Introducción Anatomía y Fisiología de la Investig clínica

3.a EDICIÓN

DISEÑO DE INVESTIGACIONES CLÍNICAS STEPHEN B. HULLEY STEVEN M. CUMMINGS WARREN S. BROWNER DEBORAH G. GRADY THOMAS B. NEWMAN

C l Wolters Kluwer Lippincott Williams & Wilkins

Introducción: anatomía y fisiología de la investigación clínica

Stephen B. Hulley, Thomas B. Newman ySteven R. Cummings

Este capítulo presenta la investigación clínica desde dos puntos de vista, estable-ciendo temas que discurren a la par a lo largo del libro. Uno de ellos es la anatomía de la investigación: en qué se piensa. Constituye los elementos tangibles del plan del estudio: la pregunta de investigación, el diseño, los participantes, las mediciones o determinaciones, el cálculo del tamaño de la muestra, etc. El objetivo de un inves-tigador es crear estos elementos de un modo que hará el proyecto viable, eficiente y rentable.

El otro tema es la fisiología de la investigación: cómo funciona. Los estudios son útiles en la medida en que proporcionan inferencias válidas, primero sobre lo que ocurrió en la muestra del estudio y después sobre cómo se generalizan estos datos (hallazgos) del estudio a las personas que no han participado en el estudio. El ob-jetivo es reducir al mínimo los errores, aleatorio y sistemático, que amenazan a las conclusiones basadas en estas inferencias.

La separación de ambos temas es artificial, del mismo modo que la anatomía del cuerpo humano no tiene mucho sentido sin comprender algo de su fisiología. Aunque la separación tiene la misma ventaja: aclara nuestras ideas sobre un asunto complejo.

ANATOMÍA DE LA INVESTIGACIÓN: EN QUÉ SE PIENSA

La estructura de un proyecto de investigación empieza en su protocolo, el plan del estudio por escrito. Los protocolos son elementos que se usan para buscar finan-ciación, pero también tienen una función científica esencial: ayudar al investigador a organizar su estudio de un modo lógico, enfocado y eficiente. En la tabla 1-1, se esbozan los componentes de un protocolo. Aquí presentamos todo el conjunto, en los siguientes capítulos del libro ampliaremos cada componente y volveremos a re-unir todas las piezas en el capítulo 19.

Pregunta de investigación La pregunta de investigación es el objetivo del estudio, la incertidumbre que

el investigador desea resolver. A menudo estas preguntas se inician con una preo-

3

4 Elementos básicos

Tabla 1-1. Esbozo del protocolo del estudio

Elemento Objetivo

Antecedentes e importancia

Diseño

Preguntas de investigación ¿Qué preguntas tratará el estudio?

¿Por qué son importantes estas preguntas?

¿Cómo se estructura el estudio? Marco temporal Enfoque epidemiológico

Participantes Criterios de selección

¿Quiénes son los participantes y cómo se los seleccionará?

Diseño del muestreo

Variables ¿Qué mediciones se realizarán? Variables predictoras Variables de confusión Variables de resultado

Temas estadísticos ¿Qué tamaño tiene el estudio y cómo se analizará? Hipótesis Tamaño de la muestra Método analítico

cupación general que debe reducirse a un tema concreto que se pueda investigar. Considere, por ejemplo, la pregunta general:

¿Deberíamos córner más pescado?

Es un buen punto de partida, pero la pregunta se ha de centrar antes de empezar la fase de planificación. Con frecuencia esto supone fragmentar la pregunta en com-ponentes más específicos y elegir uno o dos de ellos para elaborar el protocolo a su alrededor. He aquí algunos ejemplos:

¿Con qué frecuencia comen pescado los estadounidenses?

El consumo de pescado ¿reduce el riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares?

¿Existe riesgo de intoxicación por mercurio si los ancianos aumentan el consumo depescado?

¿Tienen los complementos de aceite de pescado los mismos efectos sobre las enferme-dades cardiovasculares que el pescado de la dieta ?

¿Qué complementos de aceite de pescado no hacen que las personas huelan a pes-cado?

Introducción: anatomía y fisiología de la investigación clínica 5

Una buena pregunta de investigación debe superar la prueba «¿Y qué?». Lograr la respuesta ha de contribuir de forma provechosa a nuestros conocimientos. El acrónimo F I N E R indica cinco características esenciales de una buena pregunta de investigación: debe ser factible (viable), interesante, novedosa, ética y relevante (cap. 2).

