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INSTITUTO DE GASTROENTEROLOGÍA INSTITUTO SUPERIOR DE CIENCIAS MÉDICAS- HABANA CENTRO PROVINCIAL DE HIGIENE Y EPIDEMIOLOGÍA- MATANZAS Evaluación de medicamentos alternativos en el tratamiento de la giardiosis en pacientes pediátricos Tesis presentada en opción al grado científico de Doctor en Ciencias Médicas Autor: M.Cs, Dr. Roberto Cañete Villafranca.
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INSTITUTO DE GASTROENTEROLOGÍA
INSTITUTO SUPERIOR DE CIENCIAS MÉDICAS- HABANA
CENTRO PROVINCIAL DE HIGIENE Y EPIDEMIOLOGÍA- MATANZAS
Evaluación de medicamentos alternativos en el
tratamiento de la giardiosis en pacientes pediátricos
Tesis presentada en opción al grado científico de Doctor en Ciencias Médicas
Autor: M.Cs, Dr. Roberto Cañete Villafranca.
Ciudad de La Habana
2008
INSTITUTO DE GASTROENTEROLOGÍA
INSTITUTO SUPERIOR DE CIENCIAS MÉDICAS- HABANA
CENTRO PROVINCIAL DE HIGIENE Y EPIDEMIOLOGÍA- MATANZAS
Evaluación de medicamentos alternativos en el
tratamiento de la giardiosis en pacientes pediátricos
Tesis presentada en opción al grado científico de Doctor en Ciencias Médicas
Autor: M.Cs, Dr. Roberto Cañete Villafranca.
Tutor: Nereyda Cantelar de Francisco, Dr. C. Biológicas.
Asesor: René Suárez Martínez, Dr. C. Médicas.
Ciudad de La Habana
2008
AGRADECIMIENTOS
AGRADECIMIENTOS
La investigación científica es un proceso esencial en la creación de
soluciones para problemas presentes y futuros tanto para individuos aislados
como para la sociedad en general y por ende la responsabilidad y el
compromiso deben ser, sin discusión, compartidos por todos.
Los resultados de ese proceso no son huérfanos, por el contrario, tienen
padres, hermanos, amigos, colectivos que merecen justo agradecimiento,
respeto y devoción.
Sería impropio entonces no agradecer de todo corazón a aquellos que me
ayudaron, desde la concepción inicial de la idea hasta la redacción final de
este documento, a aquellas personas que con su cooperación
desinteresada, su altruismo, su respeto y su amistad posibilitaron la
conclusión del estudio.
A todos, que no enumero por el temor a la omisión involuntaria, gracias por
existir, gracias por ayudar, gracias por ser AMIGOS.
DEDICATORIA
DEDICATORIA
A mi esposa y mi pequeño hijo por su paciencia y amor.
A mis padres y hermana por el esmero en mi educación.
A mi abuelo Juan Rayner por ser ejemplo y modelo a seguir.
Nous sommes tous des ignorants mais nous n’ignorons pas les mêmes
choses
Todos somos ignorantes, sin embargo, no todos ignoramos las mismas
cosas
Albert Einstein
SÍNTESIS
SÍNTESIS
Giardia lamblia (G. lamblia) es reconocido como el protozoo intestinal más
común y una de las causas más frecuentes de diarrea y brotes de
transmisión hídrica a escala internacional. Considerando su impacto sobre la
salud de las poblaciones, sobre todo en regiones tropicales y subtropicales,
la polémica relacionada con la selección del medicamento más eficaz para el
tratamiento de la infección es tema de vital importancia en la práctica clínica
diaria y en los programas docentes de pre y post- graduación que involucran
esa temática. Se evaluó la eficacia y seguridad de Mebendazol, Clorhidato
de Cloroquina y Nitazoxanida, en el tratamiento de la infección por G. lamblia
en niños con edades comprendidas entre los 5 y 15 años asistentes a la
consulta de Parasitología Clínica Infantil del Instituto de Gastroenterología.
Los resultados demostraron la existencia de tres medicamentos alternativos
que; a las dosis propuestas, mostraron ser eficaces y seguros y podrían ser
empleados cuando los considerados como de primera elección hayan
fallado, ya sea por su baja eficacia o porque las reacciones adversas que
aparecieran con su empleo obligaran a retirarlos, y en los casos de
infecciones mixtas con otras parasitosis (helmintos transmitidos por el suelo
en los casos de Mebendazol y Nitazoxanida) u otras desviaciones de la
salud (amebiosis, artritis reumatoidea y lupus eritematoso sistémico en el
caso de Clorhidrato de Cloroquina) dada la probada eficacia de los
medicamentos alternativos propuestos en esas indicaciones médicas.
TABLA DE CONTENIDOS
TABLA DE CONTENIDOS
Pág
inas
INTRODUCCIÓN 1
ANTECEDENTES 1
HIPÓTESIS DE TRABAJO 8
OBJETIVOS 8
NOVEDAD CIENTÍFICA 9
VALOR TEÓRICO 9
VALOR PRÁCTICO 10
CAPÍTULO I. MARCO TEÓRICO DE REFERENCIA 12
I.1. Breve historia de la Parasitología humana 12
I.2. Primeros escritos 13
I.3. Descubrimiento de los Helmintos 14
I.4. Descubrimiento de los Protozoos 15
I.5. Giardia y giardiosis 15
I.5.I. Algunos apuntes sobre su historia 15
I.5.II. Taxonomía 16
I.5.III. Ciclo de vida 17
I.5.IV. Epidemiología 18
I.5.V. Prevención y control 20
I.5.VI. Patogenia 21
I.5.VII. Inmunología 23
I.5.VIII. Manifestaciones clínicas 27
I.5.IX. Diagnóstico 28
I.5.X. Tratamiento 30
CAPÍTULO II. DISEÑO METODOLÓGICO 41
II. Tipo de estudio 41
II.I. Ensayo aleatorio evaluando Eficacia y Seguridad de Mebendazol y Secnidazol
en el tratamiento de niños infectados por G. lamblia
42
II.II. Ensayo Clínico aleatorizado evaluando Eficacia y seguridad de Mebendazol y
Quinacrina en el tratamiento de niños con G. lamblia 56
II.III. Ensayo clínico abierto, aleatorio y controlado evaluando Eficacia y Seguridad
de Mebendazol y Tinidazol en niños infectados por G. lamblia 59
II.IV. Eficacia y seguridad de Clorhidrato de Cloroquina y Metronidazol en el
tratamiento pacientes pediátricos infectados por G. lamblia
60
II.V. Ensayo comparativo de Tinidazol y Nitazoxanida en el tratamiento de la
infección por G. lamblia en niños
61
CAPÍTULO III. RESULTADOS 64
CAPÍTULO IV. DISCUSIÓN GENERAL DEL ESTUDIO 71
CONCLUSIONES 99
RECOMENDACIONES 100
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 101
ANEXOS
ABREVIATURAS UTILIZADAS EN EL ESTUDIO
EP: Enfermedades Parasitarias
OMS: Organización Mundial de la Salud
G. lamblia: Giardia lamblia
FDA: Food and Drugs Administration
EI: Enfermedades Infecciosas
IGE: Instituto de Gastroenterología
TTR: Trabajo de Terminación de Residencia
TTM: Trabajo de Terminación de Maestría
IPK: Instituto de Medicina Tropical “Pedro Kourí”
VIH: Virus de la Inmunodeficiencia Humana
SIDA: Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida
AC: Antes de Cristo
DC: Después de Cristo
ON: Oxido Nítrico
ELISA: Ensayos inmunoenzimáticos en fase sólida
ECCs: Ensayos Clínicos Controlados
NBPCC: Normas de Buenas Prácticas Clínicas Cubanas
CIA: Conferencia Internacional de Armonización
ECC: Ensayo Clínico Controlado
CRE: Comité Institucional de Revisión y Ética
CREI: Comité de Revisión y Ética Independiente
CRD- 1: Cuaderno de Recolección de Datos- 1
CRD- 2: Cuaderno de Recolección de Datos- 2
EA: Evento Adverso
EAa: Experiencia Adversa
RAF: Reacción Adversa a los Fármacos
RAI: Reacción Adversa Inesperada
RAS: Reacción Adversa Severa
RASe: Reacción Adversa Seria
IC: Intervalo de confianza
ENI: Enfermedades no Infecciosas
IF: Industria Farmacéutica
GFF: Grandes Firmas Farmacéuticas
IP: Industrias Privadas
INTRODUCCIÓN
INTRODUCCIÓN
ANTECEDENTES
Las Enfermedades Parasitarias (EP) son causa significativa de
morbimortalidad y constituyen, aún, uno de los problemas de mayor
importancia en Salud Pública a pesar de las modernas medidas para el
control de su transmisión (1). Los parásitos intestinales, como causantes de
muchas de esas enfermedades, no están exentos de lo expresado;
independientemente de la revolución científico- técnica que ha tenido lugar a
escala global, así como las avanzadas medidas de diagnóstico, tratamiento y
control existentes, se presentan como un desafío para la medicina moderna (2).
Los parásitos se encuentran ampliamente representados por todo el planeta;
sin embargo, las afecciones que ocasionan aparecen con mayor frecuencia
en los países con menor desarrollo socio- económico, particularmente,
aquellos asentados en regiones tropicales y subtropicales (3,4), donde son
causa importante de morbilidad y pueden provocar pérdidas inestimables de
vidas (5).
Se conoce que los humanos pueden servir como hospederos a más de 300
especies de helmintos, muchos de ellos asociados a su sistema digestivo (6).
Los geohelmintos, en especial, tienen alta prevalencia y se ha notificado que
alrededor de 1273 millones de personas en todo el mundo están infectadas
por Ascaris lumbricoides, 902 millones por Trichuris trichiura y 1277 millones
por ancylostomídeos (5).
La importancia de los protozoos no se discute. La Organización Mundial de
la Salud (OMS) estima que cerca de 480 millones de personas están
infectadas por Entamoeba histolytica, con una mortalidad que oscila entre
40,000 a 110,000 casos anualmente, lo que hace de esta la segunda causa
de muerte a escala global debido a enfermedades parasitarias (6,7).
Por otro lado, cada año se incrementa el número de notificaciones de
Cryptosporidium sp., Cyclospora cayetanensis, Isospora belli y
microorganismos del phyllum Microspora como productores de enfermedad,
principalmente, entre personas con algún grado de inmunodeficiencia (8,9).
Giardia lamblia (G. lamblia), parásito intestinal también conocido como
(Giardia duodenalis o Giardia intestinalis), es un protozoo flagelado que
constituye un problema de salud en muchos países y ha sido identificado
como una de las causas más frecuentes de diarrea en América del Norte (10,11). Estimados recientes evidencian que alrededor de 280 millones de
personas se infectan cada año con ese parásito y se identifica a los niños
como el grupo de edad más vulnerable (12).
El modo de transmisión más común de G. lamblia se produce a partir de la
ingestión de agua y/o alimentos contaminados (13,14); sin embargo, se han
encontrado casos en los que se produce directamente de persona a persona
por prácticas sexuales oro- anales (adultos) (15) y entre niños asistentes a
Círculos Infantiles (guarderías o jardines de la infancia) consecuente con sus
hábitos gregarios. Adicionalmente, se ha documentado la posibilidad de
transmisión de ese protozoo entre animales y humanos (16).
El espectro clínico de la parasitosis es en extremo variable y oscila desde
casos asintomáticos hasta casos con diarrea severa y persistente asociada
con malabsorción (17). Al parecer, la variabilidad en la virulencia de las
diferentes cepas del parásito y el número de quistes ingeridos así como la
edad y estado inmunológico del hospedero en el momento de la infección
son elementos que podrían justificar tal comportamiento (18,19).
Es difícil comparar estudios cuando se evalúa la eficacia clínica de los
medicamentos utilizados en el tratamiento de la infección por G. lamblia
debido a las diferencias en los métodos seguidos en las investigaciones, el
tipo de población estudiada (niño, adultos, sintomáticos o asintomáticos),
cómo se evaluaron finalmente los resultados (desde el punto de vista clínico
o parasitológico) y las diferencias en la duración de los tratamientos (20).
Es oportuno considerar; además, que el aislamiento de rutina, el cultivo y las
pruebas de susceptibilidad para G. lamblia han sido difíciles, no están
estandarizados y los resultados son variables por lo que la mayor parte de la
información sobre la eficacia de los medicamentos se basa en la experiencia
clínica acumulada (20). Hasta el momento, no se cuenta con un medicamento
que pueda considerarse como ideal: 1.- se logre un ciento por ciento de
curación, 2.- no se notifiquen, o sean escasas las reacciones adversas tras
su empleo, 3.- tenga bajo costo de producción y 4- sea accesible a la
totalidad de los individuos infectados (20,21).
