B D de la Noval

J M García Adánez

Servicio de Ginecología y Obstetricia

Oviedo, 23 de Marzo de 2011.

Intrahepatic cholestasis of pregnancy

• ↑volúmen plasmático y del GC (±50%). El flujo sanguíneo hepático no se modifica (↓ClCr, + 3er tr).

• Reducción de la síntesis biliar: =Br t, FA x 2-4 (3er tr), ↓GGT, =AST/ALT.

• Aumento de la síntesis hepática: factores de coagulación, globulinas, transferrina, fibrinógeno, proteínas de unión a hormonas, CL y TG.

• Disminuye la función excretora.

Efectos del embarazo sobre el hígado

• Ácidos biliares, derivados del CL, Urobilinógeno por circulación enterohepática se excreta en sangre.

• Br: forma indirecta unida a albúmina (liposoluble, pasa BHE) y directa-conjugada es excretada al canalículo biliar. Lo normal es Brt <1mg/dl (0,3mg/dl Brd).

• Transaminasas AST-ALT: normal <35U/l, necrosis hepática sin relación pronóstica.

• FA: normal 30-120U/l, colestasis, obstrucción de la vía biliar, en el embarazo producida por la placenta.

• GGT: normal 5-50U/l, colestasis.• Albúmina: disfunción hepatocelular.

Enzimas hepáticas

Hepatopatías en la Gestación

1. Hepatopatía crónica: CBP, CEP, VHB.

2. Hepatopatía aguda: VHB, F.

3. Hepatopatía gestacional:

a) Hiperémesis gravídica.

b) Colestasis gravídica o CIE.

c) HGAE.

d) Preeclampsia y Hellp.

3% Gestaciones presentan anomalías en las PFH.

0,5% Gestaciones tienen realmente una enfermedad hepática coincidente con el embarazo:

50% HEPATITIS VIRICA,

30% CIG,

6% COLELITIASIS.

Incidencia

Características epidemiológicas compartidas por las enfermedades

hepáticas específicas del embarazo:

• Primigestas jóvenes ≤35años.

• IMC>30kg/m2.• No fumadoras.• Embarazos múltiples.• Sexo fetal masculino.• Asociación con HTA y trastornos de la

coagulación.

• 0,1-0,2% gestantes. 3er t (2º).• Definición:

Colestasis intrahepática centrolobulillar sin inflamación ni necrosis. Acumulación plasmática de ácidos biliares por una eliminación hepática incompleta. Reversible.

• Etiología desconocida. Multifactorial.• Etnia – 28% Chile – 14% Bolivia, Escandinavia, 5% Asia-Pakistán. • Factores genéticos, mutaciones heterocigotas de ciertos genes de control del

transporte canalicular: gen ATP8B1 18q – PFIC1, gen ABCB11 2q24 – PFIC2, gen ABCB4 (MDR3) – PFIC3.

• Pgt>EE. Pgt exógena.• 20-22% embarazos múltiples, altos niveles hormonales,• Invierno,• Déficit nutricionales, factores ambientales• Ovarian stimulation, in vitro fertilization,• ACO.

Patogenia: Ictericia Colostática Intrahepática Recidivante

• Inicio en la 2ª mitad-3ert del embarazo.• 1º: 80% Prurito severo en palmas y plantas que se

generaliza y se intensifica durante la noche, c/s lesiones por rascado. Ansiedad, insomnio, excoriaciones por rascado compulsivo. Aparece antes que las alteraciones Bq.

• 2º: Depósitos de ácidos biliares en la dermis. No correlación cuantitativa.

• 3º: alteración de las PFH.• 4º: 10% ictericia. Aparición tardía.• Naúseas o vómitos.• Heces acólicas, esteatorrea y orina colúrica. • Déficit vitamina K, hipotrombinemia.• No produce afectación del estado general ni genera dolor abdominal.

Clínica:

• El inicio precoz del prurito (antes de la semana 35) e hiperbilirrubinemia son signos de mayor severidad de la enfermedad. (Lubascher C, Jaime; Embarazo y

Aparato Digestivo) (3)

The risk of prematury also appears to correlate inversely with gestational age at onset of pruritus. (Willamson, C et al) (12).

• El pronóstico fetal es más sombrío en las CG de comienzo precoz, en las que desarrollan ictericia y cuando se asocia con otra patología gestacional (pre-eclampsia) o con infecciones (ITU). (Lubascher C, Jaime; Embarazo y Aparato Digestivo) (3)

↑ácidos biliares x10-100 (Ø 10-14 µmol/l) >40 µmol/l xRR4 complicaciones fetales (ACOG IIa).