Antecedentes e importancia El apartado sobre los antecedentes y la importancia de un protocolo describe el

estudio propuesto dentro de un contexto y proporciona su fundamento: ¿Qué se co-noce del tema que se aborda? ¿Por qué es importante la pregunta de la investigación? ¿Qué tipo de respuestas proporcionará el estudio? En esta sección se mencionan in-vestigaciones anteriores importantes (incluso el trabajo de los propios investigadores), y se señalan los problemas que surgieron y qué cuestiones han quedado sin resolver. Se especifica aquí también de qué forma los hallazgos del estudio propuesto ayudarán a resolver estas cuestiones y conducirán a nuevos conocimientos científicos, y cómo influirán en las directrices sobre la práctica o la política de salud pública. Con frecuencia el trabajo en este apartado producirá modificaciones de la pregunta de investigación.

Diseño

El diseño de un estudio es un asunto complejo. Una decisión fundamental es si se adopta una actitud pasiva en la observación de los acontecimientos que tengan lugar en los participantes del estudio en un estudio observacional o se realiza una intervención y se examina sus efectos sobre estos acontecimientos en un ensayo clínico (tabla 1-2). Entre los estudios observacionales, dos diseños habituales son los estudios de cohortes, en los que las observaciones se realizan en un grupo de personas que se controla durante un período de seguimiento, y los estudios trans-versales, en los que las observaciones se realizan en una sola ocasión. Los estudios de cohortes pueden ser dividos en estudios prospectivos, que se inician en el presente y controlan a los participantes en el futuro, y estudios retrospectivos, que examinan la información y las muestras que se han recogido en el pasado. Una tercera opción habitual es el diseño de casos y controles, en el que el investigador compara a un grupo de personas con una enfermedad o afección con otro grupo que no la presen-ta. Entre las opciones de ensayos clínicos, el ensayo aleatorizado y enmascarado suele ser el mejor diseño, aunque los diseños no aleatorizados y sin enmascaramiento son más adecuados para algunas preguntas de investigación.

No existe un enfoque que sea siempre mejor que los otros, y cada pregunta de investigación precisa un enjuiciamiento sobre qué diseño es el más eficiente para lograr una respuesta satisfactoria. A menudo se sostiene que el estudio aleatorizado y enmascarado es el mejor diseño para establecer la causalidad y la efectividad de las intervenciones, pero hay muchas situaciones en las que un estudio observacional es una mejor elección o la única opción viable. El coste relativamente bajo de los estudios de casos y controles y su adecuación para los resultados poco frecuentes los hacen atractivos para algunas preguntas. En la elección de los diseños para el estudio de las pruebas diagnósticas se aplican consideraciones especiales. Estos te-mas se exponen en los capítulos 7 a 12, en cada uno de los cuales se aborda un tipo concreto de diseño.


Tabla 1-2. Ejemplos de diseños habituales de investigación clínica usados para observar si el consumo de pescado disminuye el riesgo de sufrir enfermedad coronaria

D i s e ñ o d e i e s t u d i o

Estudio de cohortes

Estudio transversal

Estudio de caso-control

C a r a c t e r í s t i c a e s e n c i a l E j e m p l o

D i s e ñ o s d e o b s e r v a c i ó n

Grupo seguido en el tiempo

Grupo examinado en un momento determinado

Dos grupos seleccionados según la presencia o la ausencia de una respuesta

El investigador determina el consumo de pescado al principio y, periódicamente, examina a los participantes en visitas de seguimiento, para observar si los que consumen más pescado tienen menos episodios de enfermedad coronaria.

Se pregunta a los participantes sobre el consumo actual y anterior de pescado, y se relacionan los resultados con los antecedentes de coronariopatía y la puntuación actual del calcio coronario.

Se examina a un grupo de pacientes con enfermedad coronaria (los «casos»} y se les compara con un grupo sin enfermedad coronaria [los «controles»], preguntando sobre el consumo anterior de pescado.

D i s e ñ o d e l e n s a y o c l í n i c o

Ensayo aleatorizado y enmascarado

Dos grupos creados por un proceso aleatorio y una intervención enmascarada

Se asignan pacientes de forma aleatoria para que reciban complementos de aceite de pescado o un placebo, y se realiza un seguimiento de ambos grupos de tratamiento durante varios años para observar la incidencia de enfermedad coronaria.

