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Insufficienza cardiaca nel paziente cardiochirurgico: dalla fisiopatologia alle nuove opzioni terapeutiche
Insufficienza cardiaca nel paziente cardiochirurgico: dalla fisiopatologia alle nuove opzioni terapeutiche
Farmacologia del Levosimendan
Luigi TritapepeUniversità degli Studi di Roma “La Sapienza”
Farmacologia del Levosimendan
Luigi TritapepeUniversità degli Studi di Roma “La Sapienza”
Trattamenti e.v. in acutodell’insufficienza cardiacaTrattamenti e.v. in acutodell’insufficienza cardiaca
• Diuretici• Nitrati e/o qualsiasi altro vasodilatatore
e.v.• Altre molecole (inotropi)
– Agonisti ß-adrenergici (dobutamina, dopamina)– Inibitori della PDE III (enoximone)
• Diuretici• Nitrati e/o qualsiasi altro vasodilatatore
e.v.• Altre molecole (inotropi)
– Agonisti ß-adrenergici (dobutamina, dopamina)– Inibitori della PDE III (enoximone)
Task Force on Heart Failure of the European Society of CardiologTask Force on Heart Failure of the European Society of Cardiology y EurEur Heart J 2001:22:1527Heart J 2001:22:1527--1560.1560.Hunt et al. J am Hunt et al. J am CollColl CardiolCardiol 2001;38:21012001;38:2101--2113.2113.Cohn et al. N Cohn et al. N EnglEngl J Med 1996;335:490J Med 1996;335:490--498.498.LeierLeier CV et al. CV et al. ProgProg CardiovascCardiovasc DisDis 1998;41:2071998;41:207--224.224.OpasichOpasich et al. et al. EurEur J Heart Fail 2000;2:7J Heart Fail 2000;2:7--11.11.Jain et al. Am Heart J 2003;145 (suppl.):S3Jain et al. Am Heart J 2003;145 (suppl.):S3--S17.S17.
Limiti degli InotropiLimiti degli Inotropi
Task Force on Heart Failure of the European Society of CardiologTask Force on Heart Failure of the European Society of Cardiology y EurEur Heart J 2001:22:1527Heart J 2001:22:1527--1560.1560.Hunt et al. J Am Hunt et al. J Am CollColl CardiolCardiol 2001;38:21012001;38:2101--2113.2113.LeierLeier et al. et al. ProgProg CardiovascCardiovasc DisDis 1998;41:2071998;41:207--224.224.OpasichOpasich et al. et al. EurEur J Heart Fail 2000;2:7J Heart Fail 2000;2:7--11.11.Jain et al. Am Heart J 2003;145 (suppl.):S3Jain et al. Am Heart J 2003;145 (suppl.):S3--S17.S17.
NDND = = NessunNessun datodato disponibiledisponibile
XXXXXXÇÇ RischioRischio didi mortalitmortalitàà
XXNDNDXXInduconoInducono tolleranzatolleranza
NDNDXXXXÇÇ AritmieAritmie
NDNDNDNDXXÇÇ FabbisognoFabbisogno didi OO22
DopaminaDopaminaEnoximoneEnoximoneDobutaminaDobutamina
LevosimendanUna nuova molecola
per il trattamento dell’insufficienzacardiaca
LevosimendanUna nuova molecola
per il trattamento dell’insufficienzacardiaca
• Capostipite di una nuova classe: gli agenti “calcium sensitizer”
• Duplice ed esclusivo meccanismo d’azione• Aumento della funzionalità cardiaca e
della vasodilatazione senza incrementodel fabbisogno di ossigeno
• Miglioramento emodinamico e sintomatologico
• Riduzione del rischio di mortalità
• Capostipite di una nuova classe: gli agenti “calcium sensitizer”
• Duplice ed esclusivo meccanismo d’azione• Aumento della funzionalità cardiaca e
della vasodilatazione senza incrementodel fabbisogno di ossigeno
• Miglioramento emodinamico e sintomatologico
• Riduzione del rischio di mortalitàFiggittFiggitt et al. Drugs 2001;61:613et al. Drugs 2001;61:613--627.627.
ChemistryChemistry
• Levosimendan is the active enantiomer of simendan, a pyridazinone-dinitrile derivative
• It is a weak acid with pKa of 6.3
• It has poor solubility in distilled water (0.04mg/ml) and high solubility in ethanol (7.8 mg/ml)
Pharmaceutical compositionPharmaceutical composition
Simdax 2.5 mg/ml infusion concentrate(diluted in ethanol)
Simdax 2.5 mg/ml infusion concentrate(diluted in ethanol)
Profilo farmacocineticoProfilo farmacocinetico
• Molecola madre (t1/2= 1 ora)– Rapida insorgenza d’azione– Titolabilità
• Metabolita attivo (t1/2= ~80 ore)– Risposta emodinamica protratta
• Molecola madre (t1/2= 1 ora)– Rapida insorgenza d’azione– Titolabilità
• Metabolita attivo (t1/2= ~80 ore)– Risposta emodinamica protratta
FiggittFiggitt et al. Drugs 2001;61:613et al. Drugs 2001;61:613--627.627.AntilaAntila et al. et al. EurEur J J PharmPharm SciSci 1999;9:851999;9:85--91.91.
