Instituto Nacional de Cancerología

Departamento de Hematología

Unidad de Trasplante de Medula Ósea

Curso de Alta Especialidad de Trasplante de Células Progenitoras Hematopoyéticas

COMPARACIÓN DE PEGFILGRASTIM VS FILGRASTIM EN LA

RECUPERACIÓN HEMATOLÓGICA DESPUÉS DE DOSIS ALTAS DE

QUIMIOTERAPIA Y TRASPLANTE AUTÓLOGO DE CÉLULAS PROGENITORAS

HEMATOPOYÉTICAS

Autor: Dra. Maritza Martínez Miranda

Coautor: Lic. Liliana Rivera Fong

Coautor y Asesor: Dr. Luis Manuel Valero

México, DF Enero 12 de 2014

ANTECEDENTES (marco teórico)

Las dosis altas de quimioterapia y radioterapia van seguidas de trasplante de células

progenitoras hematopoyéticas (TCPH), es un tratamiento potencialmente curativo,

para patologías hematológicas malignas. En pacientes que reciben tratamiento con

un Trasplante Autólogo de células progenitoras hematopoyéticas(TauCPH), las dosis

altas de quimioterapia tienen el objetivo de erradicar la enfermedad y hacer espacio

para que las nuevas células progenitoras se hematopoyéticas (CPH) trasplantadas

puedan reproducirse y poblar la medula ósea con células sanas. Los efectos

secundarios de dosis alta de quimioterapia es que producen una pancitopenia

severa por 9- 14 días pos trasplante y sin trasplante de CPH, la pancitopenia

puede persistir por más de 35 dias o no llegar a recuperarse la hematopoyesis.1-2-3-4-

La neutropenia hace susceptible a los pacientes a desarrollo de infecciones

bacterianas , virales y fúngicas lo que va asociado con alta mortalidad pos trasplante

, por lo que es necesario el uso de los factores estimulantes de colonia de los de

células hematopoyéticas ,como factor estimulante de colonia los granulocitos (FEC-

G), para acelerar el injerto de los pacientes pos trasplantados ,en consecuencia

disminuir la incidencia de infecciones , numero de dias de antibióticos endovenosos

,estancia hospitalaria y en consecuencia evitar resultados fatales de morbimortalidad

pos trasplante de CPH.5- 6-7- 8- 9 .

La neutropenia, se clasifica por la Organización mundial de salud ( OMS) según

Recuento absoluto de neutrófilos (RAN), grado 0: ≥ de 2000 , grado I: 1900-1500

grado II : 1400-1000 , grado III: 900-500 , grado IV: menor de 500, la prolongación

en el tiempo de la neutropenia grado 4 es la mayor causa de mayor de mortalidad

en TCPH10- 11

El factor estimulante de colonias de granulocitos (FEC-G) es una citocina que

estimula la proliferación y diferenciación de las células hematopoyéticas,

principalmente hacia la línea de los neutrofilos.Se encuentra codificado en el gen

17q11-22. En 1960 Metcalf y colaboradores mostraron por medio de cultivos invitrio

de CPH que la proliferación y diferenciación celular de las CPH inmaduras dependen

de factores humorales , que se denominan factores estimulantes de colonias

(FEC).Los monocitos /macrofagos se encuentran dentro de las fuentes de FEC-G ,

pero este factor también puede ser producido por células normales de origen

mesodérmico como células endoteliales vasculares, los fibroblastos, células

mesoteliales y mesenquimales todo estos factores son los que intervienen y ayudan a

las células progenitoras hematopoyéticas CD34+ que son trasplantadas y llegan al

homing de la medula ósea para la repoblación después de un trasplante de TCPH.

12. Los FEC-G Se han obtenido de manera sintética dos formas recombinantes: una

glicosilada (lenograstim) que es sintetizada en células de mamíferos y otra no

glicosilada (filgrastim) sintetizada en Escherichia coli. sus efectos adversos más

frecuentes están enrojecimiento, hinchazón, dolor muscular, articular u óseo, dolor

de cabeza, sangrado nasal, dolor en el lado superior izquierdo del estómago o en el

borde del hombro izquierda, fiebre, diarrea(filgratim) o estreñimiento(pegfilgrastim);

los menos frecuentes falta de aire ,dificultad para respirar, respiración agitada,

sibilancia, mareo, sudoración, urticaria ,sarpullido, prurito hinchazón alrededor de la

boca o los ojos, hematomas o manchas moradas debajo de la piel, de carácter

anormal, esplenomegalia ,ruptura esplénica , síndrome de Sweet (dermatosis

febril),vasculitis cutánea, ,aumento de transaminasas ,acido úrico. Filgrastim, (r-

metHuG-CSF) es un factor estimulante de la colonia de los granulocitos, producido

por tecnología de ADN recombinante estimula la producción de los neutrófilos y

reduce la duración de la neutropenia, y complicaciones asociadas13-14- 15..

