1

Interazioni tra farmaciInterazioni tra farmaci

Mauro Miselli

Interazione Interazione clopidogrelclopidogrel --PPIPPI

??

2

MaggioMaggio20092009

Tutti i PPITutti i PPI

Tutti PPI tranneTutti PPI trannepantoprazolopantoprazolo

3

Dicembre2009

PrasugrelPrasugrelnon interagiscenon interagisce

PRASUGRELPRASUGRELPrasugrelPrasugrel propro--farmaco farmaco tienopiridinicotienopiridinico

(come clopidogrel) (come clopidogrel) Studio TRITONStudio TRITON--TIMI 38: clopidogrel + ASA TIMI 38: clopidogrel + ASA vsvs

prasugrelprasugrel + ASA in 13.608 + ASA in 13.608 pzpz con sindrome con sindrome coronarica acuta candidati a PCIcoronarica acuta candidati a PCI

((WiviotWiviot SD SD etet al. al. New New EnglEngl J J MedMed 2007; 2007; 357357:2001:2001--15)15)

Analisi a posteriori: esiti CV in 4.529 Analisi a posteriori: esiti CV in 4.529 pzpz trattati con trattati con PPI (33%) PPI (33%) vsvs non trattatinon trattati⇒⇒ no no ↑↑rischio IMA, ictus, rischio IMA, ictus,

morte morte ((OO’’DonoghueDonoghue MLML etet al. al. LancetLancet 2009; 2009; 374374:989:989--96)96)

Valore Valore probatorio=probatorio= studio studio osservazionaleosservazionale di modeste di modeste dimensionidimensioni

4

Marzo 2010

Solo omeprazolo eesomeprazolo

Contrordine

Aprile2010

Probabilmente non esiste, perciò quando serv e PPI

5

Settembre2010

NO interazione

6

Studio coorte daneseStudio coorte danese

PzPz dimessi dopo primo IMA (2000dimessi dopo primo IMA (2000--2006) 2006) FollowFollow up 1 anno (a 7,14, 21, 30gg)up 1 anno (a 7,14, 21, 30gg)

OutcomeOutcome: : riospedalizzazioneriospedalizzazione per IMA, per IMA, ictus, morte CVictus, morte CV56.406 56.406 pzpz inclusiinclusi

9.137 (16,2%) 9.137 (16,2%) riospedalizzatiriospedalizzati24.702 24.702 pzpz (43,8%) clopidogrel, 6.753 (43,8%) clopidogrel, 6.753

(27,3%) + PPI (27,3%) + PPI

OttobreOttobre20102010

COGENTCOGENT

Il primo studio Il primo studio randomizzatorandomizzato

vs placebovs placebo

7

NOinterazione

Risultati studio COGENTRisultati studio COGENT

A 180 A 180 gggg eventi GI (1,1% eventi GI (1,1% vsvs 2,9% placebo)2,9% placebo)⇒⇒HR HR omeprazolo=omeprazolo= 0,340,34

Eventi CV (4,9% Eventi CV (4,9% vsvs 5,7%)5,7%)⇒⇒

HR per omeprazolo 0,99 (IC 95% 0,68HR per omeprazolo 0,99 (IC 95% 0,68--1,44) 1,44) Limiti: termine anticipato (3.873 randomizzati vs Limiti: termine anticipato (3.873 randomizzati vs

5.000 pianificati)5.000 pianificati)⇒⇒ ↓↓potenza statistica (meno potenza statistica (meno eventi CV rispetto a quelli previsti)eventi CV rispetto a quelli previsti)

Intervalli Confidenza (IC) ampi relativi ad Intervalli Confidenza (IC) ampi relativi ad HazardHazardRatioRatio (HR) per eventi CV(HR) per eventi CV

8

Fine 2010Fine 2010Variante geneticaVariante genetica

PPI v eri responsabili?

9

Fine 2011No interazione

Metanalisi

Luglio 2012NO interazione

Studio osserv azionale

10

Heart 2013 No interazione

Rev isione sistematica

Che fare?Che fare?