U n a secuencia típica para estudiar un asunto se inicia c o n un estudio observacio-nal de un t ipo q u e , c o n frecuencia, se d e n o m i n a descr ipt ivo . Es tos estudios exploran la conf iguración del terreno : p o r e j emplo , descr ibiendo distr ibuciones de enfermeda-des y características relacionadas c o n la salud en la poblac ión :

¿ Cuál es la cantidad promedio de porciones de pescado a la semana en la dieta de los estadounidenses con antecedentes de enfermedad coronaria?

L o s estudios descriptivos suelen ir seguidos o a c o m p a ñ a d o s p o r estudios analí -t i c o s q u e evalúan asociac iones para permit ir inferencias sobre re laciones de causa y e fec to :

¿Existe una asociación entre el consumo de pescado y el riesgo de infarto de mio-cardio recurrente en las personas con antecedentes de una historia de enfermedad coronaria?


El paso final suele ser un ensayo clínico para establecer los efectos de una inter-vención:

El tratamiento con cápsulas de aceite de pescado ¿reduce la mortalidad total en las personas con enfermedad coronaria ?

Los ensayos clínicos se suelen realizar relativamente tarde en una serie de estudios de investigación sobre una determinada pregunta, porque tienden a ser más difíciles y caros, y para responder más definitivamente a las preguntas más concretas que surgen de los hallazgos de los estudios observacionales.

Es útil caracterizar un estudio en una sola frase que resuma el diseño y la pregun-ta de investigación. Si el estudio tiene dos fases importantes, se ha de mencionar el diseño de cada una de ellas.

Este es un estudio transversal sobre los hábitos dietéticos de personas de 50 a 69 años de edad con antecedentes de enfermedad coronaria, seguido por un estudio de co-hortes prospectivo sobre si el consumo de pescado se asocia a un riesgo bajo de sufrir posteriores episodios coronarios.

Esta frase es el análogo de investigación a la frase que inicia un informe médico de un residente sobre un nuevo ingreso hospitalario: «Mujer policía caucásica de 62 años de edad que presentó dos horas antes de su ingreso dolor torácico opresivo que irradiaba al hombro izquierdo». Algunos diseños no encajan fácilmente en las categorías enu-meradas anteriormente y su clasificación con una sola frase puede ser sorprendente-mente difícil. Merece la pena el esfuerzo: una descripción precisa del diseño y de la pregunta de investigación aclara las ideas del investigador y resulta útil para orientar a los colaboradores y asesores.

Participantes en el estudio

Se debe tomar dos decisiones importantes al elegir a los participantes en el estudio (cap. 3). La primera es especificar los criterios de inclusión y exclusión que definen la población en estudio: los tipos de pacientes más adecuados para la pregunta de in-vestigación. La segunda decisión se refiere al modo de reunir a suficientes personas a partir de un subgrupo accesible de esta población para que participen en el estudio. Por ejemplo, el estudio sobre el consumo de pescado en personas con enfermedad corona-ria podría identificar a pacientes atendidos en la consulta con códigos diagnósticos de infarto de miocardio, angioplastia o injerto con bypass coronario en su historia clínica electrónica. Las decisiones sobre qué pacientes hay que estudiar son soluciones de compromiso; el estudio de una muestra al azar de personas con enfermedad coronaria de todo el país (o al menos de varios lugares y entornos de atención médica diferentes) aumentaría la posibilidad de generalizar, pero sería mucho más difícil y costoso.

Variables

Otro grupo importante de decisiones en el diseño de un estudio se refiere a la elección de las variables que se va a medir (cap. 4). Un estudio sobre el consumo de pescado en la dieta, por ejemplo, podría preguntar sobre diferentes tipos de pescado que contienen difé-

8 E lementos básicos

rentes niveles de ácidos grasos omega 3 e incluir preguntas sobre el tamaño de la porción, si el pescado era frito o al horno, y si el paciente toma complementos de aceite de pescado.

En un estudio analítico el investigador estudia las asociaciones entre variables para predecir los resultados y extraer inferencias sobre causa y efecto. Al considerar la asociación entre dos variables, la que se observa primero o es más probable que sea causal en entornos biológicos se denomina variable predictora; la otra se deno-mina variable de resultado o variable dependiente.1 La mayoría de los estudios observacionales tienen muchas variables predictoras (edad, raza, sexo, antecedentes de tabaquismo, consumo de pescado y complemento de aceite de pescado) y varias variables de resultado (infartos, ictus, calidad de vida, mal olor).