Filgrastim (Neupogen ®), surge como molécula original, fue iniciada su forma

recombinante humana de la entre 1984 y 1986, se utiliza de manera segura desde

1991. En la actualidad han surgidos genéricos de filgrastim.Neupogen y sus

genéricos fuerón aprobada por la Administración de Fármacos y Alimentos (FDA )

como auxiliar de tratamientos de enfermedades malignas ,hematológicas y en

pacientes susceptibles de recibir quimioterapia por cualquier índole, las dosis

recomendadas de filgrastim son 5 mcg /kg/día para pacientes que reciben

quimioterapia no mieloablativas y 10mcg/kg/día para quimioterapia mieloablativas

seguidos de Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas, su administración

es diaria debido a su corta vida media ( 3-5 horas ),y depuración renal, la

dosificación diaria de filgrastim se debe mantener hasta que se haya sobrepasado el

nadir teórico de neutrófilos y el recuento de estas células retorne a su rango normal,

su eficacia depende del número de días que se administra. Varios estudios apoyan

que la administración de filgrastim después de trasplante de células progenitoras

hematopoyéticas reduce significativamente el tiempo de recuperación de neutrófilos

por esta razón su administración se volvió una práctica estándar en muchas

instituciones de trasplante de células progenitoras hematopoyéticas,16-17- 18

Alternativamente, Pegfilgrastim ( Neulasta ) , en la actualidad ha sustituido de la

práctica diaria a filgrastim en pacientes que reciben tratamiento con TauCPH . Los

estudios que comparan el uso de pegfilgrastim y filgrastim en TauCPH ,inician desde

2003 con un estudio experimental en ratones comparando pegfilgratrim y filgrastim

después de TCPH ,documentando que una sola dosis de pegfilgrastim por vía

subcutánea fue tan eficaz como la administración diaria de filgrastim, lo que resulto

en una mejora significativa de la recuperación de los neutrófilos después de la

mieloablación seguida de TCPH, además las Concentraciones plasmáticas de

pegfilgrastim se mantuvieron en los animales neutropénicos hasta después de la

aparición de la recuperación hematopoyética.19

Las investigaciones fuerón seguido por estudios fase II y fase III , ambos estudiós

compara Pegfilgrastim versus filgrastim en TauCPH, evalúan la eficacia en la

recuperación de neutrófilos , los costos y la seguridad de pegfilgrastim de dosis única

(6 mg de dosis) versus diaria filgrastim (5 -10 mcg / kg / día) La mediana del tiempo

hasta el injerto de neutrófilos fue de 10 días para pegfilgrastim versus 13.7 días para

filgrastim a dosis de 10 mcg/kg/dia (fase II) , y el estudio fase III refiere que en ambos

grupos un promedio de 12 días para recuperación de neutrófilos, no hubo diferencia

e utilizaron filgrastim a dosis 5mcg/kg/día . 20 -21 en contra parte , Wannesson L y

colaboradores en un estudio reciente en fase II compara Pegfilgrastim para

acelerar el injerto de neutrófilos después de TauCPH de células madre periféricas

,además evalúa la reducción de uso de antibióticos y días de hospitalización lo

compara con filgrastim en pacientes con mieloma múltiple y linfoma encontrando un

promedio de dias de injerto de neutrófilos de 9.5 dias para pegfilgrastim y 11 dias

para filgrastim lo lleva a menor dias de hospitalización, y menor uso de antibióticos

intravenosos además con pegfilgrastim se demostró un ahorro en costos 22 , los tres

estudios encuentran que Pegfilgrastim parece ser eficaz y seguro para acelerar , la

recuperación de neutrófilos ,y se disminuye la estancia intrahospitalaria incluso puede

ser útil en uso ambulatorio después de trasplante y podemos decir que el rango

encontrado para acelerar la recuperación de neutrófilos es entre 9.5 -12 días ,

aunque en unos estudios el tiempo de injerto de neutrófilos ha sido el mismo para

ambos FEC-G, se encontró menor días de estancia intrahospitalaria ,menor uso de

antibióticos intravenosos con una sola dosis Pegfilgrastim, a dosis diarias de

filgrastim lo que lleva a reducción de los costos en pacientes que reciben tratamiento

TauCPH lo que coadyuva el costo más alto de Pegfilgrastim.23- 24

Pegfilgrastim es una forma de filgrastim pegilado , Se produce por tecnología del

DNA recombinante en Escherichia coli, es un conjugado covalente del G-CSF

humano recombinante (r-metHuG-CSF) con una molécula de polietilenglicol (PEG) de

20 kd, su forma pegilado le da característica de duración sostenida de filgrastim

como consecuencia de una menor depuración renal disminuye su aclaramiento

plasmático, lo que lleva a un aumento de la vida media de 33,+/- 2 horas en

comparación a las 3-5 horas para filgrastim ,a pesar de la diferencia en la vida

media, pegfilgrastim, posee actividad clínica similar cuando se utiliza para prevenir

infecciones en el paciente neutropénico, la eficacia de pegfilgrastim una sola dosis

por ciclo de quimioterapia de dosis altas seguidas de TauCPH es comparable a

filgrastim dosis diaria hasta recuperación de neutrófilos. Tanto filgrastim y

pegfilgrastim mejoran la probabilidad de completar la quimioterapia de dosis

mieloablativas y no mieloablativas25- 26 . Pegfilgrastim y filgrastim presentan el mismo

mecanismo de acción, causando un aumento marcado de los neutrófilos en la sangre

periférica en 24 horas, con elevaciones mínimas de los monocitos y/o linfocitos. Al

