Introducción al snc
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Parcial 2. Laboratorio INTRODUCCIÓN AL SNC Latrodectus mactans
INTRODUCCIÓN AL SNC
A nivel del SNC están los mismos neurotransmisores periféricos pero existen neurotransmisores que producen ciertas patologías a nivel de SNC.
FASES DE SÍNTESIS, ALMACENAMIENTO, METABOLISMO, LIBERACIÓN Y RECAPTURA
RECAPTURA: Si se inhibe aumenta la permanencia del neurotransmisor en el espacio sináptico, y estos actuarán en sus receptores postsinápticos y producirán el efecto. La Cocaína inhibe la recaptura de noradrenalina, dopamina y serotonina.
INDUCEN LIBERACIÓN: Las Anfetaminas (simpaticomimético de acción directa) hacen que este sistema de recaptura actué en sentido contrario, liberando en el espacio sináptico el neurotransmisor, creando el mismo efecto que produce la cocaína.
•Estar en la terminal presináptica.
•Ante un impulso nervioso debe ser liberado en la terminal presináptica.
•Si se aplica de manera exógena, debe ejercer el mismo efecto que si se liberara de forma endógena.
•Existen agonistas o antagonistas específicos que produzcan o bloqueen la respuesta normal del neurotransmisor.
•Debe existir en ese botón terminal una forma de resintetizar el neurotransmisor para que pueda volver a ser liberado.
Parámetros para que una sustancia sea considerada
neurotransmisor
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Parcial 2. Laboratorio INTRODUCCIÓN AL SNC Latrodectus mactans
Tanto la cocaína como las anfetaminas tienen el mismo efecto, pero por distintos mecanismos de acción.
INHIBEN ALMACENAMIENTO: La Reserpina antes era usado como antihipertensivo porque depleta el almacenamiento de noradrenalina, y evitaba que el neurotransmisor fuera grandemente liberado, y a largo plazo controlaba la presión. Ya no se usa porque también depleta dopamina y serotonina.
En un animal reserpinizado (depósitos de dopamina depletados en un 80%) cuando se administra…
Cocaína: presenta actividad motora disminuida, postura cifótica (encorvado), temperatura corporal muy baja y rigidez.
Anfetaminas: el animal camina y tiene actividad motora.
Ambas tienen el mismo efecto (incrementar los niveles sinápticos del neurotransmisor), pero su mecanismo de acción es distinto. La cocaína inhibe la recaptura, pero si no hay que recapturar, no aumenta la actividad motora. La anfetamina libera el neurotransmisor, y se observa un incremento de la actividad motora.
El animal tiene el 80% de los depósitos de dopamina depletados, ¿Cómo puede aumentarse la liberación y aumentar la actividad motora? Depende del pull estable y un pull labil. La Reserpina elimina el pull estable, mientras que el pull lábil, neurotransmisor de reciente síntesis, es capaz de liberarse.
DISMINUCIÓN DE LA ACTIVIDAD DE AMINAS BIÓGENAS
El 80% liberado en el espacio sináptico es recaptado.
Metabolismo por MAO o por COMT.
Difusión hacia otra sinapsis (pequeña cantidad).
DISMINUCIÓN DE LA ACTIVIDAD DE ACETILCOLINA
Tiene rápido metabolismo mediado por la acetilcolinesterasa (en la sinapsis) y la butinilcolinesterasa (sangre). Por esta razón, la aplicación periférica de Ach no tiene eficacia, (rápida degradación, no se evidencia el efecto).
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Parcial 2. Laboratorio INTRODUCCIÓN AL SNC Latrodectus mactans
CLASIFICACIÓN DE LOS RECEPTORES SEGÚN EL TIPO DE SISTEMA QUE ACTIVAN
Característica/ Receptor
Canal iónico
(ionotrópicos)
Acoplados a proteína G
(metabotrópico)
Mecanismo de acción
El ligando se une al sitio de fijación cuya acción permite el paso de
iones.
El ligando se une al receptor. Hay un cambio conformacional, se activa la
proteína G, se activa un 2º mensajero y hasta un 3º mensajero. Ocurre el efecto.
Inicio del efecto Milisegundos Segundos
Unión del ligando al R
Más rápido Más lento
Ejemplos GABAA, GABAC* GABAB, acoplado a proteína G
* clonado. No hay fármacos que actúen sobre él.