Los ensayos clínicos examinan los efectos de una intervención (un tipo especial de variable predictora que el investigador manipula) como el tratamiento con cápsulas de aceite de pescado. Este diseño permite observar los efectos sobre la variable de resultado usando la aleatorización para controlar la influencia de las variables de confusión (o factores de confusión), otros factores de predicción del resultado como el consumo de carne roja o el nivel de consumo que podrían estar relacionados con el pescado de la dieta y confundir la interpretación de los hallazgos.

Datos estadísticos

Los investigadores deben elaborar planes para calcular el tamaño de la muestra y para controlar y analizar los datos del estudio. Esto implica generalmente la especifi-cación de una hipótesis (cap. 5):

Hipótesis: Las mujeres de 50 a 69 años de edad con enfermedad coronaria que tomen complementos de aceite de pescado tendrán un riesgo menor de sufrir infarto de miocardio que las que no lo hagan.

Esta es una versión de la pregunta de investigación que proporciona la base para probar la significación estadística de los hallazgos. La hipótesis permite también al investigador calcular el tamaño de la muestra: el número de personas necesario para observar la diferencia esperada en el resultado entre grupos de estudio con probabi-lidad o poder estadístico (o potencia) razonable (cap. 6). En los estudios puramente descriptivos (¿qué proporción de personas con enfermedad coronaria toma complementos de aceite de pescado?) no intervienen pruebas de significación estadística y, por tanto, no se precisa una hipótesis; en lugar de ello se puede calcular el número de personas necesario para producir intervalos de confianza relativamente limitados para las me-dias, las proporciones u otros valores estadísticos descriptivos.

FISIOLOGÍA DE LA INVESTIGACIÓN: CÓMO FUNCIONA

El objetivo de la investigación clínica es extraer inferencias de los hallazgos del estudio sobre la naturaleza del universo exterior (fig. 1-1). En la interpretación de

1 Las variables predictoras se denominan a veces variables independientes y las variables de resultado variables dependientes, pero este uso es algo confuso, particularmente porque independiente significa algo bastante diferen-te en el contexto de los análisis multivariantes.


un estudio intervienen dos grupos principales de inferencias (se ilustra de derecha a izquierda en la tig. 1-2). La inferencia #1 alude a la validez interna, el grado en el que el investigador extrae las conclusiones correctas sobre lo que realmente ocurrió en el estudio. La inferencia #2 alude a la validez externa (también llamada posibili-dad de generalización), el grado en el que se puede aplicar de forma adecuada esas conclusiones a las personas y episodios no incluidos en el estudio.

VERDAD EN Inferencia HALLAZGOS EL UNIVERSO M DEL ESTUDIO

Fig. 1 - 1 . Los datos de un estudio conducen a inferencias sobre el universo exterior.

Cuando un investigador planifica un estudio, invierte el proceso, trabajando de izquierda a derecha en la mitad inferior de la figura 1 -2 con el objetivo de aumentar al máximo la validez de esas inferencias al final del estudio. Diseña un plan de estudio en el que la elección de la pregunta de investigación, los participantes y las mediciones au-menta la validez externa del estudio y conduce a la implementación con un alto grado de validez interna. En los siguientes apartados tratamos sobre el diseño y la implemen-tación antes de volver a los errores que amenazan la validez de estas inferencias.

Extracción de conclusiones

Diseño e implementación

Fig. 1 -2 . El proceso efe diseño e implementación de un proyecto de investigación proporciona el marco adecuado para extraer conclusiones a partir de los hallazgos.

Diseño del estudio Considérese esta sencilla pregunta descriptiva:

¿Cuál es la prevaleneia del uso regular de complementos de aceite de pescado entre las personas con enfermedad coronaria ?

