INTOXICATIONS AUX INTOXICATIONS AUX ANTIANTI--ARYTHMIQUES A ARYTHMIQUES A EFFET STABILISANT DE EFFET STABILISANT DE

MEMBRANEMEMBRANE

DESC de RDESC de Rééanimation Manimation MéédicaledicaleClermontClermont--FerrandFerrand8 d8 déécembre 2006cembre 2006

FrFrééddééric BELLEC ric BELLEC -- LimogesLimoges

CLASSIFICATIONCLASSIFICATION

VaughanVaughan--WilliamsWilliamsBasBaséée sur les proprie sur les propriééttéés s éélectrophysiologiqueslectrophysiologiquesClasse IClasse I

IaIa : : quinidinequinidine--likelikeIbIb : : lidocalidocaïïnene--likelikeIcIc : : flfléécacaïïnene

Classe II : Classe II : ββ--bloquantsbloquantsClasse III : Classe III : AmiodaroneAmiodaroneClasse IV : Classe IV : Inhibiteurs Calciques

Effet stabilisant de membrane constantEffet stabilisant de membrane constant

Effet stabilisant de membrane :Effet stabilisant de membrane :propranolol, propranolol, acacéébutalolbutalol, , nadoxololnadoxolol, , pindololpindolol, , penbutololpenbutolol, , lablabéétaloltalol, , oxproxpréénololnolol

Inhibiteurs Calciques

Williams EMV. J Clin Pharmacol 1984, 24 : 129-147

LES STABILISANTS DE LES STABILISANTS DE MEMBRANE EN TOXICOLOGIEMEMBRANE EN TOXICOLOGIE

Les antidLes antidéépresseurs polycycliquespresseurs polycycliques

Des antiDes anti--paludpaludééensens

Tous les antiTous les anti--arythmiques de classe Iarythmiques de classe I

Certains Certains ββ--bloquantsbloquants

La La carbamazcarbamazéépinepine

Les Les phphéénothiazinesnothiazines

Le Le dextropropoxyphdextropropoxyphèènene

La La cocacocaïïnene

POTENTIEL DPOTENTIEL D’’ACTIONACTION

11 22

00 33 44

ATPATPasease

+ 20 mV+ 20 mV

CaCa²²++

-- 80 mV80 mV K+K+

Na+Na+ K+K+

Na+Na+ K+K+

Na+Na+

SMITH H. SMITH H. TheThe needneed of reof re--definedefine membranemembrane--stabilisingstabilising activityactivity of of ββ--adrenoreceptoradrenoreceptor antagonisitsantagonisits. J . J MollMoll CellCell CardiolCardiol 1982; 14: 4501982; 14: 450--500500

ELECTROPHYSIOLOGIEELECTROPHYSIOLOGIE

Fibres à conduction rapide

Dépolarisation

Hyperpolarisation

Na

CaNa

Ca

Na

Na

Na

Ca

Ca

K

K

K

K0

mV

-80

Blocage du Blocage du courant sodique courant sodique entrant (phase 0)entrant (phase 0)

↓↓ vitesse vitesse maxima maxima dd’’ascensionascension ↓↓ potentiel dpotentiel d’’actionaction

↓↓ vitesse de vitesse de ddéépolarisation polarisation lentelente↑↑ du seuil de du seuil de ddéépolarisation polarisation rapiderapide

↓↓ entrentréée Cae Ca++ ++ et et ↑↑ sortie par pompe Nasortie par pompe Na++/Ca/Ca++++

Effet Effet chronotropechronotrope nnéégatif gatif Effet Effet dromotropedromotrope nnéégatif gatif

Effet inotrope nEffet inotrope néégatifgatifEffet Effet arythmogarythmogèènene

VasodilatationVasodilatation

ASPECT ECG DE LASPECT ECG DE L’’EFFET EFFET STABILISANT DE MEMBRANESTABILISANT DE MEMBRANE

EPIDEMIOLOGIEEPIDEMIOLOGIE

Substances Most Frequently Involved in Human Exposures

Substances No %

Analgesics 269 961 11,3

Sedatives 117 655 4,9

Antidepressants 101 331 4,2

Pesticides 97 677 4,1

Alcohols 69 524 2,9

Cardiovascular drugs 66 401 2,8

Chemicals 49 882 2,1

2003 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System

Categories with Largest Numbers of Deaths

Substances No

Analgesics 656 0,243

Sedatives 329 0,280

Antidepressants 274 0,270

Cardiovascular drugs 162 0,244

Alcohols 121 0,174

Chemicals 43 0,086

Pesticides 41 0,042

% of All Exposures

in Category

CLINIQUECLINIQUE

DDéélai dlai d’’apparitionapparitionRapidité d’apparition (< 6h)

