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PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DE SÃO PAULO
CAMPUS SOROCABA
FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS E DA SAÚDE
PROJETO DE PESQUISA
ACONSELHAMENTO ONCOGENÉTICO NOS TUMORES MAMÁRIOS: ESTUDO RETROSPECTIVO DOS PACIENTES ATENDIDOS NO CONJUNTO
HOSPITALAR DE SOROCABA ENTRE 2008 E 2016
Responsável pelo projeto:
Profª Drª. Débora Aparecida Rodrigueiro
Departamento de Morfologia e Patologia da FCMS/ PUC - SP
Endereço para acessar CV: http://lattes.cnpq.br/8307121360265413
Integrantes do Projeto:
Giovanna Napolitano Pereira – RA00147798
Rodolfo Elias Isolani – RA00170120
Rodrigo Nahum Alvarez Ferreira – RA00021415
Auxílio solicitado: PIBIC – CNPq
Sorocaba
2017
2
ACONSELHAMENTO ONCOGENÉTICO NOS TUMORES MAMÁRIOS: ESTUDO RETROSPECTIVO DOS PACIENTES ATENDIDOS NO CONJUNTO
HOSPITALAR DE SOROCABA ENTRE 2008 E 2016
Projeto de Iniciação Científica, apresentado à Faculdade CiênciasMédicas e da Saúde da PontifíciaUniversidade Católica de São Paulo, sob a orientação da Profª. Dra. Débora Aparecida Rodrigueiro.
Sorocaba2017
3
RESUMO
Introdução: o câncer de mama é a principal causa de mortalidade devido a
neoplasias malignas em mulheres no Brasil e no mundo. Devido a técnicas recentes
de diagnóstico precoce, como o rastreamento por mamografia preconizado pelo
Ministério da Saúde a todas as mulheres acima dos 40 anos de idade a sobrevida das
mulheres acometidas por essa doença aumentou consideravelmente. Entretanto, com
um diagnóstico mais precoce também houve aumento em sua incidência. Assim, cada
vez mais busca-se técnicas mais acuradas, específicas e tratamentos eficientes, para
reduzir a taxa de morbimortalidade, reduzindo o número de tratamentos
desnecessários (iatrogenia) e de tratamentos ineficazes. Sabe-se hoje que, dentre os
fatores de risco para o câncer de mama, a histórial familial é o principal. Sabe-se hoje
que o cancer de mama esta relacionado principalemente aos genes BRCA1, BRCA2,
TP53, de forma que os portadores de mutações nestes genes possuem um alto risco
de desenvolvimento do carcinoma. O risco também aumenta proporcionalmente ao
número de casos na família e inversamente proporcional à idade do diagnóstico. Dito
isso, o diagnóstico genético tem o potencial de direcionar o tratamento mais adequado
e de fornecer cálculos de risco de recorrencia para os outros membros da família,
permitindo atitudes radicais de prevenção primária, como mastectomia preventiva,
mas também de tratamentos direcionados, através da farmacogenômica. Objetivo: quantificar os casos de pacientes com câncer de mama atendidos no ambulatório de
genética do Hospital Regional de Sorocaba no período de 2008 a 2016,
compreendendo o perfil desses pacientes e registrando os encaminhamentos
realizados. Material e métodos: após a aprovação do projeto pelo Comitê de Ética
em Pesquisa da FCMS e do CHS de Sorocaba, será realizado o levantamento de
dados com base em prontuários genético-clínicos do ambulatório de oncologia do
Conjunto Hospitalar de Sorocaba. Resultados esperados: devido à dificuldade de
realização de testes genéticos, esperamos encontrar uma dissonância entre os
pacientes com critérios para o aconselhamento e os pacientes que efetivamente foram
encaminhados.