Clopidogrel da solo: NON serve Clopidogrel da solo: NON serve gastroprotezionegastroprotezione

Clopidogrel + ASA: Clopidogrel + ASA: misoprostolomisoprostolo a dosi piene a dosi piene (se tollerato) o (se tollerato) o PPI PPI solosolo in in pzpz di etdi etàà avanzata avanzata con fattori di rischio concomitanti (pregressa con fattori di rischio concomitanti (pregressa

emorragia GI, uso AO o cortisonici, alcolismo)emorragia GI, uso AO o cortisonici, alcolismo)LL’’HH..pyloripylori aumenta il rischio emorragico in corso aumenta il rischio emorragico in corso di terapia antiaggregante (ricercare ed di terapia antiaggregante (ricercare ed eradicareeradicare

in caso di positivitin caso di positivitàà))

11

Interazioni tra farmaciInterazioni tra farmaci

Clinicamente significativeClinicamente significativecon esito negativo grave (ospedalizzazione) con esito negativo grave (ospedalizzazione)

documentato (studi caso controllo/coorte, documentato (studi caso controllo/coorte, case report, pubblicati) sul pazientecase report, pubblicati) sul paziente

Soluzioni possibiliSoluzioni possibili

Cambiare farmaco Aggiustare dosiCambiare farmaco Aggiustare dosiMonitoraggio strettoMonitoraggio stretto

InterazioniInterazioniLa medicina non La medicina non èè una scienza esattauna scienza esattaApproccio istituzionale approssimativo, Approccio istituzionale approssimativo,

scorretto nel scorretto nel merito merito e nel e nel metodo metodo Certezze Certezze vsvs ProbabilitProbabilitàà//↑↑rischiorischio

Autoritarismo Autoritarismo vsvs autorevolezza dati autorevolezza dati ““RegoleRegole”” vs vs presa di coscienzapresa di coscienza

(collaborazione (collaborazione ⇒⇒ raccolta dati raccolta dati ⇒⇒costruzione database, farmacovigilanza) costruzione database, farmacovigilanza) Obbedienza Obbedienza vsvs autonomia decisionaleautonomia decisionale(giudizio clinico, valutazione variabili (giudizio clinico, valutazione variabili coesistenti/alternative, monitoraggio) coesistenti/alternative, monitoraggio)

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InterazioniInterazioni

Due o piDue o piùù farmaci somministrati farmaci somministrati contemporaneamente possono contemporaneamente possono

esercitare i loro effetti esercitare i loro effetti indipendentemente o interagireindipendentemente o interagire

InterazioneInterazione

EsitoEsito

Potenziamento Potenziamento rispostarisposta

Antagonismo Antagonismo rispostarisposta

Effetti Effetti inattesiinattesi

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Interazioni tra farmaciInterazioni tra farmaci

Stato di fattoStato di fattoMarcata distanza tra evoluzione Marcata distanza tra evoluzione

conoscenze teoriche e traduzione conoscenze teoriche e traduzione in regole pratichein regole pratiche

Reale conoscenza fenomeno e Reale conoscenza fenomeno e previsione conseguenze (= esiti previsione conseguenze (= esiti

per il paziente) largamente per il paziente) largamente incompiuteincompiute

I limiti delle conoscenzeI limiti delle conoscenze

Una interazione può sfuggire perchéaltera alcuni parametri farmacocinetici

senza causare segni e/o sintomiviene scambiata per problemi di

resistenza e/o ipersensibilitàviene attribuita ad una malattia di cui il

paziente è affetto

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DifficoltDifficoltàà di rilevazionedi rilevazioneEffetto di un farmaco non sempre Effetto di un farmaco non sempre controllabile (quantitativamente)controllabile (quantitativamente)Interazioni di Interazioni di ipoglicemizzantiipoglicemizzanti, ,

anticoagulanti, antipertensivi, identificabili anticoagulanti, antipertensivi, identificabili sul piano clinico (monitoraggio glicemia, sul piano clinico (monitoraggio glicemia,

INR, PA)INR, PA)PiPiùù difficile misurare azioni di tipo difficile misurare azioni di tipo

qualitativo (es. analgesici, antinfiammatori, qualitativo (es. analgesici, antinfiammatori, ansiolitici, antidepressivi)ansiolitici, antidepressivi)

InattendibilitInattendibilitàà dati sperimentalidati sperimentaliCondizioni di studio Condizioni di studio prepre --commercializzazionecommercializzazione ≠≠

da quelle in cui verrda quelle in cui verr àà impiegatoimpiegatoEstrapolazione allEstrapolazione all’’uomo di risultati ottenuti uomo di risultati ottenuti

sullsull’’animaleanimale (differenze (differenze qualiquali--quantitativequantitative enzimi enzimi metabolizzanti) metabolizzanti) IMPOSSIBILEIMPOSSIBILE

PredittivitPredittivitàà in vivo in vivo (paziente) di dati (paziente) di dati in vitroin vitro su su microsomimicrosomi, epatociti , epatociti LIMITATALIMITATA

Studi in Studi in volontari sanivolontari sani ((non trasferibili a non trasferibili a condizioni dcondizioni d’’uso abituali) uso abituali) INCAPACIINCAPACI di di

determinare rilevanza clinica interazionedeterminare rilevanza clinica interazioneFarmaci nuovi = incogniteFarmaci nuovi = incognite

