11/30/2010

1

Interacciones M di tMedicamentosas en Psicofarmacología

Consideraciones Farmacológicas y ClínicasFarmacológicas y Clínicas

Dr. Juan Carlos Molina CovarrubiasM.I. / M.C. Farmacología - Cinvestav

• Cerivastatina (Baycol®)

• Terfenadina (Seldane®) , Astemizol (Hismanal®)y Cisaprida (Prepulsid®)

• Mebefradil (Posicor®)

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• Cerivastatina (Baycol®) : Rabdomiolisis en combinación con gemfibrozil

• Terfenadina (Seldane®) , Astemizol (Hismanal®)y Cisaprida (Prepulsid®) : Arritmia ventricular al asociarse con inhibidores CYP3A4

• Mebefradil (Posicor®) : Rabdomiolisis al• Mebefradil (Posicor®) : Rabdomiolisis al combinarla con simvastatina

?FALTA DE RECONOCIMIENTO Y DE DOCUMENTACIÓN

?Aproximadamente 5% de las 5% de las hospitalizaciones anualeshospitalizaciones anuales son como consecuencia de interacciones medicamentosas(Becker et al 2007)(Becker et al. 2007)

Las reacciones adversas a medicamentos –entre las que se incluyen las interacciones medicamentosas- son causa

de aproximadamente 7,000 muertes anuales en EUA7,000 muertes anuales en EUA(Kohn et al. 2000).

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INTERACCIONES ENTRE

FÁRMACOS

Beneficios RiesgosTerapéuticos Eventos Adversos

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INTERACCIONES ENTRE FÁRMACOS

INTERACCIONES MEDICAMENTOSASMEDICAMENTOSAS

F i éti

Farmacodinámicas

Farmacocinéticas

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5

Interacciones Farmacológicas – Psicofarmacología. Molina JC y Cruz SL. 2010

Valores de afinidad de diversos antipsicóticos por varios receptores

(valor Ki valor nM)

Interacciones Farmacológicas – Psicofarmacología. Molina JC y Cruz SL. 2010

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OLANZAPINA

Diccionario de Especialidades Farmacéuticas 2009

Paciente de 46 años de edad y diagnóstico de depresión.

Desde hace 4 años estaba recibiendo tratamiento con moclobemida, si haber presentado respuesta

satisfactoria a pesar deincrementos progresivos de la dosis (hasta 600 mg/d).

Al día siguiente de la última dosis de moclobemida, inició tratamiento con duloxetina

(60 mg/día).

Una hora después de la administración de duloxetina, la paciente presentó malestar general, temblores, cefalea y movimientos faciales (“tics”).

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7

Jimenez-Genchi A, 2006

Boyer EW. N Engl J Med 2005

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INTERACCIONES MEDICAMENTOSASMEDICAMENTOSAS

F i éti

Farmacodinámicas

Farmacocinéticas

FASE I

METABOLISMO DE FÁRMACOS

FASE I

FASE II

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FASE I

CYP 450FASE I

Generación de derivados polares

Funcionalización

Generación de derivados polares(alcoholes, fenoles, ácidos carboxílicos)

Reacciones de reducción, hidrólisis y ciclización/deciclización.

Expresión hepática y

extrahepática

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FASE I

Reacciones Oxidativas

FASE I

Reacciones de Hidrólisis

Funcionalización

Las principales familias de enzimas incluyen:

• Glutatión S-transferasas(GSTs)

• UDP glucuronosiltransferasas(UGTs)

FASE II(Conjugación)

• Sulfotransferasas (SULTs)

• N-acetiltransferasas (NATs)

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FASE IFuncionalización

Sup F

Sistema CYP450

Fam

Sub F

Enz

Interacciones Farmacológicas – Psicofarmacología. Molina JC y Cruz SL. 2010

FASE IFuncionalización

Proproción de fármacos metabolizados por enzimas de Fase I

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Inhibición de enzimas CYP por diversos ISRS - Estudios en Humanos

Preskorn SH, 2007

Prevalencia de Depresión en Diversos Padecimientos Crónicos

12%

11%

VIH

Enf. De Alzheimer

25%

23%

17%

12%

27%Diabetes

Inf. del Miocardio

EVC

Cardiopatía Isquémica

VIH

National Healthcare Disparities Report (NHDS); National Ambulatory Medical Care Survey (NAMCS);National Hospital Ambulatory Medical Care Survey (NHAMCS);Sutor et al. Mayo Clin Proc. 1998;73:329-37; Jiang et al. CNS Drugs. 2002;16:111-27.

51%

42%

Enf. De Parkinson

Cáncer

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•Mujer de 63 años

•Diagnóstico de depresión

•Estaba recibiendo tratamiento con paroxetina(20 mg/día) y alprazolam (0.5 mg/día).

•Por manifestaciones de cardiopatía isquémicase agregó metoprolol (50 mg/día).

• Una semana después es llevada al serviciode urgencias por presentar lipotimia.

Bloqueo AV de Tercer Grado (Completo)Bloqueo AV de Tercer Grado (Completo)

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• Se evaluó la implantación de marcapasopermanente.