Históricamente, la giardiosis fue tratada con mercuriales, productos
arsenicales y bismuto (20). Sin embargo, la introducción de Quinacrina en la
década de los años treinta como agente antimalárico y, su utilización más
tarde, como medicamento antigiardiósico con eficacia superior al 90%,
constituyó un importante paso de avance en la terapéutica (22,23).
Independientemente de la eficacia demostrada, la frecuente aparición de
reacciones adveras tras su utilización ha traído aparejado una disminución
drástica de su empleo, así como el cese de su producción en algunos
países, incluido los Estados Unidos de Norteamérica (20).
Furazolidona, es un producto eficaz contra gran cantidad de bacterias y su
utilización en el tratamiento de esta parasitosis se inició en los años
cincuenta (24). Estudios realizados en la década de los ochenta indicaron que
las tasas de curación alcanzadas con ese compuesto oscilaban entre el 80 y
90% y sugirieron su utilidad en población infantil, entre otras razones, por su
baja probabilidad de inducir reacciones adversas y por presentarse en forma
de suspensión (25,26,27).
Es indiscutible que los compuestos 5- nitroimidazólicos constituyen los
medicamentos más utilizados para el tratamiento de la infección por G.
lamblia dada las elevadas tasas de curación notificadas, el bajo costo de
producción y la facilidad con que se pueden adquirir (10). La introducción de
ese grupo de medicamentos se produjo en el año 1955 y ya para el año
1962 Darbon A et al., (28) notificaron su eficacia como drogas antigiardiósicas.
Dentro de ellos, Metronidazol ha sido el más estudiado y sus tasas de
curación oscilan entre el 60 y 100%, de acuerdo con los resultados de
diferentes investigadores (10,29). Es curioso que, aún siendo una droga tan
ampliamente utilizada a escala global, la Agencia para la Administración de
Drogas y Alimentos de los Estados Unidos de Norteamérica (Food and
Drugs Administration, FDA por sus siglas en inglés) nunca la ha aprobado
para esa indicación en ese país (30).
Diferentes medicamentos han sido ensayados, algunos in- vitro, otros in-
vivo y muchos en ambas condiciones evaluando su acción contra G. lamblia (29). Entre ellos Azitromicina, Doxiciclina, Bitionol, Diclorofeno, Hexaclorofeno,
Rifampicina, Ivermectina, Pirimetamina, Niridazol, Sulfato de Paromomicina
y Mefloquina (10,15,17,18,29,31,32). Además, se investigan nuevas alternativas de
tratamiento que incluyen las plantas de uso etnobotánico con las que hasta
la fecha se han obtenido resultados variables (33,34).
La resistencia constituye, en la actualidad, un serio problema para el control
de las Enfermedades Infecciosas (EI) en general y para las EP en particular (35,36). Fallas terapéuticas han sido notificadas con todos los antigiardiósicos
considerados como de primera elección (37,38,39) e, incluso, esa resistencia ha
sido inducida a escala de laboratorio (40,41). En consecuencia, muchos autores
exponen la necesidad de buscar alternativas con las que se alcance buena
eficacia terapéutica con mínimas reacciones adversas y que,
adicionalmente, sean accesibles para la comunidad.
Tres medicamentos se presentan como posibles alternativas en el
tratamiento de la giardiosis: Mebendazol, Clorhidrato de Cloroquina y
Nitazoxanida.
Desde inicio de los años sesenta los derivados Benzimidazólicos,
esencialmente Mebendazol y Albendazol, han sido ampliamente utilizados
como agentes antihelmínticos en medicina humana y veterinaria y como
agentes antifúngicos en la agricultura; sin embargo, su utilidad contra G.
lamblia se encuentra aún en etapa de evaluación (42).
Diferentes estudios, in- vitro, han demostrado la eficacia de Mebendazol en
esa indicación médica (42-48). Todos coinciden en que afecta el crecimiento de
los trofozoítos, induce la separación del parásito del tubo de ensayo y
distorsiona su estructura general, esencialmente, el disco adhesivo a partir
de su acción antimicrotubular. Es significativo la notificación hecha por
Edlind TD et al., (43) quienes demostraron que ese medicamento fue entre 30
a 50 veces más activo que Metronidazol y entre 4 a 40 veces más activo que
Quinacrina en su acción contra G. lamblia.
La experiencia clínica, sin embargo, ha sido escasa, contradictoria y se limita
a notificaciones de casos y no a estudios adecuadamente diseñados.
Mebendazol fue notificado como ineficaz en los estudios conducidos por
Gascon J et al. (49), di Martino L et al. (50) y Bulut BU et al. (51); por otro lado,
fue notificado como eficaz por Al- Waili NS et al. (52), Al- Waili NS et al. (53) y
Rodríguez- García R et al. (54). La variabilidad de los resultados en esas
investigaciones se debió, probablemente, al hecho de no existir uniformidad
con la dosis a administrar y a la no existencia de ensayos clínicos aleatorios,
controlados y adecuadamente diseñados que avalasen esa indicación
médica.
Dos estudios in- vitro sugieren la actividad antigiardiósica de Clorhidrato de
Cloroquina. El primero, publicado en 1985 (55), evaluó la actividad de seis
drogas contra 25 aislamientos del parásito y demostró que más del 50% de
esos aislamientos fueron sensibles a Clorhidrato de Cloroquina, sin
embargo, Tinidazol y Metronidazol tuvieron un efecto giardicida superior. No
fue hasta 1998 (56) que el segundo estudio in- vitro fue conducido
demostrándose, nuevamente, la actividad del medicamento ante ese
protozoo.
El mecanismo de acción por el cual Clorhidrato de Cloroquina actuaría
contra G. lamblia parece estar relacionado con su interferencia en el proceso
de adhesión aunque no existe consenso sobre el mecanismo molecular
implicado (17,20,23). Si bien la actividad lítica de metronidazol fue superior los
resultados de ese segundo estudio no negaron la utilidad de Clorhidrato de
Cloroquina contra el parásito.
Considerando esas evidencias científicas como punto de partida aparece el
primer y único Ensayo Clínico Controlado indizado en el que se intentó
demostrar la eficacia de ese medicamento en infecciones por G. lamblia. Ese
ensayo evaluó la eficacia y seguridad de Clorhidrato de Cloroquina,
Albendazol y Tinidazol en el tratamiento de 165 niños con esa parasitosis (57).
La eficacia demostrada luego de la utilización de Clorhidrato de Cloroquina
fue de 86% sin diferencia estadísticamente significativa con la alcanzada con
Tinidazol 91%. Las reacciones adversas notificadas luego de su utilización
fueron ligeras, transitorias y no obligaron a suspender el medicamento en
estudio. Ambos medicamentos superaron en eficacia a Albendazol.
Nitazoxanida, es un nuevo derivado 5- nitrotiazol al que se le atribuyen
efectos antiparasitarios y antibacterianos (58). Ese medicamento ha
revolucionado el tratamiento de la criptosporidiosis y ya ha sido aprobado en
pacientes, niños y adultos, infectados por G. lamblia en los Estados Unidos
de Norteamérica (59). Estudios in- vitro mostraron que Nitazoxanida y su
derivado (tizoxanida) fueron entre 2,5 a 50 veces más activos que
Albendazol y Metronidazol y que su acción sobre G. lamblia se dirigía,
principalmente, hacia cambios en la morfología y la estructura interna del
protozoo (60-63). Los resultados clínicos han sido satisfactorios tanto en niños
como adultos e, incluso, han sido favorables en pacientes con VIH- SIDA (38,64-66).
Debido a las formas diversas de presentación de esa parasitosis, sobre todo
en la población infantil, así como lo variable de las respuestas a los
diferentes medicamentos utilizados en su tratamiento y considerando la
disponibilidad de Mebendazol y Clorhidrato de Cloroquina en nuestro país,
sus bajos costos de producción, y las mínimas reacciones adversas al ser
utilizados en dosis terapéuticas así como la nula realización de estudios en
nuestro medio (Mebendazol) y el antecedente de sólo un Ensayo Clínico
Controlado indizado a escala universal (Clorhidrato de Cloroquina) donde se
midió la eficacia y seguridad de esos productos contra G. lamblia, se decidió
realizar la presente investigación.
Adicionalmente, se decidió evaluar la eficacia y seguridad de Nitazoxanida
debido a la carencia de estudios nacionales relacionados con esa indicación
médica y la frecuente solicitud de información que la comunidad hace a los
médicos asistenciales sobre su empleo.
Los resultados aportarán información confiable, novedosa y actualizada con
la que se podrá sugerir al Ministerio de Salud Pública el empleo de esos tres
medicamentos alternativos en el tratamiento de una parasitosis de elevada
prevalencia a escala global, sobre todo, entre la población infantil.
HIPÓTESIS DE TRABAJO
Los medicamentos antigiardiósicos propuestos como alternativos en el
tratamiento de niños infectados por G. lamblia (Mebendazol, Clorhidrato de
Cloroquina y Nitazoxanida) presentan eficacia terapéutica similar a los
medicamentos convencionales utilizados en los grupos control.
Para demostrar esta Hipótesis nos planteamos los siguientes objetivos.
OBJETIVOS
OBJETIVO GENERAL
Evaluar la eficacia y seguridad de tres medicamentos alternativos, por vía
oral, en el tratamiento de la infección por G. lamblia en niños.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS
1. Determinar la proporción de niños con curación parasitológica con cada
uno de los medicamentos propuestos como alternativos en los diferentes
ensayos clínico- terapéuticos.
2. Precisar la dosis de mebendazol con la cual se logre un máximo de
curación parasitológica.
3. Identificar cambios en las manifestaciones clínicas de los niños luego del
empleo de los medicamentos propuestos.
4. Identificar la aparición de reacciones adversas consecuentes con la
utilización de los medicamentos propuestos.
NOVEDAD CIENTÍFICA
Fallas terapéuticas han sido notificadas con los antigiardiósicos
convencionales por lo que diferentes investigadores han evaluado la eficacia
y seguridad de medicamentos alternativos en esa indicación médica. La
mayoría de los estudios carecen de diseños metodológicos adecuados por lo
que su precisión y reproducibilidad es limitada.
Se determinó la dosis más eficaz de Mebendazol y su seguridad en el
tratamiento de niños con edades comprendidas entre los 5 y 15 años
infectados por G. lamblia siendo la primera notificación a escala nacional y
global en la que, utilizando una serie de ensayos clínico- terapéuticos
consecutivos, se determinó la dosis óptima de ese medicamento y, en
consecuencia, se propuso al Ministerio de Salud Pública su utilización en
edad pediátrica.
Se demostró la eficacia y seguridad de Clorhidrato de Cloroquina en el
tratamiento de niños infectados por ese protozoo toda vez que sólo existía
un Ensayo Clínico Controlado indizado a escala universal relacionado con
esa indicación médica.
Se demostró la eficacia y seguridad de Nitazoxanida como medicamento
antigiardiósico alternativo siendo esa la primera notificación en Cuba y uno
de los primeros Ensayos Clínicos Aleatorizados y Controlados
adecuadamente diseñados a escala universal relacionados con esa
temática.
Los ECCs cubanos acreditan la existencia de medicamentos alternativos
eficaces y seguros que constituyen herramientas adicionales en la solución a
un problema de salud identificado en la población pediátrica cubana e
internacional.
VALOR TEÓRICO
Se demostró la existencia de tres medicamentos alternativos eficaces y
seguros en el tratamiento de una parasitosis altamente prevalente todo lo
cual acredita la utilización de esos medicamentos a la hora de abordar casos
de difícil manejo.
Dos de los medicamentos propuestos (Mebendazol y Clorhidrato de
Cloroquina) son fabricados en Cuba, su costo de producción es bajo y son
conocidos en el tratamiento de otras parasitosis, especialmente entéricas. El
beneficio adicional radica en que Mebendazol y Nitazoxanida, que están en
la actualidad en uso amplio en la práctica clínica contra nematodos
intestinales, podrían ser recomendados como alternativas útiles en el
tratamiento de la giardiosis, ofreciendo ventajas sobre los 5- nitroimidazoles
a causa de la amplia variedad de infecciones que pudieran ser eliminadas
con su empleo y por ende la posibilidad de utilizarlos en niños
poliparasitados, esencialmente, en áreas rurales.
Nitazoxanida no se produce en nuestro país, sin embargo, es un
medicamento ampliamente utilizado en la actualidad a escala internacional
en esa indicación médica de ahí la utilidad de la presente investigación por
su contribución a mejorar el estado del conocimiento en relación con ese
producto en población pediátrica cubana.
