettazione del sorafenib 561 Riquadro 21.11 Aspetti clinici degli inibitori

delle chinasi 562 21.7 Inibitori enzimatici di vario tipo 563

21.7.1 Inibitori delle metalloproteasi di matrice 563 21.7.2 Inibitori delle ciclossigenasi 2 565

21.7.3 Inibitori del proteasoma 56521.7.4 Inibitori dell’ istone deacetilasi 56621.7.5 Altri bersagli enzimatici 566

21.8 Vari agenti anticancro 567

21.8.1 Agenti sintetici 56721.8.2 Composti di origine naturale 56821.8.3 Terapia con proteine 56921.8.4 Modulazione di interazioni tra fattore di

trascrizione e coattivatore 569 21.9 Anticorpi, anticorpi coniugati e terapia genica 570

21.9.1 Anticorpi monoclonali 570 Riquadro 21.12 Proprietà cliniche degli anticorpi

e dei coniugati farmaco-anticorpo 57021.9.2 Coniugati farmaco-anticorpo 57121.9.3 Terapia con complessi anticorpo-enzima

attivatori di profarmaci (“Antibody-Directed Enzyme Prodrug Th erapy”, ADEPT 572

Riquadro 21.13 Gemtuzumab: un coniugato farmaco-anticorpo 57321.9.4 Terapia con complessi anticorpo-abzima

attivatori di profarmaci (“Antibody-Directed Enzyme Prodrug Th erapy”, ADAPT) 574

21.9.5 Terapia con complessi gene-enzima attivatoridi profarmaci (“Gene-Directed Enzyme Prodrug Th erapy”, GDEPT) 574

21.9.6 Altre forme di terapia genica 575 21.10 Terapia fotodinamica 575

22 Colinergici, anticolinergici e anticolinesterasici 579

22.1 Il sistema nervoso periferico 579

22.2 Fibre nervose motorie del sistema nervoso

periferico 580

22.2.1 Il sistema nervoso motorio somatico 58022.2.2 Il sistema nervoso motorio autonomo 58122.2.3 Il sistema enterico 581

22.3 I neurotrasmettitori 581

22.4 Azioni del sistema nervoso periferico 582

22.5 Il sistema colinergico 582

22.5.1 La trasmissione del segnale nel sistema colinergico 582

22.5.2 Sistemi di controllo presinaptico 58322.5.3 Cotrasmettitori 583

22.6 Agonisti del recettore colinergico 584

22.7 Acetilcolina: struttura, relazioni struttura-attività e

legame al recettore 585

22.8 L’instabilità dell’acetilcolina 587

22.9 Progettazione di analoghi dell’acetilcolina 587

22.9.1 Impedimento sterico 58722.9.2 Eff etti elettronici 58822.9.3 Combinazione di eff etti sterici ed elettronici 589

22.10 Uso clinico di agonisti colinergici 589

22.10.1 Agonisti muscarinici 589 22.10.2 Agonisti nicotinici 589

22.11 Antagonisti del recettore colinergico

muscarinico 590

Indice XIX

22.11.1 Azioni e uso clinico degli antagonisti muscarinici 590

22.11.2 Antagonisti muscarinici 590 Riquadro 22.1 Marcatura per fotoaffi nità 593

22.12 Antagonisti del recettore colinergico nicotinico 594

22.12.1 Applicazioni degli antagonisti nicotinici 594 22.12.2 Antagonisti nicotinici 594

22.13 Struttura dei recettori 598

22.14 Acetilcolinesterasi ed anticolinesterasici 599

22.14.1 Eff etto degli anticolinesterasici 599 22.14.2 Struttura dell’enzima acetilcolinesterasi 599 22.14.3 Il sito attivo dell’acetilcolinesterasi 599

22.15 Farmaci anticolinesterasici 601

22.15.1 I carbammati 601 22.15.2 Composti organofosforici 603

22.16 Pralidossima: un antidoto per

gli avvelenamenti da organofosforici 605

22.17 Gli anticolinesterasici come farmaci nootropi

(“smart drugs”) 606

Riquadro 22.2 Il licopodio la sa lunga... 607

23 Farmaci attivi sul sistema nervoso adrenergico 609

23.1 Il sistema nervoso adrenergico 609

23.1.1 Il sistema nervoso periferico 60923.1.2 Il sistema nervoso centrale 609

23.2 Recettori adrenergici 609

23.2.1 Tipi di recettore adrenergico 60923.2.2 Distribuzione dei recettori 610Riquadro 23.1 Aspetti clinici degli agenti adrenergici 611

