Intoxication par le paracétamol

critères de gravité traitement

DESC RéanimationDécembre 2005

BUGNON . O

CRITERES DE GRAVITE• liés au patient

– âge ≥40 FHF x 2,3 _ transp/décès x 4,2 OH chronique > _ délai pec >

Schmidt _ Gut 2005 – tares– fdr hépatotoxicité

• liés à l’ intoxication– toxique lésionnel– polyintoxication – DSI– délai de PEC– paracétamolémie: taux et cinétique– retentissement intoxication

FDR HEPATOTOXICITE• manque de glutathion

– dénutrition– anorexie– alcoolisme chronique

• hépatopathie préexistante• formation accrue du métabolite toxique

(cytP-450)– éthylisme chronique– inducteurs enzymatiques(phényt,phénob,carb,iso,rifamp)- compétition glycuronoconjug

(zidovudine,bactrim)

• prise répétée ↓ seuil hépatotoxicité

TOXIQUE LESIONNEL

•a ou paucisymtomatique à la phase initiale•toxicité hépatique retardée

négligence facileretard pec

POLYINTOXICATION•intoxication autre au premier plan•autre intoxication grave

DSI

• censée > IMV ou enfant vs accidentel• dose toxique : atteinte hépatique grave à

mortelle– enfant >100mg/kg– adolescent >125-150mg/kg– adulte >125mg/kg seuil hépatotoxique

• Valable hors fdr• <125mg/kg pas d’ hépatotoxicité• 250mg/kg: 50% hépatite sévère• 300mg/kg: 100% hépatite sévère

DELAI PEC• facteur majeur avec dose ingérée

• délai ingestion-pec > 24h hépatotoxicité > (NABQI↑ glut↓)

• modification• ↓ vidange gastrique (dextropropoxyphène)• Formes LP

CINETIQUE

CINETIQUEadsorption (p.o)

dose thérapeutique: rapide, totale / grêlePic plasmatique max en 30-90 minsurdosage: +lentepic plasmatique en 4h

distributionfaible liaison (15-25%) prot plasmatiquesconcentration foie, reinsT1/2 2h (> si surdosage, cirrhose)

métabolisme essentiellement hépatiquepossible rein (PHS)différencier dose thérap/surdosage

élimination inchangée 5% + sulfo-glucuronoconj

NOMOGRAMME

Jones Rean urg 1998

Délai ingestion – P ?

200

30

100

15

FDR

J1

Conscience : normaleTroubles digestifs : fréquents (N,V)Parfois asymtomatique

risque sous-estimer gravitéSignes biologiques clairs :

augmentation transas dès H12 si surdosage massif

J3 – J6cytolyse hépatique grave

formes fulminantes mortelles- encéphalopathie hépatique

tr conscience, astérixis, fh- ictère si fulminante- bio : augmentation transaminases+++

(max à J3)augmentation bilirubinediminution TP hypoglycémie

J3 – J6

+/- NTA :- asymptomatique

- élévation créatininémie- oligo-anurie- lombalgies bilatérales

exceptionnels :- cardiaques: péricardite, myocardite

td conduction, excitabilité …- pancréatite aigüe

Méta - analyse

Bailey _ CCM 2003

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Se

Sp

need for hepatic transplantation

KCH : pH<7,3 ou TQ>100s(INR>6,5) + créat’>300µmol/L + E>=3

KCH pH TP TP creat +creat +E

Bonne Sp - mvs pronoMvse Se – mort

<24h : Remp+++

ALF

0102030405060708090

100

KCH LH4ou

LH12

KCH+1L

KCH +LH12

Se

Sp

VPN

délai (h)

Bernal _ Lancet 2002

marqueurs pronostiques décès

KCH : + <15% survie mais 50% AEG+++ ou décès avant greffon fnl diagnostiquer plus tôt

LH4 : lactates H4 ~ adm°LH12 : lactates H12 ~ post-remp

ALF: transplantation• Strongly consider listing for

transplantation if arterial blood lactate concentration >3.5 mmol/l after early fluid resuscitation.4h ad