Palavras-chave: Câncer de mama; Aconselhamento genético; SUS
1
4
Sumário
1 INTRODUÇÃO 5
1.1 Câncer de Mama 5
1.1.1 Câncer de Mama Familial 5
1.1.2 Variações 6
1.1.3 Genes Envolvidos e Cálculo de Risco 6
1.2 Aconselhamento Genético 7
1.2.1 Aconselhamento Oncológico 7
1.2.2 A Importância e os Benefícios do Aconselhamento 9
1.2.3 O Rastreamento dos Genes BRCA1/2 no SUS 10
2 JUSTIFICATIVA 11
3 OBJETIVOS 12
4 MATERIAL E MÉTODOS 12
5 OBRIGATORIEDADE DE TORNAR A PESQUISA PÚBLICA 13
6 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO 13
7 ORÇAMENTO 13
8 CRONOGRAMA DE EXECUÇÃO 14
9 PLANO DE TRABALHO 15
10 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 17
ANEXO I: JUSTIFICATIVA DE AUSÊNCIA DE TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
5
1 INTRODUÇÃO
1.1 Câncer de Mama
Em 2014, a Federação registrou 1.227.039 óbitos por local de ocorrência
de óbito, 198.308 (16,16%) dos quais ocorreram por neoplasias malignas,
superando as doenças isquêmicas do coração que ocuparam o segundo lugar,
com 107.916 (8,79%) ocorrências (DATASUS, 2015). A neoplasia dos
brônquios e pulmões foram as mais letais (C34) com 25.333 (12,77%)
ocorrências (DATASUS, 2015), sendo seguida pelo câncer de mama (C50) que
representou a segunda mais frequente, com 14.785 (7,46%) das ocorrências e,
em terceiro lugar, a neoplasia de próstata (C61), com 14.161 (7,14%)
ocorrências.
No Brasil, em 2016, houve 596.070 casos novos de câncer,
independente de gênero (INCA, 2016). Entretanto, grande parte desse valor
reflete a alta incidência de câncer de pele não-melanoma, principalmente nas
regiões com maior número de caucasianos, exposição em praias e trabalhos
agrícolas - os óbitos por ocorrência em 2014 devido a câncer de pele não-
melanoma foram apenas 1.824 (0,92%), contrapondo os seus desproporcionais
175.760 (29,49%) novos casos (DATASUS, 2015). Assim, excluindo o câncer
de pele não-melanoma, devido à sua baixíssima letalidade, em 2016 houve
56.150 novos casos de câncer de mama, atrás somente do câncer de próstata,
com 61.200 novos casos. Entretanto, mesmo com uma incidência menor, o
câncer de mama gera maior letalidade, conforme apresentado anteriormente
(INCA, 2016). Assim, o câncer de mama é o segundo mais diagnosticado
também no mundo entre as mulheres (STEWART; WILD, 2014).
1.1.1 Câncer de Mama Familial
O câncer de mama têm muitos fatores de risco, entretanto o principal
deles é a história familial. O risco individual aumenta com o número de
parentes afetados e diminui com a idade na qual eles foram diagnosticados
(LALLOO; EVANS, 2012). Isso implica em 27% dos cânceres de mama
6
ocorrendo devido a fatores hereditários, mas somente 5% sendo causados por
genes de alta penetrância, os quais são o BRCA1, BRCA2 e TP53, os quais
aumentam o risco de câncer de mama em 10, 20, e até 60 vezes,
respectivamente (LALLOO; EVANS, 2012).
Entretanto, não se pode descartar a importância de genes de
penetrância moderada e baixa que, juntos, contribuem em peso para
heritabilidade da doença. Nesse aspecto, estima-se que mais de 1.000 loci
estejam envolvidos, em uma miríade de genes diferentes (MICHAILIDOU et al.,
2013).
1.1.2 Variações
O câncer de mama é um adenocarcinoma que pode ter duas formas
(ductal ou lobular), e algumas classificações (in situ, ou estágio 0, e invasivo ou
infiltrante, dos estágios 1 ao 4) (HAMMER; FANNING; CROWE, 2008). O
carcinoma in situ lobular não é considerado um câncer, mas um fator de
predisposição a um carcinoma invasivo.
Polyak (2007), em sua revisão, ressaltou que existem cinco principais
subtipos de câncer de mama, sendo eles o basal-símile, o luminal A, o luminal
B, o HER2+/ER-, e o normal breast-like. Quanto à resposta de tratamento, os
luminais A e os basais-símiles apresentam as melhores e as piores respostas,
respectivamente (SORLIE et al., 2001).