23.3 Agonisti endogeni dei recettori adrenergici 611

23.4 Biosintesi delle catecolammine 611

23.5 Metabolismo delle catecolammine 612

23.6 Neurotrasmissione 612

23.6.1 Il processo della neurotrasmissione 61223.6.2 Cotrasmettitori 61223.6.3 Recettori presinaptici e controllo

della neurotrasmissione 613 23.7 Bersagli molecolari dei farmaci adrenergici 614

23.8 Il sito di legame del recettore adrenergico 614

23.9 Relazioni struttura-attività 615

23.9.1 Gruppi di legame importanti delle catecolammine 615

23.9.2 Selettività per i recettori α- rispetto ai β-adrenergici 616

23.10 Agonisti adrenergici 617

23.10.1 Agonisti adrenergici generali 61723.10.2 Agonisti α1-, α2-, β1- e β3-adrenergici 61723.10.3 Agonisti β2-adrenergici e trattamento

dell’asma 618Riquadro 23.2 Sintesi del salbutamolo 619

23.11 Antagonisti del recettore adrenergico 620

23.11.1 α/ β-bloccanti generali 62023.11.2 α-bloccanti 620

23.11.3 β-bloccanti come farmaci del sistema cardiovascolare 621

Riquadro 23.3 Sintesi delle arilossipropanolammine 623Riquadro 23.4 Aspetti clinici dei β-bloccanti 623

23.12 Altri farmaci che infl uenzano la trasmissione

adrenergica 626

23.12.1 Farmaci che infl uenzano la biosintesi 62623.12.2 Farmaci che inibiscono la ricaptazione della

noradrenalina nelle vescicole di deposito 62723.12.3 Rilascio di noradrenalina dalle vescicole

di deposito 62723.12.4 Inibitori della ricaptazione di noradrenalina

nelle terminazioni nervose presinaptiche 62723.12.5 Inibizione degli enzimi metabolici 62923.12.6 Antagonisti dei recettori α2-adrenergici 630

24 Gli analgesici oppioidi 632 24.1 Storia dell’oppio 632

24.2 Il principio attivo: la morfi na 633

24.2.1 Isolamento della morfi na 63324.2.2 Struttura e proprietà 633Riquadro 24.1 Aspetti clinici della morfi na 634

24.3 Relazioni struttura-attività 634

24.4 Bersagli molecolari della morfi na:

i recettori oppioidi 636

24.5 La morfi na: farmacodinamica e farmacocinetica 636

24.6 Analoghi della morfi na 638

24.6.1 Variazione dei sostituenti 638 Riquadro 24.2 Sintesi degli analoghi della morfi na

N-alchilati 63924.6.2 Omologazione 63924.6.3 Semplifi cazione o scomposizione del farmaco 64024.6.4 Rigidifi cazione 644Riquadro 24.3 Gli oppioidi come agenti antidiarroici 644Riquadro 24.4 Sintesi delle oripavine 645

24.7 Agonisti e antagonisti 647

24.8 Peptidi oppioidi e oppioidi endogeni 648

24.8.1 Peptidi oppioidi endogeni 648 Riquadro 24.5 Confronto tra gli eff etti dei diversi

oppioidi sui loro recettori 64924.8.2 Analoghi delle encefaline 64924.8.3 Inibitori delle peptidasi 65024.8.4 Morfi na endogena 650

24.9 Sviluppi futuri 651

25 Farmaci antiulcera 653 25.1 L’ulcera peptica 653

25.1.1 Defi nizione 65325.1.2 Cause 65325.1.3 Terapia 65325.1.4 La secrezione acida gastrica 653

25.2 Gli antagonisti H2 654

25.2.1 L’ istamina ed i recettori istaminergici 65525.2.2 La ricerca di un “lead” 65625.2.3 Sviluppo di un prototipo: teoria della chelazione 659