↑Brt-D sin exceder de 6mg/dl. FAx7-10, GGT= (poco relevantes).↑transaminasas x 2 a 10, rara vez >250U/l. Función hepática no alterada: no fallo agudo.

Alteraciones en la coagulación son raras excepto en ttos prolongados con quelantes de las sales biliares (resincolestiramina) y déficit de vitaminas liposolubles (vitK).

No AcantiPL ni AMA-AML.No incrementa citocinas proinflamatorias.

Bq (C)

( C )• In clinical practice, abnormalities in transaminases, gamma glutamyl transferase, bilirrubin and/or bile salts are considered sufficient to suppor the diagnosis of obstetric cholestasis.

• Normal levels of bile salts do not exclude the

diagnosis.• In routine practice bile salt assessment is not

easily available, it would be reasonable only to obtain levels in women with pruritus who have persistenly normal LFTs. (RCOG C)

• The probability of fetal complications was directly related to concentration of bile acid levels even after controlling for other risk factors. Fetal complications were not observed until bile acid levels were ≥40 micromol/L. (C) (Glantz, A et al) (6)

• Decisions should not be based on the degree of biochemical tests, current data are not robust enough to demonstrate or exclude a correlation between maternal levels LFTs or bile salts and intrauterine death. (ACOG B)

• Los ácidos biliares son los responsables de:

(1)una mayor contractilidad uterina (4-12% APP-PP), mayor riesgo de SDR.

(2)aumento de la motilidad del cólon fetal (26-58% meconio), no incrementa SDR.

(3)VC de las vellosidades coriónicas fetales como causa de hipoxia aguda fetal y responsable de la mortalidad fetal perinatal (25% pruebas anormales con necesidad de finalizar el parto: alteraciones de la FCF, muerte fetal intraútero).

CIG: 50% Morbilidad perinatal, prematuridad e hipoxia fetal intraparto.

VC vasos coriónicos

Morbilidad perinatal 50%

Hipoxia fetal intraparto RR5 44%

Sufrimiento fetal agudo 22%

Muerte fetal intraparto – intraútero 2%

Meconio

25% Preterm

12% term

Prematuridad 6-60% 100% g múltiples,

41% g únicas.

APP – PP

12%

SDR

IATROGENIA

7-25%50% CIR o FPEG

5% morbilidad materna 10-36% CST, 2-22% HPP.

B

El RR asociado a la EG no puede evaluarse con precisión. (ACOG –B- IIa)

Dx de exclusión

1. Patología dermatológica-autoinmune.

2. Ictericia intra-extrahepática.

3. Trastornos del mtb de la Br.

4. Enf infecciosas.

5. Enf hematológicas.

6. EHE.

7. Otras Hepatopatías gestacionales subclínicas:

HIPERCOLANEMIA ASINTOMATICA DEL EMBARAZO: la elevación de ácidos biliares en ausencia de prurito, no afecta al feto.

PFH, enzimas de colestasis, ác biliares en ayuno, función renal, ionograma, AMA AML, serologías (VHA-B-C-VEB-CMV), eco abdominal-hepática, biopsia cutánea-hepática.

Dx: Prurito, ácidos biliares >10, resolución 2-3 sem tras parto, y…( C )

3er trimestre (puerperio). 1/7.000-16.000 gestantes, Chile. Defectos hereditarios o mutantes en la

βoxidación: LCHAD o Sd de CHAD. 14% materna y 40% fetal (50% CIR). Degeneración grasa con IHA, FM y CID. No recurre. Finalizar gestación, rápido deterioro. Puerperio: Diabetes insípida, Pancreatitis.

Hígado Graso Agudo del Embarazo HGAE

AP: Infarto hepático• Necrosis periportal,• Hemólisis microangiopática.• Hemorragia intrahepática o subcapsular (60%ᴪ).

BQ• AST/ALT 200-500 U/L (<500U/L),• Br-I ligeramente elevada 2-4mg/dl,• LDH >600U/L

Dx dif: hígado graso (mayor disfunción hepática) y hepatitis (no hipertensión).

Hepatopatía de la Preeclampsia/Eclampsia10% Sd HELLP.

CIE: Tto farmacológico

• NO ↓ LA INCIDENCIA DE COMPLICACIONES FETALES.