>parte interazioni pi>parte interazioni piùù significative identificata da significative identificata da osservazioni casuali, NO ricerche programmateosservazioni casuali, NO ricerche programmate

15

Assenza riferimenti univociAssenza riferimenti univoci

Assenza punti di riferimento univociAssenza punti di riferimento univoci

Elenco validato-condiviso interazioni clinicamente rilevanti

NON ESISTEElenchi, data- base, testi

NUMEROSI (≠≠≠≠criteri valutazione)Schede tecniche farmaci (RCP)

DIFENSIVA

Sovrastima del rischioSovrastima del rischio

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Biorkman I et al. Drug–drug interactions in the elderly. Ann Pharmacother 2002; 36:1675-81

Una interazione Una interazione ogni 2 prescrizioniogni 2 prescrizioni

17

Il problema esiste (?)Il problema esiste (?)Frequenti richiami di allerta Frequenti richiami di allerta

““ Attenti al lupoAttenti al lupo ””““ Non mi Non mi èè mai capitato di vedere la mai capitato di vedere la conseguenza di una interazione in un conseguenza di una interazione in un

mio pazientemio paziente ””““ Tanto rumore per nullaTanto rumore per nulla ””

Argomento per Argomento per ““ espertiesperti ””

InterazioniInterazioni

Area critica che merita Area critica che merita attenzioneattenzione

Diversi studi epidemiologici ne Diversi studi epidemiologici ne documentano ldocumentano l’’importanza e importanza e ll’’impatto in termini di salute e impatto in termini di salute e

di costi sanitaridi costi sanitari

18

Leape LL et al. JAMA 1995;274:35–43.Raschetti R et al. Eur J Clin Phar macol 1999;54:959–963.

Contribution of Drug Interactions to the Contribution of Drug Interactions to the Overall Burden of Preventable Overall Burden of Preventable ADRsADRs

Drug interactions represent 3Drug interactions represent 3––5% 5% of preventable inof preventable in--hospital hospital ADRsADRsDrug interactions are an important Drug interactions are an important

contributor to the number of ER contributor to the number of ER visits and hospital admissionsvisits and hospital admissions

19

Studio casoStudio caso--controllocontrolloPremesse Premesse

EI responsabili 5% ricoveri. Impatto sanitario ed EI responsabili 5% ricoveri. Impatto sanitario ed economico (economico ($ 16.000/ospedalizzazione) $ 16.000/ospedalizzazione)

Interazioni causa Interazioni causa prevedpreved(n)(n)ibileibile morbimorbi--mortalitmortalitàà, , ma scarse informazioni epidemiologichema scarse informazioni epidemiologiche

Impostazione Impostazione Ontario: popolazione 12 Ontario: popolazione 12 milmil, 1,5 , 1,5 milmil ≥≥65 anni65 anni

PzPz ≥≥ 66 anni66 anni trattati con trattati con glibenclamideglibenclamide, ACE, ACE--I o I o digitale, digitale, followfollow up 7 anni (1994up 7 anni (1994--2000) 2000)

Casi : : pzpz ricoverati per tossicitricoverati per tossicitàà specifica farmacospecifica farmaco--correlata correlata

Controlli (et(etàà, sesso, uso stessi farmaci, presenza , sesso, uso stessi farmaci, presenza o meno insufficienza renale)o meno insufficienza renale)

Studio casoStudio caso--controllocontrollo

RicoveriRicoveri909 trattati con SU 909 trattati con SU per ipoglicemiaper ipoglicemia

1.051 trattati con digitale per tossicit1.051 trattati con digitale per tossicitàà specifica specifica 523 trattati con ACE523 trattati con ACE--I per I per iperkaliemiaiperkaliemia

Rischio ospedalizzazioneRischio ospedalizzazioneipoglicemia x 6x 6 glibenclamide+cotrimossazologlibenclamide+cotrimossazolo

tossicità digitale x12 digossina+claritromicinadigossina+claritromicinaiperkaliemia x 20 ACEACE--I+diuretico K I+diuretico K sparingsparingRischio non rilevato per farmaci con stesse Rischio non rilevato per farmaci con stesse

indicazioni (indicazioni (amoxicillinaamoxicillina, , cefuroximecefuroxime, , indapamideindapamide))

20

KahriKahri J et al. J et al. RhabdomyolysisRhabdomyolysis in a patient receiv ing in a patient receiv ing atorvastatinatorvastatin and fluconazole. and fluconazole. EurEur J J Clin Clin PharmacolPharmacol 2005;2005;6060:905:905––7.7.