Metabolismo di levosimendanMetabolismo di levosimendan
Orion Corp. Clinical written summary. 2000.Orion Corp. Clinical written summary. 2000.
Il metabolita attivoOR-1896
Il metabolita attivoOR-1896
• La quota che si forma nell’intestino è parial 5% della dose totale
• Nei pazienti, l’emivita di eliminazione è dicirca 80 ore
• Circa il 40% si lega alle proteineplasmatiche
• Il profilo emodinamico è simile a quello dilevosimendan
• OR-1896 è un “calcium sensitizer” potentecome levosimendan
• La quota che si forma nell’intestino è parial 5% della dose totale
• Nei pazienti, l’emivita di eliminazione è dicirca 80 ore
• Circa il 40% si lega alle proteineplasmatiche
• Il profilo emodinamico è simile a quello dilevosimendan
• OR-1896 è un “calcium sensitizer” potentecome levosimendan
AntilaAntila et al. et al. EurEur J J PharmPharm SciSci 1999;9:851999;9:85--91.91.Takahashi et al. J Takahashi et al. J CardiovascCardiovasc PharmacolPharmacol 2000;36:1182000;36:118--125.125.
Effetto di sensibilizzazione al calcio di OR-1896 nel muscolo
intatto
Effetto di sensibilizzazione al calcio di OR-1896 nel muscolo
intatto
Takahashi et al. Takahashi et al. EurEur J J PharmacolPharmacol 2000;400:1032000;400:103--112. 112.
Linear Pharmacokinetics
• Linear = rate of elimination is proportional to amount of drug present
• Dosage increases result in proportional increase in plasma drug levels
0
20
40
60
80
100
120
La farmacocinetica del levosimendan e` lineare alla dose terapeutica compresa tra 0,05-0,2 mcg/kg/minuto.
Pharmacokinetic of LevosimendanPharmacokinetic of Levosimendan
Sandell EP, Hayha M, Antila S et al. Pharmacokinetics of levosimendan in healthy volunteers and in patients with congestive heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 1995 26:S57-S62.
CYP3A4 (36%, secondo alcunestime potrebberosuperare il 50%)
CYP2E1CYP2B6 CYP2A6
CYP1A2
CYP2D6 (19%)
CYP2C9
CYP2C19
levosimendan potrebbe avere un lieve effetto inibitorio sul
CYP2D6 (Ki: 5 microM),
77±584±485±6bioavailability (%)Oral
95-9895-98protein binding (%)
0.42±0.04 SEM(L/kg)
19.5±4.521.9±5.9Vss (L)
5.85±0.45 SEM(ml/min/kg)
296±61359±69Cl ml/min0.97±0.04 SEM1.03±0.110.96±0.16t ½ β (h)
0.26±0.080.20±0.08t ½ α (h)6-h infusionSingle doseSingle doseintravenous
Class HFIII and IV (n=29)
NYHA II (n=8)
Healthy Subiects(n=8)
ParameterPharmacokinetic Parameters in Patients with Normal Renal Function
Levosimendan: A Novel Inotropic Agent for Treatment of Acute, Decompensated Heart Failure
Grace L Earl, PharmD, James T Fitzpatrick, MD
The Annals of Pharmacotherapy: 2005, Vol. 39, No. 11, pp. 1888-1896.
Pharmacokinetic in patients with renal failurePharmacokinetic in patients with renal failure
• The clearance of unchanged drug in patients with mild to moderate renal failure was not statistically significantly different from that in healthy controls (CLtot 22.8 vs 16.7 L/h and AUC 0-∞ 27.8 vs 32.5 ng • L/h for patients vs healthy group).
• The clearance of unchanged drug in patients with mild to moderate renal failure was not statistically significantly different from that in healthy controls (CLtot 22.8 vs 16.7 L/h and AUC 0-∞ 27.8 vs 32.5 ng • L/h for patients vs healthy group).
Sandell EP, Antila S, Koistinen H, et al. The effects of renal failure on the pharmacokinetics of levosimendan [abstract no. 495]. 1st Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics (EACPT); 1995 Sep 27-30; Paris
• The pharmacokinetic properties of levosimendanas a loading dose were not statistically significantly different in patients with mild to moderate hepatic.