• Stillbirth rate for obstetric cholestasis (8,3‰) is comparable to perinatal mortality in general population (8-10‰ Spain 2002). In 1980 was 13,4‰. The risk of stillbirth in untreated obstetric cholestasis is unclear. (RCOG) ( B )

• What treatment should be used? No evidence that any specific treatment improves mathernal symptoms or neonatal outcomes( C ). Individualize women.

• 1º: Ácido ursodesoxicólico (Ursochol ®Ursobilane® 500mg/dia vo).

Aumenta la secreción de bilis y disminuye la [AB]pl. Efecto máximo tardío. UDCA is superior to placebo in the relief of symptoms or the normalisation of LFTs; no difference between SAMe. (A-Ib)

En colestasis severa antes de las 34 semanas de gestación o con antecedente de muerte fetal, durante 3 semanas o 20 días de tto. “Significant relief from pruritus and marked reduction of serum bile acids were observed only in patients with severe ICP ( Glantz, A et al) (7).”

Bien tolerado (n). Most commonly prescribed agent (IIb).

Dudoso efecto beneficioso neonatal (mejor peso fetal, parto a término) o ↓MF-intraútero. (GPP) (Zapata, R et al) (8)

Asociar vit K (Konakion® 2mg) como prevención de las hemorragias en el rn.Quenobilan®

Tto F

B• UDCA improved pruritus and biochemical cholestasis, and

facilitated deliveries at term in ICP patients, with a higher birthweight compared with historical controls. (Zapata el at) (8)

• UDCA administration does not influence the concentration and proportion of bile acids in the meconium, which in turn are altered by ICP. Moreover, this beneficial treatment for the mother does not increase meconium levels. (Rodrigues CM et al) (9)

• Ursodeoxycholic acid induced a reversal of Vmax, Kt and Ef to normal values. These results suggest that placenta bile acid transport systems are impaired in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Moreover, together with the confirmed beneficial effect for intrahepatic cholestasis of pregnancy patients, such as the relief of pruritus and the improvement in biochemical markers of cholestasis, ursodeoxycholic acid treatment restores the ability of the placenta to carry out vectorial bile acid transfer. (Serrano MA et al) (10)

• Colestiramina ( Efensol® ): mejoría de la sintomatología clínica pero no Bq y no modifica el pxco perinatal. (Roncaglia N et al) (11) Disminuye la absorción de vitaminas liposolubles (vitK) (Fetal intracraneal haemorrhage). Problemas de tolerancia. Otros quelantes: goma de guar, carbón activado, calamina (Talquistina®), mentol.

• Antihistamínicos H1: Polaramine® -dexclorfeniramina 1 o 2 comp 2mg/4-6h (máx 12mg/día), mejor por la noche por el efecto sedante. Hidroxicina (Atarax®). Loratadina (Luminal®).

• Dexametasona 12mg/día 7días, mejora el prurito. Adverse fetal and neonatal neurological effects. (B)

• Bzd, fenobarbital (mejora la ansiedad y prurito).

Tto F

• SAMe: S-adenosil-L-metionina: mejora la excreción biliar, mejora PFH y disminuye niveles de ácidos biliares, mejora del prurito. Hepatoprotector. Escasa experiencia de uso.

c/s AUD: combinado no mostró mejoría frente a AUD sólo (A-Ib)

• Rifampicina: mejora PFH y ácidos biliares, mejora el prurito.

• Vit K (Konakion® 10mg/día vo). (C). If there is frank steatorrhea or prolongation of the protrombin time, the clinical case for the use of vitamin k is stronger; reduce postpartum haemorrhage and fetal or neonatal bleeding.

Tto F

Can fetal death be predicted and prevented?

• No hay método de detección fiable para determinar el riesgo fetal.

• No specific fetal monitoring modality for the prediction of fetal death can be recommended. (C). None has been subjected to rigorous study.

• La monitorización Bq materna resulta importante.

Control clínico y analítico cada 1-2sem si el prurito persiste. ( C )

No correlación con ácidos biliares. (B)

No está claro que elevaciones importantes de los ácidos biliares o de la Br se correspondan con empeoramiento del pxco perinatal. No es útil para el seguimiento, sólo para el dxco y pxco.

AB>40µmol/l – Umol/l mal pxco.

∏ 27µmol/l.

Seguimiento¿C?

• CTG y eco-doppler semanal a partir de la sem 30

(ILA y doppler AU). ( C )

La CTG no garantiza un mejor resultado perinatal.