7676 --yearyear--old male with chronic old male with chronic atrialatrial fibrillation fibrillation and aortic and aortic stenosisstenosisInitial prescription medications:Initial prescription medications:

––BisoprololBisoprolol––DigoxinDigoxin––Warfarin Warfarin

––DoxicyclineDoxicycline––FucidicFucidic acidacid

–Prednisolone–Esomeprazole–Pravastatin––FluconazoleFluconazole

Segnalazioni di casi graviSegnalazioni di casi gravi

RabdomiolisiRabdomiolisi

21

Kahri J et al. Eur J Clin Phar macol 2005;60:905–7

RabdomiolisiRabdomiolisi�� PravastatinPravastatin dosage increased from 40mg to dosage increased from 40mg to

80mg/day80mg/day�� PravastatinPravastatin changed to changed to AtorvastatinAtorvastatin 40mg 40mg �� After 7 days After 7 days –– Extreme fatigueExtreme fatigue�� After 3 weeks After 3 weeks –– Hospitalized for Hospitalized for dyspneadyspnea

–– CreatinineCreatinine 1.361.36–– CK 910 I.U.CK 910 I.U.

�� DxDx: Renal Failure and DEATH: Renal Failure and DEATH

Una Una ““bussolabussola”” per orientarsiper orientarsi

IndicatoriIndicatoriPazienti ad alto rischioPazienti ad alto rischio

-- Anziani, fragili, Anziani, fragili, pluritrattatipluritrattati-- Insufficienza renale, epaticaInsufficienza renale, epatica

Farmaci ad alto rischioFarmaci ad alto rischio-- Indice terapeutico (IT) ristretto Indice terapeutico (IT) ristretto -- Induttori e inibitori enzimatici Induttori e inibitori enzimatici

22

Esempio di farmaci con diversa finestra terapeutica

Farmaci con IT ristrettoFarmaci con IT ristretto

AnticonvulsivantiAnticonvulsivanticarbamazepina, carbamazepina, fenitoinafenitoina

Immunosoppressori Immunosoppressori ciclosporina, ciclosporina, tacrolimustacrolimus

Warfarin Warfarin ((INRINR))

DigitaleDigitaleLitioLitio ((litiemialitiemia))

TeofillinaTeofillina

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AssorbimentoAssorbimento

InterazioniInterazioni……unauna incognitaincognita

Variazioni quota di farmaco assorbita e Variazioni quota di farmaco assorbita e livello disgregazione/dissoluzione livello disgregazione/dissoluzione formulazioni formulazioni gastroprotettegastroprotette (es. sali ferro)(es. sali ferro)

↓↓assorbimento tiroxina, assorbimento tiroxina, atazanaviratazanavir↑↑assorbimento dipiridamolo, assorbimento dipiridamolo, nifedipinanifedipina, , digossinadigossinaMancano del tutto dati sulla maggior parte Mancano del tutto dati sulla maggior parte dei farmaci di uso correntedei farmaci di uso corrente

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Rischio di eventi cardiovascolariRischio di eventi cardiovascolari

Studio coorte daneseStudio coorte danese

PzPz dimessi dopo dimessi dopo primo IMA (2000primo IMA (2000 --

2006) seguiti per 1 2006) seguiti per 1 anno anno

56.406 56.406 pzpz inclusiinclusi9.137 (16,2%) 29.137 (16,2%) 2°°

IMA, ictus, morte IMA, ictus, morte CVCV

Rischio aumentato Rischio aumentato sia nei trattati che sia nei trattati che

non trattati con non trattati con clopidogrelclopidogrel

4.232/22.8154.232/22.815

(18,6%)(18,6%)

2.341/8.8892.341/8.889

(26,3%)(26,3%)

Non trattati con Non trattati con

clopidogrelclopidogrel

(31.704)(31.704)

1.506/17.9491.506/17.949

(8,4%)(8,4%)

1.058/6.7531.058/6.753

(15,7%)(15,7%)

Trattati con Trattati con

clopidogrelclopidogrel

(24.702)(24.702)

PzPz non in cura non in cura

con PPIcon PPI

PzPz in cura in cura

con PPIcon PPI

L’uso di PPI può essere un fattore di rischio per eventi CV nei pz sopravvissuti ad un IMA

25

26

MetabolizzazioneMetabolizzazione

Potenziale fattore determinante Potenziale fattore determinante insorgenza interazioni clinicamente insorgenza interazioni clinicamente

significativesignificativeEnzimi sistema epatico P450 (CYP450) Enzimi sistema epatico P450 (CYP450)

Induttori Induttori ⇒⇒ accelerano accelerano biotrasformazionebiotrasformazionefarmaco substratofarmaco substrato ⇒⇒ ↓↓ livelli ematicilivelli ematici

Inibitori Inibitori ⇒⇒ rallentano rallentano biotrasformazionebiotrasformazionefarmaco substrato farmaco substrato ⇒⇒ ↑↑livelli ematicilivelli ematici o o

↓↓ livelli ematici livelli ematici (se pro(se pro--farmaco)farmaco)

Shimada T et al. J Pharmacol Exp Ther 1994;270:414.