1.1.3 Genes Envolvidos e Cálculo de Risco
Em 2003, Antoniou et al. determinaram, a partir de estudo com 22 casos
em série, que o risco de aquisição de câncer de mama entre mulheres com a
mutação BRCA1 é de 65% até os 70 anos e 45% para o gene BRCA2. Esses
genes codificam proteínas supressoras tumorais com atividade de reparo de
DNA (FRIEDENSON, 2007). Entretanto, foi mostrado por revisão recente de
Howell et al., (2014) que apesar de importantes, os genes BRCA1/2 são
7
bastante raros em comparação aos polimorfismos de nucleotídeos únicos
(SNPs) que, quando somados, revelam uma herança multigênica.
Entre os fatores de risco conhecidos, as mutações dos genes BRCA1 e BRCA2
estão entre as mais importantes uma vez que aumentam drasticamente o risco
de se desenvolver o câncer de mama chegando a 85% de risco em mulheres e
10% em homens (no caso de BRCA2) (INCA, 2009). Além disso, essas
mutações também são responsáveis pelo aumento no risco das mulheres
desenvolverem outros tipos de câncer como os de ovário (BRCA1/2), cólon
(BRCA1) e pâncreas (BRCA2) (INCA, 2009). Os genes mutados podem ser
tanto adquiridos quanto herdados, neste caso sendo responsáveis por 1 em
cada 15 casos de câncer de mama. O aconselhamento genético representa,
atualmente, a principal justificativa para a própria existência do rastreamento
dos fatores e do cálculo de risco (GAIL, 2015).
O câncer de mama triplo-negativo é aquele negativo para receptor de
estrogênio (ESR1), para receptor de progesterona (PGR), e para HER2/neu
(ERBB2) (DENT et al., 2007). Estes representam em torno de 10% de todos os
portadores de câncer de mama. Eles possuem um risco 2.6 vezes maior de
recorrência e 3.2 vezes maior de morte dentro de 5 anos do diagnóstico, com
pico em 3 anos, portanto possuem um fenótipo mais agressivo. Em estudo de
Hunter et al. (2007), foram descobertos quatro SNPs no segundo intron do
receptor do fator crescimento fibroblástico 2 (FGFR2) altamente ligado ao
desenvolvimento do câncer de mama. Em outro estudo, Michailidou et al.
(2013) identificou 41 novos loci associados a risco aumentado de aquisição da
doença, mas estimou que possa haver muitos outros (acima de mil).
1.2 Aconselhamento Genético
1.2.1 Aconselhamento Oncológico
O aconselhamento genético (AG) é um processo para ajudar as pessoas a
entender e se adaptar aos fatores médicos, psicológicos e familiais implicados
pelas contribuições genéticas para doenças. Esse processo integra a
8
interpretação sobre a história familiar e histórico médico em razão da chance
de recorrência da doença; a educação sobre herança genética, testes,
prevenção, recursos e futuras pesquisas e a promoção de escolhas baseadas
nas informações e adaptações para o risco e condição(RESTA et al., 2006)
O processo do AG é integrado e deve ser contínuo, podendo ser dividido em 5
fases, as quais facilitam a compreensão do processo, são elas: 1ª fase:
estabelecimento e/ou confirmação do diagnóstico; 2ª fase: cálculo dos riscos
genéticos; 3ª fase: comunicação; 4ª fase: decisão e ação e 5ª fase:
seguimento. (DE, 2008). Nesse último tópico há um uso de um estilo
terapêutico não intervencionista, que mira em fazer com que o paciente tome
uma decisão baseado em sua própria mente/escolha. Esse tipo de
aconselhamento assume que o profissional e o paciente tem uma participação
mutua no processo de decisão.(RAPP, 1988)
Todos os cânceres são desenvolvidos por acúmulos de mutações em
genes que, quando estão em funcionamento normal, promovem crescimento
regulado da célula e mantem a integridade do DNA. Mutações em genes
supressores de tumor, incluindo genes reparadores de DNA e proto-oncogenes
estão implicados na carcinogênese (RILEY et al., 2011). Indicações para o
teste genético de suscetibilidade ASCO recomendam que o aconselhamento
genérico e teste deve ser oferecido quando:
1) O indivíduo tem história pessoal ou histórico sugestivos de condição
genética de câncer;
2) Quando o teste genético for passível de análise correta; e
3) Os resultados dos testes irão ajudar em um diagnóstico ou em uma
influência de tratamento ou cirurgia do paciente ou de membros que
possam herdar o risco de câncer (ROBSON et al., 2015).