igual que filgrastim, los neutrófilos producidos en respuesta a pegfilgrastim presentan

una funcionalidad normal o mejorada como demuestran las pruebas de quimiotaxis y

de función fagocítica. 27- 28

Tras una única administración subcutánea de pegfilgrastim, la concentración sérica

máxima de pegfilgrastim ocurre de 16 a 120 horas después de la administración y las

concentraciones séricas se mantienen durante el periodo de neutropenia posterior a

la quimioterapia de dosis altas , la concentración sérica disminuye rápidamente al

comenzar la recuperación de los neutrófilos, por lo que la Unión al receptor de

neutrófilos es también un componente importante de la depuración de pegfilgrastim,

su eliminación no es lineal con respecto a la dosis, parece eliminarse principalmente

por el aclaramiento mediado por los neutrófilos, que se satura a altas dosis,

consistente con un mecanismo de aclaramiento autorregulado, el aclaramiento sérico

de pegfilgrastim disminuye al aumentar la dosis29,se asoció con un tercio en la

reducción de dos tercios en el riesgo de hospitalización por neutropenia febril en

relación con la riesgo en los pacientes que recibieron profilaxis con filgrastim. 30-31-

32. La dosis recomendada de Neulasta es de 6 mg SC dosis única por cada ciclo de

quimioterapia, en dosis altas de quimioterapia seguido de TauCPH una sola dosis de

Pegfilgrastim es equivalente a múltiples dosis diarias de filgrastim, según los estudios

mencionados previamente se recomienda administrar entre día 1- 5 días después

del trasplante y muestra seguridad comparable y perfiles de eficacia a las inyecciones

diarias de filgrastim. La mayoría de los estudios lo han utilizado en el día 1 o 2 pos

TauCPH , y una minoría lo ha evaluado al día 5 después del trasplante 19-20-21-22-23- 33-

34-35 Tres organizaciones internacionales relacionadas con cáncer, la Organización

Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer, la Sociedad Americana de

Oncología Clínica, y la Red Nacional Integral del Cáncer de EE.UU, están de acuerdo

en que filgrastim o pegfilgrastim deben recibirse como profilaxis cuando el riesgo de

neutropenia febril con un régimen de quimioterapia es ≥ 20%, o cuando el riesgo es

del 10-20% y también si el paciente tiene otros factores de riesgo para neutropenia

febril 36 podemos decir que FEC-G son útiles para el apoyo de los pacientes que

recibieron células madre hematopoyéticas de trasplante autologo , lo que resulta en

la recuperación de neutrófilos más rápido y menor incidencia de neutropenia febril ,

pegfilgrastim es más caro que filgrastim pero en gran medida esto se compara con

la duración del tratamiento porque pegfilgrastim es una sola dosis , mientras que

filgrastim sus aplicación es diaria hasta que se de la recuperción de neutrófilos

Ambos medicamentos se consideran igual de eficaces en TCPH. 37. Estudios en

pacientes con Mieloma múltiple y trasplante autólogo podemos decir que estos

pacientes son susceptibles a infecciones por el uso constante de esteroides y la

afectación de células plasmáticas, lo cual aumenta al recibir dosis altas de

quimioterapia seguidos de TauCPH , en estos estudios una sola dosis de

Pegfilgrastim a mostrado seguridad y eficacia a los proporcionados por inyecciones

diarias de Filgrastim y se asocia con una disminución de la incidencia de los eventos

infecciosos después TCPH , sin embargo en algunos estudios de pacientes con

Mieloma múltiple no se encontraron diferencias en cuanto a incidencia de infecciones

,pero si en que la duración de neutropenia febril es menor en el grupo de

pegfilgrastim, concluyen que el pegfilgrastim podría ser utilizado de forma segura

pacientes con mieloma múltiple y TauCPH 22-38 Es de mencionar que en pacientes

con tumores germinales que reciben tratamiento con altas dosis de quimioterapia

seguidos de trasplante autólogo no se encontraron estudios que compraran ambos

medicamentos.

la efectividad de Pegfilgrastrim dosis única en la recuperación de neutrófilos, Sobre

la base de las pruebas de eficacia es comparable con la dosis diaria filgrastim.

En el presente estudio compararemos Pegfilgrastrim versus filgrastim en pacientes

que reciben dosis altas de quimioterapia seguidos de un trasplante Autólogo de

células progenitoras hematopoyéticas (TauCPH) se incluyen pacientes con

diagnósticos de Linfoma , mielomas múltiple y tumor germinal así definir eficacia de

Pegfilgrastim en la aceleración de recuperación de neutrófilos comparándolo con

filgrastim.

JUSTIFICACIÓN: Estandarizar la práctica más eficaz, documentar evidencia en la

utilización de filgrastim o Pegfilgrastim para disminuir el tiempo de neutropenia

secundario a dosis altas de quimioterapia y evitar prologar el riesgo infecciones que

aumenten la morbimortalidad en TAuCPH.

OBJETIVOS

El principal objetivo es comparar la eficacia de Pegfilgrastim versus Filgrastim en

la disminución del tiempo de la recuperación de neutrófilos después de

quimioterapia a dosis altas con acondicionamientos BEAM, R-BEAM ,R-PEAM

,PEAM ,MELFALÁN 200 Y ICE seguido de ASCT de sangre periférica en

pacientes con Linfomas de Hodgkin ,no Hodgkin, mieloma múltiple y cáncer

testicular.