GLUTAMATO: Actúa sobre receptores metabotrópicos e inotrópicos.
GABA: actúa sobre receptores GABAA (en mayor proporción en SNC. Sitio de acción de sedantes hipnóticos, anticonvulsivantes y anestésicos generales), GABAB y GABAC.
SEROTONINA: de los 7 tipos de receptores, el ÚNICO canal es el 5-HT3. Su bloqueo evita la emesis. Ejemplos de ellos son los “setrones” (Ondasentron, Palonosetrón).
CLASIFICACIÓN DE LOS NEUROTRANSMISORES (SEGÚN GRUPO QUÍMICO)
Aminoácidos: GABA, glutamato, aspartato, glicina.
Aminas biógenas: o Monoaminas: catecolaminas dopamina, NA, adrenalina. o Serotonina: tiene estructura distinta, no es degradada por la COMT. o Histamina
Acetilcolina: es una amina pero no se considera entre las aminas biógenas por su diferencia estructural.
Neuropéptidos: colecistocinina.
NO, purinas, derivados de ácido araquidónico
NEUROTRANSMISORES QUE SON AMINOÁCIDOS (CLASIFICACIÓN)
Inhibidores: GABA (principal), glicina, β-alanina y taurina.
Excitadores: glutamato (principal) y aspartato.
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Parcial 2. Laboratorio INTRODUCCIÓN AL SNC Latrodectus mactans
GABA
RECEPTOR GABAB
GABAB está acoplado a proteína G, y activa canales de K+. Agentes como el Baclofeno son
agonistas del receptor GABAB y se utilizan como relajantes musculares.
GABAC: no hay fármacos. Es un canal iónico.
RECEPTOR GABAA
Estructura
Está compuesto por 5 subunidades (pentágono). Tiene dos subunidades α, dos β y una γ. La
composición de esas subunidades puede variar porque se han identificado, por ejemplo, de las
subunidades α hay de α1 a α6, de las β hay de β1 a β3; y de γ hay pues épsilon, pi, delta (varias
subunidades). Es un canal de cloruro y tiene sitios de fijación distintos. Existen dos sitios para el
propio neurotransmisor. También hay distintos sitios de fijación para barbitúricos,
benzodiacepinas, progesteronas, algunas toxinas, alcohol. El sitio en el que se unen los barbitúricos
no es el mismo al que se unen las benzodiacepinas (ver imagen).
Los anticonvulsivantes facilitan la neurotransmisión inhibidora (son facilitadores gabaérgicos) y disminuye la actividad eléctrica central, o antagonizan la acciones de los excitadores a nivel del SNC y disminuye la excitabilidad neuronal.
En farmacología no existen muchos antagonistas para medicamentos, pero a nivel del SNC hay
varios antagonistas. El Flumazenil antagoniza competitivamente a las benzodiacepinas y otro
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Parcial 2. Laboratorio INTRODUCCIÓN AL SNC Latrodectus mactans
grupo de medicamentos, el grupo de las “z”: Zolpidem, Zaleplón, Zopiclona, por esa razón se
utiliza en sobredosis, intoxicación, o marcada sedación asociada al uso de benzodiacepinas. Si
hubiera una intoxicación con barbitúricos, el Flumazenil está contraindicado porque puede
aumentar la excitabilidad neuronal y producir convulsiones o muerte. Las “z” son fármacos que no
son benzodiacepinas, pero se unen al receptor de benzodiacepinas. Existen antagonistas del
receptor GABAA y como el Pentilentetrazol (PTZ), Picrotoxina y Bicuculina. Al bloquearlo
disminuye el paso del Cl-, disminuye la inhibición, produce excitación, y convulsiones. Inicialmente,
se utilizaban para contrarrestar la intoxicación por depresores del SNC (producen un efecto
contrario), pero se observó sobreexcitaban el SNC produciendo convulsiones. Por eso fueron
retirados del mercado (ya tampoco se usa como rodenticidas), y se empezaron a utilizar
experimentalmente para producir convulsiones en roedores. El PTZ se usa en un modelo para
estudiar fármacos que pudieran contrarrestar esas convulsiones por bloqueo.