CYP3A

CYP2D6

CYP2C

CYP1A2CYP2E1

Importanza relativa d elP450 nel metabol ismo d ei farmaci

CYP3A

CYP2C

CYP1A2

CYP2E1

?

CYP2D6

Quantitativi relativi di P450 nel fegato

CYP450 a CYP450 a livellolivello epaticoepatico

27

CitocromoCitocromo CYP3ACYP3A

ResponsabileResponsabile metabolismometabolismo didi::

––CaCa--antagonistiantagonisti

––BenzodiazepineBenzodiazepine

––HIV protease HIV protease inibitoriinibitori

––HMGHMG--CoACoA--reduttasireduttasi inibitoriinibitori ((statinestatine))

––AntistaminiciAntistaminici non non sedativisedativi

––CiclosporinaCiclosporina

InibitoriInibitori CYP3A CYP3A ItraconazoloItraconazoloFluconazoloFluconazoloCimetidinaCimetidina

EritromicinaEritromicinaClaritromicinaClaritromicina

CotrimossazoloCotrimossazoloPompelmoPompelmo succosucco

28

InduttoriInduttori CYP3ACYP3ACarbamazepinaCarbamazepinaFenobarbataleFenobarbatale

FenitoinaFenitoinaRifampinaRifampinaRifabutinaRifabutinaRitonavirRitonavir

IpericoIperico

Aklillu E et al. J Pharmacol Exp Ther 1996;278:441– 446.

CitocromoCitocromo CYP2D6CYP2D6

AssenteAssente 77--9% Caucasici,19% Caucasici,1––2% non2% non--CaucasiciCaucasici

SovraSovra--espresso espresso nelnel 30% 30% deglidegli AfricaniAfricaniCatalizzaCatalizza primariamenteprimariamente metabolismometabolismo didi::

CodeinaCodeina MoltiMolti ββ--bloccantibloccantiMoltiMolti antidepressiviantidepressivi triciclicitriciclici (TCI)(TCI)

InhibitoInhibito dada::FluoxetinaFluoxetina AloperidoloAloperidoloParoxetinaParoxetina ChinidinaChinidina

29

TeofillinaTeofillinaImipraminaImipramina

PropranololoPropranololo

CimetidinaCimetidinaCiprofloxacinaCiprofloxacinaFluvoxaminaFluvoxamina

CYP1A2CYP1A2

TamoxifeneTamoxifene(prof armaco)(prof armaco)

TCITCICodeinaCodeina

ParoxetinaParoxetinaFluoxetinaFluoxetina

BupropioneBupropione

DuloxetinaDuloxetinaPerfenazinaPerfenazina

CYP2D6CYP2D6RifampicinaRifampicina

AtorvastatinaAtorvastatinaSimvastatinaSimvastatinaCiclosporinaCiclosporina

CaCa--antagonistiantagonistiWarfarinWarfarin

SulfanilureeSulfanilureeDomperidoneDomperidone

FluconazoloFluconazoloItraconazoloItraconazoloEritromicinaEritromicina

ClaritromicinaClaritromicina

CotrimossazoloCotrimossazoloPompelmo (1l)Pompelmo (1l)

CYP3A4CYP3A4CarbamazepinaCarbamazepinaFenobarbitaleFenobarbitale

FenitoinaFenitoinaRifampicinaRifampicinaRifabutinaRifabutina

IpericoIperico

SubstratiSubstratiInibitoriInibitoriInduttoriInduttori

CarbamazepinaCarbamazepinaFenitoinaFenitoina

FenobarbitaleFenobarbitaleWarfarinWarfarin

AtorAtor//lovalova/simvastatina/simvastatina

Ciclosporina Ciclosporina SUSU

Antimicotici Antimicotici azoliciazolici

Macrolidi/CMX/Macrolidi/CMX/RifampicinaRifampicina

CaCa--antagonistiantagonisti + Macrolidi+ MacrolidiSpironolattoneSpironolattone + CMX+ CMXTamoxifeneTamoxifene + SSRI+ SSRI