El doppler fetal de la Arteria Umbilical no demuestra tanta utilidad para el control del bienestar fetal. (B)

• Ultrasound is not reliable method for preventing fetal death in obstetric cholestasis. (B)

• No hay una correlación pxca entre ácidos biliares, prurito, doppler AU o distrés fetal. ( C)

There is no evidence of placental insufficiency. AU doppler assessments are not different when compared with other normal pregnancies. (B)

• Amniocentesis para detectar meconio y FL.( C )• Amnioscopia a partir de la semana 36. ( C )

Seguimiento¿c?

Conducta activa (B)

• Fetal demise rarely occurs before the last month of pregnancy. (Williamson C et al) (12)

• In most patients not treated with AUDC, delivery should be accomplished by 38 weeks. (Heinonen, S et al) (14)

• However, when cholestasis is severe, delivery should be considered at 36 weeks gestation if lung maturity is established. (Rioseco, AJ et al) (12)

Early delivery? (B)• Insufficient data to support or refute the practice

of induction of labour at early 37 weeks of gestation in reducing late stillbirth. (ACOG – B) Respiratory and cesarean morbidity 7-11%.

• While it is certain that delivery at 37 weeks will prevent stillbirth, beyond that gestation it is not known what is the risk of such a stillbirth. (IIa)

¿cuándo? (B)

• The timing of delivery in guided by patient´s symptoms (jaundice=ictericia).

• There is no consensus for the obstetrical management in patients trated with AUDC.

• No prolongar gestación mas allá de la semana 38. Individual basis (ACOG –GPP). After 38 weeks is not evidence-based.

Todo teoría, ahora que lo sabes, ¿acertarás?

• Las políticas de resultado de la gestión activa de una mayor intervención y las complicaciones asociadas. This must be balanced against possible reductions in perinatal mortality (manejo activo no equilibrado contra la posible reducción de la mortalidad perinatal).

• While not able to dispute the historical evidence of adverse outcome in obstetric cholestasis, any reduced perinatal mortality as a result of active management must be balanced against an increase in intervention. Our data are consistent with the low perinatal mortality reported in more recent series with active management (i.e. no deaths in 70 cases). It is unknown whether the UK population is at lower risk. Further work is needed to better identify those fetuses at risk. If such identification were possible unnecessary surveillance and intervention in low risk obstetric cholestasis cases and the associated morbidity could be avoided. However the adverse iatrogenic events in our 70 cases (10 special care baby unit admissions, four requiring ventilation) may be equivalent to the perinatal risk posed by obstetric cholestasis with intensive surveillance and spontaneous onset of labour. A randomised-controlled trial of early versus spontaneous delivery may be justified. We therefore conclude that appropriate consideration and advice as to the iatrogenic risks involved should accompany policies of active management. (P Kenyon, Anna ) (18) RCOG - C

• Resolución en primeras 24-48h postparto.• Desaparición completa 2-8-sem tras el parto.• Lactancia materna.• Recurrencia 60-70% (evitar ACO con ↑estrógenos en

±1 año).90% si AF 1º.• Ecografía del tacto biliar antes de la próxima

gestación: No.• Biopsia hepática: No. PFH en 3-6 meses postparto.• >RR de enfermedades hepáticas subyacente y

alteraciones en el sistema biliar. ITU. Aumento de la permeabilidad intestinal: enfermedad celíaca, Crönh, EII, CU, GEA. Enf crónica hepática degenerativa.

Después

GRACIAS

BEGOÑA DÍAZ DE LA NOVAL MIR2 GINECOLOGIA Y OBSTETRICIA HUCA 23 de Marzo de 2011.

Clasificación de las recomendaciones en función del nivel de evidencia disponible

Ia• La evidencia científica procede a partir de meta-análisis de ensayos clínicos

controlados y aleatorizados.

Ib• La evidencia científica procede de al menos un ensayo clínico controlado y

aleatorizado.

IIa• La evidencia científica procede de al menos un estudio prospectivo controlado, bien

diseñado y sin aleatorizar.

IIb• La evidencia científica procede de al menos un estudio casi experimental, bien

diseñado.

III• La evidencia científica procede de estudios descriptivos no experimentales, bien

diseñados como estudios comparativos, de correlación o de casos y controles.

IV• La evidencia científica procede de documentos u opiniones de expertos y/o

experiencias clínicas de autoridades de prestigio.

A

B

C

Grados de recomendación

• (A)Existe buena evidencia en base a la investigación para apoyar la recomendación. (evidencia científica Ia y Ib).

