Intravenous dexamethasone-cyclophosphamide pulse therapy in comparison with oral...

7
Originalarbeit/Original Article JDDG | 3´2005 (Band 3) Intravenous dexamethasone-cyclophosphamide pulse therapy in comparison with oral methyl- prednisolone-azathioprine therapy in patients with pemphigus: Results of a multicenter prospectively randomized study Intraveno È se Dexamethason-Cyclophosphamid-Pulstherapie im Vergleich zu einer oralen Methylprednisolon-Azathioprin-Therapie bei Patienten mit Pemphigus-Erkrankungen: Ergebnisse einer multi- zentrischen, prospektiven, randomisierten Studie Ellen Rose 1 , Sabine Wever 1 , Detlef Zillikens 1, 2 , Ruthild Linse 3 , Uwe-Frithjof Haustein 4 , Eva-Bettina Bro È cker 1 (1) Department of Dermatology, University of Wu È rzburg, Wu È rzburg (2) Department of Dermatology, University of Schleswig-Holstein, Campus Lu È beck (3) Department of Dermatology, HELIOS Klinikum Erfurt, Erfurt (4) Department of Dermatology, University of Leipzig, Leipzig JDDG; 2005 ´ 3:200±206 Received: 28. 7. 2004 | Accepted: 16. 11. 2004 Keywords · azathioprine · cyclophosphamide · Pemphigus · pulse therapy Summary Background: Pemphigus is a potentially life-threatening autoimmune blister- ing skin disease usually treated with high-dose corticosteroids in combination with immunosuppressive drugs. In a multicenter, prospectively randomized study we compared efficacy and side effects of a dexamethasone-cyclophos- phamide (D/C) pulse therapy with a methylprednisolone-azathioprine (M/A) therapy in 22 patients with newly diagnosed pemphigus vulgaris and pem- phigus foliaceus. Patients and methods: The 11 patients of the M/A group were treated with dai- ly doses of methylprednisolone (initially 2 mg/kg body weight) and azathio- prine (2±2,5 mg/kg body weight) which were subsequently tapered. D/C pulse therapy in 11 patients consisted of intravenous administration of 100 mg dexamethasone/d on 3 consecutive days along with cyclophospha- mide (500 mg) on day one. Pulses were initially repeated every 2±4 weeks and then at increasing intervals. In between the pulses, oral cyclophospha- mide (50 mg) was given daily for 6 months. Results: Within 24 months after treatment initiation, 5/11 patients of the D/C group had a remission (complete remissions after discontinuation of therapy in 3 patients) and 6/11 patients had a progression. In the M/A group, there were remissions in 9/11 patients (complete remissions after discontinuation of therapy in 3 patients) and progression in 1/11 patients. There were more relapses in M/A therapy after remission than in D/C therapy. Side effects were more common in the M/A group. These differences were not significant (p > 0,05). Conclusion: Because of the high number of progressions in patients treated with D/C therapy, we can not confirm the encouraging results of earlier re- ports about pulse D/C therapy. Nevertheless D/C therapy seemed to be better tolerated and, in case of primary efficacy, was associated with fewer recurren- ces than M/A therapy. 200 ã Blackwell Verlag GmbH ´ www.blackwell.de ´ 1610-0379/2005/0303-0200

Transcript of Intravenous dexamethasone-cyclophosphamide pulse therapy in comparison with oral...

��������������������� ��� �

���� � ������ ��� ��

��������� ���������� � ���������������� ����� �� ��������� ��� ���� �������������������������� ����� �� ����� ������������ ���� �! � ���� �� ����� ������������� ����

�������" � ����������#� �������������$�������� ��%���� � �� ��� ����� &�������������������������'������� $���� �� $��������(�)���)����� (������� ��� ���������� ��* �����)���* ����������� +���

� � ������ ����� ������� ��� �� �� ������ �� ��� � !�����"#�$%��� &�� '������(� ���$������ ���) *����

��� ��+���,�� �� ���,��� �-.� "�������. �� ��) �/���-� ��) �/���-��� ��+���,�� �� ���,��� �-.� "�������. �� �* ��#�-$'� ����� 0�,+�� !�)��*���� ��+���,�� �� ���,��� �-.� '�!12� 3 ����, ������� �������(� ��+���,�� �� ���,��� �-.� "�������. �� !��+/�-� !��+/�-

4��56 ���� � �7���8��9 ��*����7 �:; <; ���( � =**�+��7 �9; ��; ���(

3�.#���> �/�� ��+���> *.* �+ ��+ �,��> ?�,+ �-��> +� �� � ���+.