• Después de su ingreso al hospital se suspende la administración de paroxetinala administración de paroxetina

• Cinco días después desaparece el bloqueo AV

• En el seguimiento de 2 a tres años, la paciente no ha vuelto a presentar evidencia de bradiarritmias

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INHIBIDORES

SUSTRATOS

SUSTRATO (Metoprolol)+

INHIBIDOR (Paroxetina)

Aumento de los niveles

Onalan O y cols. Mayo Clin Proc 2008

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FASE IFuncionalización

Sup F

Sistema CYP450

Fam

Sub F

Enz

Interacciones Farmacológicas – Psicofarmacología. Molina JC y Cruz SL. 2010

Anderson F. British Medical Journal 2010

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FASE IFuncionalización

Sistema CYP450y Profármacos

TamoxifenoTratamiento adjunto de Tamoxifeno

CYP2D6

4-OH-Tamoxifeno Endoxifeno

jcáncer de

mama

InhibidorCYP2D6

↓Eficacia4 OH Tamoxifeno Endoxifeno

METABOLITOS ACTIVOS

↓Eficacia

Jin y Cols. J Natl Cancer Inst 2005

Antipsicóticos - Interacciones

Arranz MJ. Molecular Psychiatry 2007

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CLOZAPINACLOZAPINASustrato 1A2Sustrato 1A2

OLANZAPINAOLANZAPINASustrato 1A2Sustrato 1A2

Haslemo T et al. Eur J Clin Pharmacol 2006Haslemo T et al. Eur J Clin Pharmacol 2006

INDUCTOR CYP 1A2

Izzo AA. Drugs 2009

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19

“ ( f )

Izzo AA. Drugs 2009

“…sabemos que muchas de las interacciones (entre hierbas y fármacos) son posibles, algunas de las cuales son lo suficientemente serias para poner en riesgo la salud de nuestros pacientes. Por lo tanto es importante que los profesionales de la salud estén bien informados sobre este campo que se encuentra en rápida expansión.”

Digoxina ↓ (3A4 y

H. San JuanHypericum perforatum

Digoxina ↓ (3A4 y gpP)

Sertralina ↓ (3A4)

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Hierba de San Juan

Interacciones Farmacológicas Molina JC y Cruz SL. 2010

Transportadores Membranales

Son proteínas asociadas a la membrana que gobiernan el transporte de solutos (productos de metabolismo, xenobióticos, fármacos) del interior al exterior de las células.

Pueden jugar un papel relevante en las concentraciones de fármacos en la circulación y en las células.

S h id tifi d d f ili i i l dSe han identificado dos superfamilias principales de transportadores de membrana:

ABCABC (ATP-binding cassette)

sLCsLC (solute carrier)

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Transportador (Gen)

Localización Otras características

MDR1/P‐gp,

ABCB1 (ABCB1)

Enterocitos, riñón (TCP), hepatocitos

(canalículos), endotelio cerebral

Participa en absorción,

distribución, excreción, interacciones farmacológicas

BCRP/MXR Enterocitos, riñón (TCP), hepatocitos Participa en absorción,BCRP/MXR

(ABCG2)

Enterocitos, riñón (TCP), hepatocitos (canalículos), endotelio cerebral, placenta, células madre, glándulas mamarias (lactancia)

Participa en absorción,

distribución, excreción, interacciones farmacológicas

BSEP/SPGP, cBAT,

ABCB11 (ABCB11)

Hepatocitos (canalículos) Participa en excreción, interacciones farmacológicas

MRP2/ABCC2,

cMOAT (ABCC2)

Hepatocitos (canalículos), riñón (TCP) Participa en absorción,

distribución, excreción, interacciones farmacológicas

MRP3/ABCC3 Hepatocitos (sinusoidal) enterocitos Participa en distribuciónMRP3/ABCC3

(ABCC3)

Hepatocitos (sinusoidal), enterocitos (basolateral)

Participa en distribución

MRP4/ABCC4

(ABCC4)

Riñón (TCP), plexo coroideo, hepatocitos (sinusoidal), plaquetas

Participa en distribución y excreción

MDR3/ABCB4

(ABCB4)

Hepatocitos (canalicular) Partcipa en distribución, interacciones farmacológicas

The International Transporter Consortium. Nature Reviews 2010

Conocimiento del prescriptor

Tamizaje (Programas Cómputo)

Fármaco A + Fármaco B

Conocimiento del Farmacéutico

Factores de Riesgo (Paciente)

Educación (Paciente)Defensas vs

Administración

Farmacogenética

MonitoreoInteracciones

Medicamentosas EA(IM)

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Conocimiento del prescriptor

Fármaco A + Fármaco B

Defensas vs Educación (Paciente)

Interacciones Medicamentosas EA

(IM)

Monitoreo

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Interacciones M di tMedicamentosas en Psicofarmacología

Consideraciones Farmacológicas y ClínicasFarmacológicas y Clínicas

Dr. Juan Carlos Molina CovarrubiasM.I. / M.C. Farmacología - Cinvestav