• The pharmacokinetic properties of levosimendanas a loading dose were not statistically significantly different in patients with mild to moderate hepatic.
Pharmacokinetic in patients with liver impairmentPharmacokinetic in patients with liver impairment
• However, since the metabolites are not formed in detectable amounts after a single dose, the pharmacokinetic properties of plasma metabolites is unknown in these patient group.
Orion Corporation. SIMDAX (levosimendan): Written summary to the clinical documentation. Espoo, Finland: Orion Corporation, 2000 May. (Data on file)
RaccomandationRaccomandation
• Levosimendan is contraindicated in patients with severe renal or hepaticimpairment
• Levosimendan is contraindicated in patients with severe renal or hepaticimpairment
• Levosimendan should be used withcaution in patients with mild-to-moderate renal or hepatic impairment
Drugs 2003; 63 (23): 2651-2671
• There were significant differences in plasma levels of levosimendan between healthy male (n = 8) and female (n = 3) volunteers given a single 0.5mg bolus injection over 10 minutes,with women having a larger AUC (37.2 vs 52.6 ng • h/L, p < 0.05).
• There were significant differences in plasma levels of levosimendan between healthy male (n = 8) and female (n = 3) volunteers given a single 0.5mg bolus injection over 10 minutes,with women having a larger AUC (37.2 vs 52.6 ng • h/L, p < 0.05).
Pharmacokinetic, gender differencesPharmacokinetic, gender differences
• However, when adjusted for bodyweight, there were no statistical differences in pharmacokinetic parameters between males and females.
Pentikäinen PJ, Antila S, Kivikko M, et al. Pharmacokinetics of levosimendan in patients with severe congestive heart failure [abstract no. 173]. J Card Fail 999; 5 Suppl. 1Sandell EP, Aalto T, Antila S, et al. The effects of severe congestive heart failure on the pharmacokinetics of levosimendan[abstract]. Eur J Clin Pharmacol 1997; 52 Suppl.: 55
• no dosage adjustments for gender are deemed necessary.
Pharmacokinetic InteractionsPharmacokinetic Interactions
• Studies investigating potential pharmacokineticinteractions between intravenous or orallevosimendan and itraconazole, ethanol or warfarin found no clinically significant effects of concomitant administration on levosimendanpharmacokinetics.
• Studies investigating potential pharmacokineticinteractions between intravenous or orallevosimendan and itraconazole, ethanol or warfarin found no clinically significant effects of concomitant administration on levosimendanpharmacokinetics.
Antila S, Ja¨rvinen A, Honkanen T, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between the novel calcium sensitiser levosimendan and warfarin. Eur J Clin Pharmacol 2000 Dec; 56 (9-10): 705-10Antila S, Ja¨rvinen A, Akkila J, et al. Studies on psychomotoric effects and pharmacokinetic interactions of the new calcium sensitizing drug levosimendan and ethanol. Arzneimittelforschung 1997 Jul; 47 (7): 816-20Antila S, Honkanen T, Lehtonen L, et al. The CYP3A4 inhibitor itraconazole does not affect the pharmacokinetics of a new calcium-sensitizing drug levosimendan. Int J Clin Pharmacol Ther 1998 Aug; 36 (8): 446-9
Un esclusivo e duplicemeccanismo d’azioneUn esclusivo e duplicemeccanismo d’azione
• Levosimendan possiede un esclusivo e duplice meccanismo d’azione– Aumenta la sensibilità della troponina C– Induce l’apertura dei canali del potassio ATP
dipendenti nella muscolatura liscia vasale
• Levosimendan possiede un esclusivo e duplice meccanismo d’azione– Aumenta la sensibilità della troponina C– Induce l’apertura dei canali del potassio ATP
dipendenti nella muscolatura liscia vasale
FiggittFiggitt et al. Drugs 2001;61:613et al. Drugs 2001;61:613--627.627.LillebergLilleberg et al. et al. EurEur Heart J 1998;19:660Heart J 1998;19:660--668.668.HasenfussHasenfuss et al. J et al. J CardiovascCardiovasc PharmacolPharmacol 1995;26 (suppl.1):S451995;26 (suppl.1):S45--S51.S51.HasenfussHasenfuss et al. Circulation 1998;98:2141et al. Circulation 1998;98:2141--2147.2147.Lancaster et al. Lancaster et al. EurEur J J PharmacolPharmacol 1997;339:971997;339:97--100.100.LillebergLilleberg et al. et al. ClinClin PharmacolPharmacol TherTher 1994;56:5541994;56:554--563.563.
LevosimendanLa sensibilizzazione al calcio
LevosimendanLa sensibilizzazione al calcio
• Legame calcio-dipendente alla troponina C attivata (cTnC) (Pollesello et al. J Biol Chem 1994;269:28584-28590; Haikala et al. J Mol Cell Cardiol 1995;27:1859-1866; Levijoki et al. J Mol Cell Cardiol2000;32:479-491)
– Legame al dominio N-terminale nel sito II calcio-specifico a bassa affinità, il quale scatena la contrazione muscolare.