��,,��.��������� ?�,+ �-�� �� � +������ . ���$� ������- �����,,�� � �����$�- ��� ������ ���� . ������ #�� �- $��� *����*�������� � *�,������#�� �,,����++������� ��-�; 1 � ,� ��*����� +���+�*���� . ���,�/����. #� *�,+��� ����*�*. � ��� ����*�� �� � �@�,�� ����$*.* �+ ��$+ �,�� ��A0� +� �� � ���+. #�� � ,�� . +����� ��$�/�� ��+��� �BA=�� ���+. � �� +������ #�� �# . ��-��� +�,+ �-�� �� -���� � +�,$+ �-�� �� ��*���;�� �� � � �� ���� C � �� +������ �� � � BA= -���+ #��� ������ #�� ��$ . ���� �� ,�� . +����� �� ������ . � ,-A�- ��. #��- �� � �/�� ��$+��� ��8��� ,-A�- ��. #��- �� # �* #��� �����D��� . ��+���; �A0+� �� � ���+. � �� +������ *������ �� ��������� �,��������� ����� ,- �@�,�� ����A � � *���*����� �.� � �- #�� *.* �+ ��+ �$,�� ���� ,-� � �. ��; ?� ��� #��� ����� . ��+���� ����. �8( #����� � � �� �*�����- ������ �; 1 ���#�� � � +� ���� ��� *.* �+ ��+ �$,�� ��� ,-� #�� -��� �� . ��� 9 ,�� �;����� �� ��� � �( ,�� � ����� �����,�� ��������� �A�� +������ �� � � �A0-���+ � � ��,����� �*�,+ ��� ��,������ ����� ��*�������� �� � ���+.� � +������� � 9A�� +������ � � +��-������; 1 � � BA= -���+� � ���#��� ��,������ � EA�� +������ �*�,+ ��� ��,������ ����� ��*���������� � ���+. � � +������� � +��-������ � �A�� +������; C ��� #��� ,����� �+��� � BA= � ���+. ����� ��,����� � � � �A0 � ���+.; ��� ����*�� #���,��� *�,,� � � � BA= -���+; C ��� ������*�� #��� �� ��-���*���+ F �����;��������� ��*���� �� � � �- �,��� �� +��-������� � +������ ������#�� �A0 � ���+.� #� *� �� *����, � � �*����-�- ���� �� �� ��� ��� ��$+���� ����� +� �� �A0 � ���+.; G����� � ��� �A0 � ���+. ���,� �� �� �������� ����� �� � *��� �� +��,��. ����*�*.� #�� ����*���� #�� ��#�� ��*����$*�� � � BA= � ���+.;

���

� � �*�#� H�� �- 5,�' � ###;� �*�#� ;� � �9��$��<EA����A����$����

���� � ������ ��� ��

��������������������� ��� � ������,�/� � ���+. ���� � +�,+ �-��

�* �) ��� #�) ����> =/�� ��+��> 0.* �+ ��+ �,�> ?�,+ �-��> ?� �� ���+��

����,,������-�� ������ ?�,+ �-���������-� �� +������ �������� �* � � �$���� �� =����,,��������-�� �� �)� �* ��#���� ,�� �* �������3������������� � 3�,������ ,�� 1,,���++������� �� �� � #���; 1���� ,� ��/�����* �� +���+������� ���,������� ����� ���- �* � #���� ������,���� � G���#����-� ���� ��@�,�� ���$0.* �+ ��+ �$,� ��A0�$?� �� ���+�� ,�� ���� B�� . +����� �$=/�� ��+�� �BA=�$C ���$+�� ��� �� ?������ ,�� �� ��-����/�����, ?�,+ �-�� �� -���� � ?�,$+ �-�� �� ��*���;�� �� � � �� ���� �� ?������ �� BA=$5��++� #��� �������� �* ��� ,�� B�� . +����� � ������ � ,-A�- 3�) �+��-�#�* �AC�-� � =/�� ��+$�� ��8��� ,-A�- 3�) �+��-�#�* �AC�-� �� �� �6 �� ���� #��� �* ����$#���� ���/����; ��� C ���+�� ��� � �� ?������ �� �A0$5��++� ���� -����* �������) �� 5��� �� ��� ,- ��@�,�� ���AC�- � � �������� �� $-�� C�-� � ��� ,- 0.* �+ ��+ �,� �, ����� C�-; ��� ?� �� ���+��#��� /��)* �� � � �8( ��* �� � � �)-��� =����)� #���� � �; 1,1����� #��� �� ,- 0.* �+ ��+ �,�AC�- ��� ��) � 9 B���� ��������* �;���������� 1�� � � �� �( B���� �* C ���+����-� ��, �� ��� � ���� ?������ �� �A0$5��++� /� ���� ��,����� ���,+ ���� ��,����� �* =����/� �� C ���+�� ��� � ?�������6 ��� 9 �� �� ?������ ��� ��� �� ��$�����- +��-�����; 1 �� BA=$5��++� ��, �� ��� E �� �� ?������ /����� ��,����� ���,+ ���� ��,����� �* =����/� �� C ���+�� ��� � ?�$������ � ��� ���, ?������ /� ���� ?��-������; 1 �� BA=$5��++������ �)���-�� ��/���� �* ��,����� ��� � � � �� �A0$5��++�; C ���+��$���#����-� ��,� � �� BA=$5��++� �)���-�� ���; ����� "����* ���#��� �* � ��-������ �+ F �����;���������������� =��-�� �� � � =/� �� ?��-������� ��� ?����$�� �� �A0$5��++� ��)� #�� �� +������� ��-������ ���) ���� ����* ���)��� �� �A0$?� �� ���+�� �* � �����)��-�; ���* �* ��� �� �A0$C ���$+��� ���, ��/� � ?������ ��,� ���� -���* � �� ���� /� ��/���� /���) �� � ,�)- �* ��#���� ��* ������ ������)- �* /� ��� � � �� BA=$C ���$+��;