Los objetivos secundarios: Comparar Pegfilgrastim y filgrastim, en la influencia

de injerto de plaquetas , incidencia de infecciones, efectos adversos, uso

hemocomponentes sanguíneos, dosis de CD34 +, y estancia intrahospitalaria.

MATERIALES Y METODOS.

DISEÑO DEL ESTUDIO

Es un estudio comparativo de una cohorte retrospectiva de 82 pacientes que

recibieron tratamiento con dosis altas de quimioterapia seguidos de un Trasplante

autologo de células progenitoras hematopoyéticas de sangre periférica en la unidad

de trasplante del Instituto de Cancerología de la Ciudad de México, el periodo

comprendido para ambas cohortes fue Enero 2009 hasta Diciembre 2011 para 41

pacientes en el grupo de Filgrastim y Diciembre 2011 hasta Octubre 2013 para 41

pacientes en el grupo de Pegfilgrastim. Se sometió al comité de ética institucional

METODOLOGIA DEL ESTUDIO:

Los diagnósticos de los pacientes son Linfoma de hodgkin, Linfoma no hodgkin, y

mieloma múltiple, y tumor testicular, los pacientes ingresan a la unidad de trasplante

en 1era remisión o en 2da remisión y algunos en 3era remisión de la enfermedad.

Los protocolos de acondicionamientos de dosis altas de quimioterapia utilizados en

el periodo tiempo del estudio son BEAM, PEAM, R-BEAM , R-PEAM para linfoma de

Hodgkin y Linfoma no hodgkin se elige la terapia según su estirpe histológica y los

resultados de inmunohistoquimica, acondicionamiento Melfalan 200, para mieloma

múltiples y para cáncer testicular acondicionamiento ICE . Las dosis aplicadas de

Filgrastim de 10mcgr/kg/día cada 12 horas inicia en el día +6 hasta lograr la

recuperación hematológica y Pegfilgrastim dosis única de 6mg, en el día + 5

posterior a TCPH.

Los datos de las variables se recolectan por la Revisión de datos registrados en los

expedientes clínicos físico y electrónico desde el ingreso hasta el egreso por medio

de a una encuesta diseñada previamente. Para comparar la respuesta de ambos

medicamentos en la recuperación hematopoyética es documentada por biometría

hemática realizadas el ingreso hasta el egreso del paciente para fines del estudio

documentamos desde el día +1 pos trasplante para definir el día de inicio de

neutropenia y plaquetopenia hasta el día de recuperación hematológica. Definimos

recuperación hematológica a la persistencia del recuento de neutrófilos absolutos ≥

500 por 48 horas y plaquetas de ≥ 20,000 por 7 días consecutivos.

Variables.

Expediente, Edad y genero Diagnostico

histopatológico

Línea de Tx

previas

Estadio de remisión al

ingreso

Acondicionamiento

altas dosis

Pegfilgrastim y

filgrastim, fecha y

día de inicio,

numero de

aplicaciones

Biometría hemática Fecha de inicio

de neutropenia

(RAN )

Fecha de inicio

de

plaquetopenia

Fecha de recuperación

hematológica ,días de

neutropenia y

trombocitopenia

Estancia

hospitalaria

Numero de

aféresis plaquetas

y concentrados

eritrocitarios

Efectos adversos de FECG Dosis de C34+ Número de

infecciones

definida por

cultivos +

Días de antibióticos Días de fiebre

SELECCIÓN DE PACIENTES

Se incluyeron todos los pacientes ingresados con indicación de trasplante autólogo

de CPH, a la unidad de trasplante de células progenitoras hematopoyéticas del

Instituto Nacional de Cancerología de México DF, desde el periodo comprendido

desde en año Enero 2009 hasta Octubre 2013.

Se incluyen patologías hematológicas malignas de Linfomas y Mieloma múltiple y

patologías malignas de tumores sólidos entre ellos tumores germinales que tienen

indicación de trasplante autologo de células progenitoras hematopoyéticas y que

recibieron factor estimulando de colonias de los granulocitos con filgrastim ó

Pegfilgrastrim, y se excluyeron los pacientes que no cumplían los criterios

mencionados

ANALIS ESTADISCO

Para las variables numéricas se evaluaran medidas de tendencia central y dispersión,

de acuerdo al análisis de la distribución de la población, para determinar diferencias

se usarán pruebas paramétricas y no paramétricas. Se considerá significativo un

valor de p≤ de 0.05.se realizara grafica de Kaplan mejer para estimación de

probabilidad del tiempo de injerto de neutrófilos, Se utilizará el programa estadístico

SPSS en su versión 12.0

RESULTADOS.

Fueron incluidos 82 pacientes , las edades comprendidas de 19 años a 65 años ,

con una media de 43-44 años, recibieron tratamiento con dosis altas de

quimioterapia seguidos de un trasplante autologo de células progenitoras

hematopoyéticas, obtenidas de sangre periférica en el periodo comprendido

desde Enero 2009 hasta Octubre 2013.