– Tale legame è stato documetato mediante• fluorescenza con dansicloruro marcato della cTnC
umanaricombinante
• RMN del frammento N-terminale della cTnC• ritenzione su colonna HPLC • SAR su fibre cardiache isolate
• Modificazione conformazionale della cTnC di lungadurata indotta dal Ca2+ (Haikala et al. J Mol Cell Cardiol 1995;27:1859-1866)
• Legame calcio-dipendente alla troponina C attivata (cTnC) (Pollesello et al. J Biol Chem 1994;269:28584-28590; Haikala et al. J Mol Cell Cardiol 1995;27:1859-1866; Levijoki et al. J Mol Cell Cardiol2000;32:479-491)
– Legame al dominio N-terminale nel sito II calcio-specifico a bassa affinità, il quale scatena la contrazione muscolare.
– Tale legame è stato documetato mediante• fluorescenza con dansicloruro marcato della cTnC
umanaricombinante
• RMN del frammento N-terminale della cTnC• ritenzione su colonna HPLC • SAR su fibre cardiache isolate
• Modificazione conformazionale della cTnC di lungadurata indotta dal Ca2+ (Haikala et al. J Mol Cell Cardiol 1995;27:1859-1866)
LevosimendanLa sensibilizzazione al calcio
LevosimendanLa sensibilizzazione al calcio
•• AumentataAumentata contrattilitcontrattilitàà delladella cellulacellula miocardica miocardica grazie grazie allall’’amplificazioneamplificazione dellodello stimolostimolo per la per la contrazionecontrazione, , senzasenza variazionivariazioni delladella concentrazioneconcentrazioneintracellulareintracellulare complessivacomplessiva didi calciocalcio
Haikala et al. J Mol Cell Cardiol 1995;27:1859-1866.
Il meccanismo contrattile: fase di contrazione
Actin
Actin
TnT
TnT
cTnCTnI
Tm
Tm
TnIcTnC
cTnC
TnI
cTnC
TnI
Tm
TnTTm
Actin
Actin
Tm
Tm
TnT Myosin head
Myosin head
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Warber K.D. and Potter J.D., in The Heart and Cardiovascular System,H.A. Fozzard et al., eds., Raven Press, New York, pp.779-788, 1986
Il meccanismo contrattile: fase di Il meccanismo contrattile: fase di rilasciamentorilasciamento
Actin
Tropomyosin
TnITnT
Ca2+
cTnCMyosin head (S1 fragment)
ATP pocket RLC
ELC
conventional inotropic drugs
Gs Gi
b-receptor
Na+/Ca2+ex.Na+/K+exchanger
ATP cAMP (active)
AMP (inactive)
PDErise in intracellular calcium
Ca2+
Na+
K+
Dobutamine
Milrinone
Digoxin
Troponin C
Calcium ion
ACTIN
MYOSIN
Tropom
yosin
Tropom
yosin
Troponin CTroponin C
ACTINACTIN
MYOSINMYOSIN
Calcium ionCalcium ionLEVOSIMENDANLEVOSIMENDAN
PolleselloPollesello et al. J et al. J BiolBiol ChemChem 1994;269:285841994;269:28584--2859028590..
LevosimendanIl legame alla troponina C
LevosimendanIl legame alla troponina C
Sensibilizzazione al calcio e incremento della contrattilità
cardiaca
Sensibilizzazione al calcio e incremento della contrattilità
cardiaca• Nelle fibre isolate
– Levosimendan aumenta la forza contrattilea concentrazioni di calcio costanti(Edes et al. Circ Res 1995;77:107-113; Haikala et al. J Cardiovasc Pharmacol1995;25:794-801; Levijoki et al. J Mol Cell Cardiol 2000;32:479-491)
• Nel miocita cardiaco integro e nella fibramuscolare cardiaca
– Levosimendan incrementa la forza contrattilesenza aumentare le concentrazioni di calciointracellulare(Lancaster and Cook Eur J Pharmacol. 1997;339:97-100; Hasenfuss et al. Circulation 1998;98:2141-2147; Sato et al. J Mol Cell Cardiol 1998;30:1115-1128)
• Nelle fibre isolate– Levosimendan aumenta la forza contrattile
a concentrazioni di calcio costanti(Edes et al. Circ Res 1995;77:107-113; Haikala et al. J Cardiovasc Pharmacol1995;25:794-801; Levijoki et al. J Mol Cell Cardiol 2000;32:479-491)
• Nel miocita cardiaco integro e nella fibramuscolare cardiaca
– Levosimendan incrementa la forza contrattilesenza aumentare le concentrazioni di calciointracellulare(Lancaster and Cook Eur J Pharmacol. 1997;339:97-100; Hasenfuss et al. Circulation 1998;98:2141-2147; Sato et al. J Mol Cell Cardiol 1998;30:1115-1128)
Sensibilizzazione al calcionel cuore di cavia
Sensibilizzazione al calcionel cuore di cavia
Lancaster et al. Lancaster et al. EurEur J J PharmacolPharmacol 1997;339:971997;339:97--100.100.