������������������� ���� � ����� � �� �� ���� ������ ��������� � ��� ��� ������ ��� �� ��� � ��������� ������� ������������ �� ��� ����� �� � � �� ���� � �� �� ����� ������� ���� � ������� ������� ����������� �� ����� � �� � �� �!� ���� ��������� ��� ���� � ����� �� ����� ������ � �������� "�� �� ��������������� � � ���� ��� � �� ����#$%&� ���� '������� ($ ) � ����������� �������� �������� ��� � � ��������� � ������� �� �� � ����� �����* � � ��� ����� � ������ � ���� ���� � +�,* �� ����� ��-�� � �������. � ������� ��� ������� � �������� �� � /������ ����� ���������� �������������� �� ���� ������������ �� ������� ������ ������ ���� ����'���� ���� � ����� ��� ���� ����� ������ �� �� �� � � ���� ������ � ����� ��� ��� � � � ���� ���� � �� ��� �� � ����� � ����� �������� �������� �� 0 � ��� �� � �

� �� ��� �� ����� ������������� ��� ������ ����� +* ��-�� � �������. �� ���� �� ������ ����� ������� ����� ����� +�,* ��-�� � �������. ��� $ � !������� � �������� �� ������ ��������� ���� ����� �� � �� ������ ���� � ���� � ����� �� ������ � �� �������� � �������� � ���� � ���� �� �� �� �� ������ �� ������ ���� ��� ���� �� ������� �1� ( � !� �#22� ������� �� ������� ��� ���� � �� ������������ ����� � �'������ ������� �� �������������� ��� ����� � ��������� ������ � ���� � ���� �� � �������� �������� �� (# ������� �2 � 3�'������ ��+�%% ��. �� ����� �������� ��� ������ � �������� �� �� �� ���� ���� ��� ������ +$%% ��. � �� ��4 ������������ �� ������� ����� * � 0 ����� !� ������� ��� ����� ���� ��� ������ +$% ��-. �� ���������� ����� � � �� ����� 5���� �� �##%6��� �� 6����� �# �� �� �##� 7�������� �� ��� ��% ��� ��� ������� ���

����� ���� �������� ��������� ������� ���� ������ ����������� ��� � ��� ��� ���� � ��� ������ �� � �'����� ��� ���������� ���� ������ � � � ���� �������� ��'������ ������� �� ������ ����������� �� � ����� � ���� �� �������������� � ��������� ����� �������� �� ������� ���� ���������

����� ��� ������ ��� ��� ������ ** ������� ������������ �� ���� �������� �� � 1������ ������� �##$ �� �###� �������� ���� �� � 3��������� � 3������ � �� � 8�9������ +�� �������.� :������ +� �������.� 5������ +� �������.�3���� +� �������.� ;�������� +� ��������.� �� <�������� +� �������.� �������� ��� ����� ���� � � ��� ���������� ��� � ����� �� ����� ���� �� ����� ������ �� �� � � �������� ������� ������ ��������� ��� ������ ���� � ��� ����������� ��� ����� ���� �� � ��� ���� /�'���� ���

��������������������� ��� �

����� ���� ������ �� �' ���� ����4��� ����� �� � �% � 2� ����� �������� ��� �� $2�$ ���� �� ��� ������� �� $1�(� ���� ���� +����� �.��1 ������� �� �������� �������+�� ������� ���� ��� �� ��� ����� � �� $ ������� ���� ��� ����� � ���. �� 1 ������� �� ��������� � ������� � � ** ������� �� ���������� � ������� +� 0 ����. ���� ������ �� +� �%% ��- �� �������� �.4��������� �� ���� � ��� �� ����0 ���� ��� � � �������� ��� ���� 3������ ����� ��� ������� ���� � �� �������� ��� ��� ������� ��������������� �� � !�= ��- � >� �� ��� ��������� "� ������� ����� ��� ����������� � �� � � ���� � ������ ������ �� ��� � �� ����������� !�=��� ����� �� ������ � ����������������� � ��� �������� ����� ������� � � ? �% � � ? �*2%�:'���� � �������� ���� � � �� �? ������� ������ ��������� ��� @ �2 �������������� �� ������� �� � �������� ���A���� ����� ���������� ������������� ��� � ������� � ����� ������������� �� ����� �� ������� � �����������7���� ��� ��� � ����� ������� ��������� � ��� �'������ ��-���� ��� ������ +3->. �� �� � ������������ � ��-������ ����� +B-7. �� ���� � �� � � ������ �� ��� ������ � ��

���� � � ����� ��� �������� ���� ������ � ���� ��� ��� �� ���� ���� ��� :���� � ������� � ��� C��������� � 8���������������� ������ ���� 3-> ������������������� ��� � �� ���� �������? �%% ���'������ �� �� ����� �� $% ��%�# ) D�>� �� ����� � ��� �� � ���� ����� � �������� ��� E� �� ���$%% �� ���� �� ������ �� ����� ��*$ �� �A�� � ���� � �� � � ����� � ��� �� � �� � �� ���� ��� �'������� �� ����� �� !� ������� ��� �����$% �� ���� �� ������ ��� �� ������� ������ ���� ���� ��������� �������� ����� *,� ����� ���������� �����0� $ �� 1 ���� ������� � ���� ��� 8��� � ������ �� �������� 1 ���� ������� ��������� ���� ���� ��� ������ �� �� ������ ��� �'������� �� ���� ���� ����� ������* ���� �� ���� � ���� 7���� �'� ��� � ���������� ��� ���� �� ������� �� � ���� ��� � ������� � ���� ������� �� �� ������� �� ��� �2 �� �� �� �� ��� � �� � � ��������� ������ � ���� �� ������ ��������� � ������ ���������������� � ��� B-7 �� �� ��������� �������� * ��-�� � � ������ ������������ � �� ��� �� �� *,*�$ ��-��� � ������ ������ ����� ��� �� ������!� ��� � �� ���� � � ���� ������������ � �� � �� ������� �

� ��-�� � � ������� 7���� ����� � ���� ������ � ����� �� ����������� �� �� � �� ����� �� $% )� ��� � �������� ���� �� ���� ����� ��������� ����������� ��� � ���� ��� � �� �������� ����� � � �� �? 0% �� ��� ��������� � ���� � � 2% ��� *% �� ������� ���� ���� � � 0% ��� 2 �� ������� ���� ���� � � *0 ��� 0 �� ������� ����� � ���� � � �* ��� ����* �� ��� ���� �� ������� ������ ��� ��������� ��� ������ ����� � ������ � � ������� 0 ����� ���� ������� $% �� �� ������� �� *$ �� �����0 �����8��� ��� ����� �� �������� �� �##0����������� � � ��B� ���� �� � ���� �������� �� =������ � � ��������� ����� ��� �� �������� � � ������ ������ �������� "� ���� � ��� ������ ��� � ��� �� �� ��� ���� ���� �����������7�� ������� ������� �� ���������� �+%�%%*$ ��. �� ������� +$%% ��. ������ ������� �� ��� B-7 �� �� �������� ������ ���� ��������� +�%% ��.�� ��� ������� � � ����� �� ������'�4 ������� � ��� 3-> �� �� ����������� ����� ��� ����� �� 0 �� ��������� �������� ������� � ��� 3->�� �� ������� �%% �� �� ����'�� ���� �� � ���� � 0 �� 2 � �� ����� �������� �� ������ ����� 5 �� � �������� �� ��������� �������� ������ ���� ���� �������� ��� �� �� ����� � ���� ��� � �� � � ��� ���"�� �� ������� ��������� ���� F�����:>=� �� ����� � ������� � ������� ���������� � � �� � � ��� ������� � ��� �'������� � � ��������� �� ����� �� ���� ���� ����" � ������ �� �� ������ ���� ���� ��� /���� ����� � ���� �� ������ ������ ����� �� ����� ������ � ���� � ������� �� ���� � ��� � ���� � ������������ �� � � �'������� � � � ����� �� �� ������� ���� �������� ��� ��� ��� �� ���������� ����� ������� ��� �� �� ����� ��������� �� � ��A���� �� ��� 3-> �� ���� ������ � � ��� ���� � ��� �� ����� ����� �� � ��A���� �� ��� B-7�� ��� E������� � ��� �'������� ��� ������� ����� � � ��� �� � ������� ������ ����� 1 � ����7�� ������� ���� � �� �� � � *0� ���� 3���� �������� �� �� ���������� ��� �� ����� �� �� 1� # ���* � ��� � ��������� �� ���� �����1 � ���� 3������� � �������� ���

���� � ������ ��� ��

��� ���,�/� � ���+. ���� � +�,+ �-��

'��� ,� ?����� * ���*�������*�;'���� ,� 3 ���* � ���� �� ?������;

�����

B-7 3->

D � � ������� �� ��

;�����-���� 2-� 2-�

7�� ����� �2,(# ���� �%,2� ����

B��� ��� � /3 $1�� � ���( ���� $(�0 � �0�� ����

B���� ��� $# ���� $2 ����

B���� ����� � � ���� � � ��� 0 � ���

�� ������� # (

��� ��� � � *

��� �� ��� � 1 $

�� � ������ * 0

������������ � *

� �� � ������� ��� *0 � ���� �������� ���� ����� � �� � ��� � �� ����� �� ��?�� > ������ ����� � +�������� � ���

��� � �� ����� � � ��� ������� ����� �. ����� �� �������� � ���������� +>< �.

*� > ������ ����� � +�������� � ������ � �� ����� � � ��� ������� ����� �. ���� � �������� �������� +>< �.

�� ������� ����� � +�������� � � ������ $% ) � ��� � ��- � ���������� � @ $ ������-� ���. +�<.

0� �� ���� � +������� �������� � ���� � +@ $% ). � � ������ � �������. +�3.

������� ���� �� ���� � � ������������� ����� 1 ���� � 3-> ������� ��������� ���� � ���� ����������� � �� � � 0% �� � � �� ���� �����1 � ��� � ��������� ���� ������ � � �������� ��������

���� ���� ���������<�� �� +����� � �� �� ���� �.�� � �� �� �� ���� � ����� ���� ���;���� �'��� ��� ����� �� �� �� � � ����� ��� � �� � �� � �� ��������������& ������������� � � �� �� ������ �������� �� ��� C���� ��� ����� B��� �� 8������ �� ��� ;�����'��� ����� ����� @ %�%$ ���� � ����� � �������������

�� ��� �� ������� ���� ������ ��� ���� ���3-> �� � � � �� �� ������� ���� ������� ���� B-7� �������& �������������� � � ����� ������������ +� G %�%$.�� ��� � �� �� ����� ��8����� *0 � ��� ����� ��������� ��������� �� $ � �� ������� � ��� 3->�� �� +0$ ). �� # � �� ������� � ���B-7 �� �� ���� �� ����� � +2* ).� 1 � �� ������� � ��� 3-> �� �� +$$ ).�� �� � �� ������� � ��� B-7�� �� � �� �� ���� � +# ). �� �� �� ������� ������� � ��� B-7 �� ��+# ).� ������� �� �� ������ ������ � ��� � �� �������!� ��� 3-> �� ��� ����� ���� � ����������� >< � +*( ).� � ������� ���� >< �+# ). �� � ������� ���� �< +# ).� !���� B-7 �� ��� � ������� �� >< �+*( ).� $ ������� >< � +0$ ). ��� ������� �� �< +# ).� ����� �� � ���������� ��������� �� ������ � ������ � �� �� ���� � �� � ���� �� +� G %�%$.� � ������ � ������ ������ � ������ � �� ���� �� ��������� � ������ +�-0. ���� �� ��������� ������� +�-(. ����� 3-> ���������+����� *.���� � ������� � ��� 3-> �� �� ����>< � ���� ���� ������ ����� 1 � ���+� H �. �� �* � ��� +� H *. � ����������� !� ���� � �������� ���������� �� �� � ��� ����� �* � ���+� H �. �� �2 � ��� +� H *.� ������

������� !� �� ������� ���� >< � ������* � ��� �� �� ������� ���� �<����� � � ���� ���� ������� ���� ����'������ �� �� � ������ �� ���������� �������� +2,�% ����.� D ������� ���� ����� �� ��� 0 ����������� � ������ ��� �� +>< � ��>< �.������ � �� ������� � ��� B-7 �� ������ >< � ���� � �������� ���� � �� �� � ����� 1 � ��� � ������� ������� � ��� ����� # � ��� +� H �. ��*� � ��� +� H *. � ���������� ������������� $ � �� ������� �� � >< � ������ � ��� +� H 0. �� 1 � ��� +� H �. � �������� B-7 ������� �� �� ������� � ����������� � � ������ ������ +����� � �(�$ �� ����� ������*�$,�%% ��. �� � � � � ������������ � �� �� 0 ������� +����� ���$ �� ����� ����� *,1 ��. �� � ���� � �� �� ������� ����� ��� ���� �����*0 � ���� 0 � 2 ������� ���� � ������� ��� �� +>< � �� >< �. ������� ������ ������ *0 � ��� ����� ��� ��� ��� �� ������� � ������������ � �� �� ������ �� � ������ ���� �� +>< � �� >< �.� ������������������!� ��� 0 ������� � ��� 3-> �� �� ����>< � �� >< �� ��� � ����� ����� ����� � �%�$ � ��� +/3 � *�1%. ���� ��� 2 ������� � ��� B-7 �� �� ����>< � �� >< � ����� ���� #�� � ���+/3 � ��1�.� ��� ��������� �� � � ����������� +� G %�%$.� ��� �������� ��� ������ ��� ������ �� �������� � ������������� � ���� ��� ����� � ����� � ������� �� ������� ����� ��� �������+����� �.�7�� 1 ������� � ��� 3-> �� �� �� � �� �� ���� � ���� ���� ��������� ���� � ��� B-7 �� � � �� * ����� 1 ������� � � � >< � �� � �������� � >< �4 ��� ��������� ������� � �� �<� D �� � ���� ������� � ��������� �� ���� � � �������� � �� ���� �� ������ ���� ��� �������� 3-> �������? ��� ���� ���������� ���� � ���� ������ ������������� �� ������� � +� H �.� ���������� � $ ��-�* � ��� +� H �.� ������� � ������� +� H *.� ��� ���� �+� H 0.� ����� � +� H �.� �� � � �+� H �.� ������� �� ������ +� H *.����� +� H �.�3����� B-7 ������� ��� � �� ���� �������� ���� �������? ��� ���� ���������� ���� � +� H �.� ���� ��������� +� H �.� ������ ���� � $ ��-�* � ���

���� � ������ ��� ��

��������������������� ��� � ������,�/� � ���+. ���� � +�,+ �-��

'��� -� 0 ��*� ���*�,� �� �� +������ �( ,�� � ����� �����,����������;'���� -� 3 ���* � ��-������ �� �� ?������ �( B���� �* C ���+����-�;

��� ������� �� � �

!�" ������# �� $ �

> ������ ����� � �I � +* �J� � �;. � +* �;� � �J.

> ������ ����� � �II $ +0 �J� � �;. � +�;.

������� ����� � � +�J. � +�J.

�� ���� � � +�J. 1 +$ �J� � �;.

��������� � � �� � ��������� � +�J. %

3���� % %

�J? �������� ��������;? �������� � ������I� ������ ����� � ����� �� �������� � � ���������II � ������ ����� � ���� � �������� �������

��������������������� ��� �

+� H $.� ������ � ������� +� H 2.� ������� � +� H $.� ��� ���� ��� �� �+� H �.� ����� � +� H �.� ���� �������� � +� H �.� �� � � � +� H �.���� ������� ����� �� +� H �.� ���������� +� H *.� ���������� � +� H *.� ����� ����� �%%%,�*%%-�� +� H *.� !� ��������� B-7 ��������� �� � ��� ������� ���� ������ � ���������� K/J�������� �� ���� ��������� ������� ������ ����� � **%%-���D ������� �� �� � ���� � ���������� �� ������ ����� ��� ������� ����� �

