Interaksi Obat FARMAKOKINETIK 1vlm.ub.ac.id/pluginfile.php/41401/mod_resource... · Suatu asam...
Transcript of Interaksi Obat FARMAKOKINETIK 1vlm.ub.ac.id/pluginfile.php/41401/mod_resource... · Suatu asam...
Dosen Farmasi Klinik
Prodi Sarjana Farmasi FKUB
Interaksi Obat
FARMAKOKINETIK 1
Kompetensi
Mahasiswa mampu menjelaskan mekanisme interaksi obat pada fase
absorbsi serta obat-obatan apa saja yang saling berinteraksi pada fase tersebut
Mahasiswa mampu menjelaskan mekanisme interaksi obat karena
pemindahan obat (Displacement drug) serta akibatnya
Mahasiswa mampu menjelaskan mekanisme interaksi obat pada proses metabolisme obat (Biotransformasi)
serta akibatnya
Materi Perkuliahan
Mekanisme interaksi obat yang
terjadi pada fase absorbsi
Proses interaksi obat akibat
pemindahan obat (Displacement drug)
Macam-macam interaksi obat akibat metabolisme obat (Biotransformasi)
Obat Yang Ditarik Dari Peredaran
Akibat Interaksi Farmakokinetika
Terfenadine 1997 interaksi dengan ketokonazol
(metabolisme terfenadine oleh CYP3A4 dihambat oleh
ketokonazol menyebabkan peningkatan kadar terfenadine
dalam plasma menyebabkan toksisitas berupa torsade de
pointes)
Cerivastatin 2001 interaksi dengan gemfibrozil
(metabolisme cerivastatin oleh CYP2C8 dihambat oleh
gemfibrozil menyebabkan toksisitas berupa rhabdomyolisis)
Interaksi Farmakokinetika Obat yang
Menyebabkan Hilangnya Efikasi
Kontrasepsi oral dengan rifampisin rifampisin
meningkatkan metabolisme komponen estrogenik obat
kontrasepsi (induksi terhadap CYP3A4 dan estrogen
sulfotransferase) timbul breakthrough bleeding dan
kegagalan kontrasepsi
Siklosporin dengan rifampisin rifampisin meningkatkan
metabolisme siklosporin oleh CYP3A sehingga menurunkan
kadar plasma siklosporin menyebabkan reaksi penolakan
terhadap organ transplantasi
Definisi Interaksi Farmakokinetika
Interaksi Farmakokinetika
• Efek samping yang terjadi akibat pemberian bersamaan dengan senyawa lain yang dapat mengubah absorbsi, distribusi, metabolisme, ekskresi
INTERAKSI DI LOKASI ABSORBSI
Interaksi Obat di Tempat Absorbsi
Sebagian besar obat oral diabsorbsi di membran mukosa saluran cerna
Interaksi di saluran cerna lebih banyak yang menyebabkan penurunan absorbsi dibandingkan peningkatan absorbsi
Perubahan absorbsi obat dapat berupa perubahan kecepatan absorbsi atau perubahan jumlah total obat yang diabsorbsi
Obat yang diberikan dalam jangka waktu lama dengan dosis berulang perubahan kecepatan absorbsi tidak terlalu berpengaruh pada efek
Obat yang diberikan dengan dosis tunggal perubahan kecepatan absorbsi sangat berpengaruh
Mekanisme Interaksi di Tempat
Absorbsi
Perubahan pH saluran cerna
Adsorbsi, pembentukan khelat atau kompleks
Perubahan motilitas GIT
Induksi atau inhibisi protein transporter
Malabsorbsi
Perubahan pH Saluran Cerna
Asam kuat dan basa kuat, seperti elektrolit kuat akan terionisasi dalam larutan air
Asam lemah dan basa lemah akan terionisasi parsial dalam larutan air dan menghasilkan campuran senyawa tidak terion dan terion
Persamaan ionisasi asam lemah:
HA ⇌H+ + A-
Sehingga Ka = 𝐻+ [𝐴−]
[𝐻𝐴]
semakin kuat asam maka semakin besar Ka
- log [H+] = pH
𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + log[𝐴−]
[𝐻𝐴]
Dari berbagai pH dapat dihitung perbandingan konsentrasi asam lemah A dalam bentuk terionisasi ataupun tidak terionisasi pada berbagai pH
[𝐴−]
[𝐻𝐴]= 10(𝑝𝐻−𝑝𝐾𝑎)untuk asam lemah
Sedangkan untuk basa lemah 𝑝𝐾𝑏 = 1 − 𝑝𝐾𝑎
[𝐵]
[𝐵𝐻+]= 10(𝑝𝐻−𝑝𝐾𝑏)
Perubahan pH saluran cerna akan menyebabkan perubahan konsentrasi obat dalam bentuk terionisasi dan tidak terionisasi sehingga akan mempengaruhi absorbsinya pada membran mukosa
Perubahan pH Saluran Cerna Sebagian besar molekul obat terlalu besar untuk dapat melewati kanal
membran dan harus berdifusi melalui bagian lipid membran sel
Molekul obat yang tidak terionisasi dapat melewati membran lipid ini dengan mudah, sedangkan molekul yang terionisasi tidak dapat melewati karena bersifat lipofobik
Distribusi obat melalui membran sel ini dipengaruhi oleh pKa dan pH
Contoh:
Suatu asam lemah (pKa = 4.4) melewati membran sel dengan pH lambung 1,4 dan pH plasma 7,4.