Los agonistas inversos como la β-carbolina pues al unirse al receptor producen un efecto contrario
(generan ansiedad). En el caso de las benzodiacepinas, las benzodiacepinas se unen al receptor y
ellas facilitan la acción inhibidora y producen ansiólisis (quitan la ansiedad). El Flumazenil
bloquearía ese efecto. Pero un agonista inverso al unirse a ese receptor, produce efecto e induce
ansiedad. El Flumazenil es capaz de bloquear la actividad del agonista inverso y del agonista
normal.
Algunas benzodiacepinas producen más amnesia anterógrada que otras (como Lorazepam), otras
que producen más relajación muscular, otras producen más ansiolísis. Esto ocurre porque se unen
con diferente actividad a receptores GABAérgicos con diferentes conformaciones. Se ha
identificado que en ciertas partes del cerebro hay mayor afinidad por cierto subtipo de receptores.
Todos estos agentes deprimen el SNC y lo hacen a través del receptor GABAA. Los anestésicos
generales (Propofol, Etomidato,Tiopental) son anestésicos intravenosos que actúan a través de
GABA. Otros agentes también tienen sitio de fijación al receptor como el Isoflurano (anestésico
halogenado de uso inhalatorio), pregnanos, alcohol, Diazepam (Valium). El Diazepam es usado,
por ejemplo, en emergencias cuando hay un estado epiléptico (fármaco de elección).
¿Algún medicamento puede ser tomado con alcohol?
No. No hay ningún medicamento que deba ser tomado con alcohol. En el caso de los fármacos que
deprimen al SNC, el uso concomitante de alcohol produce sinergia. Se debe tomar en cuenta los
índices terapéuticos, por ejemplo, las benzodiacepinas tienen índices terapéuticos que amplios,
pero la suma de otro depresor produce potenciación del efecto y muerte.
El etanol produce anestesia general, pero esa dosis está muy próxima a la que causa la muerte.
También tiene otros efectos adversos, pero independientemente de eso, ese sería uno de los
inconvenientes.
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Parcial 2. Laboratorio INTRODUCCIÓN AL SNC Latrodectus mactans
Síntesis y degradación de GABA
Se sintetiza a partir de la glutamina, que a partir la glutamina sintasa y forma glutamato. El
glutamato por acción de la ácido glutamico descarboxilasa forma GABA. La GABA-transaminasa
(GABA-T) degrada GABA. GABA, una vez liberado en el espacio sináptico, actúan en el receptor
facilitando el paso del Cl-, hiperpolarizando la membrana y disminuye la neurotransmisión.
Recaptura de GABA
Ocurre por un transportador de GABA (GAT1). La Tiagabina inhiben a GAT1 y aumenta GABA en
el espacio sináptico. Se utiliza como anticonvulsivante. También existen inhibidores de GABA-T,
que incrementan los niveles de GABA (Por ejemplo, Vigabatrina).
GLICINA
Es el segundo neurotransmisor inhibidor después GABA y es un con-neurotransmisor en la
neurotransmisión glutaminérgica. Se ubica en áreas como la médula espinal, retina y tallo cerebral
inferior. No existen medicamentos específicos que actúen sobre los receptores de glicina. Además
no se conoce mucho sobre su metabolismo, biosíntesis y recaptura. Algunos anestésicos generales
tienen acción sobre la glicina y producen un efecto depresor (relajación) sobre todo a nivel de la
medula espinal.
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Antagonistas del receptor de glicina
La Estricnina se obtiene de la semilla de la nuez vómica. La nuez vómica bloquea los receptores de
glicina y estimula al SNC e induce convulsiones. El modelo de Estricnina evalúa fármacos con un
mecanismo distinto al que tiene Pentilentetrazol. Inicialmente se utilizó como estimulante del SNC
pero la excitación del SNC que producía era difícil de controlar. Luego se usó como rodenticida pero
este fue un riesgo sobre para los niños y mascotas.
Existen agonistas y antagonistas de glicina que se están evaluando para ver su funcionalidad en
demencia, depresión, dolor, enfermedad de Huntington, y otras patologías que afectan al SNC.
GLUTAMATO
Principal aminoácido responsable de la neurotransmisión excitadora. Actúa sobre receptores
ionotrópicos de glutamato: NMDA, AMPA y kainato. Existen 8 receptores metabotrópicos
(mGluR) y muy pocos medicamentos activos son utilizados en los receptores mencionados.