! �� ���������� ������� ��� � � ���� �'������ �������� � ������ ��� � ������������������������� ��� ��� ��� ��������������� ���� � ����� ���� ��� ������ �� � �� ����� � �� �� 3��� ����� �� ������� �� � � � ��� ����� � ��������� ������� ��� �� ��� ������� �� � ���� � ���� �� �� ����� �� �������� � � �� ������� ������� ���� � � � ���� ��� � �� ����#$%& ����� � ������� � �� ������� � �% )� E��� ��� ���� � ������� ��� ��� � �� �� �% )� ������ �� �� ��� ������������ � �L����� ����������� ����� �������� ��� �� �� ������� ���� � �� ������ ��������� �� �������� � �0� $ �� ��� ��� ������� � ������� � ������� � �� ������ � ���� ��� �

����� ��� ������ ����� ����� +�,* ��-�� � � ������ ����� �� ��� ��� �������� � ���� ������� �� � !� ����� �� �������� � ���� � ���� ��� ���� �� � � ��� � ��� ����& ������������� �� ���� ��� � ������� �� ������ � ��� � ������ ���������� � ��� � 7���� ������� ������ � �$ ������� ������� ���� � ���� �� ���� � ���� ��� �� �� � ������� ����� � ��� ��������� ������ ���� ���� �������� 7��������� ���� ����� ������� ����� ��������� ��� +������ ������ ���� ��� ������� ���� ���'���. ��* �D���������� ���� � ���� ��� � � ������ � ����� ��� � ����� ��� �� �� ������� ������ �� ��A���� � ���������������� � � ��� � ���� ��� ��0 � 7��� ��� �� � ����� ������� ��������� �������� �� ��������������� �� ��� ���� � � ���� ��� �������������� �� ��� ������� � ��������� �������� � �L������ ��� � ��� �� ��� ������� � ��� � ;������� ��� � ���������� ��� �� �� ����� ��������������� ��� �� ����� 7 ������ ����� � � ����� �'���� � ��������������� ���� � � � ��� ������� � ����������� � ��������� ��� � �� �� ��� �� �L����� ����� ��������� �� ��� ��������� � ����������� � �� ������ ������ � �� �� ������ �� ������ �� ��� ���� ����� ����� ��0 � D��������� ����� ��� ������ ���� ���� ���� �'����� ���

������ � ������ ����� �� ��������������� �0� �$ � 7����� �� ��� ������*# ������� ���� �� ������ ������������ � �� � ������� � ������� �� ������ ����� � �� 0$ ) � �������4� ������� �� 1 ) ��1 � ����� � � �������� �� ��( ���� ���� �� ������ ������ ����� � �� 0 ������� �� ��� � ��� �� � ������ ����� ��������!� �� ���� �� � ����� �������� ���� ������ � � �'������ ������� ��� ������ +3->. ���� ������� ���� ������������ � ��������� ����� +B-7.�������� ����� ��� ��� ��� ��� �� ����� 3-> ������� �� ��������4 ���������� � ��� � ���� ���� �������� �� ������ �� ���� ��������� �� ��2 �� 8������ ������ ��� ���# �������� � �� �������� ���� ����� ���� ��� � �� �� �� ����� ���������� ���� ��� ���� �� ������� !� ���������� ��� �� � �#22 � (# ������������� ���� 3-> ���� �������� ��������� ��� ����� ����� � �� #% ) � �������� +>< � �� �( ). �� � ������� ��� )� !� �� ���� �� �� ����� � ��0$ ) � ������� +>< � �� *( ).� ����� ���� � �� $$ ) � ������� ���������� 3-> �������� !� � ������ ���������� ���� B-7 �� � ����� � ��2* ) � ������� +>< � �� *( ). ���� ���� � ������ �� ��� # ) � ��������� ���� ��������� ���� � � ����������� ����� ����� �� �� � ��� ���������� � ������� ������ �� ������� ��� ���� �������� ������� ���������� �������� � �� �������� � ��� ��� � � � ����� ������� � �� �� ���/������� �� ��� ���� ������ � �������� ��� B-7 �� �� ����� � ������ ������ � +>< � �� >< �. � ����� ������� 3-> �� �� ������ *0 � ��� �������������� �������� �� D���������� ��� ������� �� ��� B-7 �� �� � �� �� � ���� ��� �� � �������� ������� �� � ���� ���� �� 7 � � ������ � ��������������� ���� 3-> ������� � �� � �� ��� � �� ���� ��� �� � ������� �� 6������� �*% � 0% � 1* ������� �� � ������� ������� �� � ������ � � � � ��� ���� ���� � � �� ���� $ ����4** ������� ���� �� ��� ����������� ���� � ��� ��� �� � �� � ����� � ��� � 3-> ����� !� � ������ �� �� � � �� ����� ������� ���� � ������� ����� � ������� 1 � �� 3->���� �� �� ���� ��� ���� �� ������� +$% ��-. ����� �� � �� �� ����������� ���� ��� ���� �� �������� �� +$% ��-. � � ��� ��'� ����� !� �

���� � ������ ��� ��

��( ���,�/� � ���+. ���� � +�,+ �-��

'��� .� 1���*� �,,��� �����*�*� ������ � ,���. ���+ �-�� �+������ ���+��- * ��*� . �� �����,��;'���� .� 1������ 1,,�� �����/�/ ��� =����) ��+ �-�� ��� ��$�+���;

�� ��� � ���%��&' !�"%��&'

(�)������������

(� � �� ��� � (�)������������

(� � �� ��� �

>< � � ? *% �� ? 0% �� ? *%% �

��� +� �I.��� +1 �.��� +�$ �.