O propósito do aconselhamento genético oncológico é educar pacientes
sobre a chance de desenvolver câncer, ajudar eles a entender a informação
genética no câncer, incentivar eles a serem educados sobre as informações,
informar sobre os testes genéticos, triagem do câncer e prevenção (RILEY et
al., 2011). Atualmente o teste genético é disponível para os principais genes
9
que são suscetíveis ao câncer, nos quais mutações predispõe a incomuns
síndromes de câncer hereditários, como câncer de mama hereditário e câncer
de ovário (HBOC), câncer não-poliposo de colón e poplipose adenomatosa
familiar (FAP) (LERMAN; SHIELDS, 2004).
1.2.2 A Importância e os Benefícios do Aconselhamento
Uma forma proposta por Biesecker et al. (1993) de aconselhamento
genético no CA, foi a promoção de uma clínica multidisciplinar, composta por
geneticistas, oncologistas, conselheiros genéticos e enfermeiros oncológicos.
Cada paciente era assistido por uma equipe composta por pelo menos três
membros representando cada uma das várias disciplinas. A abordagem da
equipe permitiu que uma diversidade de problemas fosse abordada por
profissionais com experiência em muitos aspectos do câncer de mama. As
responsabilidades da equipe incluíam a educação sobre os métodos de análise
de ligação, explicação dos resultados dos testes individuais, as implicações
para o futuro riscos de desenvolver câncer de mama e/ou de ovário,
intervenções médicas e opções de triagem, e necessidades de
aconselhamento psicossocial (BIESECKER et al., 1993).
Aconselhamento genético e o teste BRCA1 são importantes para a
saúde pública e privada, para fins investigativos, em mulheres com histórico
familiar de câncer de mama e/ou câncer de ovário. Uma possível vantagem do
teste de BRCA1 é a identificação de mulheres com alto risco que podem ser
beneficiadas de uma vigilância mais intensiva e/ou maiores estratégias de
prevenção. Contudo, há a preocupação de que aconselhamento genético e
testes podem gerar angústia psicológica. Mulheres com histórico de câncer na
família podem ser especialmente vulneráveis a reações emocionais e
desfavoráveis ao aconselhamento genético, uma vez que muitas dessas
mulheres já possuem sintomas de estresse psicológico (AUDRAIN et al., 1998)
Para o cálculo de risco, os modelos recentes mais acurados ainda julgam a
aplicabilidade de inclusão dos SNPs no cálculo (GAIL, 2009). O método de Gail
(GAIL et al., 1989) é um dos mais utilizados atualmente para a predição de
10
risco e é disponível no site do National Cancer Institute, dos EUA
(https://www.cancer.gov/bcrisktool/). Ele leva em consideração os parâmetros
clínicos, como data da menarca, e parâmetros genéticos, como presença
conhecida ou não das mutações BRCA1 ou BRCA2.
Em relação às tecnologias disponíveis, é possível verificar que produtos como
o Oncotype DX, 70-gene signature (Mammaprint), PAM50, dentre outros,
contribuem para o prognóstico, avaliando o tamanho do tumor, o grau e o
status nodal 1. Por exemplo, através do método 70-gene signature, o estudo de
CARDOSO et al. (2016) mostrou que pacientes com câncer em estágio inicial
que possuíam um alto risco clinico, mas baixo risco genômico, puderam evitar
a quimioterapia após 5 anos de tratamento, o que resultou numa maior
sobrevida daqueles pacientes, em relação àqueles que iniciaram a
quimioterapia, demonstrando um potencial para a prevenção quaternária dessa
doença. Em geral, o rastreamento genético têm potencial de direcionar os
tratamentos mais eficientes e melhorar o prognóstico dos pacientes (SMITH;
ISAACS, 2011).
1.2.3 O Rastreamento dos Genes BRCA1/2 no SUS
No dia 04 de dezembro de 2013, a Agência Nacional de Saúde
Suplementar (ANS) divulgou a nota 876/2013 (ANS, 2013a), a qual faz
referência à Resolução Normativa RN n° 338/2013 (ANS, 2013b). Essa
Resolução afirmava que o Sistema Único de Saúde deveria disponibilizar, a
partir do dia 02 de janeiro de 2014, os testes genéticos para verificar mutações
nos genes BRCA1/2 a pacientes que preenchiam determinados critérios.