Sensibilizzazione al calcio nel cuoreumano affetto da insufficienzafunzionale in stadio terminale
Sensibilizzazione al calcio nel cuoreumano affetto da insufficienzafunzionale in stadio terminale
HasenfussHasenfuss et al. Circulation 1998;98:2141et al. Circulation 1998;98:2141--2147.2147.StrisceStrisce didi muscolomuscolo ventricolareventricolaren=9 / n=9 / gruppogruppo
Effetti della sensibilizzazioneal calcio
Effetti della sensibilizzazioneal calcio
• Aumento della funzionalità cardiaca• Miglioramento della distensione
ventricolare• Effetto cardioprotettivo• Normale produzione di AMPc• Non è potenzialmente aritmogeno
• Aumento della funzionalità cardiaca• Miglioramento della distensione
ventricolare• Effetto cardioprotettivo• Normale produzione di AMPc• Non è potenzialmente aritmogeno
Effetti della sensibilizzazioneal calcio
Effetti della sensibilizzazioneal calcio
SiSiSiSiNoNoEE’’ potenzialmentepotenzialmente aritmogenoaritmogeno??
NoNoSiSiNoNoHa un Ha un effettoeffetto antagonistaantagonista vsvsi i ßß--bloccantibloccanti??
SiSiSiSiNoNoIncrementaIncrementa ilil consumoconsumo energeticoenergeticodel del miocardiomiocardio??
SiSiSiSiNoNoIncrementaIncrementa ll’’AMPcAMPc??
enoximoneenoximonedobutaminadobutaminalevosimendanlevosimendan
Assenza di effetti sull’AMPcAssenza di effetti sull’AMPc
• Non incrementa le concentrazioniintracellulari di calcio (vs inibitori dellaPDE, ad es. milrinone)
• Possibile associazione ad un minor rischiodella mortalità per insufficienza cardiaca
• Non incrementa le concentrazioniintracellulari di calcio (vs inibitori dellaPDE, ad es. milrinone)
• Possibile associazione ad un minor rischiodella mortalità per insufficienza cardiaca
HasenfussHasenfuss et al. Circulation 1998;98:2141et al. Circulation 1998;98:2141--21472147..
Assenza di alterazioni sulladistensione ventricolare
Assenza di alterazioni sulladistensione ventricolare
HaikalaHaikala et al. J et al. J CardiovascCardiovasc PharmacolPharmacol 1995;25:7941995;25:794--801.801.
Nessun incremento del consumo energetico
Nessun incremento del consumo energetico
HaikalaHaikala et al. J et al. J CardiovascCardiovasc PharmacolPharmacol 1995;25:7941995;25:794--801.801.
Nessun incremento del consumo energetico
Nessun incremento del consumo energetico
Orion Corp. Orion Corp. SimdaxSimdax NDA# 20NDA# 20--967 1998.967 1998.
HaikalaHaikala et al. et al. CardiovascCardiovasc ResRes 1997;34:5361997;34:536--546. 546.
Nessun effetto stunning sulmiocardio
Nessun effetto stunning sulmiocardio
JamaliJamali et al. et al. AnesthAnesth AnalgAnalg 1997;85:231997;85:23--29. 29.
Effetti antistunningEffetti antistunning
HaikalaHaikala et al. et al. CardiovascCardiovasc ResRes 1997;34:5361997;34:536--546.546.
Assenza di antagonismocon i ß-bloccanti
Assenza di antagonismocon i ß-bloccanti
Riduzione del rischio di aritmieVariazioni dell’ECG dinamico
rispetto al basale
Singh et al. Am J Singh et al. Am J CardiolCardiol 1999;83:16(I)1999;83:16(I)--20(I).20(I).