VALOR PRÁCTICO
El trabajo de laboratorio relacionado con la investigación fue realizado en el
Departamento de Microbiología y Parasitología del Instituto de
Gastroenterología (IGE) y sirvió para la introducción de la técnica de
concentración de Ritchie en el proceso de diagnóstico parasitológico de
rutina con lo cual se contribuyó a elevar la calidad de los servicios que se
brindan en esa institución. Adicionalmente, se demostró la existencia de
medicamentos alternativos eficaces y seguros que podrían ser introducidos
en la práctica clínica diaria de Médicos Especialistas y Médicos Residentes
de ese centro asistencial en el tratamiento de la giardiosis en edad
pediátrica, información de gran utilidad en momentos en que los
medicamentos de uso convencional fueran ineficaces o cuando los padres
y/o tutores se negaran a administrárselos a sus hijos.
Algunos de los 5 ensayos clínico- terapéuticos expuestos sirvieron de temas
para Trabajos de Terminación de Residencia (TTR) y Trabajos de
Terminación de Maestría (TTM) en el Hospital Pediátrico Pedro Borrás, el
Instituto de Gastroenterología y el Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí
(IPK) centros de reconocido prestigio nacional e internacional en el manejo y
tratamiento de Enfermedades Infecciosas y del Sistema Digestivo.
Los resultados del estudio han sido presentados en 28 eventos científicos de
alcance nacional e internacional y publicados en 9 revistas científicas de las
cuales 3 son consideradas de alto impacto en el campo de la
Gastroenterología, la Farmacología y la Medicina Tropical.
Los resultados expuestos acreditan, sobre base científica catalogada como
de nivel uno de acuerdo a los criterios de la Medicina o Asistencia Basada
en la Evidencia (Medicina o Asistencia Basada en Pruebas), la utilización de
Mebendazol, Clorhidrato de Cloroquina y Nitazoxanida como medicamentos
alternativos en el tratamiento de niños con edades comprendidas entre 5 y
15 años infectados por G. lamblia.
MARCO TEÓRICO DE REFERENCIA
CAPÍTULO I. MARCO TEÓRICO DE REFERENCIA
I.1. Breve historia de la Parasitología humana
Durante su relativamente corta estancia en la tierra los humanos han
adquirido una increíble cantidad de parásitos, cerca de 300 especies de
helmintos y alrededor de 70 especies de protozoos (67). Muchos de esos
micro/macro-organismos son raros o desarrollan el proceso infeccioso
únicamente de manera accidental; sin embargo, existen cerca de 90
especies que se presentan con relativa frecuencia y, de ellas, una pequeña
cantidad es responsable de muchas de las Enfermedades Infecciosas (EI)
más importantes, no solo por su capacidad de producir daño en diferentes
órganos de la economía sino, por su capacidad real de llevar a la muerte al
huésped susceptible (68).
El desarrollo de los primeros conglomerados humanos, el florecimiento de la
trata de esclavos y, más tarde, el desarrollo de las grandes ciudades ha
facilitado la transmisión de las infecciones entre humanos e, incluso, de
animales a humanos y viceversa. Si a eso le sumamos el desarrollo
vertiginoso del comercio, los medios de transporte y las comunicaciones
entenderemos lo importante de implementar adecuadas medidas de
prevención y control dada la facilidad de diseminación de esas infecciones (68).
Mención especial merece la reciente aparición y diseminación del Virus de la
Inmunodeficiencia Humana (VIH) y su desenlace clínico el Síndrome de
Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) con el que han hecho acto de presencia
un gran número de agentes infecciosos que hasta la fecha solo se
notificaban esporádicamente y ahora pueden conducir a la muerte de los
individuos afectados (69).
I.2. Primeros escritos
Los primeros documentos en los que se hizo referencia a las infecciones
parasitarias provienen del período en el que florecía la medicina Egipcia
(3000- 400 antes de Cristo, AC); particularmente, los Papiros de Ebers (1500
AC) descubiertos en Tebas (70). Más tarde, aparecerían otras descripciones
sobre enfermedades que pudieran, o no, relacionarse con parásitos
especialmente brotes febriles notificados por médicos Griegos entre los años
800 y 300 AC. Entre esos documentos se destacó la colección de trabajos
de Hipócrates, conocidos como (Corpus Hippocratorum) y de otros médicos
de culturas diferentes como la China (3000- 300 AC), la India (2500- 200
AC), la Romana (700 AC- 400 después de Cristo, DC) y la Árabe a finales
del primer milenio (68). Según el tiempo pasaba las descripciones se hacían
mas detalladas y algunos médicos arábigos, particularmente, Rhazes (850-
923 DC) (71) y Avicenna (980- 1037 DC) (72), escribieron trabajos importantes
en los que se abordaban temas claramente relacionados con las
enfermedades parasitarias.
En Europa; durante la Edad Media, caracterizada por las creencias religiosas
y supersticiosas, el desarrollo de la medicina se vio paralizado. Ese progreso
tomó nuevos bríos a finales del siglo XIX e inicios del XX donde se
produjeron importantes descubrimientos que constituyeron aportes
altamente significativos para la humanidad en todos los campos del
conocimiento. En el campo de las Ciencias Médicas, en particular, Louis
Pasteur, demolió la teoría sobre la generación espontánea de los gérmenes
al demostrar que las enfermedades podían ser causadas por bacterias. En
ese sentido fue de gran ayuda el descubrimiento de los viruses por Pierre-
Paul Emile Roux y la introducción, por Robert Koch, de métodos para la
prevención de enfermedades causadas por microorganismos así como la
demostración por Patrick Manson de la participación de vectores en la
transmisión de infecciones parasitarias (68).
I.3. Descubrimiento de los Helmintos
Debido a su gran tamaño los primeros habitantes del planeta reconocieron,
casi desde los inicios, la presencia de lombrices. En los papiros de Ebers se
hace referencia clara a las infecciones helmínticas intestinales. Eso puede
ser confirmado a partir del descubrimiento y clasificación de muchos de los
huevos de helmintos en momias que datan de los años 1200s AC. Los
griegos, particularmente Hipócrates (460- 375 AC) (73), conocían acerca de
lombrices que procedían de peces, animales domésticos y humanos.
Médicos Romanos, particularmente Celsus (25 AC- 50 DC) (74) y Galeno
(Galeno de Pergamon, 129- 200 DC) (75), estuvieron muy familiarizados con
Ascaris lumbricoides, Enterobius vermicularis y parásitos aplanados (Taenia
sp.).
Años más tarde, Paulus Aegineta (625- 690 DC), describió detalladamente la
morfología de Ascaris lumbricoides, Enterobius vermicularis y muchas de las
Tenias, además, expuso excelentes descripciones clínicas sobre la
evolución natural de las infecciones producidas por esos parásitos (76). Con la
caída del Imperio Romano los mayores aportes en ese campo de las
ciencias médicas recayeron sobre los médicos árabes, principalmente
Avicenna, quienes no solo reconocieron los helmintos anteriormente
mencionados sino que describieron otros entre ellos, Dracunculus
medinensis.
La literatura médica es verdaderamente limitada en lo referente a las
infecciones helmínticas durante la Edad Media, sin embargo, se recogen
referencias sobre parasitosis intestinales producidas por helmintos en las
comunidades de ese período (68).
El despegue de la Helmintología como ciencia ocurrió en los siglos XVII y
XVIII en el período conocido como Renacimiento. En esa etapa Carl von
Linneo (1707- 1778) describió y nombró seis especies de helmintos (Ascaris
lumbricoides, Ascaris vermicularis= Enterobius vermicularis, Gordius
medinensis= Dracunculus medinensis, Fasciola hepatica, Taenia solium y
Taenia lata= Diphyllobothrium latum) (68). A partir de ese momento nuevas
especies fueron descritas hasta reconocerse en la actualidad alrededor de
300 (77,67).
I.4. Descubrimiento de los Protozoos
Debido a su pequeño tamaño, no fue posible reconocer ningún protozoo
hasta la invención del microscopio óptico. Ese adelanto tecnológico, que se
produjo a finales del siglo XVII, fue perfeccionado por el comerciante y
científico Holandés Antoine van Leeuwenhoek (1632- 1723). El estudio de
esos “animáculos”, como se denominaron de inicio, no tuvo un despegue
real hasta dos siglos más tarde período en el que se descubren las bacterias
y se produce la demolición de la teoría sobre la generación espontánea de
los microorganismos por Louis Pasteur (68).
I.5. Giardia y giardiosis.
I.5.I. Algunos apuntes sobre su historia
Giardia lamblia (G. lamblia), también conocido como, Giardia duodenalis o
Giardia intestinalis, es un parásito protozoo flagelado que ocupa un lugar
especial en el campo de la Parasitología debido a que fue el primer protozoo
observado por Antoine van Leeuwenhoek en 1681 (78,79). Las ilustraciones
presentadas por Leeuwenhoek en relación con ese microorganismo no
fueron muy informativas; sin embargo, tal limitación no fue corregida hasta
1859 cuando el médico checo Vilem Lambl (1824- 1895), a partir de estudios
minuciosos, hizo una completa caracterización del género. La nomenclatura
lamblia, con que se designó la especie que afecta a los humanos y otros
mamíferos, fue dada por Blanchard en 1888 (17).
Durante mucho tiempo luego de su descubrimiento el parásito recibió pobre
atención. No fue hasta 1902 cuando el Parasitólogo Norteamericano Charles
Wardell Stiles expone una posible relación causal entre G. lamblia y la
aparición de diarrea (80). Esa observación fue desestimada hasta el período
comprendido entre 1914- 1918, durante la Primera Guerra Mundial, cuando
se encontró que gran número de soldados infectados por G. lamblia
padecían de enfermedades diarreicas y que los quistes del protozoo
obtenidos en las heces de esos soldados desencadenaban igual
sintomatología en roedores infectados de manera experimental (81).
En 1921, Clifford Dobell sugirió que Giardia era un parásito patógeno (82) y,
en 1926, Reginald Miller, médico que laboraba en Londres demostró que,
algunos niños infectados por G. lamblia podían ser portadores asintomáticos
o sufrir malabsorción intestinal (83). No fue, sin embargo, hasta 1954 que
detallados estudios conducidos por Robert Rendtorff demostraron la
asociación del parasito con la producción de enfermedad en humanos (84).
I.5.II. Taxonomía
Hasta la fecha se refiere de acuerdo a lo publicado por Levine ND et al.,
1980 (85).
Reino: Protista.
Subreino: Protozoa.
Phyllum: Sarcomastigophora.
Subphyllum: Mastigophora.
Clase: Zoomastigophorea.
Orden: Diplomonanida.
Familia: Hexamitidae.
Género: Giardia.
Especie: lamblia.
I.5.III. Ciclo de vida
G. lamblia habita en las primeras porciones del intestino delgado, donde el
pH ligeramente alcalino le resulta favorable para su desarrollo (17,19). Su ciclo
de vida es relativamente simple (Figura 1) y se caracteriza por la existencia
de dos formas, el trofozoíto o forma vegetativa y el quiste o forma infectante
altamente resistente en el medio exterior.
El trofozoíto (Figura 2 y 3) mide 12- 15 μm de longitud por 5- 9 μm de ancho,
posee superficie dorsal convexa y superficie ventral plana en la que se
encuentra el disco adhesivo que le facilita adosarse a la mucosa del intestino
delgado. Cuenta con 2 núcleos y 8 flagelos cuya función es la motilidad
celular. El quiste (Figura 4), es de forma ovalada, mide aproximadamente 10
μm de largo, posee superficie lisa y doble pared altamente resistente (86).
Los quistes acceden a los huéspedes susceptibles al ser ingeridos con el
agua de consumo, los alimentos contaminados (13,14,87) o directamente de
persona a persona por prácticas sexuales oro- anales (adultos) y entre niños
asistentes a círculos infantiles (guarderías o jardines de la infancia) debido a
sus hábitos gregarios (15,86). Con menor frecuencia se ha notificado la
adquisición a partir de animales, esencialmente castores (16).
Una vez ingeridos los quistes, el proceso de exquistación se inicia en las
primeras porciones del intestino delgado y, aunque no se conocen
claramente los mecanismos involucrados en el proceso, es probable que la
influencia del cambio de pH entre el estómago y el duodeno, unido a la
participación de enzimas digestivas sean elementos favorecedores para el
mismo (88,89). Como resultado aparecen dos nuevos trofozoítos que viven y se
multiplican asexualmente en la superficie mucosa del intestino delgado.