Pada keadaan setimbang, [HA] di kedua sisi adalah sama, sehingga:
Di dalam plasma: [𝐴−]
[𝐻𝐴]= 10(7,4−4,4) = 103 = 1000
Di dalam cairan lambung:[𝐴−]
[𝐻𝐴]= 10(1,4−4,4) = 10−3 = 0,001
Kesetimbangan Asam Lemah
Proses Absorbsi Obat dalam Saluran
Cerna
Adsorbsi, Pembentukan Khelat atau
Kompleks
Senyawa adsorben seperti karbon aktif menyebabkan penurunan absorbsi obat jika diberikan bersamaan
Pembentukan khelat dapat tejadi pada pemberian tetrasiklin bersamaan dengan ion logam divalen dan trivalen seperti Ca, Al, Bi, Fe sehingga tidak dapat diabsorbsi
Pemberian jeda waktu pemberian selama 2-3 jam dapat menurunkan interaksi tersebut
Obat yang Membentuk Khelat,
Kompleks dan Mengadsorbsi Obat Lain
Perubahan Motilitas GIT
Sebagian besar obat diasorbsi di usus halus bagian atas, sehingga obat yang
mempengaruhi pengosongan lambung dapat mempengaruhi
kecepatan absorbsi obat lain meski jumlah total obat yang diabsorbsi
tidak terlalu berubah
Propantelin memiliki efek memperlambat pengosongan
lambung sehingga dapat menurunkan absorbsi obat seperti
asetaminofen
Metoklopramide merupakan obat yang mempercepat pengosongan
lambung sehingga meningkatkan absorbsi asetaminofen
Induksi atau Inhibisi Protein
Transporter
BA beberapa obat dibatasi oleh kerja dari
protein transporter yang mengeluarkan kembali obat yang
terdifusi di membran mukosa saluran cerna
kembali ke saluran cerna
P-glikoprotein merupakan salah satu protein transporter
Digoxin merupakan salah satu substrat P-
glikoprotein
Rifampisin memiliki efek menginduksi P-glikoprotein sehingga dapat menurunkan BA
digoxin
Malabsorpsi
Neomisin dapat menyebabkan
sindroma malabsorpsi dan dapat mengganggu
absorbsi obat lain seperti digoxin dan
metotreksat
DRUG DISPLACEMENT INTERACTION
Relevansi Biologis Ikatan Obat
Ikatan obat dengan protein plasma & jaringan merupakan determinan paling utama untuk disposisi (distribusi) obat
Ikatan obat-protein akan mempengaruhi efek obat karena obat dalam bentuk bebas (tidak terikat) adalah obat yang akan berikatan dengan reseptornya
Fenilbutazon & warfarin memiliki ikatan dengan protein plasma yang tinggi, terutama albumin, namun fenilbutazon lebih tinggi afinitasnya, jika keduanya dikonsumsi bersamaan maka jumlah warfarin yang berikatan dengan protein makin kecil sehingga semakin banyak warfarin bebas sehingga meningkatkan toksisitas warfarin
Interaksi pada Ikatan Obat-Protein
Transfer antar ikatan obat-protein lebih utama terjadi di plasma dibandingkan pada jaringan sehingga hanya obat yang memiliki Vd yang
kecil yang lebih terpengaruh, seperti Sulfonilurea, tolbutamid (PBP 96%, Vd 10 L);
antikoagulan oral warfarin (PBP 99%, Vd 9 L), dan phenytoin (PBP 90%, Vd 35 L)
Interaksi yang terjadi melalui mekanisme ini secara klinis tidak terlalu berpengaruh pada
efek obat karena begitu kadar obat bebas meningkat akan ada mekanisme tubuh untuk mengeliminasi baik melalui metabolisme atau ekskresi, namun tetap perlu diperhatikan jika
obat memiliki indeks terapi yang sempit
Inhibisi & Induksi Protein Transporter
Obat yang menginhibisi P-
glikoprotein dapat meningkatkan
uptake senyawa substrat (obat) ke
dalam organ
Protein ini mentransport obat
keluar sel ketika obat terdifusi
masuk ke dalam sel
Distribusi pada organ seperti otak dan testes dibatasi
oleh adanya P-glikoprotein
Inhibitor & Inducer P-glikoprotein
INTERAKSI METABOLISME
Metabolisme Obat
Sebagian kecil obat yang masuk ke dalam tubuh akan diekskresi dalam bentuk utuh di urin
