Introducción a la síntesis orgánica

11/04/23 Síntesis Orgánica: Wilbert Rivera 1

METODOLOGÍA DE LAS DESCONEXIONES (O DEL SINTÓN)

Síntesis Orgánica


Síntesis Orgánica


Conceptos Generales:

Síntesis Orgánica, es el conjunto de procedimientos químicos adecuados para la preparación de compuestos orgánicos más complejos a partir de materias primas comerciales simples.

Es en la actualidad una parte emblemática de la Química Orgánica en constante innovación y desarrollo.

Objetivo: Persigue la preparación de nuevos compuestos en función de su interés, bien sea industrial o teórico (científico).

Cada procedimiento sintético consta generalmente de múltiples etapas.


Una ruta ( o vía ) de síntesis es tanto mejor cuanto más corta y de mejor rendimiento sea.

El diseño de una síntesis requiere un profundo conocimiento de mecanismos de reacción, condiciones experimentales, disolventes, catalizadores y reactivos implicados.

En la mayor parte de las síntesis orgánicas, los aspectos estereoquímicos son cruciales para el resultado.

Existen en la actualidad procedimientos sistematizados que ayudan en el diseño de síntesis, también los hay asistidos por ordenador.


A B C D E F

P

Clasificación de las síntesis según la forma secuencial:

LINEALES

El producto de una etapa previa es reactivo para la siguiente, así desde la primera materia prima hasta el producto final:

CONVERGENTES

El producto final se obtiene por condensación de fragmentos grandes que se han obtenido, a su vez, por unión de otros más pequeños hasta llegar a diversos reactivos de partida

A → B → C → D → E → F → → → → P

Generalmente mejora el rendimiento


Procesos de escalado para trasladar los resultados de investigación hasta la escala industrial. Pueden ser por pasos o semicontínuos.

Clasificación según el tipo de proceso y escala:

INDUSTRIAL

Proceso generalmente continuo en el que los reactivos iniciales fluyen continuamente a un reactor y los productos finales se obtienen de él de la misma forma

LABORATORIO (investigación)

Procedimiento por pasos, con volúmenes manejables, sin valoración especial de costos y objetivos de puesta a punto de procesos de síntesis e identificación

ESCALA SEMIPREPARATIVA


1º) ANÁLISIS RETROSINTÉTICO.Consistente en desarrollar un estudio teórico previo del proceso en sentido inverso (antitético) a la síntesis que se desea realizar, partiendo de la molécula objetivo y estableciendo su relación con los adecuados materiales de partida.

2º) SÍNTESIS DIRECTA.Diseñada después, a partir de la información obtenida en el análisis retrosíntético realizado y consistente en establecer los pasos necesarios para transformar las materias de partida en la molécula objetivo.

PLANIFICACIÓN DE UNA SÍNTESIS

¿Cómo diseñar la síntesis de una molécula objetivo?

El acometer el diseño directo desde materiales comerciales simples hasta la molécula objetivo es difícil y poco práctico en resultados.Resulta más operativa esta actuación:


mapa de potenciales

grupos funcionales presentes

enlaces e insaturaciones

estereoquímica

ANÁLISIS RETROSINTÉTICO

ESTUDIO DE LA MOLÉCULA OBJETIVO:

El primer paso para realizar el análisis retrosintético es el conocimiento estructural de la molécula objetivo, referido concretamente a:


Desconexión: operación analítica teórica consistente en la fisión de un enlace la cual convierte a la molécula en dos fragmentos que deben considerarse reactivos de partida.

La condición para que una desconexión sea útil es que exista una reacción química real que en la práctica sea capaz de establecer el enlace que la desconexión a roto.

Deberán practicarse las desconexiones necesarias, simultáneas o sucesivas, hasta llegar a reactivos de partida ascequibles.

La ejecución práctica del concepto del análisis retrosintético se conoce como:

MÉTODO DE LAS DESCONEXIONES


REACCIÓN:

DESCONEXIÓN:

R1 + R2 Producto

Molécula Objetivo (MOb) R1

+ R2

Una DESCONEXIÓN se entiende como una operación teórica inversa a una reacción química práctica.

SÍMBOLOS


Como resultado de una desconexión aparecen dos SINTONES

SINTÓN: Fragmento estructural, frecuentemente un ión, producido en una desconexión (carácter teórico)

EQUIVALENTE SINTÉTICO: Reactivo real utilizado en la práctica como fuente de suministro de un sintón (carácter experimental).