El parásito se encuentra, habitualmente, en el duodeno y primeras porciones
del yeyuno de los individuos infectados y es consenso general que no
desarrolla fenómenos invasivos (88,89). Por condiciones no bien dilucidadas;
entre las que se señalan, la acción de algunos medicamentos
antiparasitarios, la reducción en la concentración de nutrientes, la elevación
en la concentración de sales biliares y la sobre población parasitaria, pero
aparentemente adversas para los trofozoítos se desarrolla la enquistación (15,17,86). Los quistes son eliminados al exterior y pueden, potencialmente,
infectar un nuevo huésped inmediatamente después de haber sido
excretados. Esta forma de resistencia en el medio exterior tiene la capacidad
de mantenerse con vida varios meses a bajas temperaturas (89).
I.5.IV. Epidemiología
G. lamblia tiene una distribución mundial (15,17). Su frecuencia es mayor en
regiones tropicales y subtropicales donde la temperatura, la humedad y las
malas condiciones higiénico- sanitarias favorecen su transmisión (3,4,90,91). Es
frecuente, en animales domésticos, especialmente perros y gatos, y se
presenta con relativa frecuencia en animales salvajes como los castores. La
transmisión a partir de la exposición a quistes del parásito provenientes de
fuente animal ha sido notificada, a pesar de reconocerse como una vía no
común de adquisición de la infección (16).
En países en vías de desarrollo, G. lamblia afecta entre un 20 a un 30% de
la población, siendo los niños menores de 5 años los más afectados debido
a sus hábitos gregarios (15-17,91). En los países desarrollados el parásito es
frecuente en guarderías (círculos infantiles o jardines de la infancia) (92), sin
embargo, se notifica también en determinados grupos de la población
(nadadores, campistas, homosexuales, viajeros internacionales a áreas
endémicas) y entre personas que viven en condiciones de hacinamiento:
refugiados, ancianos en instituciones para la tercera edad e individuos con
trastornos mentales recluidos en sanatorios (10,15,86).
Ese parásito es, además, la causa principal de brotes de transmisión hídrica
en esos países (10,11) y se estima que los portadores sanos de quistes
representan el 15% de la población adulta y hasta el 50% de la población
infantil y que ellos son los mayores responsables de la diseminación de la
infección en el hogar y a escala comunitaria (15).
Ya se hizo referencia con anterioridad a que la adquisición de la infección
requiere la ingestión de los quistes por el huésped susceptible (15,27).
Adicionalmente; se han conducido estudios en los que se han desarrollado
infecciones experimentales con la ingestión de solo 10 quistes del parásito e,
incluso, no son pocos los autores que refieren que un sólo quiste es
suficiente para desencadenar el proceso infeccioso (12,14,15).
La hipoacidéz, la gastrectomía, la pancreatitis crónica, así como las dietas
ricas en carbohidratos, hierro y colesterol, constituyen factores
predisponentes a la infección (17). Se sabe, además, que los niños menores
de 5 años, los homosexuales, los viajeros internacionales, los individuos en
instituciones cerradas y, posiblemente, los individuos severamente
inmunodeprimidos tienen mayor probabilidad de adquirir la parasitosis (16,17,93).
La prevalencia de G. lamblia en población general cubana se estima en un
7,2%, según la Encuesta Nacional de Prevalencia conducida en 1984 (94).
Ese mismo estudio evidenció que la tasa de infección era superior en niños
con edades comprendidas entre 1 y 5 años (22,6%). Otro estudio cubano,
recientemente publicado, refiere que el 25% de los niños con edades
comprendidas entre los 5 y 15 años asistentes a alguno de los centros
educacionales del municipio San Juan y Martínez en la Provincia de Pinar
del Río tenían ese protozoo en su sistema digestivo (95).
Por otro lado se considera que alrededor del 20% de los niños que asisten a
los círculos infantiles de la isla están infectados por ese parásito (96,97) lo que
demuestra que, a pesar de los esfuerzos realizados por la dirección política
del país, aún existen condiciones favorecedoras para la transmisión de las
parasitosis intestinales en esos centros educacionales.
Los estudios en los que se mide la prevalencia de la infección por G. lamblia
en niños evidencian variaciones significativas a escala universal. En ese
sentido un estudio desarrollado en Turquía por Gunduz T et al., en el año
2005, mostró que el 40,1% de los niños que presentaban algún tipo de
síntoma y/o signo gastrointestinal estaban infectados por G. lamblia (91). Sin
embargo; otro estudio conducido por Batista de Carvalho T et al., en 2002,
en una guardería (círculo infantil o jardín de la infancia) en Brasil evidenció
que el 26,88% de los niños asistentes al centro educacional presentaban ese
parásito en su aparato digestivo (98).
I.5.V. Prevención y control
Se conoce que para implementar acciones encaminadas a la prevención y el
control de cualquiera de las parasitosis es importante el conocimiento de los
aspectos relacionados con la biología, el ciclo de vida, la epidemiología y la
repercusión clínica en el humano del parásito hacia el cual vaya dirigida tal
actividad debido a que el desconocimiento podría condicionar la toma de
decisiones inadecuadas y, en consecuencia, inefectividad de las medidas a
ejecutar. En concordancia con lo expresado un estudio publicado por
Muennig P et al., (99) en 1999, en los Estados Unidos de Norteamérica,
evidenció que los gastos en servicios médicos relacionados con el manejo
de las EP podrían reducirse significativamente si se aplicaran adecuados
controles a inmigrantes y se educara correcta y sistemáticamente a la
comunidad en aspectos relacionados con el control y prevención de las
parasitosis.
En el caso de G. lamblia una adecuada intervención higiénico- sanitaria seria
suficiente para evitar nuevas infecciones. Por otro lado, el tratamiento y
seguimiento adecuado redundarían en la curación de los individuos ya
infectados y en la prevención de la diseminación del proceso infeccioso a
escala familiar y comunitaria (17).
Mucho ha sido escrito en relación con la necesidad del correcto y frecuente
lavado de las manos, el uso del baño sanitario, el correcto destino final de
los residuales ya sean líquidos o sólidos así como la necesidad de sistemas
de abasto de agua bien diseñados y concientemente administrados como
pilares en la prevención de las infecciones con G. lamblia. Otro tanto se ha
publicado en relación con lo imprescindible del acceso a los sistemas
nacionales de Salud Pública y Educación (vacunación social) para lograr una
protección efectiva y duradera de la comunidad contra las parasitosis en
general y las infecciones por G. lamblia en particular. Sin embargo; no se ha
logrado, hasta la fecha, suficiente conciencia gubernamental ni social en la
mayoría de los países en relación con esa situación.
I.5.VI. Patogenia
En una época se consideró que G. lamblia era un comensal del tubo
digestivo. En la actualidad; a partir de minuciosos estudios en los que se
demostró su asociación con procesos diarreicos y síndrome de malabsorción
intestinal (11,12,15,16), su participación como agente causal de brotes de
transmisión hídrica (21), así como, el desarrollo de infecciones experimentales
en roedores y humanos (101), no existe duda del potencial patogénico de ese
microorganismo (17,84).
La producción de diarrea y ocasionalmente malabsorción es el resultado de
una complicada interacción entre el parásito y el huésped en la que, al
parecer, la variabilidad en la virulencia de las diferentes cepas del parásito y
el número de quistes ingeridos, así como la edad y el estado inmunológico
del hospedero en el momento de la infección poseen un papel significativo (18,19).
Los quistes, una vez ingeridos, pasan por el estómago y se convierten en
trofozoítos en el duodeno diseminándose por ese órgano y por el yeyuno,
donde se adhieren por medio de su ventosa ventral a la superficie de las
células del epitelio intestinal. A partir de aquí se desarrolla un espectro de
anomalías en la arquitectura de las vellosidades intestinales que van desde
una apariencia completamente normal al microscopio óptico hasta una
atrofia parcial y/o total de las vellosidades con gran infiltración linfocítica (15,100).
El acortamiento de las vellosidades y el incremento en la profundidad de las
criptas, visto en humanos y en modelos animales de experimentación, se
asocia con un incremento en la producción de las células a ese nivel y una
rápida migración de los enterocítos en la vellosidad, con la consiguiente
pérdida en el proceso de maduración celular, así como una reducción de la
actividad enzimática en la membrana lo cual redunda en trastornos en la
absorción de los alimentos y la aparición de diarrea (15,100,102).
El sobrecrecimiento bacteriano, frecuentemente encontrado en individuos
con esta parasitosis, facilita la adhesión parasitaria a la mucosa y genera
condiciones favorables para el desarrollo del microorganismo en el intestino
delgado (100,102). Por otra parte, algunos investigadores aducen el posible
papel protector que la microbiota local podría jugar en contra de la
colonización del intestino delgado por el protozoo. La posible competencia
por sustratos nutricionales y por receptores específicos en las células de la
mucosa intestinal entre el parásito y los miembros de la microbiota local; así
como la amplificación de la respuesta inmune y, posiblemente, la producción
de sustancias con actividad lítica sobre G. lamblia son los sustentos de tal
afirmación (103).
Hasta el momento no se ha demostrado que G. lamblia produzca ninguna
toxina que favorezca su acción patogénica, sin embargo, existen referencias
acerca de la actividad citopática de algunas sustancias contenidas en los
productos de excreción y secreción del parásito (104). Adicionalmente, se
reconoce que la acción de recubrimiento sobre la superficie mucosa del
intestino delgado podría condicionar limitaciones en el proceso de absorción
de los nutrientes que se agravaría más a partir de la reacción inflamatoria de
intensidad variable que se desencadena por la respuesta defensiva del
huésped ante la parasitosis (17,100,1004).
I.5.VII. Inmunología
La respuesta inmunitaria juega un papel importante en el grado de
susceptibilidad del huésped ante cualquier agresión parasitaria. En el caso
de G. lamblia los estudios relacionados con la caracterización de los
mecanismos defensivos han estado fuertemente influenciados por dos
características clave del proceso infeccioso: 1) La localización del parásito
en la superficie del intestino delgado y 2) La carencia de un proceso
inflamatorio significativo a nivel de la mucosa intestinal luego de la infección
inicial.
Los mecanismos inflamatorios, reconocidos como imprescindibles en la
erradicación de muchos microorganismos intestinales como Salmonella sp.,
no parecen ser tan importantes en el caso de las infecciones por G. lamblia (105).
Función de los anticuerpos secretorios
Los anticuerpos del tipo IgA e IgM, al parecer, juegan un papel destacado en
los mecanismos defensivos del huésped contra las infecciones por G.
lamblia, esencialmente, porque se segregan abundantemente en el lumen
intestinal y sus acciones son antígeno específicas (105).
Diferentes estudios han sido diseñados con el objetivo de determinar el
posible papel de las células B en la eliminación de esta parasitosis y, aún
sabiéndose que este no es el único mecanismo defensivo involucrado, en la
casi totalidad de ellos se concluye que esas células son imprescindibles en
la erradicación del protozoo. En ese sentido se ha demostrado que las
infecciones humanas por G. lamblia y las producidas en roedores por Giardia
muris (G. muris) desencadenan una producción elevada de anticuerpos de
tipo IgA, IgM e IgG en la mucosa intestinal, que son altamente específicos
para esos tipos de parásitos (106,107) y que los roedores con deficiencias en la
producción de células B son incapaces de eliminar las infecciones por G.
muris o G. lamblia GS/M-H7 (108).
Por otro lado, Singer SM et al., (109) utilizando modelos murinos deficientes en
células B demostraron que estos, al igual que los roedores utilizados como
controles, controlaron el proceso infeccioso pasadas 4 semanas del contacto
con el parásito y con ello sugirieron que las células B solo jugaban un papel
limitado en la eliminación del agresor.
Las razones que podrían justificar esas discrepancias aún se discuten pero
podrían estar relacionadas con divergencias en los diseños de las
investigaciones referidas. Por ejemplo, las diferencias en los inóculos
iniciales podrían generar variaciones en los niveles pico de carga parasitaria
y esto desencadenaría la selección, por el sistema defensivo del huésped,
del mecanismo de respuesta celular, humoral o incluso varios de los
múltiples mecanismos inespecíficos de los que dispone para eliminar el
agresor. Es conocido que las células B son más importantes a la hora de
controlar infecciones en las que el inóculo inicial sea elevado (108).
Otros mecanismos podrían jugar un papel de mayor o menor grado en la
eliminación del parásito, entre ellos, las funciones defensivas secundarias a
la dinámica de la microbiota local. Singer SM et al., en un estudio publicado
recientemente, evidenciaron el papel de la microbiota local en la
susceptibilidad de ciertos roedores a la infección por G. lamblia (110).
Los datos procedentes de estudios clínicos sobre la incidencia y la severidad
de la infección por G. lamblia en pacientes con inmunodeficiencias selectivas
han mostrado resultados contradictorios (105). En uno de ellos se refiere como
pacientes con inmunodeficiencia variable común presentaron susceptibilidad
aumentada a la infección con este parásito (111). Esos pacientes tenían
trastornos en la función de las células B pero también en la función de las
células T por lo que el incremento en la prevalencia de la infección no puede
ser solamente atribuido a la carencia de anticuerpos específicos.