Digitale + MacrolidiDigitale + Macrolidi

NONO

NONO

SISISISI

SISInsns

SISISISISISInsns

SISISISI

NONOnsns

↓↓ warfarinwarfarin↓↓ statinestatine

↓↓ ciclosporinaciclosporina↓↓ SUSU

↑↑ warfarinwarfarin↑↑ statinestatine↑↑ ciclosporinaciclosporina

↑↑ SUSU

↓↓ PAPA↑↑ kaliemiakaliemia↑↑ mortalitmortalitàà

Bradicardia, Bradicardia, blocco AVblocco AV

INDICATORIINDICATORIRISCHIORISCHIO

ESITOESITOFARMACIFARMACI

30

CaCa--antagonistiantagonisti + macrolidi+ macrolidi

Studio canadese su Studio canadese su pzpz >65enni in >65enni in trattamento con trattamento con CaCa--antagonistaantagonista: database : database

prescrizioni e ospedalizzazioni per prescrizioni e ospedalizzazioni per ipotensione/shockipotensione/shock 19941994--2009 (7.100 2009 (7.100 ricoveri, etricoveri, etàà media 77 anni; 176 media 77 anni; 176 pzpz

avevano assunto macrolide 7gg prima avevano assunto macrolide 7gg prima ricovero)ricovero)

OR 5,8 eritromicina SSOR 5,8 eritromicina SSOR 3,7 OR 3,7 claritromicinaclaritromicina SSSSOR 1,5 OR 1,5 azitromicinaazitromicina NSNS

Wright AJ Wright AJ etet al. al. Can Can MedMed AssocAssoc JJ 2011; 2011; 183183:303:303--77

31

32

ConseguenzeConseguenze

Terapie prolungate/croniche (es. micosi, Terapie prolungate/croniche (es. micosi, neuropatia, depressione, epilessia) neuropatia, depressione, epilessia) vsvs

brevi (antibiotici, max. 10 brevi (antibiotici, max. 10 gggg # profilassi# profilassi))Carbamazepina + warfarin Carbamazepina + warfarin ➲➲ ↓↓ warfarinwarfarinAntimicAntimic. . azoliciazolici + warfarin + warfarin ➲➲ ↑↑ warfarinwarfarinCotromossazoloCotromossazolo + warfarin+ warfarin ➲➲ ↑↑ warfarinwarfarin

FenitoinaFenitoina + ciclosporina + ciclosporina ➲➲ ↓↓ ciclosporinaciclosporinaParoxetinaParoxetina + + tamoxifenetamoxifene ➲➲ ↓↓ tamoxifenetamoxifeneMacrolidi +CaMacrolidi +Ca--antagonisti antagonisti ➲➲ ↑↑ CaCa--antagantag..

Drug TransportersDrug TransportersGlicoproteinaGlicoproteina PP

VeicolaVeicola i i farmacifarmaci fuorifuori dalledalle cellule, cellule, alterandonealterandone la la distribuzionedistribuzione

PresentePresente a a livellolivello didi::–– IntestinoIntestino

–– GonadiGonadi–– ReniReni

–– SistemaSistema biliarebiliare–– CervelloCervello ((barrierabarriera ematoemato--encefalicaencefalica))

–– PlacentaPlacenta

33

Bauer B. M odul ation of pBauer B. M odul ation of p--Gl ycoprotei n Transport F uncti on at the BloodGl ycoprotei n Transport F uncti on at the Blood--Brain Brain Barrier. Barrier. Experi mental Biology and Medicine Experi mental Biology and Medicine 2005;230:1182005;230:118-- 27.27.

Substrati della Glicoproteina P

DigossinaDigossina e PGPe PGPDigossinaDigossina substratosubstrato PGPPGP

↑↑conc. conc. digossinadigossina quandoquando associataassociata a:a:ChinidinaChinidina VerapamilVerapamilEritromicinaEritromicina ClaritromicinaClaritromicinaItraconazoloItraconazolo RitonavirRitonavir

34

Interazioni farmacodinamiche

Avvengono tra farmaci con effetti Avvengono tra farmaci con effetti farmacologici o EI simili o in farmacologici o EI simili o in

antagonismo (sommazione o antagonismo (sommazione o competizione recettoriale)competizione recettoriale)

PrevedibiliPrevedibiliInterazioni osservate con un farmaco Interazioni osservate con un farmaco si verificano (probabilmente) con altri si verificano (probabilmente) con altri

farmaci della stessa classefarmaci della stessa classe

Prolungamento QTProlungamento QTQT= periodo QT= periodo ripolarizzazioneripolarizzazione cardiacacardiaca