Esta pregunta no se puede contestar con una exactitud perfecta porque sería imposible estudiar a todos los pacientes con enfermedad coronaria y los métodos para descubrir si una persona toma aceite de pescado son imperfectos. Por lo tanto, el investigador se contenta con una pregunta relacionada que se pueda responder en el estudio:

VERDAD EN EL UNIVERSO

Inferencia VERDAD EN EL ESTUDIO

Inferencia HALLAZGOS DEL ESTUDIO

Pregunta de investigación Diseño

Plan del estudio Implementación

Estudio real

VALIDEZ EXTERNA

VALIDEZ INTERNA


Entre una muestra de pacientes atendidos en la consulta del investigador que pre-sentan un diagnóstico anterior de enfermedad coronaria y que respondieron a un cuestionario enviado por correo, ¿qué proporción afirmó que tomaba complementos de aceite de pescado P

En la figura 1-3, se ilustra la transformación desde la pregunta de investigación hasta el plan del estudio. Un componente importante de esta transformación es la elección de una muestra de participantes que representarán a la población. El grupo de participantes especificado en el protocolo puede ser sólo una muestra de la po-blación de interés porque existen barreras prácticas para estudiar a toda la población. La decisión de estudiar a pacientes en la consulta del investigador identificados a través del sistema de historias clínicas electrónicas es una solución de compromiso. Es factible estudiar esta muestra, pero puede producir una prevalencia de consumo de aceite de pescado diferente de la que se encuentra en todas las personas con enfer-medad coronaria.

El otro componente importante de la transformación es la elección de variables que representarán los fenómenos de interés. Las variables especificadas en el plan del estudio suelen ser representantes de estos fenómenos. La decisión de usar un cuestionario de autoevaluación para valorar el consumo de aceite de pescado es una forma rápida y barata de recoger información, pero ésta no será totalmente exacta. Algunas personas tal vez no recuerden o comuniquen exactamente lo que toman en una semana típica, otras pueden anotar lo que piensan que deben tomar y algunas quizá estén tomando productos que no saben que deberían incluir.


Pregunta de investigación

Inferencia //

Errores

Diseño

VERDAD EN EL ESTUDIO

Plan del estudio

VALIDEZ EXTERNA

Fig. 1 - 3 . Errores de diseño: si la muestra pretendida y las variables no representan a la población diana y los fenómenos de interés, estos errores pueden alterar las inferencias sobre lo que realmente ocurre en la población.


En resumen, cada una de las diferencias de la figura 1-3 entre la pregunta de investigación y el plan del estudio tiene el propósito de hacer que el estudio sea más práctico. El coste de este aumento de la utilidad práctica, sin embargo, es el riesgo de que los cambios del diseño hagan que el estudio lleve a una conclusión errónea o engañosa porque su diseño responda algo diferente a partir de la pregunta de interés de la investigación.

Implementación del estudio

Volviendo a la figura 1 -2, el lado derecho se dedica a la implementación y el grado en el que el estudio real cumple el plan del estudio. La cuestión aquí es el problema de una respuesta incorrecta a la pregunta de investigación porque el modo como se consiguió la muestra, y se realizaron las mediciones, difería de forma notable del modo en que Rieron diseñadas (fig. 1-4).

La muestra real de participantes en el estudio casi siempre es diferente de la muestra propuesta. Los planes para estudiar, por ejemplo, a todos los pacientes con enfermedad coronaria elegibles se podrían alterar debido a diagnósticos incompletos en la historia clínica electrónica, direcciones erróneas del cuestionario enviado o re-chazo a participar. Las personas que aceptan participar pueden tener una frecuencia de consumo de aceite de pescado diferente de la que tienen las que no están intere-sadas en hacerlo. Además de estos problemas con los participantes, las mediciones reales pueden diferir de las propuestas. Si el formato del cuestionario no está claro, las


Plan del estudio

Muestra propuesta Los 215 pacientes

con antecedente de enfermedad coronaria

atendidos en la consulta en el último año

Inferencia //

t Errores V

L Diseño

HALLAZGOS DEL ESTUDIO

Estudio real

Participantes reales Los 104 pacientes con diagnóstico de

enfermedad coronaria en el registro del último año que rellenaron el

cuestionario

Variables propuestas Comunicación de uso de complementos de aceite

de pescado VALIDEZ INTERNA

Mediciones reales Respuestas a los puntos

del cuestionario sobre complementos de aceite

de pescado v y

Fig. 1 -4 . Errores de realización: si los participantes y las mediciones reales no representan la muestra y las variables propuestas, estos errores pueden alterar las inferencias sobre lo que realmente ocurre en el estudio.

1 2 Elementos básicos

personas a veces se confunden y marcan la casilla equivocada o, simplemente, omiten la pregunta por error.

Estas diferencias entre el plan del estudio y el estudio real pueden alterar la res-puesta a la pregunta de investigación. La figura 1-4 muestra que los errores de la ejecución del estudio se añaden a errores del diseño y conducen a una respuesta errónea o engañosa a la pregunta de investigación.