Sebagian besar obat yang ada di dalam tubuh akan diubah menjadi senyawa yang lebih polar melalui proses metabolisme terlebih dahulu sebelum diekskresi melalui ginjal
Metabolisme obat dapat terjadi di serum, kulit, ginjal, dan usus, namun sebagian besar proporsi metabolisme diperantarai oleh enzim yang terdapat pada membran retikulum endoplasmik di sel hepar
Fase Metabolisme
Metabolisme obat terdiri dari 2 fase:
• Fase I reaksi oksidasi, reduksi, atau hidrolisis yang mengubah obat menjadi senyawa yang lebih polar
• Fase II reaksi coupling (konjugasi) antara obat denan substansi endogen sehingga menjadi senyawa inaktif (ex: glukoronidase)
Reaksi oksidasi fase I diperantarai oleh enzim sitokrom P450 yang memiliki sekitar 30 isoenzim(ex: CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4)
Enzim lain yang terlibat dalam fase I metabolisme antara lain monoamine oxidase & epoxide hydrolase
Enzim yang berperan pada fase II antara lain: glucuronyltransferase, methyltransferase, N-acetyltransferase
Perubahan pada Fase I Metabolisme
Perubahan aliran darah
ke hepar
• Sirkulasi portal langsung mengalirkan obat dari GIT ke hepar sebelum didistribusikan ke seluruh tubuh
Inhibisi atau induksi
first-pass metabolism
• Inhibisi atau induksi enzim sitokrom P450 di dinding usus atau liver menyebabkan perubahan BA obat lain
• Grapefruit merupakan inhibitor enzim sitokrom P450 isoenzim CYP3A4 sehingga meningkatkan BA obat lain yang dimetabolisme enzim tersebut (ex: nifedipin)
Induksi Enzim
Barbiturat merupakan senyawa yang memiliki efek self metabolism (auto-induction) yang menyebabkan terjadinya toleransi setelah pemberian berulang
Barbiturat menginduksi enzim mikrosomal sehingga meningkatkan metabolisme
Sehingga pemberian barbiturat dengan obat lain memerlukan peningkatan dosis kedua obat yang dimetabolisme oleh enzim yang sama
Efek induksi enzim dapat menetap hingga 2-3 minggu
Inhibisi Enzim
Efek inhibisi enzim menyebabkan peningkatan BA obat lain sehingga meningkatkan resiko toksisitasnya
Efek inhibisi enzim oleh suatu obat memiliki durasi sekitar 2-3 hari
Ritonavir menginhibisi enzim sitokrom P450 CYP3A4 sehingga dapat menurunkan metabolisme sildenafil sehingga BA sildenafil meningkat
Inhibisi metabolisme fase II terjadi pada inhibisi glukoronidase carbamazepin oleh asam valproat atau inhibisi metiltransferase akibat aminosalisilat menyebabkan peningkatan kadar azatioprin
Obat yang Mempengaruhi Sitokrom
P450 CYP1A2
Isoenzim CYP2
Isoenzim CYP2
Isoenzim CYP3A4
Faktor Genetik pada Metabolisme Obat
Isoenzim sitokrom P450 memiliki polimorfisme genetik yang berarti pada beberapa varian populasi memiliki perbedaan aktivitas enzim (umumnya aktivitasnya lebih lemah)
CYP2D6 pada sebagian kecil varian populasi yang disebut slow metabolizer memiliki aktivitas yang lebih lemah (ex: 5-10% Caucasian, 0-2% Asian & Negro)
Isoenzim CYP3A4 tidak memiliki polimorfisme
Uji Invitro
Uji in vitro dapat dilakukan untuk mengetahui isoenzim apa
yang berperan dalam metabolisme suatu obat sehingga dapat
digunakan sebagai prediktor untuk kondisi klinis suatu
interaksi obat
Beberapa obat dapat dimetabolisme lebih dari 1 isoenzim
sitokrom P450 sehingga mungkin terjadi perbedaan respon in
vitro & respon klinis
Kontroversi pemahaman mengenai metabolisme obat dapat
disebabkan oleh adanya faktor lain yaitu adanya overlap antara
inhibitor/inducer dan P-glikoprotein
Referensi
Baxter K. 2008. Stockley’s Drug Interactions.
Pharmaceutical Press
Li AP. 2008. Drug-Drug Interactions in Pharmaceutical
Development. A John Wiley & Sons, Inc., Publication.
TERIMAKASIH