Levosimendan appears to beunique among calcium-sensitisers (pimobendan, EMD-53998, MCI-154) in causinginotropy primarily through a calcium-dependentinteraction with troponin C
Dose-related effects of levosimendanDose-related effects of levosimendan
Systolic force development
Diastolic tension development
Apertura dei canali del potassio sensibili all’ATPApertura dei canali del potassio sensibili all’ATP
• Riduzione del precarico e del postcarico• Incremento del flusso ematico coronarico
(Lilleberg et al. Eur Heart J 1998;19:660-668)
• Effetto antischemico(Kersten et al. Anesth Analg2000;90:5-11; Kaheinen et al. J Cardiovasc Pharmacol2001;37:367-374)
• Riduzione del precarico e del postcarico• Incremento del flusso ematico coronarico
(Lilleberg et al. Eur Heart J 1998;19:660-668)
• Effetto antischemico(Kersten et al. Anesth Analg2000;90:5-11; Kaheinen et al. J Cardiovasc Pharmacol2001;37:367-374)
Apertura dei canali del potassio sensibili all’ATPApertura dei canali del potassio sensibili all’ATP
• Si basa su– Registrazione basale della corrente in uscita dalla
cellula(Yokoshiki et al. Eur J Pharmacol. 1997;283:375-383)
– Registrazione dei potenziali di membrana(Yokoshiki et al. Eur J Pharmacol. 1997;333:249-259)
• Nel cane, protegge il miocardio ischemico(Kersten et al. Anesth Analg. 2000;90:5-11)
• Nella muscolatura liscia vascolare coronarica, attiva i canali KATP(Kaheinen et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2001;37:367-374)
• Determina vasodilatazione venosa, arteriosa e sistemica
• Si basa su– Registrazione basale della corrente in uscita dalla
cellula(Yokoshiki et al. Eur J Pharmacol. 1997;283:375-383)
– Registrazione dei potenziali di membrana(Yokoshiki et al. Eur J Pharmacol. 1997;333:249-259)
• Nel cane, protegge il miocardio ischemico(Kersten et al. Anesth Analg. 2000;90:5-11)
• Nella muscolatura liscia vascolare coronarica, attiva i canali KATP(Kaheinen et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2001;37:367-374)
• Determina vasodilatazione venosa, arteriosa e sistemica
+-
Voltage Duration Frequency
Stimulator
ForceTransducer
Water-jacketedbath (22° C)
ElectrodeBlock O2/CO2Tyrode’s
solution
Trace Recorder
o
Excised RAA
NormoxiaInotropicstimulation
perfusatefree
TrabeculaeSeals
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
300
-9 -8 -7 -6 -5
Log(M)
levosimendan
dobutamina
rolipram
50
100
150
200
250
300
-9 -8 -7 -6 -5
Log(M)
levosimendan
levo+glib
levo+5-HD
6.502±0.25a,b6.740±0.24a6.819±0.33pD2
15.0±1.0a,b17.5±2.8a23.2±2.1Emax
9.1±1.08.8±1.28.9±0.8DT basale
ROLIPRAMDOBUTAMINALEVOSIMENDAN
a: p < 0.05 vs levosimendan b: p < 0.05 vs dobutamina
5.73±1.22a6.05±0.69a6.819±0.33pD2
19.3±6.33a20.14±3.71a23.2±2.1Emax
9.2±0.38.7±1.48.9±0.8DT Basale
LEVO+5HDLEVO+GLIBLEVOSIMENDAN
a: p < 0.05 vs levosimendan
a
a,b
a,b
a,b
a: vs rolipramb: vs dobutamina
a: vs levo+glibb: vs levo+5-HD
a,b
a,b
a,b
n=6 n=6n=6
n=6 n=6
a
a
a
Basal Glib 5HD0
5
10
15BasalGlib 1µM5HD 300µM
Dev
elop
ed T
ensi
on(m
N)
Glib 1μM e 5-HD 300μM sono privi di effetto inotropo negativo
Conclusioni
I nostri risultati dimostrano che il levosimendan possiede potenza ed efficacia massima maggiori rispetto a dobutamina e rolipram su trabecoleatriali umane
I canali KATP sensibili mitocondriali potrebbero essere mediatori dell’inotropismo positivo del levosimendan, in associazione al meccanismo classico di calcio-sensibilizzazione.
We conclude that opening of cardiac mitoKATPis essential for an appropriate response topositive inotropic stress and propose that itsinvolvement proceeds through the preventionof stress-induced decrease in mitochondrialmatrix volume. These results indicate a physiological role for mitoKATP in inotropyand, by extension, in heart failure.
Am J Physiol Heart Circ Physiol (February 10, 2006).
INHIBITION OF CARDIAC CONTRACTILITY BY 5-HYDROXYDECANOATE AND TETRAPHENYLPHOSPHONIUM ION:
A POSSIBLE ROLE OF MITOKATP IN THE RESPONSE TO INOTROPIC STRESS
Keith D Garlid, Paolo E Puddu, Philippe Pasdois, Alexandre D. T.Costa, Bertrand Beauvoit, Anna Criniti, Liliane Tariosse, Philippe
Diolez, and Pierre Dos Santos
Vasodilatazione venosaVasodilatazione venosa
PatariczaPataricza et al. J et al. J PharmPharm PharmacolPharmacol 2000;52:2132000;52:213--217.217.