• List for transplantation if arterial pH <7.3, or arterial blood lactate concentration >3.0 mmol/l after adequate fluid resuscitation.12h ad

• List for transplantation if all three of the following occur within a 24-h periodcreatinine >300 μmol/l PT >100 s (INR >6.5)grade III/IV encephalopathy Bernal _ Lancet 2002

AFP79%

33%

↑ 4µg/L

signif

234 patients70 FHF 33 décèsrégénération hépatique

J1 pic ALAT _ 3,9µgL Se 100 %Sp 74 %VPN 100 %

Schmidt _ Hepatology 2005

ALF

• associés– IRA– choc– sepsis– coagulopathie– encéphalopathie– oedème cérébral

- APACHE II H24 corrélé à mortalité- TQ >36s à H36 ingestion: 50% ALF- Fr V admission <10%10% survie Se 91- âge- degré encéphalopathie- pH admission <7,310% survie Se 82- Hite + créatininémie >300µmol/L25% survie

TRAITEMENT évacuateur

• Lavage gastrique : < 2-4h post-ingestion et/ou toxiques associés graves (↓ abs° 50-90%)

• Charbon activé 50g (1-2g/kg) (Carbomix,Toxicarb) P.O ou SNG– dim biodisponibilité paracétamol de

50à80% MAIS neutralise NAC per os ?– <1h post-ingestion si DSI à risque,ou h?

et/ou toxiques carbo-adsorbables

Traitement antidote NAC

• prend la place du glutathion comme donneur de radicaux SH

• initié dans les 10h post-ingestion (Shriner 1997)

• trois schémas 1P.O:EU 2IV:EUR• ingestion<10h: efficacité équivalente• ingestion>10h : P.O ou IV Smilkstein

>Prescott• ingestion >15h : efficacité moindre

(Makin 1995)

Fluimucil, mucomyst

Traitement antidote NAC

• 1) IV (Prescott) : dose initiale de charge 150 mg/kg (sur 15 min.), puis 50 mg/kg sur 4h, puis 100 mg/kg sur 16h. Dose totale 300 mg//kg; durée totale 20h. (consc, NV, charb)

• 2) IV (Smilkstein) : dose initiale de charge 140 mg/kg, puis 70 mg/kg toutes les 4h, à répéter 12 fois. Dose totale 980 mg/kg; durée totale 48h.

• 3) P.O (Rumack) : dose initiale de charge 140 mg/kg, puis 70 mg/kg toutes les 4 h, à répéter 17fois. Dose totale 1330 mg/kg; durée totale 68 h.

Aérosol: nb sachets/5

En pratique …• pas de FDR :– DSI<dose toxique pas de traitement – DSI>dose toxique ou ? NAC dans les

10h– H4 ingestion ou + : paracétamolémie

•Taux< treatment line: pas de traitement•Taux > treatment line: schéma complet

• FDR– schéma complet qq soit dsi

• IHC : prolonger NAC (Harrison 1991)• délai ingestion ? ou >16h schéma complet• toxiques associés : schéma complet• paracétamolémie >0 H24 : poursuivre NAC

jusqu’ à =0• NACINR<2

TRAITEMENT symptomatique

• insuffisance hépato-cellulaire : glucose• insuffisance rénale :

– furosémiderelance diurèse– électrolytescompensent pertes urinaires

• choc :– amines et monitorage hémodynamique

• IRA :– CVVH sans lactate

• HTIC :– mannitol, nesdonal, monitorage PIC PIC<20

TRANSPLANTATION HEPATIQUE

• efficace si précoce (avt j4)

• contre-indications :– éthylisme actif– Sérologie VIH +– pathologie psychiatrique grave– toxicomanie iv– état septique– Défaillance majeure SNC, HD

CONCLUSION

• paracétamol = toxique lésionnel cytolyse hépatique j3 (sévère à mortelle)

• signes cliniques initiaux : ni prédictifs, ni spécifiques

• meilleur indice de gravité : paracétamolémie (entre h4-h16)

• antidote : NAC• France : max 8g / unité de conditionnement• ⇒ risques limités• transplantation hépatique : pour les formes

les plus graves