Troubles cardioTroubles cardio--vasculairesvasculaires

Troubles respiratoiresTroubles respiratoires

Troubles neurologiquesTroubles neurologiques

Troubles mTroubles méétaboliquestaboliquesAcidose mixteDyskaliémie

État de choc cardiogénique +/- composante vasoplégiqueTroubles conductifs (atrio-ventriculaire, intra-ventriculaire, QT)Troubles du rythme (TV, FV, torsade de pointe, asystole, DEM)

État de choc cardiogénique +/- composante vasoplégiqueTroubles conductifs (atrio-ventriculaire, intra-ventriculaire, QT)Troubles du rythme (TV, FV, torsade de pointe, asystole, DEM)

GRAVITEGRAVITE

Toxique Nombre Mortalité

Chloroquine 63 27 %Antidépresseurs 40 28 %β-bloquants 23 22 %Flécaïne 8 50 %Cocaïne 3 33 %Tous toxiques < 1 %Total 137 28 %

Mégarbane B. J Toxicol Clin Toxicol 2003

- Fibrillation ventriculaire- Asystole- Choc réfractaire

SURMORTALITE AU COURS DES SURMORTALITE AU COURS DES INTOXICATIONS AUX INTOXICATIONS AUX ββ--

Characterization of fatal beta-blockers ingestion : a review of theAmerican Association of Poison Control Centers data from 1985 to 1995.

Love JN. J Toxicol Clin Toxicol 1997; 35: 353-9

GRAVITEGRAVITE

Acute beta-blockers overdose : factors associated with the developpementof cardiovascular morbidity.

Facteurs prédictifs de survenue de complications cardio-vasculaires :- β-bloquant associé à un autre cardiotoxique- si β-bloquant seul, mortalité uniquement si ESM

Love JN. J Toxicol Clin Toxicol 2000; 38: 275-81

PRISE EN CHARGE : PRISE EN CHARGE : RecommandationsRecommandations

DDéécontamination gastrocontamination gastro--intestinaleintestinale : charbon activcharbon activéé (doses (doses rrééppééttéées ?)es ?)Bicarbonate ou lactate de sodium molaireBicarbonate ou lactate de sodium molaire : QRS : QRS éélargis et/ou largis et/ou

retentissement hretentissement héémodynamiquemodynamiqueCatCatéécholaminescholamines : collapsus malgr: collapsus malgréé BiNaBiNa ou sans ou sans éélargissement des largissement des

QRS QRS →→ AdrAdréénaline (+/naline (+/-- NorAdrNorAdréénalinenaline selon exploration HD)selon exploration HD)EntraEntraîînement nement éélectrolectro--systoliquesystolique : bloc : bloc infrainfra--hisienhisien +++ non +++ non

corrigcorrigéé par SEESpar SEESGlucagonGlucagonÉÉpuration puration extraextra--rréénalenale : selon le toxique: selon le toxique

Hantson P. and Baud F. Intoxications aiguës médicamenteuses EMC 1995Berton C. and Jaeger A. Intoxications aiguës 125-45 1999

SELS DE SODIUM : ECGSELS DE SODIUM : ECG

PerfusionSels de sodium molaires

LL’’ASSISTANCE ASSISTANCE CIRCULATOIRECIRCULATOIRE

POURQUOI ASSISTER ?POURQUOI ASSISTER ?

DDééfaillance cardiofaillance cardio--circulatoire 24 circulatoire 24 àà 48 h 48 h TRANSITOIRETRANSITOIRE

Restitution myocardique Restitution myocardique adad integrumintegrum REVERSIBLEREVERSIBLE

Excellent pronosticExcellent pronostic THERAPEUTIQUE INVASIVETHERAPEUTIQUE INVASIVE

OBJECTIFS :OBJECTIFS : -- diminuer travail myocardiquediminuer travail myocardique-- restaurer perfusion tissulaire adrestaurer perfusion tissulaire adééquatequate-- normaliser pharmacocinnormaliser pharmacocinéétique toxiquetique toxique

Premier succPremier succèès de ls de l’’assistanceassistance (patiente en ACR / FV / ingestion (patiente en ACR / FV / ingestion barbituriques)barbituriques)