Los mecanismos a partir de los cuales las inmunoglobulinas realizan su
función antigiardiósica no están completamente esclarecidos pero, al
parecer, se encaminan más a la inmovilización y la separación del parásito
de la pared intestinal que a la lisis directa del mismo. Un estudio demostró
que la IgA no mataba los trofozoítos de G. muris en presencia o ausencia del
sistema de complemento (112), sin embargo, otro trabajo similar publicado por
Stager S et al., evidenció que esa inmunoglobulina podría ejercer un efecto
citotóxico real contra G. lamblia (113).
Función del óxido nítrico
Adicionalmente a la función de los anticuerpos secretorios otros mecanismos
efectores podrían jugar un papel, más o menos protagónico, en las funciones
defensivas del huésped contra G. lamblia. Los efectores de esos
mecanismos, al igual que los anticuerpos secretorios, deben alcanzar el
lumen intestinal en suficiente cantidad para poder ejercer su acción. Es por
ello que los productos antimicrobianos producidos y liberados por las células
epiteliales del intestino delgado serían excelentes candidatos a desarrollar
tales funciones.
Uno de esos productos es el Oxido Nítrico (ON), que posee un papel
demostrado ante gran cantidad de infecciones bacterianas y parasitarias (105).
Eckmann L et al., en un estudio in- vitro, publicado en el año 2000, demostró
que el ON era altamente eficaz inhibiendo la proliferación del parásito y los
procesos de enquistación y exquistación pero carecía de efecto giardicida (114); sin embargo, otro estudio, igualmente a escala de laboratorio, evidenció
que el ON si poseía efecto citotóxico (115).
Independientemente de lo expuesto el valor real de ON como mecanismo
defensivo ante este protozoo podría ser limitado toda vez que los trofozoítos
de G. lamblia como mecanismo de escape pueden suprimir la producción
epitelial del producto (114)
Función de péptidos antimicrobianos
Los péptidos y otras proteínas con actividad antimicrobiana están
ampliamente conservados en la evolución y, al parecer, poseen un rol
ponderante como parte de la inmunidad innata de las mucosas del cuerpo.
Las defensinas constituyen un grupo de péptidos con actividad microbiana
de reconocida actividad giardicida in- vitro (105). Las defensinas pueden
dividirse en dos grandes familias a) Las alfa defensinas y b) Las beta
defensinas. Las primeras son producidas por neutrófilos y células epiteliales
así como por las células de Paneth en las criptas del intestino delgado (116) e,
independientemente de su actividad giardicida demostrada a escala de
laboratorio, no existen estudios in- vivo que avalen su función protectora
contra G. lamblia.
Otros mecanismos efectores
En adición a las alfa defensinas, las células de Paneth liberan otros dos
productos a los que aún no se le han evaluado su papel en la infección por
G. lamblia, la lisozyma y la Phospholipasa A (105).
Otra proteína a la que se le aduce actividad antimicrobiana es la lactoferina,
producto elaborado por las células epiteliales de las mamas y abundante en
la leche materna, a la que se le atribuye actividad antigiardiósica in- vitro y
se le asocia un posible efecto protector a la infección en niños que estén
recibiendo lactancia materna exclusiva (117). La lactoferrina es, también,
producida en las células epiteliales del intestino delgado.
Estudios in- vitro han demostrado que los macrófagos pueden ingerir
trofozoítos de G. lamblia y por ende destruirlos a partir de su actividad lítica (105), sin embargo, para ello deben encontrarse en la luz intestinal en
suficiente cantidad y no existen evidencias, hasta la fecha, que avalen hasta
que punto este mecanismo sea útil in- vivo.
A modo de comentario
La respuesta inmunitaria juega un papel importante en el control y la
eliminación de la infección; sin embargo, la complejidad de los mecanismos
defensivos, no totalmente esclarecidos en la actualidad, y las limitaciones
derivadas de ello no permiten determinar con alto grado de certidumbre
hasta que punto el huésped puede adquirir resistencia luego del contacto
inicial. Se sabe que los síntomas y/o signos relacionados con la parasitosis
son más ligeros ante exposiciones reiteradas al parásito.
I.5.VIII. Manifestaciones clínicas
El espectro clínico de la infección por G. lamblia varía de acuerdo a la
intensidad de la infección, la virulencia de la cepa del parásito a la que se
exponga el huésped susceptible y la edad y el estado inmunológico del
paciente en el momento del contacto (12,17). La mayoría de las veces la
parasitosis cursa sin síntomas y/o signos que sugieran la presencia del
agresor; sin embargo, en otras, se presenta con cuadros clínicos
caracterizados por diarrea severa y persistente asociada con malabsorción (11,12,15).
Los cuadros agudos se caracterizan por su inicio brusco, con diarreas
malolientes y acuosas que tienden a flotar en el agua del baño sanitario. Es
frecuente la aparición de náuseas, vómitos y distensión abdominal, así como
dolor en región epigástrica. No aparecen signos de invasión de la mucosa
como sangre en las heces o fiebre. La presencia de moco en las heces no
suele notificarse, a no ser por la existencia de otras parasitosis o
enfermedades que así lo justifiquen (15,17).
La giardiosis aguda suele ser autolimitada en un periodo de 2 a 7 días; sin
embargo, puede prolongarse y desarrollar cuadros diarréicos subagudos o
crónicos (17,20). La forma crónica de la infección se caracteriza por períodos
diarreicos con heces pastosas y espumosas acompañadas de flatulencia y
meteorismo que alternan con periodos en que las deposiciones son
aparentemente normales (83). En algunos pacientes la infección cursa con
malabsorción y las consecuencias clínicas que de ella se derivan (17).
Existen en la literatura médica resultados contradictorios en relación con los
efectos de la giardiosis sobre el estado nutricional de los niños infectados.
Sackey ME et al., en 2003 (118), y Valencia ME et al., en 1995 (119), notificaron
retardo en el crecimiento de los niños infectados por ese flagelado. Sin
embargo, Núñez FA et al., en 1999 (120), en un estudio longitudinal que
incluyó 365 niños asistentes a tres guarderías de Ciudad de La Habana y
que fueron seguidos por un período de 18 meses, no hallaron tal asociación.
Es conocido que G. lamblia puede conducir a trastornos de la absorción
intestinal y, por ende, producir estados deficitarios de tal magnitud que
conduzcan a la desnutrición. Sin embargo, es también conocido que los
estados de desnutrición asociados a deterioro del sistema inmunitario de
mucosas predisponen a las infecciones por parásitos intestinales (13,121). Lo
anterior evidencia que los daños observados al parecer son multicausales y
dependen de múltiples fenómenos que coinciden en el tiempo en una misma
persona o población.
I.5.IX. Diagnóstico
El diagnóstico de G. lamblia se realiza, habitualmente, al encontrar quistes
y/o trofozoítos en heces o estos últimos en el aspirado o biopsia
duodenoyeyunal (17). El examen microscópico de las heces es un método
rápido, sencillo y efectivo a la hora de identificar parásitos intestinales, en
general, y G. lamblia, en particular, en el humano.
El examen de una sola muestra de heces es capaz de detectar sólo el 60%
de los casos positivos (15,122). Esto, en gran medida, se debe a la intermitencia
con que las formas parasitarias son eliminadas y a que el examen, en
muchas ocasiones, se realiza horas después de la defecación lo que
imposibilita la observación de trofozoítos debido a su destrucción (123). Esos
resultados pueden ser mejorados al examinar de tres a seis muestras de
heces en un período de diez días y mediante la utilización de técnicas de
concentración como el método de Ritchie (Formol- éter/ acetato de etilo) o el
de Faust (Sulfato de Zinc) (12,17).
El estudio microscópico del líquido duodenal obtenido por sondaje, el uso de
la cápsula de Beal o la biopsia duodeno- yeyunal son alternativas en casos
de difícil diagnóstico. Sin embargo, su uso debe ser limitado pues son
procedimientos molestos para los pacientes (17).
Las pruebas serológicas para la detección de anticuerpos anti- G. lamblia
han sido utilizadas, pero presentan desventajas debido a la variabilidad en la
respuesta inmune humoral de cada paciente y a que en ocasiones se
presentan reacciones cruzadas (121). En consecuencia, se han desarrollado
técnicas para la detección de antígenos del parásito en heces por métodos
inmunológicos; los más usados han sido los ensayos inmunoenzimáticos en
fase sólida (ELISA), con los que se han obtenido valores de sensibilidad y
especificidad superiores al 98% (124).
En ese sentido un estudio realizado en Cuba y publicado en 1997 (125) en el
que se normalizó un ensayo inmunoenzimático en fase sólida para la
detección de antígenos de Giardia en heces evidenció que la técnica tuvo
una sensibilidad de 94,8% y una especificidad de un 98,3%. Los resultados
de ese estudio fueron comparables con los obtenidos por Scheffer EH et al.,
en un estudio similar en 1994 (126).
Se han desarrollado técnicas novedosas para la extracción de ácidos
nucleicos a quistes del parásito y varias pruebas de reacción en cadena de
polimerasa con cebadores lo suficientemente eficaces para detectar y
biotipificar G. lamblia en heces y en agua (127), no obstante, estos han sido
limitados a detección del parásito en agua y en estudios de parasitología
ambiental toda vez que son técnicas de elevado costo y requieren la
existencia de personal altamente especializado.
II.5.X. Tratamiento
La selección adecuada de un medicamento a la hora de tratar individuos
(niños o adultos) infectados por G. lamblia se mantiene como un tópico
atractivo y no totalmente esclarecido al que los clínicos prestan especial
atención (128). Históricamente la giardiosis fue tratada con mercuriales,
productos arsenicales y bismuto (20), sin embargo, el desarrollo alcanzado por
la medicina moderna ha redundado en la incorporación de nuevos
medicamentos contra esa parasitosis. Si bien esos nuevos productos
ofrecen mejores resultados en lo que a eficacia se refiere al ser comparados
con los anteriores, se conoce que existen considerables diferencias entre
ellos y que esas diferencias han sido demostradas tanto in- vitro como in-
vivo (128).
Diferentes autores han llamado la atención, adicionalmente, acerca de cual
sería el medicamento y el régimen de tratamiento más adecuado a la hora
de tratar pacientes en los que se halla diagnosticado esa infección
parasitaria toda vez que ninguno cumple con los criterios que los ubicaría
como medicamentos ideales (17).
Compuestos 5- nitroimidazólicos.
El descubrimiento de azomycin (compuesto 2- nitroimidazólico) en 1955 (129)
y la demostración de su actividad contra Trichomona spp. inició el camino en
la síntesis y en la evaluación de otros nitroimidazólicos que serían
rápidamente incorporados en el tratamiento de las infecciones por G.
lamblia. Dentro de esos nuevos compuestos 5- nitroimidazólicos se sintetizó
Metronidazol (130,131), Nimorazol (132), Tinidazol (133), Ornidazol (134) y Secnidazol (135). Los compuestos 5- nitroimidazólicos constituyen los medicamentos más
utilizados para el tratamiento de infecciones por ese parásito dada las
elevadas tasas de curación notificadas, el bajo costo de producción y la
facilidad con que se pueden adquirir (10).
La introducción de ese grupo de medicamentos se produjo en el año 1955 y
ya para el año 1962 Darbon et al., (28) notificaron su eficacia como productos
antigiardiósicos.
Metronidazol
Metronidazol ha sido ampliamente utilizado durante los últimos 40 años en la
práctica clínica contra G. lamblia y aún hoy es considerado el medicamento
más eficaz en esa indicación médica (17). Ese medicamento se absorbe
rápidamente en el intestino delgado luego de su administración oral y tiene
amplia distribución corporal, incluso es secretado con la leche materna. Su
tiempo de vida medio es de aproximadamente 7 horas y su metabolismo se
produce, esencialmente, a nivel hepático a partir de un proceso de oxidación
excretándose, posteriormente, por la orina (136).
El mecanismo a partir del cual Metronidazol destruye los microorganismos
sensibles se desencadena a partir de la acción tóxica de productos
reducidos. Metronidazol es considerado como una pro- droga pues el
medicamento per se es inactivo (128). Metronidazol, luego de penetrar el
trofozoíto de G. lamblia, utiliza el metabolismo anaeróbico presente en el
parásito para activarse. La proteína de transporte electrónico, ferrodoxina,
presente en el parásito dona electrones al grupo nitro del medicamento y
este se vuelve activo a partir de su reducción. Esta reacción favorece la
mayor penetración y acumulación del medicamento en el trofozoíto y
condiciona el daño de biomoléculas y componentes importantes que
redundan en la muerte celular (137). Adicionalmente, se ha demostrado que
Metronidazol afecta el proceso de respiración celular del parásito a partir de
su actuación como receptor de electrones alternativo (138).