Effetto antischemico in vivoEffetto antischemico in vivo
KerstenKersten et al. et al. AnesthAnesth AnalgAnalg 2000;90:52000;90:5--11.11.
Aumento del flusso ematicocoronarico
Aumento del flusso ematicocoronarico
LillebergLilleberg et al. et al. EurEur Heart J 1998;19:660Heart J 1998;19:660--668.668.
SicurezzaSicurezza
• Ben tollerato, negli studi clinici, dapazienti affetti da insufficienza cardiaca
• Non aumenta il rischio di ipotensione e ischemia
• Ben tollerato, negli studi clinici, dapazienti affetti da insufficienza cardiaca
• Non aumenta il rischio di ipotensione e ischemia
NieminenNieminen et al. J Am et al. J Am CollColl CardiolCardiol 2000;36:19032000;36:1903--1912.1912.SlawskySlawsky et al. Circulation 2000;102:2222et al. Circulation 2000;102:2222--2227.2227.FollathFollath et al. Lancet 2002;360:196et al. Lancet 2002;360:196--202.202.MoiseyevMoiseyev et al. et al. EurEur Heart J 2002;23:1422Heart J 2002;23:1422--1432.1432.
Eventi avversi (%)*Eventi avversi (%)*
**RiferitiRiferiti dada almenoalmeno ilil 2% 2% deidei pazientipazienti trattatitrattati con con levosimendanlevosimendan in 4 in 4 studistudi..††IpotensioneIpotensione cardiovascolarecardiovascolare e ANS e ANS combinatecombinate..
1,52,32,0Dolore nella sede dell’iniezione
3,11,22,3Tachicardia
3,11,23,0Nausea
13,14,73,2Aggravamento della condizione
14,65,53,5Morte e morte improvvisa
3,82,36,5Ipotensione arteriosa†
5,41,67,4Cefalea
Dobutamina(n=130)
Placebo(n=256)
Levosimendan(n=920)
MoiseyevMoiseyev et al. et al. EurEur Heart J 2002;23:1422Heart J 2002;23:1422--1432.1432.Orion Orion PharmaPharma. NDA# 20. NDA# 20--967 2000.967 2000.Orion Corp. Orion Corp. SimdaxSimdax Clinical written summary. September 2000.Clinical written summary. September 2000.LechatLechat. . SimdaxSimdax Expert report on clinical documentation. September 2000.Expert report on clinical documentation. September 2000.
Studio clinico 300105Pazienti che hanno raggiunto
l’endpoint primario (%)
Studio clinico 300105Pazienti che hanno raggiunto
l’endpoint primario (%)
NieminenNieminen et al. J Am et al. J Am CollColl CardiolCardiol 2000;36:19032000;36:1903--1912.1912.
Studio clinico 300105Variazione della gittata cardiaca a 24 ore
Studio clinico 300105Variazione della gittata cardiaca a 24 ore
NieminenNieminen et al. J Am et al. J Am CollColl CardiolCardiol 2000;36:19032000;36:1903--1912.1912.
Studio clinico 300105Variazione della pressione di incuneamento
capillare polmonare a 24 ore
Studio clinico 300105Variazione della pressione di incuneamento
capillare polmonare a 24 ore
NieminenNieminen et al. J Am et al. J Am CollColl CardiolCardiol 2000;36:19032000;36:1903--1912.1912.
Studio clinico 3001024Miglioramento emodinamico a 6 oreStudio clinico 3001024
Miglioramento emodinamico a 6 ore
SlawskySlawsky et al. Circulation 2000;102:2222et al. Circulation 2000;102:2222--2227.2227.Orion Orion PharmaPharma 3001024 data on file. 19983001024 data on file. 1998--2000.2000.
Studio clinico 3001024Miglioramenti emodinamici associati
significativi a 6 ore
Studio clinico 3001024Miglioramenti emodinamici associati
significativi a 6 ore
* Definita come aumento della gittatasistolica e/o riduzione della pressionedi incuneamento capillare polmonarealmeno del 25% dopo 6 ore.
* Definita come aumento della gittatasistolica e/o riduzione della pressionedi incuneamento capillare polmonarealmeno del 25% dopo 6 ore.
SlawskySlawsky et al. Circulation 2000;102:2222et al. Circulation 2000;102:2222--2227.2227.Orion Orion PharmaPharma 3001024 data on file. 19983001024 data on file. 1998--2000.2000.
Studio clinico 3001024Variazione temporale della gittata
sistolica
Studio clinico 3001024Variazione temporale della gittata
sistolica
SlawskySlawsky et al. Circulation 2000;102:2222et al. Circulation 2000;102:2222--2227.2227.Orion Orion PharmaPharma 3001024 data on file. 19983001024 data on file. 1998--2000.2000.