Ketamina
Antagonista del NMDA. Produce anestésia disociativa en donde el paciente está disociado del
ambiente, tiene los ojos abiertos, movimientos masticatorios y de las extremidades, con analgesia
potente, amnesia, y alucinaciones. El polvo de ángel por sus efectos alucinógenos se utilizaba de
forma ilícita y se retiró del mercado, quedando solamente la Ketamina.
Es difícil estudiar los efectos de fármacos que actúan a nivel del SNC porque, entre otras razones,
las estructuras no se puede aislar y evaluar los efectos a nivel periférico. Esto produce ciertas
dificultades al momento de estudiarlos, por eso se utilizan animales. Estos animales están
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Parcial 2. Laboratorio INTRODUCCIÓN AL SNC Latrodectus mactans
modificados genéticamente, de manera que no tienen ciertos receptores, y así se utilizan los
medicamentos.
El glutamato está implicado en la isquemia, formación de radicales libres y lesión. El glutamato
está implicado en la neuroexcitación (neurotoxicidad) en eventos isquémicos a nivel del SNC, por
tanto el bloqueo de estas acciones podría modular el daño que ocurre posterior a una lesión
cerebrovascular y además contrarrestaría la apoptosis.
DOPAMINA
Síntesis
Para las aminas biógenas la tirosina es el precursor inmediato.
Por acción de la tiroxina hidroxilasa, se forma la L-dopa, que por
la tiroxina descarboxilasa pasa a Dopamina. La dopamina beta
descarboxilasa forma la noradrenalina y (en la médula adrenal)
se forma adrenalina por la metil-transferasa.
A inicios de los años 60’ se determinó que en la sustancia negra
los pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) había una
disminución de la cantidad de neuronas dopaminérgicas, y
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Parcial 2. Laboratorio INTRODUCCIÓN AL SNC Latrodectus mactans
que la administración de Dopamina restituía la cantidad de dopamina perdida, aliviando así la
sintomatología.
La Dopamina no se puede aplicar de forma periférica porque no atraviesa la BHE, sino que se utilizó
la Levodopa (L-DOPA). La L-DOPA tiene un mecanismo de transporte igual que los aminoácidos
aromáticos para penetrar al interior y sólo el 1% llega al SNC. También L-DOPA es degradada por
la Dopa-descarboxilasa (DDC). Este estudio demostró, por primera vez, como un neurotransmisor
está involucrado de manera directa en una patología.
La Dopamina puede ser degradada por la MAO y la COMT en 3-OMD (metabolito). Por ejemplo, la
3-OMD cuando se administra con Dopamina, se aplican inhibidores de la Dopadescarboxilasa e
inhibidores de la MAO o de la COMT permitiendo el paso de la L-DOPA a través de la BHE dando
utilidad en la terapia de EP porque inhibe el metabolismo de la Dopamina y hace que se alcancen
concentraciones más elevadas de Dopamina.
Los inhibidores de la COMT tienen un mayor uso porque la COMT metaboliza L-DOPA en 3 OMD.
La 3-OMD compite con la L-DOPA por el transportador a través de la BHE y limita la eficacia de la
L-DOPA. Por esa razón el uso de un inhibidor de la COMT facilita que haya mayor disposición de L-
DOPA, y disminuye el metabolito que compite con el trasportador de L-DOPA.
La dopamina a nivel del SNC se relaciona con la conducta de búsqueda o dependencia. En la
dependencia y el consumo de drogas de abuso hay un incremento dopamina en el núcleo
accumbens (área de recompensa del cerebro), produciendo una descarga masiva en el núcleo
accumbens. Por eso las personas lo persiven como una sensación que tiene que ser logradas, de ahí
ven la recompensa de tipo natural (sexo), clásica (agua o comida), produciendo placer en la
persona.
Induce el vómito por activación dopaminérgica. Por ejemplo, en el área postrema. Hay agentes
utilizados como inductores del vómito en casos de intoxicaciones como la Apomorfina, que induce
también liberación de hormonas como prolactina, coordinación motora, estados anímicos.