Los pacientes se dividieron en dos brazos: se realizó un estudio retrospectivo

comparativo de una cohorte histórica, Para brazo de filgrastim desde el año Enero

2009 y Diciembre 2011. En total fueron 41 pacientes, con Linfomas de Hodgkin 8

pacientes, 16 Linfomas No Hodgkin, 16 Mieloma múltiple y 1 tumor germinal no

seminoma.

El brazo de Pegfilgrastim desde 10 de Diciembre 2011 a 31 de Octubre 2013. Un

total de 41 pacientes con Linfomas de Hodgkin 7 pacientes, 17 Linfomas No

Hodgkin, 16 Mieloma múltiple y 1 tumor germinal no seminoma. para el análisis de

los pacientes se incluyeron las variables de edad, genero, diagnóstico de base, línea

de tratamiento recibidas previo a trasplante, esquemas de acondicionamiento, dosis

de células progenitoras hematopoyéticas y numero de aplicaciones de filgrastim y

Pegfilgrastim (Análisis descriptivo de los pacientes en tabla 1 ) .Nuestro objetivo

principal fue comparar ambos medicamentos en la recuperación hematológica

después de dosis altas de quimioterapia y trasplante autologo, para lo cual se

revisaron todas las Biometrías hemáticas desde el día cero hasta el día +15 pos

trasplante , evaluando neutrófilos y plaquetas, las dosis de células progenitoras

hematopoyéticas infundidas promedio fue de 2.73 millones /kg de CD34+. Es de notar

que los pacientes con filgrastim 28 fueron tratados con Neupogen y 13 con FECG

genéricos. Numero de Dosis de FECG : la media de filgrastim fue de 17, hasta un

máximo de 36 dosis por paciente, lo que implica exponer al paciente a 17 a 36

piquetes durante su estancia, comparado con 1 dosis en paciente con Pegfilgrastim

por paciente .(Tab 2 precio en Incan de FECG)

La recuperación de neutrófilos (injerto) con Pegfilgrastim se da en un periodo de

tiempo más corto, las primeras recuperaciones se observaron en el día +6, mientras

que con filgrastim las primeras recuperaciones se dieron el día +9; por otro lado el

100% de los pacientes con pegfilgrastim se recuperaron el día +11 mientras que con

filgrastim se lograron el 100% de las recuperaciones el día + 15 (figura 1a) Utilizamos

el método Kaplan Meier, el cual sabemos que es un método de medir sobrevida,

esta descrito que es útil para comparar la probabilidad de beneficios al comprar dos

medicamentos se calcula la probabilidad de recuperación de un sujeto en un tiempo

“x, donde o representa 0 probabilidades y 1 significa 100% de probabilidades. Vemos

que con pegfilgrastim, 61% de los pacientes tienen la probabilidades de

recuperarse para el día +10, mientras que con filgrastim tiene el 30% de los pacientes

tienen la probabilidades de recuperarse en el mismo tiempo en el día +10 (Figura 1

b) .Además comparamos ambos medicamentos en la recuperación de neutrófilos

correlacionando con diagnósticos de base de los pacientes .En el caso de los LH, es

muy notorio que hay una recuperación más rápida con pegfilgrastim. Con filgrastim,

tardan hasta + 14 días en recuperarse, mientras que con pegfilgrastim todos se han

recuperado en el día +11 (figura 1c)

En LNH con Pegfilgrastim se recuperaron en el día +11 y con filgrastim en el día

+13.(figura 1d) y

Mieloma Múltiple con Pegfilgrastim se recuperaron en el día +11 y con filgrastim en el

día +15.(figura 1d) lamentablente con tumor germinal solo fueron 2 pacientes con

pegfilgrastim +9 y filgrastim (Neupogen) +9 por lo que no se es posible evaluar . En

cuando a la recuperación de neutrófilos la respuesta hematológica fue

estadísticamente significativa a favor de pegfilgrastim el 100% de pacientes se

recuperación en el día +11, versus filgrastim la respuesta hematológica para

neutrófilos fue en el día +15.

Injerto de plaquetas se puede observar una ligera ventaja del pegfilgrastim los días

del 11 al 13, sin embargo el día 14 se emparejan y se mantienen iguales el resto del

tiempo. Figura 2a y la proporción de recuperación de plaquetas (Kaplan Meier)

Figura 2b , pero no se encontró significancia estadística (figura 2c)

En los objetivos secundarios evaluamos

Toxicidad

No hubo muertes en este estudio. Ninguna toxicidad podría ser

Atribuido específicamente a la inyección de PegFilgrastim, ni Filgrastim. Ni efectos

severos secundarios a dosis altas de quimioterapia, ni por la infusión de las células

progenitoras hematopoyéticas, Ningún paciente desarrolló síndrome de injerto,

además ningún paciente llego a requerir nutrición parenteral.