O CH3O

+ CH3 CH2

ONa

+ CH3

Br

O CH3

equivalentes sintéticos

SN2

sintones


P P P1 + P2

MOb SINTONESDesconexión

Reacción

P P

G1 G2

MOb

reacciónP P

G1 G2reconexión

Molécula

Precursora

Terminología del método:


P P

G2

G1MOb

reacciónP P

G1 G2reordenamiento

MoléculaPrecursora

P P

G1 G2

MOb

ReacciónP P

G1 G3IGF

MoléculaPrecursora


G2

P2

G1

P

MOb

reacción

MoléculaPrecursora

G2

P2

CH2

CH2

G1

P

ciclación pericíclica

+

P P

G1 G2

MOb

Reacción

P P

G1 G2

G3

AGF

MoléculaPrecursora

P P

G1 G2

G3Reacción

SINTON

DESCON


P P

G1 G2

MOb

Reacción

P P

G1RGF

MoléculaPrecursora


Ejemplo de desconexiones en secuencia

1ra. Fase: Análisis retrosintético:

2da fase: Síntesis directa:

O2N

CH3

CH3

HNO3+ CH3

CH3

+ Br

CH3

CH3

O2N

CH3

CH3

CH3

CH3

Br

CH3

CH3

AlCl3

HNO3

H2SO4

primera desconexión

segunda desconexión

sintón negativo sintón positivo

Reacciones que permiten esta transformación: Friedel Crafts +nitración por SEA


Ejemplo de desconexiones simultáneas: en un mismo proceso se pueden consolidarse varios enlaces que se han desconectado:

NO2

N

NO2

H

+O

H H+ H N

H

H

La reacción de Mannich permite unir estos tres fragmentos


Desconexión simultánea de dos enlaces:

N N O O

+ NH2 NH2

1,4 -dicetona hidrazina

Posible al existir una reacción de doble condensación con reactivos bifuncionales que forma ambos enlaces en un solo proceso


Criterios prácticos para realizar desconexiones:

1. Entre las diversas posibilidades existentes, debe planificarse una síntesis tan corta como sea posible

2. Sólo deberán realizarse desconexiones que correspondan con reacciones realmente conocidas y de uso frecuente:

RO

Sustitución en el acilo

CH3 NH2 Sustitución nucleofílica por amina

ROH

Adición de magnesianos a carbonilo


3. Son útiles las desconexiones C- heteroátomos

NO2 R1 SR2

S

O

O

OH R3

OR

O

4. Practicar desconexión C – C sólo cuando la estructura de la molécula permita a uno de los carbonos implicados asumir el carácter positivo y el otro negativo

O

Posible desconexión

Carbono parcialmentepositivo de unhalogenuro de alquilo

Posible carbanión estabilizadopor el grupo C=O


5. Elegir la desconexión que corresponda al rendimiento más alto de las reacciones a realizar cuando haya varias posibles:

O

Posible desconexión

Carbono parcialmentepositivo de unhalogenuro de alquilo

Posible carbanión estabilizadopor el grupo C=O

O

a

b

a

b

Cl

NaO+

ONa

Cl+ La mejor alternativa


Ejemplos de síntesis básicas

O

O

O

CN

OO

H

OH

CH3


MODELOS DE DESCONEXIÓN

Los modelos de desconexión de moléculas dioxigenadas, se han dividido en dos grandes grupos, atendiendo a la naturaleza de los síntones que se generan con la aplicación de una operación sintética básica denominada “DESCONEXIÓN”

Modelos de desconexión “lógicos”, y

Modelos de desconexión “anómalos “ o “ilógicos”


MODELOS DE DESCONEXIÓN “LÓGICOS”

a.- Modelo 1, 3 - DiOxigenado

R1 R2

O O

R1

O

R2

O

Sintones "lógicos"

R1

O

OEt R2

O

base

1 ,3 -diCO

R1 R2

OH O

R1

OH

R2

O

Sintones "lógicos"

R1

O

H R2

O

base

b -hidroxiCO

EquivalentesSintéticos

R1 R2

Oa, b-insatCO

R1 CHOR2

O

baseEquivalentesSintéticos


Modelo 1,5-Dioxigenado

R1

O

R2

O

R1

O

R2

O

Sintones "lógicos"

R1

O

base R2

OProducto de MIchael

1, 5 -diCO

a ba

b

R1

O

R2

O

1, 5 -diCO


MODELOS DE DESCONEXIÓN “ILÓGICOS”a.Compuestos 1, 2-dioxigenados (1,2-diO)

R

OH

O1, 2-diO R

OH

O

+

O

HC

sintones

logico ilogico

.

.

O

..

OH.

OH .

OH.

OH .

KMnO4, H2OOsO4, FeCl3t-BuOH

mCPBA

.

OH.

OH

.