XX Indice

25.2.4 Dagli agonisti parziali agli antagonisti: la scoperta della burimamide 660

25.2.5 La scoperta della metiamide 66125.2.6 La scoperta della cimetidina 66425.2.7 Cimetidina 665Riquadro 25.1 Sintesi della cimetidina 66625.2.8 Scoperta di analoghi della cimetidina 66725.2.9 Altri antagonisti H2 67025.2.10 Confronto tra antagonisti H1 e H2 67225.2.11 Gli antagonisti H2 ed i recettori H2 673

25.3 Inibitori della pompa protonica 673

25.3.1 Le cellule parietali e la pompa protonica 67325.3.2 Gli inibitori della pompa protonica 67425.3.3 Meccanismo dell’ inibizione 67525.3.4 Metabolismo degli inibitori

della pompa protonica 67625.3.5 Progettazione di omeprazolo ed esomeprazolo 676

Riquadro 25.2 Sintesi di omeprazolo ed esomeprazolo 679

25.3.6 Altri inibitori della pompa protonica 679 25.4 L’Helicobacter pylori e l’uso di agenti antibatterici 680

25.4.1 Trattamento 680 25.5 Farmaci tradizionali e fi toterapici 681

■ Esempio applicativo 7: Lo stato attuale della ricerca nell’ambito dei farmaci antidepressivi 683