↑↑ QT = QT = anormalitanormalitàà attivitattivitàà elettricaelettricacardiacacardiaca predisponentepredisponente rischiorischio aritmiearitmie

ventricolariventricolari e e mortemorte improvvisaimprovvisa

> 450 > 450 msecmsec uomouomo; >470 ; >470 msecmsec donnadonna

FarmaciFarmaci⇒↑⇒↑QTQT>20 >20 msecmsec= pro= pro--aritmiciaritmiciValoriValori QT > 500 QT > 500 msecmsec totalitotali⇒⇒ RischioRischio

aritmiearitmie, , compresecomprese torsionitorsioni didi puntapunta

35

8

ElectrocardiogramAction Potential

Two classes of V-dependent channel explain cardiac electrophysiology in long-QT Syndrome. ~ 8 genes (complementation groups)

Q-T

P

S

R

T

Q

a heart-specif ic Na channel fails to inac tivate completely

Or, one of several heart-specif ic K channels fails to act ivate

N ormal heart rhythm

Arrhythmi a

FattoriFattori didi rischiorischio

SessoSesso femminilefemminileIpokalemiaIpokalemiaIpomagnesemiaIpomagnesemiagravegraveBradicardiaBradicardiaScompensoScompensocardiacocardiaco

EtEtàà avanzataavanzataSindromeSindrome congenitacongenitaQT QT lungolungoRecenteRecentecardioversionecardioversione FA FA AssociazioneAssociazionefarmacifarmaci checheprolunganoprolungano QT QT

W ood AJJ . N ew Engl J Med 2004;350:1013-22

36

ProlungamentoProlungamento QTQTRitirati: Ritirati: astemizoloastemizolo, , terfenadinaterfenadina, , cisapridecisapride

Farmaci maggiormente coinvoltiFarmaci maggiormente coinvolti–– disopiramidedisopiramide , , procainamideprocainamide , amiodarone , amiodarone

((prolungamentoprolungamento QT QT effettoeffetto clinicoclinico ricercatoricercato))

AltriAltri farmacifarmaci con con effetti proeffetti pro --aritmici variabili aritmici variabili e dosee dose --dipendentidipendenti

–– MacrolidiMacrolidi , moxifloxacina (>, moxifloxacina (> levofloxacinalevofloxacina ), ), cotrimossazolocotrimossazolo

–– TCI, TCI, citalopram/escitalopram,citalopram/escitalopram,antipsicoticiantipsicotici ((tradizionalitradizionali e e ““ atipiciatipici ”” ) )

–– DomperidoneDomperidone

Gupta A et al. Am Heart J 2007;153:891-9

Prolungamento QTProlungamento QT

AntipsicoticiAntipsicoticiStudio di coorte USA su 93.300 Studio di coorte USA su 93.300 pzpz (e (e 186.600 controlli): incidenza di morte 186.600 controlli): incidenza di morte cardiaca improvvisa (compatibile con cardiaca improvvisa (compatibile con

tachiaritmiatachiaritmia ventricolare) = tra utilizzatori ventricolare) = tra utilizzatori vecchi antipsicotici (vecchi antipsicotici (tioridazinatioridazina, ,

aloperidolo) e aloperidolo) e ““atipiciatipici”” ((quetiapinaquetiapina, , risperidonerisperidone, , clozapinaclozapina, olanzapina), olanzapina)

Ray Ray etet al. al. New New EnglEngl J J MedMed 2009; 2009; 360360:225:225--35.35.

37

Prolungamento QTProlungamento QTDomperidoneDomperidone

(antipsicotico (antipsicotico ““mascheratomascherato””))

Studio casoStudio caso--controllo olandese (database controllo olandese (database MMG) 1996MMG) 1996--2007: OR morte improvvisa 2007: OR morte improvvisa

3,7; OR 11,4 dose/die >30mg 3,7; OR 11,4 dose/die >30mg ((vanvan NoordNoord C C etet al. al. DrugDrug SafSaf 2010; 2010; 3333:1003:1003--14)14)

Studio casoStudio caso--controllo canadese 1990controllo canadese 1990--2005: OR morte improvvisa 1,6 2005: OR morte improvvisa 1,6 (Johannes CB (Johannes CB

etet al. al. PharmacoepidemiolPharmacoepidemiol DrugDrug SafSaf 2010; 19:8812010; 19:881--8)8)

Metabolizzato da CYP3A4: Metabolizzato da CYP3A4: ↑↑ rischio rischio coco--somministrazionesomministrazione inibitori (inibitori (azoliciazolici, ,

macrolidi)macrolidi)