Entretanto, aquela RN foi revogada no dia 28 de outubro de 2015, com a
entrada da RN n° 387/2015 (ANS, 2015).
Atualmente, no Brasil, somente alguns locais disponibilizam o teste
gratuito à população. Por exemplo, o Hospital das Clínicas de Porto Alegre
(SETOR SAÚDE, 2016) recebe pacientes encaminhados para o serviço de
genética do SUS e realizam os testes para os genes BRCA1/2 sob o contexto
11
de projetos de pesquisa em oncogenética. No Hospital das Clínicas de
Salvador o serviço também é oferecido gratuitamente, se o paciente preencher
alguns critérios (G1, 2013). O Hospital do Câncer de Barretos, por sua vez,
afirma ser o único do país a oferecer o exame gratuitamente, com seu próprio
custeio (HOSPITAL DE CÂNCER DE BARRETOS, 2017).
Talvez o Estado brasileiro que mais tenha avançado nesse aspecto
tenha sido o Rio de Janeiro, tendo aprovado em agosto de 2015 a lei n°
7049/2015 (GOVERNO DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO, 2015),
designando ao SUS a função de oferecer os testes genéticos dentro do Estado.
Desde 2015, outros Estados brasileiros buscam o mesmo privilégio, como o
Mato Grosso do Sul, com o projeto de lei nº 570/2015 (GOVERNO DO
ESTADO DO MATO GROSSO, 2015) e São Paulo, com o projeto de lei n°
1199 / 2015 (GOVERNO DO ESTADO DE SÃO PAULO, 2015).
2 JUSTIFICATIVA
Reconhecendo o câncer de mama como doença preponderante dentre as
neoplasias malignas e reconhecendo o aconselhamento genético como uma
ferramenta para todos os níveis de prevenção dessa afecção (de primária à
quaternária), concretizou-se um vínculo indissociável entre a doença e a
averiguação genética. Dessa forma, o presente estudo visa a investigar, no
sistema público de saúde de Sorocaba, a atenção dada ao encaminhamento
para o serviço de genética através da observação de prontuários de pacientes
diagnosticados com câncer de mama desde a normatização do rastreamento
de BRCA1/2 pela ANS (2 de janeiro de 2014). O tema é essencial para a
discussão da situação atual do aconselhamento genético, projetando maior
visibilidade a esta ferramenta potencialmente negligenciada.
12
3 OBJETIVOS
Geral:
- Quantificar e descrever os casos de pacientes com câncer de mama
atendidos no ambulatório de oncologia do Conjunto Hospitalar de
Sorocaba no período de 2008 a 2016.
Específicos:
- Identificar através de história familial critérios que preencham os
critérios para o aconselhamento oncogenético.
- Verificar dentre os casos acima os pacientes com câncer de mama
foram efetivamente encaminhados para um serviço de aconselhamento
genético;
- Estabelecer relações entre as variáveis obtidas no estudo do perfil dos
pacientes do ambulatório.
4 MATERIAL E MÉTODOS
Após a aprovação do projeto pelo Comitê de Ética em Pesquisa da
FCMS de Sorocaba, será realizado um levantamento de dados com base em
prontuários genético-clínicos de pacientes atendidos pelo ambulatório de
oncologia do Conjunto Hospitalar de Sorocaba.
Serão coletadas informações gerais, como número/identificação dos
prontuários, história familial, quadro clínico apresentado, idade do paciente na
primeira consulta e presença ou ausência de indicação de aconselhamento
genético. Além disso, serão coletados dados referentes à etnia,
profissão/escolaridade e procedência.
Os casos selecionados serão tabulados para avaliação dos riscos e
probabilidades de tumor mamário de etiologia herdada, além de outros dados
que permitam traçar o perfil desses pacientes.
13
Visto que o Conjunto Hospitalar de Sorocaba atende dezenas de
municípios, as informações que serão obtidas por essa pesquisa não se
restringirão à cidade de Sorocaba.
5 OBRIGATORIEDADE DE TORNAR A PESQUISA PÚBLICA
Os resultados obtidos no projeto serão divulgados, sejam eles favoráveis
ou não aos esperados pelos pesquisadores, em periódicos específicos da área
de Genética, sem que haja a menção do nome dos pacientes.
6 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO
Serão incluídos no grupo amostral todos os casos de Câncer de Mama
como hipótese diagnóstica, ou que apresentem queixas relacionadas com o
quadro clínico dessa doença.