. OR

.OHH3O+ ROH


. Compuestos 1,4-dioxigenados (1,4-diO)

1, 4 -diCO R1 CH2

OH2C R2

OR1 R2

O

O

1, 4-diCOR1

OCH2

R1

OR2

NO2

, base

R1 R2O

O

R2

O

1, 4-diCO R1

OCH2

R1

O

O

OR2R1 OR2

O

O

C N


R CH2

O

H2C R1

OH

+

O

R

R1

O

enol o enolato epóxido

R

O

R1

OH

O

O OH OH O

H

O

H

CNBrOHO

2) AGF

C - C

IGF

IGFIGFIGF

1) IGF


DESCONEXIÓN DE COMPUESTOS 1,6-DIOXIGENADOS

R R1

O

O

13 5

61, 6-diCO R

R1

HOOCOH

COOH

HH

6

5

4

3211

6

CHO+

C - O IGF

reconexionIGF

retro D-A

MOb 50O

COOMe

HH

O MeOOCOH

COOMe

HH

HOOCHOOC

OH

HH

OH

HHCHO

HH

DESCONEXIÓN DE HETEROCICLOS


N

NH2

COOEtN

NH2

COOEt

COOH

CH

COOEt

CH2

N

NH2

COOH

+

CH2

NH2

NH2 CHO

COOH+

CH3

NH2

NH

CHBr2

COOH

MOb 92

ác. glioxílicoamidina

RGF r-D-A

C - N imínico

IGF

N

Ph

N

Ph+ NH2 + HCHOr - D-A C - N

imina

MOb 93

CN


O CHO

MOb 91

CHOO+ HCHO+CH3CHO

O+HCHO OCl

Li

+

r-Diels-Alder

NCOOMe

Ph

r-D-A N+ COOMe

H

H

Ph+ NHCOOME

NHCOOMEPh

O

OO

r-Reilly NH2

NH2Ph + 2 Me2CO3

MOb 90


N O

Ph

MOb 86

RGF

r-Mukaiyama

N+ O-Ph

Ph

+

NO2

CH3Br

Ph

BrBr

PhCHO Ph+ Ph3P=CH2

NN

NN

NN

+ 2 CH3Br

CH3Br + NaN3C - N

MOb 87


OPhPh

Ph Ph

O O

..

NH

NH

CH3

O.

.

.

O

OEt

O

CH3

+ NH2NH2

N

N

CH3

O

CH3

NH2

NH2

O+


NPh

CH3

OAGF

AGF

COOEtPh

Br

NH2

CH3

Ph

O

COOEt

Br

PhCHO

NH2

CH3

CH2

PhO

COOEt

H2C

O

CH3

Ph, base

a

b

MOb 65

C-N

C-N 1, 4-diCO

+

+

C - N

NPh

CH3

NPh

CH3

NHCOOEt

Ph

CH3

COOEtPh

O

COOEt

CH3


Síntesis de Quinoleínas

N

OCH3

OCH3

CH3

CH3

N

OCH3

OCH3

CH3

OHCH3

NH

OCH3

OCH3

CH3

CH3

O

N

OCH3

OCH3

CH3

CH3

O

NH2

OCH3

OCH3

CH3

CH3

O

O

+

OCH3

OCH3

NO2

OCH3

OCH3

OH

OH

IGF C - C

C - N

1, 3-diCO

CH3

O OMe

CH3

CH3O

+

IGFRGFIGF

MOb 95

Síntesis de Combes


Síntesis de SKRAUP

N

CH3

CH3

Ph N

CH3

Ph

CH3 OH

N

CH3

CH3

O

Ph

NH2

CH3

CH3

O

PhO

+CH3

MOb 96

SGF IGF

C-C

IGFSGF

CH3COCH3 PHCOOCH3+


Síntesis de Isoquinoleinas

Síntesis de POMERANZ-FRITSCH.

N

Br

Br

N

Br

OEt

Br

N

Br

OEt

Br

N

OEtEtOBr

Br

CHO

Br

Br

NH2

OEtEtO

+CHBr2

Br

Br

Br

Br

IGF C-C

C-Nimina

IGFAGFAGF

MOb 107


Síntesis de INDOLES•Síntesis de FISCHER

NHNH2

CH3

O

+

MOb 119

Transpo

C - Nimina

CH3

N2+Cl-

CH3

NO2

NHCH3

NHNH

CH3

NHN

CH3


Síntesis de BENZODIAZINAS

NN

N

N

N

N

N

NCinnolina Quinazolina Ftalizina Quinoxalina

•Síntesis de von Richter:

NH2

COOH

RN2

+Cl-

COOH

RHONO

HCl

H2O

70ºCN

N

OH

COOH

NN

OH

R

R

calor


•Síntesis de Widman – Stoermer:

NH2

CHR'

R

N2+Cl-

CHR'

R

HONO

HClN

N

R

R'calor

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