Inferencia causal

Un tipo especial de problema de validez surge en los estudios que examinan la asociación entre una variable predictora y una variable de resultado con el fin de obtener una inferencia causal. Si un estudio de cohortes halla una asociación entre el consumo de pescado y los episodios coronarios, ¿representa esto una relación de causa y efecto, o es el pescado un inocente espectador en una red de causación que implica otras variables? La reducción de la probabilidad de confusión y otras expli-caciones contrarias es uno de los principales retos que tiene el diseño de un estudio observacional (cap. 9).

Los errores de la investigación

Ningún estudio está libre de errores y el objetivo es aumentar al máximo la validez de las inferencias a partir de lo que sucedió en la muestra del estudio a la población real. Las inferencias erróneas pueden ser tratadas en la fase de análisis de la investigación, pero es mejor estrategia centrarse en el diseño y la implementación

Inferencia / /

Inferencia //

Diseño

VALIDEZ EXTERNA

) Implementación

VALIDEZ INTERNA

Fig. 1 - 5 . Errores de investigación. Estos detalles de los recuadros de errores de las figuras 1 - 3 y 1 - 4 muestran estrategias para controlar el error aleatorio y el error sistemático en las fases del estudio de diseño, implementación y análisis.


(fig. 1-5) , lo que impide que ocurran errores en primer lugar en la medida en que esto sea práctico.

Los dos tipos principales de errores que interfieren con inferencias de investiga-ción son el error aleatorio y el error sistemático. La distinción es importante porque las estrategias para minimizarlos son bastante diferentes.

El error aleatorio es un resultado erróneo debido al azar: fuentes de variación con la misma probabilidad de alterar los cálculos del estudio en una u otra dirección. Si la prevaleneia verdadera de consumo de complementos de aceite de pescado en pacientes de 50 a 69 años de edad con enfermedad coronaria es el 20%, una muestra bien diseñada de 100 pacientes de esa población podría contener exactamente 20 pacientes que consumen esos complementos. Sin embargo, es más probable que la muestra contuviera un número próximo, como 18, 19, 21 o 22. En ocasiones el azar produciría una cifra notablemente diferente, como 12 o 28. Entre las diversas técnicas para reducir la influencia del error aleatorio (cap. 4) la más sencilla consis-te en aumentar el tamaño de la muestra. El uso de una muestra de mayor tamaño disminuye la probabilidad de que se produzca un resultado erróneo al aumentar la precisión de la estimación: (el grado en el que la prevaleneia observada se aproxima al 20% cada vez que se obtiene una muestra).

El error sistemático es un resultado erróneo debido al sesgo: fuentes de va-riación que alteran los datos del estudio en una dirección. Una ilustración es la decisión en la figura 1-3 de estudiar a pacientes en la consulta del investigador, donde los patrones de tratamiento locales han respondido a su interés en el tema y es más probable que sus compañeros médicos recomienden aceite de pescado que el promedio en Estados Unidos. El aumento del tamaño de la muestra carece de efecto sobre el error sistemático. El único modo de aumentar la exactitud de la estimación (el grado en que ésta se aproxima al valor verdadero) es diseñar el estudio de un modo que reduzca el tamaño de los diversos sesgos o proporcione alguna información sobre ellos. LTn ejemplo sería comparar resultados con los de una segunda muestra de pacientes con enfermedad coronaria obtenida de otro entorno, por ejemplo, examinar si los datos de los pacientes atendidos en una con-



Población diana

Fenómenos ele interés

Inferencia « it

Error aleatorio y erny

. s i s temát ico .

Diseño

VALIDEZ EXTERNA


Plan del estudio

Inferencia « it

Error aleatorio y error

. s is temát ico ,

Muestra propuesta

Variables propuestas

Implementación

VALIDEZ INTERNA

HALLAZGOS DEL ESTUDIO

Estudio real

Participantes reales

Mediciones reales

Fig . 1 - 6 . R e s u m e n de la fisiología de la invest igación: c ó m o f u n c i o n a .

1 4 Elementos básicos

sulta de cardiología son diferentes a los encontrados en pacientes de una consulta ginecológica.