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Parcial 2. Laboratorio INTRODUCCIÓN AL SNC Latrodectus mactans
Existen 4 vías dopaminérgicas a nivel del SNC:
Enfermedades relacionadas a alteraciones de las concentraciones de Dopamina
Enfermedad Alteración dopaminérgica Vía afectada Efecto
EP Deficiencia de DA Nigroestriada Ver EP
Esquizofrenia Exceso de DA Mesolímbica Trata los síntomas
positivos
Esquizofrenia Deficiencia de DA Mesocortical Trata los síntomas
negativos
Galactorrea* Deficiencia de DA Tuberoinfundibular Disminuye la
hiperprolactinemia
*La Dopamina inhibe la liberación de prolactina. Al administrar un antipsicótico se bloquea esta vía y aumentan
los niveles de prolactina (hormona relacionada con la formación de leche), y el paciente desarrolla galactorrea.
También se relaciona con alteraciones del eje hipotalimico-hipofisiario, alteración menstrual (llevando a
osteoporosis, resistencia a insulina).
Síntomas positivos (+) Síntomas negativos (-)
Alucinaciones
Pensamientos paranoides
Desórdenes del pensamiento
Habla desorganizada
Distorsiones o exageraciones del lenguaje y la comunicación
Comportamiento desorganizado
Catatonia
Agitación
Retraimiento social
Abatimiento emocional
Deficiencia cognoscitiva
Pobre empatía
Disminución de la expresión de sentimientos
Superficialidad
Dificultad para el pensamiento abstracto
Anhedonia
Déficit de atención
Restricciones en la fluencia y productividad del pensamiento y del habla
Pasividad
Sistema tuberoinfundibular
Sistema mesocortical
Sistema mesolímbico
Sistema nigroestriado
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Parcial 2. Laboratorio INTRODUCCIÓN AL SNC Latrodectus mactans
(+) Se producen por exceso de la función normal y los (-) por deficiencia de la función normal. Los (-) son más
difíciles de tratar que los (+).
La Dopamina y el tratamiento farmacológico
Los fármacos antiparkinsonianos mejoran la actividad dopaminérgica (aumentan la actividad en
la vía afectada). Los antipsicóticos se usan en enfermedades como la esquizofrenia. Ellos bloquean
receptores D2, pero no son selectivos y puede bloquear otras vías además de la afectada. Por
ejemplo, si se bloquea la vía mesolímbica, se promueve una disminución de los síntomas positivos
pero si bloquea la vía que ya estaba inhibida (mesocortical) se agravan más los síntomas negativos.
Por eso existen dos tipos de antipsicóticos los típicos y los atípicos. Los antipsicóticos pueden
producir síntomas extrapiramidales similiares a los observados en la EP (realizar diagnóstico
diferencial). Por ejemplo, la Metoclopramida está prohibida en menores de 18 años ya que puede
causar síntomas extrapiramidales asociados a ese medicamento (bloquea receptores D2).
Los antipsicóticos típicos (Ejemplo, Haloperidol) bloquean sólo los receptores D2 y controlan los
síntomas positivos de la esquizofrenia, pero no controlan los síntomas negativos. Por esa razón se
desarrollaron los antipsicóticos atípicos que bloquean los receptores D2 y 5-HT2A. Los receptores
5-HT2A son heterorreceptores del botón terminal doparminérgico e inhiben la liberación de
Dopamina, de esta manera son útiles control de los síntomas negativos.
Los antipsicóticos pueden causar hiperprolactinemia como neutralización de los altos niveles de la
misma. El Aripiprazol es una gente agonista parcial de receptores de D2, por lo tanto es capaz de
incluso disminuir la hiperprolactinemia. Clozapina y Quetiapina mantienen neutral los niveles de
prolactina, y Risperidiona y Paliperidiona son los que más aumentan los niveles de prolactina.
NORADRENALINA: Está relacionada con el aprendizaje, ansiedad, sueño, estados de ánimo. Junto
con la Serotonina y la Dopamina, influyen en el desarrollo de la ansiedad y depresión.
SEROTONINA (5HT)
La serotonina actúa sobre varios tejidos, como los vasculares, y produce efectos contrarios, pues al
unirse a los mismos receptores en diferentes áreas provoca respuestas distintas. A nivel del SNC
tienen mucha utilidad terapéutica. Por ejemplo, los fármacos de 1º línea de la migraña (Triptanos y
Ergóticos) son agonistas de receptores 5-HT1B y 5-HT1D, y son específicos para el tratamiento de la
migraña.
Síntesis
El precursor de la Serotonina es el Triptófano, que por medio de la Triptófano hidrolixasa (enzima
limitante), y la descarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos forma Serotonina. Por acción de la
MAO forma el ácido 5-hidroxindolacético (5-HIAA). En personas que se han suicidado
violentamente, el 5HT y el 5-HIAA están disminuidos.