Metronidazol ha sido ampliamente utilizado en la práctica clínica en
diferentes indicaciones. En el caso de infecciones por G. lamblia sus tasas
de curación, tanto en niños como en adultos, oscilan entre el 60 y 100% al
ser utilizado por períodos de entre 5 y 10 días con eficacia media de 89% (10,29,139).
Debido a que los periodos de tratamiento más prolongados redundan en un
aumento de las reacciones adversas y por ende menor complacencia de la
comunidad algunos investigadores han propuesto esquemas de tratamientos
por 1, 2 ó 3 días. La eficacia con esos esquemas se reduce
considerablemente, 36- 60% con eficacia media inferior a 51% (140,141), 76-
80% con eficacia media inferior a 78% ( 142,143 ) y 93%, respectivamente (144).
Se ha notificado eficacia de 92,9% al ser utilizado a razón de 15 mg por
kilogramo de peso corporal diarios por un período de 7 días (51).
En relación con las reacciones adversas se acepta que estas aumentan al
aumentar las dosis y el tiempo ingiriendo el producto pero, generalmente,
son ligeras y autolimitadas (128). Las reacciones más frecuentemente
notificadas son: sabor metálico, náusea, vomito, cefalea y disminución en el
número de las células blancas en sangre (17). La terapéutica debe
continuarse, solamente, si las reacciones adversas son toleradas por los
pacientes. Otras reacciones adversas, notificadas excepcionalmente, son las
alteraciones toxicas a nivel del Sistema Nervioso Central (SNC) (145).
Es importante alertar a los pacientes sobre la necesidad de no ingerir
bebidas alcohólicas durante la ingesta de Metronidazol (17). Se ha notificado
el efecto mutagenético de Metronidazol en bacterias (17,128,146) y carcinogénico
en roedores (7,128,147), sin embargo, un estudio in- vitro, utilizando cultivos de
sangre periférica, evaluó el posible daño geno y citotóxico de Metronidazol
en humanos sin que se notificara suficiente evidencia de que su uso
incrementase el riesgo a padecer cáncer (148).
Otros compuestos 5- nitroimidazólicos
Otros compuestos 5- nitroimidazólicos (Tinidazol, Ornidazol y Secnidazol)
con el mismo mecanismo de acción que Metronidazol han sido utilizados en
el tratamiento de infecciones por G. lamblia. La vida media en suero de esos
medicamentos es muy superior a la de Metronidazol u otros antigiardiósicos
de uso frecuente siendo ese un elemento a su favor a la hora de considerar
la selección. El tiempo de vida medio en suero notificado en el caso de
Tinidazol ha sido fijado en 12 a 13 horas, 10,9 horas en el caso de Ornidazol
y entre 17 y 29 horas en el caso de Secnidazol. Esta distinción
farmacológica justifica su empleo en dosis únicas que redundan en
resultados favorables en cuanto a complacencia y eficacia.
Las reacciones adversas más comúnmente notificadas se restringen a
trastornos gastrointestinales que, generalmente, no obligan a retirar la
medicación. Como Metronidazol, esos medicamentos presentan buena
absorción intestinal, se distribuyen con facilidad por todo el organismo y
poseen metabolismo a nivel hepático (149).
Tinidazol
Existen algunas evidencias que demuestran que el efecto antigiardiósico in-
vitro de Tinidazol es superior al ser comparado con el de Metronidazol (150,151).
Diferentes estudios han comprobado, adicionalmente, el efecto beneficioso
in- vivo de ese medicamento tanto en niños como en adultos. En ese sentido
diferentes esquemas de tratamiento han sido evaluados; los más comunes,
2 gramos en adultos y 50 mg por kilogramo de peso corporal en niños,
ambos esquemas en dosis única. La eficacia terapéutica oscila entre el 72 y
el 100% con una media de 89% (140,143,152-155).
Tinidazol es mejor tolerado que Metronidazol siendo el sabor metálico, las
náuseas y el rash las reacciones mayormente notificadas (17,128). Un estudio
in- vitro evidenció que ese medicamento poseía efecto mutagenético en
Salmonella typhimurium (156). Otro estudio in- vitro (152), refirió su posible
efecto geno y citotóxico en humanos.
Orninidazol
Ornidazol es otro de los compuestos 5- nitroimidazólicos con probada
eficacia en infecciones por G. lamblia. Congruentemente algunos autores
han utilizando dosis únicas de 1 a 2 g, en adultos, y han notificado tasas de
curación que oscilan entre el 90 y 100% de los casos (152,153). En niños dosis
de 40 ó 50 mg/kg han sido utilizadas con resultados excelentes (17,157,158).
Estudios in- vitro han sugerido el posible efecto geno y citotóxico de
Ornidazol (148). Las reacciones adversas con el empleo de ese fármaco
similares a las notificadas con Metronidazol (128).
Secnidazol
Secnidazol ha sido ampliamente utilizado como medicación de primera línea
en el tratamiento de infecciones por G. lamblia. En ese sentido un estudio in-
vitro en el que se medían las concentraciones medias de diferentes
medicamentos capaces de inhibir el crecimiento del parásito demostró que
las concentraciones de Secnidazol necesarias para lograr tal efecto fueron
significativamente menores que las de Furazolidona y Metronidazol (159).
Secnidazol se absorbe bien en el intestino delgado y posee un tiempo de
vida medio superior a todos los 5- nitroimidazólicos (17). En estudios clínicos,
igualmente, los resultados han sido excelentes. Los esquemas de
tratamiento más comúnmente utilizados son de 2 g en adultos y 30 mg/kg en
niños, ambos en dosis única. Las reacciones adversas más frecuentemente
asociadas con el producto son sabor metálico, náusea, vómitos y dolor
abdominal (10,17,128).
Otros antigiardiósicos
Qinacrina
Quinacrina fue introducido en el mercado en la década de los años treinta
como agente antimalárico y su utilización posterior como medicamento
antigiardiósico con eficacia superior al 90%, constituyó un importante paso
de avance en la terapéutica (22,23,160). Por varios años ese medicamento sería
el más utilizado en infecciones por G. lambia; sin embargo, tempranamente
en la década de los años sesenta, dos investigaciones conducidas por
Schneider J et al., (130) y Maundoul R et al., (131) demostraron la utilidad y mejor
tolerancia de Metronidazol en esa indicación.
El mecanismo de acción de Quinacrina no esta totalmente esclarecido. Se
han propuesto varias teorías sobre el particular, entre las cuales las más
aceptadas redundan acerca de una disminución de la utilización de oxigeno
a partir de la interferencia con componentes flavínicos de enzimas como la
NADH oxidaza, así como la inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos (10,20,138,161).
Luego de su administración oral Quinacrina es rápidamente absorbida en el
intestino, incluso en pacientes con diarrea, y se distribuye ampliamente en el
organismo. Su tiempo de vida medio es prolongado y su excreción lenta (10,20). Estudios in- vitro sugieren que ese medicamento reduce la viabilidad
del quiste y su exquistación (162). La eficacia in- vivo comprobada en
diferentes investigaciones cuando se utiliza por períodos de 5 a 10 días es
superior al 90% (153,157,163) por lo que la dosis recomendada por la mayoría de
los expertos sería de 100 mg cada 8 horas por 5 días para adultos y de 6
mg/kg divididos en tres dosis diarias por un período de 5 a 7 días en niños (17,128).
Las reacciones adversas notificadas luego de la administración de
Quinacrina son frecuentes e incluyen cefalea, náuseas y vómitos lo que
redunda, en gran medida, en gran recelo de los pacientes a la hora de tomar
la medicación. Otras reacciones adversas, notificadas con menor frecuencia,
son coloración amarillenta de la piel, orina y escleras así como urticaria,
dermatitis exfoliativa, hemólisis en pacientes con déficit de Glucosa 6
Fosfato Deshidrogenada (G6PD). Algunos estudios han notificado, además,
incremento de la Psoriasis y trastornos tóxicos del Sistema Nervioso Central
(SNC). Quinacrina es capaz de atravesar la placenta y alcanzar el feto por lo
que debe ser prohibida durante el embarazo. Se ha notificado la posible
asociación entre la aparición de Espina Bífida y Agenesia Renal con la
ingesta del medicamento en el período gestacional (20,164).
Furazolidona
Furazolidona, es un producto efectivo contra gran cantidad de bacterias y su
utilización en el tratamiento de esa parasitosis se inició en los años
cincuenta (24). A partir de la acción de la enzima NADH oxidasa Furazolidona
es reducida a radícales nitro altamente tóxicos que afectan importantes
componentes celulares, especialmente, el DNA (17,20).
Diferentes autores han hecho referencia a la eficacia de ese medicamento
frente a G. lamblia tanto en estudios in- vitro como en notificaciones in- vivo.
Sin embargo, su eficacia terapéutica es inferior a Metronidazol o Quinacrina
con variaciones que oscilan entre el 80% y 90% (17,20,24-27,31,165-167). El hecho de
que ese medicamento se presente, además de las tabletas convencionales,
en forma de suspensión lo hace atractivo a la hora de tratar niños pequeños
con esta parasitosis. La dosis de mejor aceptación por la comunidad médica
internacional es de 100 mg cuatro veces al día, en el caso de pacientes
adultos, y de 6 mg/kg divididos en cuatro tomas diarias por 10 dias en niños.
En ambos grupos por un período de 10 días.
Las reacciones adversas comúnmente notificadas son náuseas, vómitos y
diarreas (17,20,128,165). En pacientes con déficit demostrado de Glucosa- 6-
Fosfato Deshidrogenada (G6PD) pueden presentarse episodios de
sangrado. Adicionalmente, sería recomendable prohibir la ingestión de
bebidas alcohólicas. Considerando que Furazolidona posee efecto inhibitorio
sobre la Monoamino Oxidasa no se debe emplear cuando los pacientes
estén ingiriendo medicación en ese sentido. Tampoco es recomendable en
madres que estén en el período de lactancia dado que podría producir
cuadros de anemia hemolítica en los menores. Furazolidona es
carcinogénico en animales pero este efecto no ha sido reportado en
humanos (17,20,128).
Sulfato de Paromomicina
Sulfato de Paromomicina fue aislado por primera vez en 1956 de cultivos de
Streptomyces rimosus, pertenece al grupo de los aminoglucósidos y posee
acción contra gran variedad de protozoos, helmintos y bacterias. Debido a su
casi nula absorción a nivel del intestino delgado y a su seguridad
demostrada ha sido recomendado como alternativa en el tratamiento de las
infecciones con G. lamblia en embarazadas (168). Diferentes estudios, in-
vitro, han evidenciado que ese medicamento posee actividad antigiardiósica
inferior a los 5- nitroimidazólicos, Quinacrina o Furazolidona (27,55,169). En
roedores neonatos, por otro lado, Sulfato de Paromomicina fue más activo
que Metronidazol y Quinacrina (170).
La acción de Sulfato de Paromomicina se desencadena a partir de la
inhibición de la síntesis proteica (171). Luego de su administración oral la
absorción intestinal es limitada por lo que la mayor concentración se alcanza
a nivel local y la excreción se produce por vía fecal. Solo una pequeña
proporción es absorbida y luego de la filtración se excreta en la orina.
Estudios clínicos han mostrado que su eficacia es inferior a otros
medicamentos antigiardiósicos (172,173). Las tasas de curación notificadas
hasta la fecha oscilan entre el 55 y el 91% (172,174). La dosis recomendada es
de 500 mg tres veces al día en adultos y de 25 mg/kg diarios, distribuidos
cada 8 horas, en niños. En ambos casos por un período de 10 días. Las
reacciones adversas son relativamente poco comunes y se relacionan
mayormente con el aparato digestivo. Entre ellas podemos citar: náuseas,
vómitos, diarreas y alteraciones en la motilidad intestinal. Adicionalmente,
pueden aparecer modificaciones en la microbiota intestinal normal (175).
Benzoimidazólicos
Desde inicio de los años sesenta los derivados Benzimidazólicos,
esencialmente Mebendazol y Albendazol, han sido ampliamente utilizados
como agentes antihelmínticos en medicina humana y veterinaria y como
agentes antifúngicos en la agricultura (42). Diferentes estudios, in- vitro, han
demostrado la utilidad de Mebendazol y Albendazol en esta novedosa
indicación (42-48) y refieren, como posible explicación, que ambos
medicamentos afectan el crecimiento de los trafozoítos, inducen la
separación del parásito del tubo de ensayo y distorsionan su estructura
general, esencialmente, el disco adhesivo a partir de su acción
antimicrotubular.