FELL RH.FELL RH. SevereSevere hypothermiahypothermia as a as a resultresult of of barbituratebarbiturateoverdose overdose complicatedcomplicated by by cardiaccardiac arrestarrest. . LancetLancet 1968; 1: 3921968; 1: 392--44

UNE NOUVEAUTE PAS SI RECENTEUNE NOUVEAUTE PAS SI RECENTE……

ÉÉtudes exptudes expéérimentalesrimentalesTrois Trois éétudes exptudes expéérimentales avec groupe contrôle rimentales avec groupe contrôle

ddéémontrent lmontrent l’’efficacitefficacitéé de lde l’’assistance cardioassistance cardio--circulatoire circulatoire dans les intoxications aux antiddans les intoxications aux antidéépresseurs et aux presseurs et aux

cardiotropes.cardiotropes.Bosquet C., Jaeger A. Réanimation 2001 ; 10 :402-11

Modèles Résultats Bibliographie

Chiens intoxiqués 8/8 vs 2/8 Freedman MD. Eur Jpar la lidocaïne (100% vs 25%) Clin Pharmacol. 1982

Porcs anesthésiés Larkin GL. Ann Emergintoxiqués à 9/9 vs 0/9 Med. 1984 ; 23 : 480l’amitriptyline (100% vs 0%)

Chiens intoxiqués 6/6 vs 1/6 Martin LG Vet Humpar la désipramine (100% vs 15%) Tox. 1990 ; 32:349

QUELQUES BASESQUELQUES BASES

DonnDonnéées de la littes de la littéératurerature27 cas d27 cas d’’intoxications traitintoxications traitéées par assistance circulatoirees par assistance circulatoireUne sUne séérie de 6 cas rie de 6 cas Babatasi G et al. Arch Mal Cœur Vx 2001

Observations isolObservations isoléées : 12 cas sur 19 concernent des es : 12 cas sur 19 concernent des substances ayant une substances ayant une cardiotoxicitcardiotoxicitéé par effet stabilisant de par effet stabilisant de membranemembrane

ModalitModalitéés de ls de l’’assistance circulatoireassistance circulatoireMMééthode :thode : CPBIA: 5 CPBIA: 5 CEC: 22CEC: 22

-- conventionnelle : 16 cas conventionnelle : 16 cas -- ECMO : 6 casECMO : 6 cas

DurDuréée :e : 41 41 ±± 29 h 29 h 34 h [5 34 h [5 -- 120]120]

Bosquet C et al. Réanimation 2001

ECMO : une sECMO : une séérie cliniquerie clinique

AGE MEDICAMENT

1 1 40 SOTALEX : 4,8gSOTALEX : 4,8gISOPTINE : 7,2gISOPTINE : 7,2g

22 36 RYTHMODAN : 10gRYTHMODAN : 10gXANAX : 10mgXANAX : 10mg

33 18 SECTRAL:10g / ASPIRINE:15gSECTRAL:10g / ASPIRINE:15gEQUANIL:4g / XANAX:10mgEQUANIL:4g / XANAX:10mg

4 4 37 PROZAC / LEXOMILPROZAC / LEXOMILSTABLON / STILNOX : 4gSTABLON / STILNOX : 4g

5 5 17 AVLOCARDYL : 4gAVLOCARDYL : 4gKERLONE: 6,8g / ISOPTINE: 1,2gKERLONE: 6,8g / ISOPTINE: 1,2g

6 6 22 SECTRAL : 8g SECTRAL : 8g EQUANIL : 5gEQUANIL : 5g

Severe intoxication with cardiotoxic drugs : value of emergency percutaneous cardiocirculatory assistance.Babatasi G., Massetti M., Verrier V., Lehoux P., Le Page O., Bruno PG., Khayat A.