Studio clinico 3001024Variazione temporale della pressione di
incuneamento capillare polmonare
Studio clinico 3001024Variazione temporale della pressione di
incuneamento capillare polmonare
SlawskySlawsky et al. Circulation 2000;102:2222et al. Circulation 2000;102:2222--2227.2227.Orion Orion PharmaPharma 3001024 data on file. 19983001024 data on file. 1998--2000.2000.
Studio clinico 3001024Miglioramento sintomatico a 6 oreStudio clinico 3001024Miglioramento sintomatico a 6 ore
SlawskySlawsky et al. Circulation 2000;102:2222et al. Circulation 2000;102:2222--2227.2227.
Studio clinico LIDOMiglioramento emodinamico significativo
a 24 ore
Studio clinico LIDOMiglioramento emodinamico significativo
a 24 ore
* Definita come aumento della gittatacardiaca del 30% e riduzione dellapressione di incuneamento capillarepolmonare > 25% a 24 ore.
* Definita come aumento della gittatacardiaca del 30% e riduzione dellapressione di incuneamento capillarepolmonare > 25% a 24 ore. FollathFollath et al. Lancet 2002;360:196et al. Lancet 2002;360:196--202.202.
Studio clinico LIDOVariazioni di gittata cardiacaStudio clinico LIDOVariazioni di gittata cardiaca
FollathFollath et al. Lancet 2002;360:196et al. Lancet 2002;360:196--202.202.
Studio clinico LIDOVariazioni di pressione di incuneamento
capillare polmonare
Studio clinico LIDOVariazioni di pressione di incuneamento
capillare polmonare
FollathFollath et al. Lancet 2002;360:196et al. Lancet 2002;360:196--202.202.
Studio clinico LIDOEffetto dei β-bloccanti
Studio clinico LIDOEffetto dei β-bloccanti
FollathFollath et al. Lancet 2002;360:196et al. Lancet 2002;360:196--202.202.
Studio clinico LIDOStime di Kaplan-Meier
del rischio di morte a 31 giorni
Studio clinico LIDOStime di Kaplan-Meier
del rischio di morte a 31 giorni
FollathFollath et al. Lancet 2002;360:196et al. Lancet 2002;360:196--202.202.
Studio clinico LIDOCurve di Kaplan-Meier
per tutte le cause di mortalità a 180 giorni
Studio clinico LIDOCurve di Kaplan-Meier
per tutte le cause di mortalità a 180 giorni
FollathFollath et al. Lancet 2002;360:196et al. Lancet 2002;360:196--202.202.
Studio clinico RUSSLANIncidenza di ipotensione clinicamente
significativa o ischemia
Studio clinico RUSSLANIncidenza di ipotensione clinicamente
significativa o ischemia
MoiseyevMoiseyev et al. et al. EurEur Heart J 2002;23:1422Heart J 2002;23:1422--1432.1432.
Studio clinico RUSSLAN Morte e peggioramento
dell’insufficienza cardiaca a 24 ore
Studio clinico RUSSLAN Morte e peggioramento
dell’insufficienza cardiaca a 24 ore
MoiseyevMoiseyev et al. et al. EurEur Heart J 2002;23:1422Heart J 2002;23:1422--1432.1432.
Studio clinico RUSSLAN Rischio di decesso a 14 giorni
Studio clinico RUSSLAN Rischio di decesso a 14 giorni
MoiseyevMoiseyev et al. et al. EurEur Heart J 2002;23:1422Heart J 2002;23:1422--1432.1432.
Studio clinico RUSSLANStime di Kaplan-Meier
del rischio di morte a 180 giorni
Studio clinico RUSSLANStime di Kaplan-Meier
del rischio di morte a 180 giorni
MoiseyevMoiseyev et al. et al. EurEur Heart J 2002;23:1422Heart J 2002;23:1422--1432.1432.
The Internet Journal of Cardiology TM
Dobutamine Kills Good Hearts! Levosimendan May NotSatish Kumar MDCardiology UnitDepartment of MedicineBokaro General Hospital, BSL (SAIL)Bokaro Steel CityThe Internet Journal of Cardiology. 2003; Volume 2, Number 1.
In clinical trials, levosimendan has been shown to reduce the risk of worsening CHF or death compared withdobutamine and placebo in patients with decompensatedCHF. The drug is well tolerated, does not appear to beproarrhythmic, has minimal potential for interactions withother drugs and does not reduce short-or long-term (30-day) survival. Thus, unlike some other agentsadministered to improve contractility in decompensatedheart failure, IV levosimendan appears to offertherapeutic benefits without risk of arrhythmogenesis or uncertain impacts on survival.
Atti delAtti delCorso di Aggiornamento Corso di Aggiornamento
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