Introducción a la Ciencia Farmacéutica

S. Casas-Cordero E.Prof. de Química

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Conceptos: Nociones de Cinética Farmacocinética Modelos farmacocinéticos Un ejemplo de distribución de un fármaco Espectrofotometría

Nociones de cinética

Cinética química

Estudia la velocidad con que ocurren las reacciones.

Principales factores que afectan la velocidad:◘ Concentración de reactivos◘ Temperatura◘ Catalizador◘ Área Superficial

Velocidad de reacciónA B

Velocidad de reacción

La velocidad de una reacción se mide a través de la velocidad con que desaparecen los reactivos o que se forman los productos.

Δt

A) de Δ(moles

Δt

B) de Δ(moles media Velocidad

Δt

A) de Δ(moles

Δt

B) de Δ(moles media Velocidad

Velocidad instantánea:Es la pendiente de la curva a un tiempo dado.

Ecuación General de Velocidad:

Tiempo de Vida Media: tiempo necesario para que la concentración disminuya a la mitad.

Expresión de Velocidad:

Existen reacciones cuya cinética es de Orden cero, uno, y ocasionalmente de orden dos.

Farmacocinética

Objetivos de la farmacocinética

Desarrollar nuevos medicamentos Seleccionar la vía de administración Diseñar la formulación farmacéutica Conocer la capacidad de acceso a órganos y tejidos Establecer las vías metabólicas Caracterizar los procesos de eliminación Diseñar los regímenes de dosificación Establecer relaciones con la respuesta Mejorar el resultado de los tratamientos farmacológicos

La farmacocinética y biotransformación

La farmacocinética se define como el estudio cuali - y cuantitativo de la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de un agente en un organismo intacto.Esta información es útil para:1. predecir el inicio del efecto después de la absorción del fármaco2. predecir la persistencia de dicho efecto3. conocer el destino del fármaco y/o de sus metabolitos en los diferentes órganos4. conocer cómo se transforma el fármaco en el organismo5. determinar las vías de eliminación (renal, pulmonar, intestinal)

La biotransformación es el mecanismo por el cual el organismo transforma las sustancias ingeridas para su eliminación. Esta biotransformación tiene por objeto degradar la molécula para originar productos más pequeños y añadir restos que favorezcan su solubilidad y por lo tanto su eliminación. La degradación se hace por reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis. La conjugación se hace por: glucoronación, sulfatación, acetilación, glicinación, glutationacion.

¿Qué se debe considerar?

• La forma de la curva dosis-respuesta • Las respuestas a dosis bajas del agente • La naturaleza de las respuestas a dosis altas • La pendiente de la parte recta de la curva

(acentuada = alta toxicidad;

reducida = baja toxicidad)

Efecto y Dosis

Niveles del fármaco vs. tiempo. Aquí se representa la evolución temporal de las concentraciones sanguíneas del fármaco administrado por vía intravenosa (curva punteada) o por vía oral (curva continua). En la escala de la izquierda se observan los porcentajes de la concentración sanguínea del fármaco y en la de la derecha la escala de eficacia, indicando el rango de concentraciones efectivas (c. e.) o terapéuticas (franja sombreada), así como las concentraciones insuficientes (c. i.) y las tóxicas (c. t.) del fármaco. La administración intravenosa produce niveles máximos en tiempos cortos, mientras que la administración oral produce niveles del fármaco que aumentan más lentamente y que alcanzan concentraciones menores. El intervalo entre las tomas, indicado con la letra A, está determinado por la vida media del fármaco, representado por la letra C, señala el tiempo en el que la concentración sanguínea de la droga disminuye a la mitad (50%).

Curva de concentraciones plasmáticas-tiempo

Al principio predomina la absorción Luego, los procesos de distribución y

eliminación (metabolismo y excreción) CME y CMT representan la concentración

mínima eficaz y la concentración máxima tolerada.

Este gráfico ilustra las variaciones en la concentración plasmática de la droga a lo largo de 24 hs luego de dosis repetidas cada 8 hs

Semivida de eliminación de algunos fármacos

Fármaco Semivida (t1/2) horas Fármaco Semivida (t1/2) horas Aciclovir 2,4±0,7 Imipramina 1,5±0,1 Alprazolam 12,0±2 Labetol 18,0±2,0 Amikacina 2,3±0,4 Litio 22,5±8,3 Ampicilina 1,3±0,2 Metoprolol 3,2±0,2 Cimetidina 1,9±0,3 Nifedipino 1,8±0,4 Clonidina 12,0±7,2 Paracetamol 2,0±0,4 Diazepam 43,0±13,1 Prazosin 2,9±0,2 Digoxina 39,0±13,0 Ribavirina 28,0±7,4 Etambutol 3,1±0,4 Sotalol 12,0±3,1 Furosemida 1,5±0,1 Sumatriptan 1,9±0,3

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Modelos farmacocinéticos

Modelos farmacocinéticos

Se utilizan para interpretar las relaciones entre concentraciones y efecto de un determinado fármaco.

Un modelo farmacocinético permite simplificar el complejo sistema biológico que es el organismo y los procesos que el fármaco experimenta en él.

Los modelos se conciben mediante términos matemáticos que son una forma concisa de expresar relaciones cuantitativas.

Para simular los procesos de absorción, distribución y eliminación se pueden utilizar diferentes tipos de modelos matemáticos, a partir de los cuales se desarrollan las ecuaciones que describen la evolución temporal de las concentraciones plasmáticas del fármaco en el organismo.