7 ORÇAMENTO
ITEM QUANTIDADE VALOR UNITÁRIO VALOR TOTAL
PAPEL SULFITE A4 (500FL) 5 R$13,90 R$69,50CARTUCHO HP PRETO 10 R$44,90 R$449,00CDR GRAVÁVEL 25 UNI 3 R$14,10 R$32,30PÔSTER 1 R$120,00 R$120,00TOTAL ESTIMADO R$652,60
Todos os itens listados no orçamento ficarão sob a responsabilidade dos
pesquisadores.
*Orçamento cotado em 07/04/2017.
14
8 CRONOGRAMA DE EXECUÇÃO
As atividades a serem desenvolvidas desde a redação do projeto até sua
apresentação no Congresso de Iniciação Científica no campus da PUC de
Perdizes estão dispostas a seguir, sob a forma de uma tabela com distribuição
mensal, para melhor visualização.
PeríodoAtividade
2017 2018
AGO SET OUT NOV DEZ JAN FEV MAR ABR MAI JUN JUL
Levantamento Bibliográfico
Coleta de dados
Digitalização e checagem dos dados
Análise descritiva
Checagem e síntese da análise
Discussão dos Resultados Parciais e redação do Relatório Parcial
Análise Estatística
Checagem e síntese dos principais achados
Discussão dos Resultados e redação do Relatório FinalPreparação do material para o Congresso e Apresentação
15
9 PLANO DE TRABALHO
Inicialmente, ocorrerá a coleta e armazenamento de dados pertinentes à
pesquisa. Os integrantes trabalharão simultaneamente na realização de
atividades individuais em cinco períodos de trabalho, com duração média de
um mês e dez dias cada. Há um total estimado de três meses de coleta de
dados. As atividades ficarão distribuídas da seguinte maneira:
Giovanna Rodolfo Rodrigo
Coleta de dados dos anos
2008 a 2010
Coleta de dados dos anos
2011 a 2013
Coleta de dados dos anos
2014 a 2016
Digitalização dos dados dos
anos 2008 a 2010
Digitalização dos dados dos
anos 2011 a 2013
Digitalização dos dados dos
anos 2014 a 2016
Checagem dos dados na
planilha
Checagem dos dados na
planilha
Checagem dos dados na
planilha
Contra-checagem dos dados
coletados por Rodolfo
Contra-checagem dos dados
coletados por Rodrigo
Contra-checagem dos dados
coletados por Giovanna
Contra-checagem da análise
descritiva obtida por Rodolfo
e Rodrigo e síntese dos
principais achados
Realização de análise
descritiva
Realização de análise
descritiva
Discussão dos Resultados
Parciais e redaçao do
Relatório Parcial
Discussão dos Resultados
Parciais e redaçao do
Relatório Parcial
Discussão dos Resultados
Parciais e redaçao do
Relatório Parcial
Contra-checagem dos
resultados estatísticos obtidos
por Rodolfo e Rodrigo e
síntese dos principais
achados
Realização de análise
estatística dos dados
Realização de análise
estatística dos dados
Redação do Relatório Final Redação do Relatório Final Redação do Relatório Final
Preparação do Material para
o Congresso e Apresentação
no Congresso de Iniciação
Científica
Preparação do Material para
o Congresso e Apresentação
no Congresso de Iniciação
Científica
Preparação do Material para
o Congresso e Apresentação
no Congresso de Iniciação
Científica
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Os dados obtidos passarão, portanto, por análise descritiva e de
significância, que será realizada com o auxílio da orientadora. Após a análise,
será feito um levantamento bibliográfico para a discussão.
Paralelamente às atividades mencionadas, os integrantes do projeto
frequentarão as reuniões genético-clínicas do NuPeMA (Núcleo de Pesquisa
em Mutagênese Ambiental), que ocorrem mensalmente e que contam com a
participação de orientadores, pesquisadores e alunos envolvidos em outras
pesquisas. Haverá também encontros quinzenais com a orientadora para
discutir o andamento da pesquisa e bibliografia pertinente.
17
10 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
ANS. Nota n.o 876/2013/GEAS/GGRAS/DIPRO/ANS. 2013 a.
ANS. Resolução Normativa - RN n° 338, de 21 de outubro de 2013. 2013 b.
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18
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