Los ejemplos cié error aleatorio y error sistemático de los dos párrafos anteriores son componentes del error de muestreo, que amenaza las inferencias desde los parti-cipantes en el estudio a la población. Ambos tipos de errores (aleatorio y sistemático) pueden contribuir también al error de medición, que amenaza las inferencias desde las mediciones del estudio a los fenómenos de interés. Una ilustración del error de medición aleatorio es la variación en la respuesta cuando se proporciona al paciente el cuestionario de la dieta en varias ocasiones. Un ejemplo de error de medida sistemático es la infravaloración de la prevalencia del consumo de aceite de pescado debido a una falta de claridad en la forma de expresar la pregunta. En los capítulos 3 y 4 se ofrecen más estrategias para controlar todas estas fuentes de error.

En la figura 1-6 se resumen los conceptos que se han presentado en las páginas anteriores. El logro de la respuesta correcta a la pregunta de investigación se obtiene diseñando e implementando el estudio de manera que mantenga los errores inferen-ciales en un nivel aceptable.

DISEÑO DEL ESTUDIO

Protocolo del estudio El proceso de elaborar el plan del estudio comienza con la pregunta de inves-

tigación realizada en una frase, descrita anteriormente. Se producen entonces en secuencia tres versiones del plan del estudio, cada una mayor y más detallada que la precedente:

• Esbozo de los elementos del estudio (tabla 1-1 y apéndice 1-1). Este inicio de una página actúa como una lista de comprobación normalizada para recordar al investigador que debe incluir todos los componentes. Es importante señalar tam-bién que la secuencia tiene una lógica ordenada que ayudará a aclarar la idea del investigador acerca del asunto.

• Protocolo del estudio. Esta ampliación del esbozo del estudio puede oscilar entre 5 y 25 páginas más, y se usa para planificar el estudio con el fin de solicitar finan-ciación. A lo largo del libro se exponen las partes del protocolo, y se reúnen en el capítulo 19.

• Manual de instrucciones. Esta recopilación de instrucciones específicas sobre el procedimiento, cuestionarios y otros materiales está diseñada para asegurar un método uniforme y normalizado con el objetivo de realizar el estudio con un buen control de calidad (caps. 4 y 17).

La pregunta de investigación y el esbozo del estudio se deben redactar en una primera etapa. Reflejar las ideas en un papel transforma las ideas vagas en planes espe-cíficos y proporciona una base concreta para obtener opiniones de compañeros y asesores. Hacerlo constituye un reto (es más fácil hablar de las ideas que escribirlas), pero las recompensas son un inicio más rápido y un proyecto mejor.

El apéndice 1 -1 proporciona un ejemplo de un esbozo de estudio. Estos planes tratan más sobre la anatomía de la investigación (tabla 1-1) que sobre su fisiología (fig. 1 -6), por

Introducción: anatomía y fisiología de la investigación clínica 1 5

lo que el investigador debe recordar los errores que pueden producirse en el momento de obtener inferencias sobre lo que sucedió en la muestra del estudio y el modo en que esto se aplica a la población. Las virtudes y los problemas de un estudio se descubren a veces al considerar explícitamente cómo la pregunta que es probable que responda el es-tudio difiere de la pregunta de investigación, dados los planes para obtener participantes y realizar las mediciones, y dados los posibles problemas de implementación.

Con el esbozo del estudio en la mano y las inferencias propuestas en la mente, el investigador puede pasar a los detalles de su protocolo. Aquí se incluye la obtención de opiniones de compañeros, el bosquejo de métodos específicos de reclutamiento y de medición, la consideración de la idoneidad científica y ética, el cambio de la pregunta y el esbozo del estudio, las pruebas preliminares de métodos específicos de reclutamiento y medición, la realización de más cambios, la obtención de más opinio-nes, etc. Este proceso iterativo constituye la naturaleza del diseño de la investigación y será el tema del resto de este libro.

Concesiones Los errores son una parte inherente de todos los estudios. El principal tema es si

estos errores serán lo suficientemente grandes para cambiar las conclusiones de modo importante. Cuando se diseña un estudio, el investigador se encuentra en una posi-ción muy parecida a la de un miembro del sindicato negociando un nuevo contrato. Este empieza con una lista de deseos: menos horas de trabajo, más dinero, beneficios sanitarios, etc. Luego debe hacer concesiones, manteniendo las cosas que son más im-portantes y renunciando a las que no son esenciales. Al final de las negociaciones hay un paso crucial: mira el mejor contrato que podría negociar y decide si se ha vuelto tan malo que ya no merece la pena.