Modelos farmacocinéticos

Modelos farmacocinéticos

Los modelos farmacocinéticos son útiles para:1. Predecir concentraciones plasmáticas, tisulares y urinarias con

cualquier régimen de dosificación.

2. Calcular el régimen de dosificación óptimo para cada paciente.

3. Estimar la posible acumulación del fármaco o sus metabolitos.

4. Correlacionar concentraciones de fármaco con efecto farmacológico o toxicológico.

5. Evaluar diferencias en la biodisponibilidad y bioequivalencia de lasformulaciones.

6. Describir el efecto de los cambios fisiológicos o patológicos en la absorción, distribución y eliminación de los fármacos.

7. Explicar interacciones entre fármacos.

La distribución de muchos medicamentos en el organismo puede explicarse considerando que éste se divide en dos compartimentos (modelo bicompartimental)

Compartimento central: Compuesto por sangre y órganos muy perfundidos: riñón, hígado, pulmones.La distribución del medicamento en este compartimento es inmediata.

Compartimento periférico: Compuesto por músculo, tejido adiposo, hueso El acceso del fármaco a este compartimento es lento.

Entre ambos compartimentos se establece, transcurrido un tiempo desde la administración del fármaco, una situación de equilibrio.

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Terapia vascular para tratar el cáncer

Un ejemplo de: “distribución de un fármaco en el organismo”.

Investigación y Ciencia, Marzo de 2008

Vasos sanguíneos aberrantes

En 1974, siendo estudiante de doctorado, tuve ocasión de observar tumores malignos desde una perspectiva de lo más inusual. Trabajaba entonces en el laboratorio del difunto Pietro M. Gullino, en el Instituto Nacional del Cáncer. Allí se había desarrollado un innovador dispositivo experimental para estudiar la biología del cáncer: una masa tumoral conectada, mediante una arteria y una vena, al sistema circulatorio de una rata. Como ingeniero químico, decidí aprovechar esa oportunidad para realizar un experimento: inyectaría un fármaco al animal y mediría qué cantidad llegaba al tumor y qué cantidad lo atravesaba para volver al punto de partida. Los resultados fueron sorprendentes, La mayor parte de la sustancia inyectada en la rata ni siquiera entraba en el tumor. Para empeorar las cosas, la pequeña cantidad que sí llegaba a la neoformación se distribuía de manera irregular; en algunas regiones apenas se detectaba acumulación del fármaco.

De ello se desprendía una conclusión preocupante. Por pequeña que fuese la fracción de células tumorales que no recibiese una dosis adecuada de cualquier fármaco anticancerígeno suministrado, esas células sobrevivirían; tarde o temprano, el tumor recidivaría.

El ingeniero que había en mí se sintió entonces atraído por la idea de intentar comprender y resolver la aparente disfunción de la infraestructura tumoral, que planteaba un serio obstáculo para la administración de terapias contra el cáncer.

En el transcurso de los decenios siguientes, he venido investigando con mis colaboradores las causas que provocan el fallo de los va sos sanguíneos del interior de un tumor y el modo en que estos vasos aberrantes no sólo desbaratan los tratamientos contra el cáncer, sino que contribuyen también a algunas de las propiedades malignas de los tumores sólidos. Desarrollamos estrategias para normalizar la vascularización tumoral; las ensayamos con éxito en ratones.

Durante los experimentos, descubrimos cierto fenómeno paradójico: al aplicar un tipo de fármacos diseñados para destruir los vasos sanguíneos tumorales observamos que, en realidad, lo que hacían era repararlos, con la creación consiguiente de condiciones propicias para atacar el tumor con redoblada eficacia.

Por fin hemos empezado a ensayar esa hipótesis en pacientes con cáncer. Con frutos alentadores. Hemos observado la regresión de tumores en respuesta a una normalización del sistema vascular. Queda mucho trabajo por hacer antes de refinar esa estrategia y calibrar su aplicación en pacientes con distintos tipos de cáncer. Pero nuestros hallazgos sobre el restablecimiento de la vascularización han abierto vías también para el tratamiento de otros trastornos vasculares como la degeneración macular, una causa principal de ceguera.

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EspectrofotometríaColorimetría

ColorimetríaTécnica de análisis químico que se fundamenta en la interacción existente entre la materia y la energía radiante.

Todo soluto coloreado, es capaz de absorber la radiación (luz) de determinada longitud de onda.

La cantidad de radiación absorbida, es proporcional a la concentración del soluto en la solución.

Prisma:

Intensidad luminosa

Luz incidente cuya

Intensidad es 100 %

Luz reflejada cuya

Intensidad es menor al

100 %

10T abC

La cantidad de luz incidente, se mide como Transmitancia, T.

T log- A

Se prefiere medir la Absorbancia, A, que corresponde al inverso del logaritmo de T.

abC A 10T abC T log- A

abC A Donde:

A = Absorbancia

ab = Constantes de proporcionalidad

Equivalen a la pendiente de la recta A v/s C

C = Concentración del soluto

Ley de Beer

La Concentración de analito (soluto principal), es directamente proporcional a la Absorbancia de la solución.

La gráfica de A v/s C, representa una recta que pasa por el origen.

Curva de Calibrado: Representa la línea recta obtenida al graficar la Concentración de soluciones patrón, frente a su respectivo valor de Absorbancia

Curva de Calibrado ideal