Allungamento QTAllungamento QT

Antidepressivo +Antipsicotico +

AmiodaronePropafenone

Anziano (>75 anni)Ipokaliemia

Macrolide,moxi>lev ofloxacina

38

WarningWarning per macrolidi per macrolidi

Sindrome Sindrome serotoninergicaserotoninergica

SovrastimolazioneSovrastimolazione recettori recettori serotonina SNC per serotonina SNC per effetto additivoeffetto additivo

39

QuadroQuadro clinicoclinico

IperattivitIperattivitààneuromuscolareneuromuscolare–– AcatisiaAcatisia

–– TremoriTremori–– MioclonoMioclono–– RigiditRigiditàà–– NistagmoNistagmo

IperattivitIperattivitàà SNASNA–– SudorazioneSudorazione–– FebbreFebbre

–– TachicardiaTachicardia–– TachipneaTachipnea

AlterazioniAlterazioni statostato mentalementale–– AgitazioneAgitazione–– EccitazioneEccitazione

–– ConfusioneConfusione

Sun-Edelstein. Expert Opin Drug Safe 2008; 7:587-596

Sospensione farmaci Sospensione farmaci ⇒⇒ risoluzione entro 24 hrisoluzione entro 24 h

Boy er EW et al. NEJM 2005; 352:1112-30

40

FarmaciFarmaci coinvolticoinvolti

MirtazapinaMirtazapina, , t razodonetrazodone, , ipericoipericoAltriAltri ant idepressant idepress

Amf etam inaAmf etam ina, , s ibutram inas ibutram ina, , m etilfenidatom etilfenidato, , cocainacocaina, MD MA , MD MA ((ec tasyec tasy), LSD), LSD

Stim olant iSt im olant i SNC / SNC / ““Psy chedelicsPsy chedelics ””

ClasseClasse EsempiEsempi

SSR ISSR I Paroxet inaParoxet ina, , sertralinasertralina, , f luoxet inaf luoxet ina, , f luv oxam inaf luv oxam ina, c italopram, c italopram

SN R ISN R I Venlaf ax inaVenlaf ax ina, , duloxet inaduloxet ina

TC ITC I Am itript ilina, Am itript ilina, c lom ipram inac lom ipram ina, , im ipram inaim ipram ina

MAO MAO inibitoriinibitori Fenelzina, Fenelzina, t ranilc iprom inatranilc iprom ina

Antipark insonAntipark inson SelegilinaSelegilina

TriptaniTriptani (+/(+/--)) Sum atriptanSum atriptan, , zolm itriptanzolm itriptan, , rizatriptanrizatriptan, , alm otriptanalm otriptan, , f rov atriptanfrov atriptan

OppioidiOppioidi Morf inaMorf ina, f entanil, , f entanil, m etadonem etadone, tram adolo, tapentadolo , t ram adolo, tapentadolo

Ant is tam inic iAnt is tam inic i C lorf eniram inaC lorf eniram ina

Sun-Edelstein. Expert Opin Drug Safe 2008;7:587-96

EmorragieEmorragie GIGI

SSRISSRI possono inibire captazione, possono inibire captazione, accumulo serotonina nelle piastrine accumulo serotonina nelle piastrine ⇒⇒↓↓rrilascio serotonina ilascio serotonina ⇒⇒ ↓↓aggregazione aggregazione

piastrinicapiastrinica⇒⇒ sanguinamento GI superioresanguinamento GI superioreNumerosi Numerosi casecase--reportsreports e alcuni (non tutti) e alcuni (non tutti) studi studi osservazionaliosservazionali confermano confermano ↑↑rischiorischio

Rischio emorragico crescente: Rischio emorragico crescente: SSRI+ASASSRI+ASAo FANS in o FANS in pzpz anziani (>70 anni)anziani (>70 anni)

41

Sanguinamento GISanguinamento GI

ASA (basse dosi)

SSRISSRIFANSFANSAnziano (>75 anni)

IperkaliemiaIperkaliemia

ACEACE--I+diuretico K I+diuretico K sparingsparing⇒⇒iperkaliemiaiperkaliemia, , pericolosa se ridotta funzionalitpericolosa se ridotta funzionalitàà renalerenaleIpertensioneIpertensione: non disponibili diuretici K : non disponibili diuretici K sparingsparing [[triamterenetriamterene ritirato, ritirato, amilorideamiloride + +

tiazidicotiazidico ((ModureticModuretic)])]⇒⇒ rischio inesistente rischio inesistente Scompenso cardiacoScompenso cardiaco: ACE: ACE--I+ I+

spironolattonespironolattone (monitoraggio (monitoraggio kaliemiakaliemia, , funzionalitfunzionalitàà renale GFR)renale GFR)

CotrimossazoloCotrimossazolo + + spironolattonespironolattone

42