El mismo tipo de concesiones debe hacer un investigador cuando transforma la pregunta de investigación en el plan del estudio y considera los posibles problemas de implementación. En un lado están los temas de la validez interna y externa; en el otro, la viabilidad. A veces se omite el último paso esencial del negociador del sindi-cato. Una vez que ha sido formulado el plan del estudio, el investigador debe decidir si trata adecuadamente la pregunta cié investigación y si ésta se puede implementar con unos niveles de error aceptables. A menudo la respuesta es no, y será necesario empezar el proceso de nuevo. Pero ¡ánimo! Los buenos científicos se distinguen no tanto por sus ideas de investigación uniformemente buenas como por su tenacidad en dar vueltas a las que no funcionan e intentarlo de nuevo.

RESUMEN 1. La anatomía de la investigación es el conjunto de elementos tangibles que con-

forman el plan del estudio: la pregunta de investigación y su importancia, y el diseño, los participantes en el estudio y los métodos de medición. El reto con-siste en diseñar elementos que sean rápidos, baratos y fáciles de implementar.

2. La fisiología de la investigación es cómo funciona el estudio. Los datos del estudio sirven para inferir lo que sucedió en la muestra del estudio (validez interna) y la muestra no incluida en éste (validez externa). El reto es diseñar e implementar un plan del estudio con un control adecuado sobre dos importan-


tes amenazas a estas inferencias: el error aleatorio (azar) y el error sistemático (sesgo).

3. Al diseñar un estudio, el investigador puede encontrarlo útil para considerar las relaciones entre la pregunta de investigación (lo que se quiere responder), el plan del estudio (lo que el estudio está destinado a responder) y el estudio real (lo que el estudio realmente responderá, dados los errores de implementación que es posible anticipar).

4. Una buena forma de desarrollar el plan del estudio consiste en empezar con una versión de la pregunta de investigación en una frase y ampliarla en un esbozo que describa los elementos mediante una secuencia normalizada. Más adelante el plan del estudio se ampliará en el protocolo y el manual de instrucciones.

5. Se necesita buen juicio por parte del investigador y consejos de los colaboradores para las numerosas concesiones o soluciones de compromiso implicadas y para determinar la viabilidad global del proyecto.


APENDICE 1-1

Esbozo de un estudio *

Elemento Ejemplo

Título Relación entre el nivel de experiencia y el grado de utilidad clínica de la auscultación del tercer tono cardíaco.


Importancia

Diseño del estudio

Las auscultaciones del tercer tono cardíaco realizadas por los médicos con más experiencia ¿tienen mayores sensibilidad y especificidad en la detección de la disfunción del ventrículo izquierdo que las realizadas por médicos con menos experiencia?

1. La auscultación del tercer tono cardíaco es, en la exploración física habitual un indicador de insuficiencia cardíaca que todos los estudiantes de medicina han aprendido durante 100 años.

2. No se ha estudiado el grado en el que esta evaluación clínica, que muchos médicos consideran difícil, detecta realmente una anomalía de la función ventricular izquierda.

3. No hay estudios sobre si las determinaciones auscultatorias del tercer tono cardíaco por cardiólogos y asistentes son más precisas que las realizadas por residentes y estudiantes de medicina.

Estudio transversal analítico

Participantes • Criterios de entrada • Diseño de la muestra

Variables • Variable predictora • Variable de resultado

Temas estadísticos

Adultos remitidos para cateterismo del corazón izquierdo Muestra consecutiva de pacientes que consienten

Nivel de experiencia de los médicos 1. Área bajo la curva [ABC] de las características de

funcionamiento del receptor para la puntuación para el tercer tono cardíaco en relación con mayor presión diastólica en el VI por el cateterismo.

2. ABC en relación con menor fracción de eyección por ecocardiografía.

3. ABC en relación con la proteína natriurética B.

Hipótesis: Los médicos con más experiencia obtendrán ABC más favorables.

Tamaño de la muestra (a cumplimentar tras la lectura del cap.6].

* Afortunadamente este estudio, diseñado e implementado por investigadores clínicos en formación en nuestro centro, encontró que los médicos con más experiencia detectaban mejor el tercer tono cardíaco clínicamente significativo (1).

Introducción Anatomía y Fisiología de la Investig clínica

Documents

Transcript of Introducción Anatomía y Fisiología de la Investig clínica