En 1994 (47) un estudio in- vitro, evaluando la acción de algunos
Benzoimidazólicos (Mebendazol, Albendazol y Tiabendazol), Azitromicina y
Metronidazol contra G. lamblia demostró que Mebendazol y Albendazol
inhibían la adhesión del parásito a concentraciones inferiores de lo que lo
hacía Metronidazol. Simultáneamente, otro estudios in- vitro conducido por
Edlind et al., (43) demostró que estas drogas fueron entre 30 a 50 veces más
activas que Metronidazol y entre 4 a 40 veces más activas que Quinacrina
en su acción contra G. lamblia.
Existen grandes discrepancias entre la eficacia notifica en los estudios in-
vitro y de los estudios in- vivo y esto, al parecer, está relacionado con la
carencia de estudios clínicos rigurosamente diseñados a escala universal.
Mebendazol será motivo de amplia discusión durante este documento por lo
que solo se referirá en este punto algunas consideraciones relacionadas con
Albendazol.
Aprobado e introducido en el mercado para uso en humanos en el año 1983,
Albendazol ha sido utilizado como terapéutica alternativa en el tratamiento
de individuos infectados por G. lamblia. En ese sentido diferentes
investigadores han demostrado que ese medicamento presenta eficacia que
oscila entre el 34,6 y el 96,4% al ser utilizado a dosis de 400 mg diarios por
un período de cinco días (154,176,177). Albendazol se absorbe pobremente a
nivel del intestino delgado (< 5%) por lo que, si se desea aumentar su
biodisponibilidad, se debe sugerir a los pacientes la ingestión concomitante
con comidas grasas (178).
Las reacciones adversas son poco comunes luego de la ingestión de este
medicamento siendo las más comunes: náuseas, vómitos, diarreas y dolor
epigástrico. El efecto teratogénico de Albendazol ha sido demostrado en
roedores por lo que no se recomienda su empleo durante el embarazo. Sin
embargo, en algunos casos en los que el medicamento se administró para el
tratamiento de infecciones helmínticas durante el embarazo no se reportó
efecto deletéreo alguno en los productos de la concepción (179).
Adicionalmente, durante tratamientos masivos con este medicamento en
mujeres embarazadas de Ghana, no se reportó abortos o malformaciones (180).
Nitazoxanida
Nitazoxanida es un derivado 5- nitrotiazol, relativamente nuevo, introducido
en el mercado en el año 1996, en México, por la Secretaría Nacional de
Salud para su uso en adultos y niños mayores de 2 años cuyas
características más relevantes, según sus patrocinadores, son su amplio
espectro y casi nula toxicidad (60,61).
Estudios in- vitro han mostrado que ese fármaco y su derivado (tizoxanida)
son entre 2,5 a 50 veces más activos que Albendazol y Metronidazol y que
su acción sobre el protozoo se dirige, principalmente, hacia cambios en la
morfología y su estructura interna (60-63). En particular, su derivado tizoxanida,
ha mostrado mayor eficacia, tanto frente aislamientos del parásito
susceptibles como aislamientos resistentes a Metronidazol (61). Los
resultados clínicos han sido satisfactorios tanto en niños como adultos e,
incluso, han sido favorables en pacientes con VIH- SIDA (38,64-66).
En noviembre de 2002, la Agencia para la Administración de Drogas y
Alimentos de los Estados Unidos de Norteamérica (Food and Drugs
Administration, FDA por sus siglas en inglés), aprobó su uso para el
tratamiento de la criptosporidiosis en niños inmunocompetentes de 1 a 11
años de edad y en julio de 2004 para el tratamiento de niños y adultos
infectados por G. lamblia.
El mecanismo de acción de Nitazoxanida es similar al de los compuestos 5-
Nitroimidazólicos (61). Una vez en contacto con el fármaco el trofozoíto sufre
cambios ultraestructurales que conducen a alteraciones de su morfología
celular y formación de áreas vacías citoplasmáticas así como ruptura de la
membrana citoplasmática (60-62). Abundante información referente a su
eficacia y reacciones adversas será brindada en la discusión de este trabajo
toda vez que Nitazoxanida es una de las alternativas propuestas en esta
investigación.
Terapéuticas experimentales
Diferentes medicamentos han sido ensayados, algunos in- vitro, otros in-
vivo y muchos en ambas condiciones para evaluar su acción frente a G.
lamblia (29). Entre ellos Clorhidrato de Cloroquina, Azitromicina, Doxiciclina,
Bitionol, Diclorofeno, Hexaclorofeno, Rifampicina, Ivermectina, Pirimetamina,
Niridazol y Mefloquina (10,29,31,32,181). Además, se investigan nuevas alternativas
de tratamiento que incluyen las plantas de uso etnobotánico con las que,
hasta la fecha, se han obtenido resultados variables (33,34).
A modo de comentario
Fallas terapéuticas han sido notificadas con todos los medicamentos
considerados como de primera elección en el tratamiento de las infecciones
por G. lamblia (17,37-40,128) e, incluso, esa resistencia ha sido inducida a escala
de laboratorio (40,41). En consecuencia, muchos autores exponen la necesidad
de buscar alternativas con las que se alcance buena eficacia terapéutica con
mínimas reacciones adversas y que, adicionalmente, sean accesibles para la
comunidad (15,17,20).
DISEÑO METODOLÓGICO
CAPÍTULO II. DISEÑO METODOLÓGICO
II. Tipo de estudio.
Se realizaron cinco Ensayos Clínicos fase III, aleatorizados, abiertos y controlados, con dos
grupos en paralelo en cada caso, en los que se evaluó la eficacia y seguridad de tres
medicamentos alternativos (Mebendazol, Clorhidrato de Cloroquina y Nitazoxanida) en el
tratamiento de niños con edades comprendidas entre los 5 y 15 años infectados por G.
lamblia asistentes a la consulta de Parasitología Clínica infantil del Instituto de
Gastroenterología.
Para garantizar la calidad de la investigación los grupos control, en cada ensayo, fueron
tratados con 5- Nitroimidazólicos (Secnidazol, Metronidazol y Tinidazol) o Quinacrina
medicamentos que, hasta la fecha, son considerados de primera línea en el tratamiento de
esa parasitosis. Los medicamentos utilizados, tanto en los grupos estudio como en los
grupos control, se administraron por vía oral.
Los cinco Ensayos Clínicos Controlados (ECCs) que conforman la investigación fueron
realizados de acuerdo a las Normas de Buenas Prácticas Clínicas Cubanas (NBPCC) (182)
armonizadas con la Conferencia Internacional de Armonización (CIA).
El análisis de cada uno de los ECCs se hizo por «intención de tratar», debido a que
generalmente las pérdidas que se producen durante el desarrollo de ese tipo de
investigación no suelen producirse al azar, y si son excluidas del análisis se perdería la
capacidad de medir realmente la efectividad de la intervención y por ende se podría
comprometer la validez del estudio.
Considerando; la similitud de la metodología seguida en cada Ensayo Clínico Controlado
(ECC), la necesidad de economizar espacio en la redacción y, adicionalmente, evitar ser
reiterativos en la información que se brinda a los lectores se expondrá, secuencialmente, la
metodología seguida en cada uno de los trabajos tomando como modelo el primero de ellos
y se esclarecerá, en los demás, sólo las diferencias con ese modelo original.
II.I: Ensayo aleatorio evaluando Eficacia y Seguridad de Mebendazol y Secnidazol en el
tratamiento de niños infectados por G. lamblia.
PRIMERO DE TRES ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS EVALUANDO MebendazolII.I.1: Tipo de estudio.
Se realizó un Ensayo Clínico fase III, aleatorizado, abierto y controlado, con dos grupos en
paralelo, en el que se evaluó la eficacia y seguridad de Mebendazol comparado con
Secnidazol, ambos por vía oral, en el tratamiento de niños con edades comprendidas entre
los 5 y 15 años infectados por G. lamblia asistentes a la consulta de Parasitología Clínica
Infantil del Instituto de Gastroenterología.
II.I.2: Consideraciones éticas.
El Proyecto fue sometido a la consideración del Comité Institucional de Revisión y Ética
(CRE) para la Investigación Clínica del Instituto de Gastroenterología. Ese órgano lo evaluó
y certificó su aprobación desde el punto de vista ético, científico y metodológico el 13 de
Febrero de 2002. Adicionalmente, el Proyecto se sometió a la consideración de los Órganos
Científicos Homólogos de las Vice- direcciones de Epidemiología y Parasitología del
Instituto de Medicina Tropical “Pedro Kourí” (Comité de Revisión y Ética Independiente,
CREI) toda vez que ese Ensayo Clínico constituyó el Trabajo de Terminación de Residencia
(TTR) del autor para alcanzar el Título de Especialista de Primer Grado en Microbiología,
Perfil Parasitología.
El proyecto cumplió con las consideraciones éticas expuestas en la Declaración de Helsinki
adoptada por la 18ª Asamblea de la asociación médica mundial (Finlandia, Junio 1964) y
enmendada en la 29ª Asamblea Médica Mundial de Tokio, Japón, Octubre 1975, en la 35ª
Asamblea Médica Mundial Venecia, Italia, Octubre 1983, en la 41ª Asamblea Médica
Mundial Hong Kong, Septiembre 1989, en la 48ª Asamblea General Somerset West,
Sudáfrica, Octubre 1996 y en la 52ª Asamblea General Edimburgo, Escocia, Octubre 2000 (183).
Adicionalmente; el colectivo de investigación fue congruente con las recomendaciones y
normas metodológicas expuestas en la declaración CONSORT, documento universalmente
aceptado con el que se persigue optimizar la calidad en las publicaciones relacionadas con
Ensayos Clínicos Controlados y con ello esclarecer al máximo la información referente al
diseño, la conducción, el análisis y la interpretación de ese tipo de investigaciones (184).
II.I.3: Población a estudiar.
En el ECC se incluyeron niños con edades comprendidas entre los 5 y 15 años infectados
por G. lamblia que asistieron a la consulta de Parasitología Clínica Infantil del Instituto de
Gastroenterología en Ciudad de La Habana, en el período comprendido desde Febrero a
Mayo de 2002. Con el objetivo de minimizar el tiempo de inclusión de pacientes en el
estudio, todos los especialistas del Instituto de Gastroenterología que estaban involucrados
con la atención a niños fueron informados de las características del estudio e invitados a
participar en el mismo a partir de la referencia, a la consulta especializada, de los casos que
cumplieran los criterios de inclusión expuestos en el documento impreso del proyecto al que
todos tuvieron acceso a través de la biblioteca especializada de la institución.
II.I.4: Selección de los sujetos.
Se consideró que un niño estaba infectado por G. lamblia cuando carecía de
síntomas y/o signos de la enfermedad (giardiosis) pero se encontraron
quistes y/o trofozoítos del parásito en sus materias fecales. Consideramos,
además, que un niño tenía giardiosis cuando presentaba síntomas y/o
signos compatibles con esa enfermedad (diarrea, dolor abdominal,
flatulencia, náuseas, vómitos, distensión abdominal) y se encontrara, a su
vez, quistes y/o trofozoítos del parásito en, al menos uno, de los tres
exámenes de heces en días alternos que se realizaron previos a su inclusión
en el estudio.
II.I.5: Nivel de cegamiento.
El ECC fue abierto, dada la imposibilidad de enmascarar los tratamientos debido a las
diferentes formas de presentación de las tabletas, así como las diferencias entre los
esquemas de tratamiento en cada uno de los grupos de pacientes a incluir.
II.I.6: Deontología médica.
A los padres y/o tutores de los niños que acudieron a la consulta y que reunían los criterios
de inclusión se les ofreció participar de manera voluntaria en la investigación. Se les informó
sobre las características del estudio en el que serían incluidos sus hijos y/o tutelados, sobre
la parasitosis, los riesgos y beneficios de los medicamentos que se utilizarían, así como los
conocimientos existentes del uso de dichos fármacos en edad Pediátrica. Todo lo anterior
se informó de forma oral. Se solicitó, a su vez, el consentimiento por escrito, el que fue
firmado y fechado por cada familiar y el médico responsable en el momento de inclusión del
menor en el estudio. Modelo de Consentimiento Informado. (II.I.22).
Cada familiar y/o tutor del niño recibió una copia del consentimiento para que durante la
marcha del ECC recordara las características del estudio y su voluntariedad al participar en
el mismo. En la información oral y escrita se empleó un lenguaje claro y sencillo que le
permitiera entender a la persona que no hacía renuncia legal alguna o pareciera liberar al
investigador, a la institución, o al productor de sus obligaciones en caso de negligencia.
A su vez; cada persona, antes de firmar, tuvo la oportunidad de preguntar los pormenores
del estudio y contó con el tiempo que consideró pertinente para su análisis y toma de
decisión. El consentimiento fue firmado de forma voluntaria, libre y sin coerción.