Infecciones: presento mayor número de infección los pacientes con Filgrastim, que

con Pegfilgrastim el cual se documentó por hemocultivos positivos. En cuanto al

número de infecciones, son menos en el grupo con pegfilgrastim, casi la mitad, pero

nuevamente son muy poco frecuentes en ambos grupos, por lo que no hay

diferencias significativas (figura 3ª) se documentó en 6 pacientes de grupo de

pegfilgrastim y 12 del grupo de filgrastim

Tiempo intrahospitalario: los pacientes Filgrastim estuvieron ingresados mayor

tiempo se puede observar que para Pegfilgrastim la primera alta se da al día 16,

mientras que con filgrastim se da el día 17. Por otro lado, para el día 31 todos los

pacientes tratados con pegfilgrastim han sido dados de altas, mientras que con

filgrastim, el último paciente dura 36 días hospitalizado. figura 4a (gráfica de día de

alta de los sujetos) Si unimos estos datos con lo encontrado en el día de

recuperación hematológica, podemos decir que la pronta recuperación de los

sujetos, permite una reducción en la estancia hospitalaria que seguramente es

redituable a nivel económico. Curiosamente no hubo diferencias significativas en

tiempos intrahospitalarios . (Figura 4b) Tabla 3. Precio día de hospitalización según

nivel socioeconómico en pesos Mexicanos.

COMPARACIÓN DE TRASFUSIONES DE AFÉRESIS PLAQUETARIAS

En el caso de las aféresis plaquetarias, el grupo con pegfilgrastim requirió un poco

más que el grupo con filgrastim. Sin embargo es casi imperceptible y no hay

diferencia significativa( figura 5ª)

COMPARACIÓN DE TRASFUSIONES DE CONCENTRADOS ERITROCITARIOS

En cuanto a los concentrados eritrocitarios, es menor el requerimiento en los

pacientes con pegfilgrastim. Sin embargo, la necesidad de concentrados parece ser

muy baja, por debajo de medio concentrado en ambos grupos. No hay diferencia

estadísticamente significativa entre ambos grupos (figura 6 a)

Tabla 3. PRECIO DE DÍA DE HOSPITALIZACIÓN POR NIVEL SOCIOECONOMICO

UTMO INcan

Tabla 1. ANÁLISIS DESCRIPTIVO DE LA MUESTRA

Todos Filgrastim Pegfilgratim

Edad

Media (d.e.) 44.01 (13.68)

Media (d. e.) 43.64 (13.83)

Media (d.e.) 44.37 (3.72)

Género Masculino Femenino

f (%) 45 (54.87) 37 (45.12)

f (%) 24 (58.54) 17 (41.46)

f (%) 21 (51.22) 20 (48.78)

Diagnóstico LH LNH MM Tumor germinal no seminomatoso

f (%) 15 (18.29) 33 (40.24) 32 (39.02)

2 (2.03)

f (%) 8 (19.51) 16 (39.02) 16 (39.02)

1 (2.43)

f (%) 7 (17.07)

17 (41.46) 16 (39.02)

1 (2.43)

Líneas de tratamiento pre trasplante Primera Segunda Tercera

f (%) 35 (42.68) 44 (53.66)

3 (3.66)

f (%) 18 (43.90) 22 (53.66)

1 (2.43)

f (%) 17 (41.46) 22 (53.66)

2 (4.88)

Esquema de acondicionamiento BEAM PEAM R-BEAM R-PEAM MELFALAN 200 ICE

f (%) 16 (19.51) 14 (17.07)

3 (3.66) 15 (18.29) 33 (40.24)

2 (2.03)

f (%) 16 (39.02)

2 (4.88) 3 (7.32) 3 (7.32)

16 (39.02) 1 (2.43)

f (%) 0 (0.0)

12 (29.27) 0 (0.0)

12 (29.27) 16 (39.02)

1 (2.43)

Dosis CD34

Media (d.e.) 2.73 (0.93)

Media (d.e.) 2.64 (1.18)

Media (d.e.) 2.84 (0.61)

Aplicaciones de FEC

Media (d.e.) 17.13 (5.23)

Media (d.e.) 1.05 (0.22)

Tabla 2. COSTOS DE FECG

F.ptes Dosis

Pegfilgrastim

Precio

Pegfil

F ptes Dosis

filgrastim

Precio Gene Precio Neupogen

13,593 366 3,858

39 1 13,593 3 11 4,026 42,438

2 2 27,186 1 12 4,392 46,296

10 14 5,124 54,012

2 15 5,490 57,870

12 16 5,856 61,728

1 17 6,222 65,586

5 18 6,588 69,444

1 20 7,320 77,160

2 22 8,052 84,876

1 23 8,418 88,734

1 25 9,150 96,450

1 34 12,444 131,172

1 36 13,176 138,888

Genéricos( Biocilin, Dextrafile,Inmunef )

Figura 1a. . COMPARACIÓN EN PORCENAJE EN RECUPERACIÓN

NEUTROFILOS PARA PEGFILGRASTIM VS FILGRASTIM

Figura 1b. COMPARACIÓN DE LA PROBABILIDAD EN RECUPERACIÓN

NEUTROFILOS PARA PEGFILGRASTIM VS FILGRASTIM. (Kaplan Meier)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Po

rce

nta

je

Día

Porcentaje de pacientes con recuperación de neutrófilos

Filgrastim

Pegfilgrastim

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Pro

bab

ilid

ad d

e re

cup

erac

ión

Días

Función de recuperación de neutrófilos

Filgrastim

Pegfilgrastim

Figura 1c. COMPARCIÓN DE LA RECUPERACIÓN DE NEUTROFILOS PARA

PEGFILGRASTIM VS FILGRASTIM .LINFOMA DE HODGKIN

Figura 1d. COMPARCIÓN DE LA RECUPERACIÓN DE NEUTROFILOS PARA

PEGFILGRASTIM VS FILGRASTIM.LINFOMA NO HODGKIN

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

S(t)