Appendice 1: Aminoacidi proteinogenici 689

Appendice 2: Il codice genetico standard 690

Appendice 3: Trattamenti statistici impiegati nelle QSAR 691

Appendice 4: Funzionamento del sistema nervoso 694

Appendice 5: Microrganismi 698

Glossario 707

Titoli per approfondimenti 719

Indice analitico 721

Lista dei riquadri

Interesse generale

3.1 Il controllo esterno di enzimi da parte dell’ossido

nitrico 38

7.1 Una cura per l’avvelenamento da antigelo 88

7.2 Inibizione irreversibile per il trattamento

dell’obesità 90

7.3 Substrati suicidi 94

7.4 Progettare farmaci selettivi per isozimi 95

7.5 Azione di tossine su enzimi 97

8.1 Antagonisti come marcatori molecolari 107

8.2 L’estradiolo ed il recettore degli estrogeni 108

10.1 Farmaci antidepressivi che agiscono

sulle proteine di trasporto 136

10.2 Modulazione delle interazioni fattore di

trascrizione-coattivatore 140

10.3 Glicosfi ngolipidi 149

11.1 Metabolismo di un agente antivirale 164

12.1 Bersagli scoperti negli ultimi anni: le caspasi 188

12.2 Le insidie connesse con la scelta

di determinati bersagli 190

12.3 Indagini iniziali per valutare la potenziale

tossicità 191

12.4 Ottimizzazione selettiva degli effetti collaterali

(SOSA) 202

12.5 Prototipi da ligandi naturali 204

12.6 Esempi di casi fortuiti 205

12.7 Utilizzazione della spettroscopia NMR

per la ricerca di prototipi 207

12.8 La “click chemistry” in situ 208

13.1 Uso della tattica dell’estensione 228

13.2 Semplifi cazione 233

13.3 Tattiche di irrigidimento nella progettazione

dei farmaci 236

13.4 Un colpo di fortuna 239

14.1 Uso dei bioisosteri per favorire l’assorbimento 245

14.2 Riduzione del tempo di vita di un farmaco 250

14.3 Variazione dei gruppi esterei nei profarmaci 253

14.4 Profarmaci come mezzo per mascherare

tossicità ed effetti collaterali 255

14.5 Profarmaci come mezzo per migliorare

la solubilità in acqua 256

15.1 Studi del metabolismo nella progettazione

dei farmaci 270

16.2 Esempi di “nuclei centrali” (scaffold) 322

17.1 Minimizzazione dell’energia di un modello

dell’apomorfi na 334

17.2 Studio degli orbitali HOMO e LUMO 339

17.3 La dinamica molecolare per identifi care

conformazioni di strutture cicliche 343

17.4 Identifi cazione di una conformazione attiva 348

17.5 Costruzione di una mappa di un recettore 364

18.1 Alterazione di log P per rimuovere effetti

collaterali a carico del SNC 381

18.2 Attività insetticida di dietil fenilfosfati 384

18.3 Equazione di Hansch per una serie di composti

antimalarici 386

19.1 Analoghi sulfamidici con ridotta tossicità 425

19.2 Trattamento di infezioni intestinali 426

19.5 Le isossazolil-penicilline 440

19.7 Profarmaci dell’ampicillina 442

19.20 Organoarsenicali come farmaci antiparassitari 473

21.7 Sviluppo di un inibitore non peptidico

della farnesil transferasi 551

21.10 Progettazione del sorafenib 561

21.13 Gemtuzumab: un coniugato

farmaco-anticorpo 573

22.1 Marcatura per fotoaffi nità 593

22.2 Il licopodio la sa lunga... 607

24.3 Gli oppioidi come agenti antidiarroici 644

Sintesi

15.2 La sintesi dell’ebalzotano 279

15.3 Sintesi dell’ICI D7114 280

16.1 Sintesi combinatoriale dinamica di dimeri

della vancomicina 319

19.9 Sintesi delle cefalosporine con un gruppo

metilico in posizione C3 448

19.17 Sintesi della ciprofl oxacina 467

21.8 Metodo generale per la sintesi del gefi tinib e

dei suoi analoghi 554

21.9 Sintesi generale dell’imatinib e di suoi analoghi 556

23.2 Sintesi del salbutamolo 619

23.3 Sintesi delle arilossipropanolammine 623

24.2 Sintesi di analoghi della morfi na N-alchilati 639

24.4 Sintesi delle oripavine 645

25.1 Sintesi della cimetidina 666

25.2 Sintesi di omeprazolo ed esomeprazolo 679

EA2.1 Sintesi del captopril e dell’enalaprilato 290

EA4.1 Sintesi della oxamnichina 302

Correlazioni cliniche

19.3 Proprietà cliniche della benzilpenicillina e

fenossimetilpenicillina 431

19.4 Pseudomonas aeruginosa 434

19.6 Aspetti clinici delle penicilline β-lattamasi-

resistenti 440

19.8 Aspetti clinici delle penicilline ad ampio

spettro 444

19.10 Aspetti clinici delle cefalosporine 450

19.11 Aspetti clinici dei vari antibiotici β-lattamici 452

19.12 Aspetti clinici di cicloserina, bacitracina e

vancomicina 458

19.13 Aspetti clinici degli antibiotici agenti sulla

membrana plasmatica 460

19.14 Aspetti clinici degli amminoglicosidi 462

19.15 Aspetti clinici di tetracicline e cloramfenicolo 463

19.16 Aspetti clinici di macrolidi, lincosamidi,

streptogramine e ossazolidinoni 465

19.18 Aspetti clinici di chinoloni e fl uorochinoloni 468

19.19 Aspetti clinici di rifamicine ed agenti

antibatterici vari 469

20.1 Aspetti clinici degli inibitori della DNA

polimerasi virale 482

20.2 Aspetti clinici dei farmaci antivirali usati

contro l’HIV 485

20.3 Aspetti clinici degli inibitori della trascrittasi

inversa 488

20.4 Aspetti clinici degli inibitori della proteasi 501

21.1 Aspetti clinici degli agenti intercalanti 530

21.2 Aspetti clinici degli agenti non intercalanti

che inibiscono l’azione delle topoisomerasi

sul DNA 531

21.3 Aspetti clinici degli agenti alchilanti

e metallanti 534

21.4 Aspetti clinici degli antimetaboliti 537

21.5 Aspetti clinici delle terapie a base di ormoni 544

21.6 Aspetti clinici dei farmaci che agiscono sulle

proteine strutturali 547

21.11 Aspetti clinici degli inibitori delle chinasi 562

21.12 Proprietà cliniche degli anticorpi

e dei coniugati farmaco-anticorpo 570

23.1 Aspetti clinici degli agenti adrenergici 611

23.4 Aspetti clinici dei β-bloccanti 623

24.1 Aspetti clinici della morfi na 634

24.5 Confronto tra gli effetti dei diversi oppioidi

sui loro recettori 649

EA3.1 Proprietà cliniche di artemisinina e analoghi 296

XXII Lista dei riquadri