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Parcial 2. Laboratorio INTRODUCCIÓN AL SNC Latrodectus mactans
Teoría monoaminégica en el desarrollo de la depresión
Se observó que la Reserpina depletaba los depósitos de las monoaminas y controlaba la presión
arterial acorto plazo, pero a largo plazo los pacientes desarrollaban depresión. Se postula que,
tanto la Reserpina como los antagonistas adrenérgicos, alteran la neurotransmisión de las
monoaminas y produce depresión.
También se observó que los pacientes tratados con Isoniazida (inhibidor de la MAO) mejoraban
su estado de ánimo e incrementaba las concentraciones de las monoaminas. Los antidepresivos
actuales aumentan las monoaminas, y también se utilizan se utilizan en desorden obsesivo
compulsivo (TOC), trastornos de pánico y ansiedad generalizada. Los antidepresivos tricliclicos
(ATC) incrementan los niveles de Noradrenalina y Serotonina, pero son capaces de bloquear otros
receptores (producen muchos efectos adversos), además tienen índice terapéutico estrecho.
Los Inhibidores de la MAO A (Ejemplo, Moclobemida) e inhibidores selectivo de la recaptura de
serotonina (ISRS) han desplazado a los ATC porque su índice terapéutico es más amplio y producen
menos efectos adversos. A pesar de que un ISRS sea administrado, su efecto terapéutico se observa
de 2 a 4 semanas después (no es inmediato). En depresión mayor, muchos de los pacientes tienen
planeación suicida. Como el efecto retardado al paciente al que se le da un antidepresivo no se le
deja solo hasta que el medicamento produzca su efecto. Con los antidepresivos el paciente requiere
medicación y tratamiento psiquiátrico.
ACETILCOLINA
Puede actuar como excitador o inhibidor del SNC.
Localización: corteza cerebral, hipocampo y ganglios basales.
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Parcial 2. Laboratorio INTRODUCCIÓN AL SNC Latrodectus mactans
ENFERMEDAD DE ALZEHEIMER (EA)
Existe perdida de neuronas en el núcleo basal de Meisser (localización de los principales
cuerpos de neuronas colinérgicas), y esta disminución progresa con el tiempo.
Se manifiesta como pérdida de memoria, alteraciones espaciales, alteraciones del juicio y en
la solución de problemas.
Es la 1º enfermedad neurodegerativa en incidencia. La 2º es EP (enfermedad de Parkinson).
Los inhibidores de la acetilcolinesterasa (como Fisostigmina) son los fármacos de 1º línea en
EA. Aun así no se reduce la progresión de la enfermedad.
Otros fármacos utilizados son los antagonistas NMDA.
HISTAMINA
Tiene 4 receptores relacionado con funciones como sedación, sueño, regulación de la temperatura,
función vasomotora. El bloqueo H1 produce sueño, por eso los antihistamínicos de 1º generación
producen sedación, pero en niños el efecto puede ser paradójico (puede producir excitación en vez
de producir sedación). Los antihistamínicos (H1) incrementan de peso, y por esa razon muchos de
antipsicóticos o antidepresivos (que también bloquean H1) con su uso crónico aumentan de peso o
producen somnolencia.
Se están evaluando otros péptidos como los opioides y neuropeptido Y para utilizarlos.
DIFICULTADES DE LOS ESTUDIOS SOBRE LAS ENFERMEDADES QUE AFECTAN AL SNC
Al momento de hacer estudios preclínicos, los modelos animales no necesariamente
evidencian los síntomas. Por ejemplo, la depresión se estudia en animales, pero ¿Cómo se
evalúa si la rata dice si está deprimida o no? La EP no se presenta en animales. Sí, se puede
inducir, pero el animal no tiene en realidad EP.
Los métodos suelen ser invasivos. Las escalas de depresión hay que analizarlas junto con
otros aspectos.
La ética.
Resistencia a ir a un psiquiatra (por los estigmas sociales).
Falta de adherencia al tratamiento. Se pierde la continuidad del tratamiento y se pierde
el enfoque al problema.
Todo aquel que confiese que Jesús es el Hijo de Dios, Dios permanece en él, y él en Dios.
1º Juan 4:15