Días

Función de recuperación de neutrófilos en pacientes con LH

Filgrastim

Pegfilgrastim

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

S(t)

Días

Función de recuperación de neutrófilos en pacientes con LNH

Filgrastim

Pegfilgrastim

Figura 1e. COMPARCIÓN DE LA RECUPERACIÓN DE NEUTROFILOS PARA

PEGFILGRASTIM VS FILGRASTIM. MIELOMA MULTIPLE

Figura 1f. COMPARCIÓN DE LA RECUPERACIÓN DE NEUTROFILOS PARA

PEGFILGRASTIM VS FILGRASTIM. (Significancia estadística)

t = 2.351 gl = 80 p = 0.021

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

S(t)

Días

Función de recuperación de neutrófilos en pacientes con MM

Filgrastim

Pegfilgrastim

0

2

4

6

8

10

12

14

Filgrastim Pegfilgrastim

Recuperación de neutrófilos

FIGURA 2a. COMPARCIÓN PEGFILGRATIM VS FILGRASTIM PORCENTAJE DE

RECUPERACIÓN DE PLAQUETAS

FIGURA 2b. COMPARACIÓN DE PEGFILGRASTIM VS PROBABILIDAD DE

RECUPERACIÓN DE PLAQUETAS.

(kaplan meier)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

Po

rce

nta

jes

Días

Porcentaje de recuperación de plaquetas

Filgrastim

Pegfilgrastim

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Pro

bab

ilid

ad d

e r

ecu

pe

raci

ón

Días

Función de recuperación de plaquetas

Filgrastim

Pegfilgrastim

FIGURA 2c. COMPARACIÓN DE PEGFILGRATIM VS FILGRATIM RECURACIÓN DE

PLAQUETAS (significancia estadística)

t = 0.469 gl = 80 p = 0.640

FIGURA 3ª COMPARCIÓN PEGFILGRASTIM VS FILGRASTIM EN FRECUENCIA DE INFECCIONES

t = 1.022, gl. = 80, p. > 0.05 (comparación de medias grafica de barras)

0

2

4

6

8

10

12

14

Filgrastim Pegfilgrastim

Recuperación plaquetas

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

Filgrastim Pegfilgrastim

No. Infecciones

No. Infecciones

FIGURA 4a COMPARCIÓN DE PEGFILGRATIM VS FILGRASTIM GRÁFICA DE

DÍA DE ALTA DE LOS SUJETO

FIGURA 4b COMPARCIÓN DE PEGFILGRATIM VS FILGRASTIM ESTANCIA

INTRAHOSPITALARIA (significancia estadística )

t = 0.119 gl = 77 p = 0.906 no hay diferencia estadística

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35

Filgrastim

Pegfilgrastim

0

5

10

15

20

25

Filgrastim Pegfilgrastim

Días de estancia hospitalaria

TABLA 3. PRECIO DE DÍA DE HOSPITALIZACIÓN POR NIVEL

SOCIOECONOMICO UTMO INcan

Precio 1 2 3 4 5 6 K KS

Día hospital 82 163 409 866 1,226 1,389 1,634 2,043

FIGURA 5 a COMPRACIÓN PEGFILGRATIM VS FILGRASTIM Y REQUERIMIENTOS

PLAQUETARIOS

t = -0.168, gl. = 80, p > 0.05

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

1.6

1.8

2

Filgrastim Pegfilgrastim

Aféresis plaquetarias

Aféresis plaquetarias

FIGURA 6 a COMPRACIÓN PEGFILGRATIM VS FILGRASTIM Y

REQUERIMIENTOS DE CONCENTRADOS ERITROCITARIOS

t = 0.843, gl = 80, p. > 0.05

DISCUSIÓN: La administración de factores estimulantes de colonia de los

granulocitos como filgrastim utilizado a dosis diaria reduce el tiempo de

recuperación hematológica su uso es una práctica habitual en muchas unidades

de trasplante de medula ósea , en la actualidad PegFilgrastim una sola dosis

según estudios ofrece mejores resultados o iguales, 23, 24 con la salvedad que se

somete al paciente a un solo piquete durante todo el tratamiento y con filgrastim

estaremos administrándolo diario hasta recuperación hematológica lo que varía en

cada paciente hasta 36 piquetes durante el tratamiento Por lo que la finalidad de

este estudio fue comparar la eficacia de Pegfilgrastim dosis única versus filgrastim

dosis diaria hasta obtener recuperación hematológica y así poder estandarizar

cual practica es más eficaz y segura en la recuperación de neutrófilos

documentando evidencia y definir si seguiremos utilizando filgrastim o

Pegfilgrastim, concomitantemente disminuir el riesgo de morbimortalidad por

infecciones dismuyendo el tiempo de neutropenia secundario a alas dosis altas de

quimioterapia durante el trasplante autólogo de células progenitoras

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0.35

Filgrastim Pegfilgrastim

Concentrados eritrocitarios

Concentrados eritrocitarios

hematopoyéticas de los pacientes con linfomas , mieloma múltiple y tumor

germinal de nuestra institución médica.