• (B) Existe moderada evidencia en base a la investigación para apoyar la recomendación (evidencia científica IIa, IIb y III).

• (C) La recomendación se basa en la opinión de expertos o en un panel de consenso. (nivel de evidencia científica IV).

Referencias1. Arrese Jiménez,Marco y Ibáñez Lazo, Patricio. Colestasis, Gastroenterología y

Hepatología, Ed Mediterráneo 1997.

2. J Salmerón, A Ruiz, A Palacios. Procesos hepatobiliares y gestación, tratamiento de las enfermedades hepáticas y biliares.

3. Lubascher Correa, J y Reyes Budelovsky, Humberto. Embarazo y aparato digestivo.

4. F. Gary Cunningham et al. Williams Obstetricia, editorial médica Panamericana, 21ª edición.

5. Azzaroli F, Turco L. The Pharmacological management of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Curr Clin Pharmacol. 1-2-2011. PubMed.

6. Glantz, A et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: relationships between bile acid levels and fetal complication rates. Hepatology, 2004.

7. Glantz, A et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a randomized controlled trial comparing dexamethasone and ursodeoxycholic acid. Hepatology, 2005.

8. Zapata, R et al; Ursodeoxycholic acid in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy. A 12 year exerience. Liver Int, 2005.

9. Rodrigues, CM et al. Bile acid patterns in meconium are influenced by cholestasis of pregnancy and not altered by ursodeoxycholic acid treatment. Gut, 1999.

Referencias10. Serrano, MA et al. Beneficial effect of ursodeoxycholic acid on alterations

induced by cholestasis of pregnancy in bile acid transport across the human placenta. J Hepatol, 1998.

11. Roncaglia, N et al. A randomised controlled trial of ursodeoxycholic acid and S-adenosyl-l-methionine in the treatment of gestational cholestasis. BJOG, 2004.

12. Rioseco, AJ et al. Intrahepatic cholestasis of Pregnancy: a retrospective case-control study of perinatal outcome. Am J Obstetric Gynecol, 1994.

13. Williamson, C et al. Clinical outcome in a series of cases of obstetric cholestasis identified via a patient support group. BJOG, 2004.

14. Heionhen , S et al. Pregnancy outcome wiyh intrahepatic cholestasis. Obstet Gynecol, 1999.

15. Obstetric Cholestasis, Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, Guideline nº43, January 2006.

16. Yannik Bacq, MD. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. UpToDate septiembre 2010.

17. Hepatopatías y embarazo. Protocolos y guías de actuación clínica de la SEGO.

18. P Kenyon, Anna; Nelson Piercy, C et al. Obstetric cholestasis, outcome with active management: a series of 70 cases. BJOG, 22-12-2003

Review CIE

• 2º-3er tr (28-39sem).• FR: hormonal, genético y ambiental.• Dx: prurito, ácidos biliares (niveles normales no

excluyen el diagnóstico) (seguimiento y pronóstico), dxco de exclusión y resolución tras parto.

• Mal pxco: inicio precoz del prurito, hiperbilirrubinemia, ictericia, patología gestacional concomitante´, ácidos biliares ≥40µmol/L.

Complicaciones fetales

1. Prematuridad 6-60%

2. Bajo peso neonatal 50%

3. Meconio 12-25%

4. Hipoxia fetal aguda 22%

5. Muerte fetal perinatal 2%

6. SDR

Seguimiento

• No hay método de detección fiable para determinar el riesgo fetal (evidencia C).

• Control clínico y analítico semanal (si el prurito persiste) (evidencia C). No correlación con ácidos biliares para el seguimiento, sólo para el dxco y pxco.

• CTG y ECO-DOPPLER semanal a partir de la semana 30 (evidencia C).

• Amniocentesis y amnioscopia (evidencia C).

Tratamiento

• No disminuye la incidencia de complicaciones fetales.

• AUDC (evidencia II b) en colestasis severa o mal pronóstico perinatal (3sem); mejora el peso fetal, disminuye los eventos adversos perinatales y mejora el flujo placentario.

• Vit K antes de finalizar gestación en caso de esteotorrea o hipotrombinemia.

Recomendaciones

• Finalización de la gestación de manera electiva en la semana 38 en pacientes sin tto con AUDC, o con anterioridad si feto maduro y clínica materna no pueda controlarse con la medicación habitual.

• No hay estudios suficientes para garantizar la finalización en ≤37 o >38 semanas.

• No consenso en finalización de pacientes a tto con AUDC.