ArchArch Mal CMal Cœœur ur VaissVaiss. 2001 ; 94(12) : 1386. 2001 ; 94(12) : 1386--9292

ECMO : une sECMO : une séérie cliniquerie clinique

MYDRIASEMYDRIASE ECG ECG DELAI DELAI ECMOECMO MCEMCE ECMOECMO EVOLUTIONEVOLUTION

46H46H DCDDCD

DCDDCD

J31J31

J7J7

J7J7

J12J12

72H72H

55H55H

60H60H

66H66H

52H52H

2H402H40

2H302H30

2H502H50

1H00 1H00

1H101H10

0H50 0H50

11 ++ BAVBAV 2H302H30

22 ++ BAVBAV 1H301H30

3 3 ++ BAVBAV 2H502H50

44 -- ACCACC 0H550H55

55 -- BAVBAV 1H001H00

66 ++ ACCACC 0H500H50

G.BABATASI , Intoxication sG.BABATASI , Intoxication séévvèère par mre par méédicaments dicaments cardiotoxiquescardiotoxiques : : intintéérêt de lrêt de l’’assistance assistance cardiocirculatoirecardiocirculatoire percutanpercutanéée en urgence , Archives des e en urgence , Archives des

maladies du cmaladies du cœœur et des vaisseaux, tome 94 , n 12 , dur et des vaisseaux, tome 94 , n 12 , déécembre 2001cembre 2001

ECMO ET ARRÊT CARDIAQUEECMO ET ARRÊT CARDIAQUE

Back from irreversibility : extracorporeal life support for prolongedcardiac arrest.

40 patients en arrêt cardiaque b40 patients en arrêt cardiaque béénnééficiant dficiant d’’une une assistance circulatoire (assistance circulatoire (ECLSECLS))Massage cardiaque durant 105 +/Massage cardiaque durant 105 +/-- 44 min44 min22 interruption de soins22 interruption de soins

ÉÉtat de mort enctat de mort encééphaliquephaliqueDDééfaillance faillance multimulti--viscviscééralerale

Devenir des 18 patientsDevenir des 18 patients6 sevrages d6 sevrages d’’ECLSECLS, 2 transplantations, 9 assistances ventriculaires , 2 transplantations, 9 assistances ventriculaires de longue durde longue durééee8 survivants 8 survivants àà 18 mois18 mois

IntIntéérêt potentiel de lrêt potentiel de l’’assistance circulatoireassistance circulatoireKhayatKhayat A. et A. et alal. . AnnAnn ThoracThorac SurgSurg. . 2005 ; 79 : 1782005 ; 79 : 178--8383

ECMOECMO

ECMO : Pompe centrifugeECMO : Pompe centrifuge

ECMO : ECMO : CanulationCanulation fféémoralemorale

Canule artCanule artéérielle: 17F rielle: 17F ArtArtèère iliaque primitivere iliaque primitive

Canule veineuse: 19F Canule veineuse: 19F ODOD--VCIVCI

EN PRATIQUEEN PRATIQUE……

Quels patients assister ???Quels patients assister ???

Trop largesTrop larges :Assister des patients qui

auraient guéri sous traitement standard

Trop tardivesTrop tardives :Lésions cérébrales

anoxiques ou défaillance multi-viscérale

D’après Mégarbane B. Choc toxique

CRITERES PREDICTIFS DE CRITERES PREDICTIFS DE DECESDECES

AA – Toxique avec effet stabilisant de membrane.

BB – Arrêt cardiaque persistant à l’admission.

C1C1 – État de choc réfractaire: PAS ≤ 90 mmHg malgré: remplissage ≥ 1000 mL + bicarbonate M ≥ 375 mL + adrénaline ≥ 3 mg/h (glucagon ≥ 5 mg/h pour β-bloquants)

C2C2 – Défaillance respiratoire: PaO2/FiO2 ≤ 150 mmHg en VC + sédation

C3C3 – Défaillance rénale: diurèse ≤20 mL/h ou créatininémie ≥120 µM (H) ou 90 µM (F).

Risque de dRisque de dééccèèss

SensibilitSensibilitéé 87 %87 %

SpSpéécificitcificitéé 97 %97 %

MMéégarbanegarbane B. et B. et alal. . EncyclopEncyclopéédie die OrphanetOrphanet. . 20032003

A + B ou A + C1 + C2 ou A + C1 + C3

A + B ou A + C1 + C2 ou A + C1 + C3

CONCLUSIONCONCLUSION

Des intoxications rares mais gravesUn traitement symptomatique parfois insuffisantUn intérêt expérimental et clinique des assistances circulatoires

Le CEDIT reconnaît que l’assistance circulatoire de type ECLS constitue dans certains cas la seule alternative thérapeutique dans l’intoxication à effet stabilisant de membrane. Afin d’éviter une diffusion large et inadaptée, il est indispensable (…) de préciser les indications de cette technique.

Des critères permettant d’envisager le recours aux techniques d’exception

Une nécessité : mise en œuvre avant la survenue de lésions cérébrales anoxiques ou viscérales irréversibles