� ? 0% �� ? 0% �� ? �1% �

��� +� �I.��� +� �.��� +1 �.

>< �II � ? 2%% �� ? 2%% ���� �

� ? *% +�* �.��� +# �.���

� ? �% � ��� +� �.

�< � ? 10% � � ? �1% +*0 �. � ? 2% � � ? 0% +*0 �.

I ���� � ��� �� +� ���.II �� �� ������� � ��� B-7 �� �� � �� � ����� � �� ���� �� ���������

�������� ������� � ������� � �� ���� � �1 ������� ������ ���� 3-> ��������6����� �� ��� ��� ��� � ������ ������ � �� ��� ������� ������ 1 � ��� � �* ����� !� � ����� � �� ������������ ������� ����������� ��� ����� �� �� +�%,�% ��-. �� � 2 � ��� �������������� � 3-> ���� �� ��� ���� ��� ������ +$% ��-. � � �* � �������� � ����� 3-> ���� �*� � !� ������� ��� ������� ������ ���� 3->������� ���� ��� ����� �� ����� ����� ���������� �2 �D���������� �� $$ ) � �� ����������� 3-> ������� � �� � � ��������� ���� � � ��� ����� �� ������������ �������� �������� ��� ���� ������� � �� ���� � �� � ����� � ������� ���� ���� � ���� ������� ������� �� � � � �� �� � ���� ���� ��������� �� �� ������� ��� �� � �� �������� �� �������� � � 3-> ������� ���� ���� � ����� �������� � � � ����� � ���������� B �� ���� �� �� ������ � ��� ��� ���� �� ������ ������' � ��� �� � ����� � ������� �� ����2 � 7�� ������� �� ����� 3-> ��������� ���� ������ � B-7 ������� ��������� � � � ����� ��7��� ��� ��������������� �� ������� � ��� � �� ��� ��L � ���� � � ������� �� ������� ���� ��������� �������� � � ��� ��� ���� � ����������� �� ������ ������� �������� �������� ������� �0 � ������� ���� ���� ��� ������ � �� � �� � �� � '������ ���� ���� ������ ������ ���������������� ����� � ����� ��� ������� �������� ����������� �� ����������� �0 �K ������ � � ������� � �� ���� ��������� ������� ������ ���� ���� ��� ������ ��� ��� ��� ������� ������� ��� �� � � $%% ������� �� � ����������� ����� �$ ���� �*% �!� �� ���� ��� � �� ������ ��� ���� ���� ��� �� � �� ��� �������� ����� �� ������ ��� �� ���B-7 �� ��4 �� �� �������� B-7 ���������� �� � �� � ��� ������ � ����� ��������� ������� �� ����������K/J ������� � ����� * ���� � ��������8��� �� ��� �� ������ ��B� ����� ������ �� � � ��� ���� ��� ��� � ����� � ��� ���� ��� � !� � � ���������� ���� ��� ������� �� �� ������ ����������� B�� ���� ������ ������ ����� ��� ���� � �� ������ � ������� ������ � �� ���� �� ��� B-7 �� ����� ��� ��������� �� � � �����������8� � � � ����� ��� ��� �������

������ �� ��� 3-> �� ��� � ���� ������� � � �������� � ���� �� ����'���� ��� � �� ���� ���� � � ������ � ������������ �� � � �� �� �� ����3����� ��� � � ������ � ������� ��� �� �� ��� 3-> ���� ������� ����� �� ������ � ������� ��� ��� �� ��� ��� ���� ���������� � � � ���� ���� � � ���� �� �������!� � ����� �� �� � � � ����� ������������� ��������� �� �������� ���� ������ � � 3-> ���� ������� �� �B-7 ������� �� ** ������� ���� ���������� E�� ��� � �� � � � ����� ������ ������� ����� � ������� ��� ���� �� 3-> ���� �������� ����������� � !���� ���� ��� �� ������ � �������� �� ���� � ���� D���������� 3-> ������� ���� � ���� � ��� ����������� ���� ���� B-7 ������� ��� �������� ���� ��� ����� ��:������� � � ��� ������ �� ���������� ���� ����������� ����� ����� ������� � � ����� ��� �������� ���� ������ � �� �������� ��������� ��� � �� �������� ������� �� ��������� � ������ �� ������� �� ������� ���� ��� ** ������� ���� �������;����� ����� � �� ������ ������� � ������� � ��������� /���� ��������� � � ���� ��� ����� ���������������� ��� �������4 � ������ ���������� ���������� ������ ��� � ��� ��� ���A���� �������� � ���� �� ���� �� ��� ���������� ��� ��� D���������� �� ��������� ��� ����� � ��� ����� ��� ���� ��� �� ��� � �� ���� ���� ���� !�� ����� ���� � �������� ��������� ���� ��� ������ �� ������ ����������� ��� �� ����� � ��� ���� �� ����E� ��� �� ���� �� � ��������� ��� �� ���� � ���� � �������4 � ��� �������� ��� ��� �� ������� ��� �� �������� �� ��� �� ������ ��� �� �������� � ����� � ��� � ���� ��� � �������� � ������ ���� ������ ������ > ������ � ��� ������� ���� � ���� ��� ��� ������ ����� , �� ��� ��� ��B����� � � ���� , ��� �� ��� ������ � �� � ���� ���������� 8� � ������ ��� ������� �� ����� ��� ����������� � � � ����� � ���� � ����� � ��� ������� ����� � �� � ���� ����������� "����� ��������� � ��������� ���� � ��������� �� ����� � �� ����� ��� � ���������������� �� ������ ����� � �� ���� �** � ���������� �� ���������� ��� ���� ����� � � ���������� � �������� ��� ������� �� ����������

��*��+���������8� ��� � ����� �� � ������� �� ���������� � ��� ������������� �������

,,,

0�����+��*� ���� �� 3�� :���"� "� 9����3��������� � 3����� � ��C�������� � 8�9������M ���/��������/��� *3�#(%2% 8�9����������? NN0#�# ���* %��* 1� $�;�'? NN0#�# ���* %��* 10 1*:�����?�����O�P����������������������

������*��� 7����� B� ��� � 6� Q������� 3�

D���� �� D������� �� ��� ��������

���� ���� � �������� � ����� ��

��� ������� ����� ��� ����� � �� �

����� M 7� 7�� 3����� � �###4 0%?

�1(,�(%�

* 5���� 8;� �������� �� �������

� �� >����� > �� �� ���������

/���������� �#1$�

� Q������� 3� 3��� 57� 7�� ������

���� � ����� !�? "��� =� 3�����

<? /�������� � � ����� ���������� �

�� ����� � ��� "������ K���������

D�� R ��? /������� �##(4 *�(,**1�

0 "����� M>� /������� DB� ��� �L��

���� ������� � ��������� 7� ������

7��� 3����� � �##14 ��*? *%�,*�*�

$ /������ M<� ������� � ��������

�������� 7��� 3����� � �###4 ��$?

(1,(2�

1 ������ / �������� <3� ��������� �

�������� ������� ���� ���� ��������

� � ���� �� ������� 7��� 3�����

� � �##*4 �*2? �1*1,�1�%�

( ;������� B:� J���� <K� ����� 7=�

���� �������� � ���� �� ������

������� �� ��������� 7��� 3����� �

�###4 ��$? $(,1��

2 ������� M/� �������� M� 6��� C6�

!����������� ����� � �'�������

������� �� ������ ������� � �

��������� "� M 3����� � �#224 ��#?

(�,((�

# 6��� /� 6����� 7M� 3�'������ ���

���� �� ������ ���� ������� ��

��������� !�� M 3����� � �##%4 *#?

�(�,�(0�

�% 7������� B� " ����� =� E9 ��� >�

"� 9���� :"� 3�'������ ������� �

�� ������ ���� ������� �� ���� �

��� ������ ����� �� K�������

�##�4 00? �0�,�0(�

���� � ������ ��� ��

��������������������� ��� � ������,�/� � ���+. ���� � +�,+ �-��

��������������������� ��� �

�� ;������ BM� /����� 7D� >������ �����

��� � �������� �������� ��� B ���

/���� M ����� � B������ *%%�4 12?

*12,*(2�

�* 8���� J�� ��������� � ��������

������� ���� ����� ���� � ��������

� � ���� � ���� �� 7��� 3����� �

�##14 ��*? �0�$,�0�#�

�� K����� 6:� 7����� /� "���� BB�

=������� � � ��� ���������� �

�������� �������� "� M 3����� �

*%%�4 �0#? #*1,#�(�

�0 B�� ��� 3� D ���� >K� >������

35� 6 ��� 3M� 3��� B� 7����� =M�

3��������� �� ���������� �� �� �'�

���� ���� � � ��� ���� � ��

��������� � �������� �������� M 7�

7�� 3����� � *%%�4 0#? �%$#,�%1*�

�$ R ����� !<� K���� 38/� > ���� ="�

7����� ����� �� ����� � ��� M 7�

7�� 3����� � �##�4 *$? *2�,�21�

�1 7����� 8� 8 ����/�������� :>� /�����

=� 8 ��� 6� 7����� ����� �� ��� ������

���� � �������� �������� M 7�

7�� 3����� � �#2(4 �1? $*(,$���

�( 7��� 7<� K ���� /� C� � ���� �

�� ������ �� ������ ����� �������

�� ��������� M 7� 7�� 3����� �

�#2(4 �(? 0�(,00*�

�2 B� >��� 8M� = ��� M� Q��� 8�

" ���� �� 3���� <� ; ' 37� >�������

�� ����� � ����� ������ � � �����

���������� � � �������� � ���� �

�� ������ �� ����� ������ ����

��������� �� D :��� M B� �#224

��2? �0*�,�0���

�# K������ B� ;��� C� < ���� C� "�����

� �� <� 6 �� 6B� >��� �� ����

��� ���� ������� �� 8������&

������ ��� �� D���� � 3��� �����

����� �##�4 1? $��,$�$�

*% ������� M/� 6������ "6� >�������

��������� � � ��������� 7��� 3���

��� � �##14 ��*? �$�2,�$�#�

*� 6����� 7M� 6��� /� ����� =�� 5 ���

���� ���������� � �'������ ������

�� �� ������ ���� ������� �� ����

������ 3����� � �� *%%*4 *%0? **2,

*���

** = ������ B� /����� >� Q������� 3�

"��� 9� 7�� ���������� �� !!?

��������� M33= *%%04 *? ((0,(#��

���� � ������ ��� ��

��9 ���,�/� � ���+. ���� � +�,+ �-��