Pegfilgrastim es una forma de filgrastim pegilado , Se produce por tecnología del

DNA recombinante en Escherichia coli, es un conjugado covalente del G-CSF

humano recombinante (r-metHuG-CSF) con una molécula de polietilenglicol (PEG)

de 20 kd, su forma pegilado le da característica de duración sostenida de

filgrastim como consecuencia de una menor depuración renal disminuye su

aclaramiento plasmático, lo que lleva a un aumento de la vida media de 33,+/- 2

horas en comparación a las 3-5 horas para filgrastim ,24 a pesar de la diferencia en

la vida media, pegfilgrastim, posee actividad clínica similar cuando se utiliza para

prevenir infecciones en el paciente neutropénico, la eficacia de pegfilgrastim una

sola dosis por ciclo de quimioterapia de dosis altas seguidas de TauCPH es

comparable a filgrastim dosis diaria hasta recuperación de neutrófilos. Tanto

filgrastim y pegfilgrastim mejoran la probabilidad de completar la quimioterapia de

dosis mieloablativas y no mieloablativas. Nuestro estudio muestra que Pegfilgratim

se puede utilizar de forma segura en el día + 5 pos trasplante autologo, porque los

días de recuperación de injerto son en menor tiempo al comparar con Filgrastim

después de dosis altas de quimioterapia y trasplante autólogo, no se reportaron

efectos adversos secundarios a ninguno de los FECG. Pero tiempo para el injerto

de neutrófilos para el brazo de los pacientes con Pegfilgratim es estadísticamente

significativamente más corto en comparación con la cohorte del brazo de pacientes

con filgrastim, las primeras recuperaciones con Pegfilgrastim se observaron en el

día +6, mientras que con filgrastim las primeras recuperaciones se dieron el día +9;

además el 100% de los pacientes con pegfilgrastim se recuperaron el día +11

mientras que con filgrastim se lograron el 100% de las recuperaciones el día + 15

teniendo 4 días antes de recuperción con Pegfilgrastim utilizando una sola dosis,

respecto a filgrastim utilizado a dosis de 10mcg/kg/día cada 12 horas , encontrando

una media de 17 dosis y hasta un máximo de 36 dosis por paciente necesarias para

acelerar el injerto, teniendo en cuenta que para bienestar del paciente es más

significativo 1 una sola aplicación en caso de Pegfilgrastim que tolerar múltiples

aplicaciones con filgrastim, lo cual en pacientes que se someten a trasplante es

importante utilizar medicamentos eficaces y efectivos ,pero también es importantes

disminuir lo invasivo como punciones que rompen la barrera de la piel y aumente

riesgo de infecciones, así como por el tiempo que un paciente está ingresado el

someterlo a menor estrés secundario a múltiples punciones también disminuye el

riesgo de que paciente entre en un estado de incomodidad que lo lleve a depresión

y ansiedad, por lo que en bienestar del paciente también es muy importante durante

un proceso de trasplante el exponerlo a menor cantidad de punciones lo que

provoque dolor. por medio del método Kaplan Meier, se calcula la probabilidad de

recuperación del injerto de neutrófilos en nuestros pacientes así como en un

paciente cualquiera en un tiempo “x, donde o representa 0 probabilidades y 1

significa 100% de probabilidades. Vemos que con pegfilgrastim, 61% de los

pacientes tienen la probabilidades de recuperarse para el día +10, mientras que

con filgrastim tiene el 30% de los pacientes tienen la probabilidades de recuperarse

en el mismo tiempo (día +10) lo que estadísticamente significativo.

No se reportaron efectos adversos en ambos medicamentos.

CONCLUSIONES

• La recuperación de neutrófilos (injerto) con Pegfilgrastim se presentó en el

día +11 mientras y con Filgrastim fue el día + 15

• Algunos pacientes con Pegfilgrastim presentaron recuperaciones muy

tempranas en el día +6, mientras que con Filgrastim las primeras

recuperaciones se dieron el día +9

• En la evaluación de probabilidad de recuperación de neutrófilos nuestros

pacientes con Pegfilgrastim, tiene 61% de probabilidades de recuperarse

para el día +10, mientras que con Filgrastim tiene el 30% de probabilidades

de recuperarse en el mismo tiempo (día +10)

• Los resultados de injerto de neutrófilos son estadísticamente significativos

y no hubo diferencias en la recuperación de plaquetas.

• Teniendo en cuenta que con Pegfilgrastim se utiliza 1 sola dosis, mejora el

entorno psicosocial del paciente por que no está expuesta a múltiples

piquetes.

• los paciente con Pegfilgrastim tuvieron menos requerimientos

transfusionales, y menos infecciones.

• Concluimos:

• Los resultados de nuestro estudio que la administración única de 6mg de

Pegfilgrastim en el día +5 pos TAuCPH es eficaz en disminuir el tiempo de

recuperación de Neutrófilos, con 4 días de diferencia.

• Lo que disminuye la morbimortalidad secundaria a infecciones, sin efectos

adversos en su aplicación, a pesar que el costo de Pegfilgratim es mayor

que Filgrastim, la disminución de estancia hospitalaria, disminución de

infecciones, evita el uso de antibióticos, menor requerimientos

transfusionales, compensan en forma muy importante el mismo

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