Se informó, además, que en caso de decidir abandonar el ensayo, no se ejercería influencia
alguna para que continuasen y que esto no dañaría la relación médico- paciente, ni
paciente- institución.
A cada uno de los padres y/o tutores se les brindó información acerca de las medidas
higiénicas que se debían seguir para evitar la re- infección del niño una vez finalizado el
estudio.
II.I.7: Métodos de asignación del tratamiento a los niños.
Para la asignación de los tratamientos se confeccionó un listado aleatorio en cada uno de
los estudios, asignándose un número fijo de pacientes a incluir, de manera que los dos
grupos de tratamiento estuviesen equitativamente representados.
Para la elaboración de la lista se utilizó una tabla de números aleatorios generados
automáticamente en una computadora Pentium IV a partir del programa EPITABLE del
paquete de programas EPIINFO, versión 6. 4. (II.I.23).
II.I.8: Criterios de inclusión.
1. Niños con edades comprendidas entre los 5 y 15 años en los que se encontró, por
alguno de los métodos de diagnóstico utilizados, la presencia de quistes y/o trofozoítos
de G. lamblia y en los que los síntomas y/o signos presentes fueran compatibles con
giardiosis según se describió previamente.
2. Consentimiento por parte de los padres y/o tutores en la participación del niño en el
estudio. (II.I.22).
II.I.9: Criterios de exclusión.
1. Aquellos que no cumplían los criterios de inclusión.
2. Presencia de otra(s) parasitosis concomitante(s) que requerían tratamiento
antiparasitario al mismo tiempo.
3. Niños afectados por enfermedades asociadas que tuvieran tratamiento específico:
Diabetes Mellitus, cáncer conocido, estados sépticos severos, afecciones del sistema
nervioso central, hepatopatías y nefropatías.
4. Alergia conocida a algunos de los medicamentos que se utilizarían.
5. Antecedentes de tratamiento antigiardiósico en un período menor de un mes.
6. Niños que estuviesen recibiendo tratamiento con inmunosupresores, corticoides o
citostáticos.
7. Niños con discrasias sanguíneas.
8. Niños que se encontraban recibiendo tratamiento con anticoagulantes.
9. Niños que estuviesen participando en otro ensayo clínico en el momento de su posible
inclusión en el estudio.
II.I.10: Criterios de salida del ensayo.
1. Interrupción del tratamiento, ya sea porque los padres y/o tutores decidieran abandonar
voluntariamente el estudio o consecuente con la indicación médica por la aparición de
reacciones adversas severas.
2. No recogida de las tres muestras de heces postratamiento en un período de 7 días.
3. Aparición de algún criterio de exclusión.
4. Reacciones adversas serias o muy graves que incluyera el fallecimiento del menor.
II.I.11: Recogida y procesamiento de las muestras.
Se recogieron tres muestras de heces por defecación espontánea en días alternos a cada
niño. Las muestras se colectaron en frascos limpios y secos, sin preservante alguno, y se
trasladaron de inmediato al laboratorio de Microbiología- Parasitología del Instituto de
Gastroenterología para su procesamiento. Una vez en ese lugar fueron estudiadas por dos
métodos coproparasitológicos: Examen directo de heces con eosina y lugol (185) y Método de
concentración de Ritchie (186).
II.I.12: Tratamientos.
El esquema de tratamiento aplicado se describe a continuación:
Grupo A . Mebendazol: 200 mg cada 8 horas por 3 días.
Grupo B . Secnidazol: 30 mg/ Kg de peso corporal. Dosis única.
. Mebendazole: Tabletas de 100 mg. Waterland Laboratories, Harlem- The Netherlands.
. Secnidal: Tabletas de 1000 mg. Rhodia farma, Rhone Poulenc Rorer- Brazil.
El control de los medicamentos fue responsabilidad de un farmacéutico designado y se
refleja en un modelo que se empleó en este ECC (Anexo 1) en el que, además, se reflejó el
lote de producción de cada uno de los medicamentos utilizados.
La Identificación del lote del medicamento designado a cada paciente quedó registrada,
adicionalmente, en el modelo creado para ese fin (Anexo 2).
II.I.13: Cumplimiento del tratamiento.
Un investigador que no participó en la asignación de los tratamientos ni en la medición del
efecto, a partir de la lista de números aleatorios, preparó los sobres para cada participante a
incluir en la investigación. Los sobres contenían un método en el que se exponía
detalladamente la frecuencia, cantidad y duración del tratamiento a seguir.
El número de inclusión de los niños fue consecutivo según la fecha de aceptación para su
entrada en la investigación. Así, quedaron conformados dos grupos de tratamiento: A
(Grupo estudio) y B (Grupo control).
Se confeccionó una encuesta que recogía datos generales de cada uno de los niños en el
momento de la inclusión, Cuaderno de Recolección de Datos- 1 (CRD- 1, Anexo 3).
Adicionalmente, se hizo una evaluación inicial con el objetivo de conocer, a través de los
padres y/o tutores de cada niño, los síntomas o signos que motivaron la consulta y otros
datos de interés para los investigadores (CRD- 1, Anexo 3).
Cada uno de los tratamientos fue suministrado a los niños por sus padres o tutores en el
hogar. Se hicieron recomendaciones para prevenir reinfecciones y sobre la conducta a
seguir en caso de que aparecieran reacciones adversas.
II.I.14: Cumplimiento del tratamiento por los Padres y/o tutores.
Al asignar el tratamiento, a cada padre o tutor, se le explicó la frecuencia en que debían
administrar el medicamento y las posibles reacciones adversas que pudieran presentarse.
Se les entregó un sobre donde cada cual encontró el medicamento necesario para el
tratamiento según la asignación y las recomendaciones pertinentes para ello.
II.I.15: Mediciones de eficacia y seguridad.
Variables empleadas para evaluar la eficacia y seguridad.
Variable principal de respuesta.
Curación parasitológica al final del tratamiento: Ausencia de quistes y/o trofozoítos de G.
lamblia en los exámenes microscópicos de heces que se realizaron al final del tratamiento.
Variables secundarias de respuesta.
Desaparición de los síntomas y/o signos clínicos, que motivaron la asistencia al centro
de salud, al final del tratamiento.
Severidad y/o seriedad de las reacciones adversas a los medicamentos empleados.
Variables de control.
Edad.
Sexo.
Color de la piel.
II.I.16: Exámenes para la evaluación. Frecuencia de su realización.
Cada niño fue evaluado desde el punto de vista parasitológico a través del análisis
microscópico de tres muestras de heces colectadas en días alternos por los métodos de
Examen Directo con eosina y lugol (185) y de concentración de Ritchie (186).
La evaluación clínica al inicio del estudio (consulta de inclusión) y al final del tratamiento
(consulta de evaluación, 15 días después) se efectuó a través del examen físico realizado a
cada niño y por medio de la entrevista.
II.I.17: Medición de la eficacia del tratamiento.
La eficacia de cada esquema de tratamiento se evaluó mediante el examen microscópico de
heces los días terceros; quintos y séptimos posteriores al tratamiento, considerando que el
período prepatente de la infección por G. lamblia se ha fijado en 12 días (12). El tratamiento
se consideró eficaz cuando las tres muestras de heces fueron negativas. Los niños que
interrumpiesen el tratamiento serían excluidos del ensayo.
La información referente a cada una de estos acápites quedó reflejada en el Cuaderno de
Recolección de Datos- 2 (CRD- 2, Anexo 4).
Adicionalmente se evaluó la respuesta clínica de los niños al fármaco asignado a partir de la
información objetiva y/o subjetiva referida por los padres y/o tutores. De esta forrma los
niños, en cada estudio, fueron clasificados como mejorados o no mejorados.
II.I.18: Definiciones y Terminología asociada con la seguridad consecuente al uso de los
medicamentos empleados en la investigación
Las definiciones de los términos evento o experiencia adversa, reacción adversa y reacción
adversa no esperada se basan en los criterios expuestos por Edwards IR en 1994 (187).
Se consideró como Evento Adverso (EA) o Experiencia Adversa (EAa) todas aquellas
manifestaciones que aparecieran en el transcurso del estudio sin que necesariamente ese
evento o experiencia tuviese relación causal con los medicamentos utilizados.
Adicionalmente, se consideró como Reacción Adversa a los Fármacos (RAF) aquellas
reacciones que aparecieron por primera vez al administrar algunos de los fármacos
utilizados o se hicieron más severas al incorporar estos.
Cada reacción adversa fue evaluada por medio de observaciones clínicas y entrevistas que
se efectuarían a cada padre y/o tutor de los menores en la consulta médica o en su hogar.
Dicha información se registró en el modelo de reacciones adversas a drogas de cada
paciente referido en el CRD- 2 (Anexo 4) del estudio.
Se consideró como Reacción Adversa Inesperada (RAI) aquella que pudo notificarse y no
se reconoce en el modelo de información para pacientes (prospecto o inserto) adjunto a los
fármacos empleados en el estudio.
El término Reacción Adversa Severa (RAS) a los fármacos se asoció con la intensidad o
severidad de un evento específico. En ese sentido cada evento podría ser clasificado como
ligero, moderado o severo. Es oportuno señalar que el evento por si mismo podría tener un
significado médico menor como por ejemplo “cefalea severa”.
Por otro lado consideramos Reacción Adversa Seria (RASe) toda reacción adversa que
resultase en muerte, discapacidad temporal o incapacidad permanente, hospitalización o
que el niño hubiese estado cerca de fallecer por esa reacción.
A los padres y/o tutores se les informó que en caso de aparición de alguna Reacción
Adversa Severa (RAS), Reacción Adversa Seria (RASe) o cualquier Reacción Adversa a los
Fármacos (RAF) podrían contactar el servicio de guardia de la institución por el número
(8325594) para solicitar asistencia. Adicionalmente, se les informó los números telefónicos
en los que podrían localizar al Investigador Principal de estudio (Dr. Roberto Cañete
Villafranca, Teléfonos: 8336670 ó 8336678) quien sería el máximo responsable de la
seguridad de los menores en esa etapa.
II.I.19: Síntomas digestivos
Se consideraron sintomáticos aquellos niños que al preguntarle a sus padres y/o tutores
refirieron que presentaban en las tres últimas semanas uno o más de los síntomas que se
señalan en la encuesta diseñada para ese fin (CRD- 1, Anexo 3).
Tipo de signo o síntoma:
Niño con diarrea: Se consideró aquellos niños que al preguntarle a sus padres y/o tutores
refirieron que presentaron en las últimas tres semanas cambios en el patrón normal de
defecación, caracterizados por aumento del número, o cambios en la consistencia
(pastosas, líquidas y/o semilíquidas) de las heces.
Niño con dolor abdominal: Se consideró aquellos niños que al preguntarle a sus padres
y/o tutores refirieron que en las últimas tres semanas presentaron dolor en cualquier
sitio del abdomen.
Niño con disminución del apetito: Se consideró aquellos niños que al preguntarle a sus
padres y/o tutores refirieron que mostraban inapetencia parcial o total en el momento de
la ingestión de los alimentos fundamentales del día, y que fuera inhabitual en el niño.
Se determinaron las frecuencias absolutas y relativas para cada una de
estas categorías.
II.I.20: Análisis Estadístico.
Los datos fueron almacenados y procesados en el paquete de programas EPIINFO, versión
6. 4 (Centers for Diseases Control and Prevention, Atlanta, GA, USA) en una
microcomputadora Pentium IV.
El número de pacientes a incluir en cada grupo de tratamiento (n) fue
calculado de acuerdo a Armitage P y Berry G (188), suponiendo que la tasa de
curación que se obtendría con el uso de la terapia alternativa seria de un
70% y considerando un 90% de eficacia para el fármaco administrado al
grupo control. La muestra para cada grupo de tratamiento se calculó para
obtener una potencia estadística de 80% y un nivel de confianza de 95% con
lo cual se podría rechazar la hipótesis nula, el medicamento utilizado como
control y el propuesto como alternativo no son equivalentes, en favor de la
hipótesis alternativa, los grupos de tratamiento son equivalentes.
La siguiente ecuación fue utilizada para el cálculo de la muestra necesaria.
Donde:
1: Denota la proporción de individuos curados con la terapéutica estándar.
2: Denota la proporción de individuos curados con la terapéutica bajo
investigación.
Z2= 1.96
Z2ß = 0.842
De acuerdo con ese método 122 niños serían necesarios para desarrollar el
proyecto (61 por cada grupo de tratamiento). Adicionalmente, a criterio de
los investigadores, 24 niños (20%) fueron incluidos por la probabilidad de
posibles pérdidas en el transcurso del mismo.
Para el análisis de los resultados se emplearon las pruebas de t de Student y de
Probabilidad Exacta de Fisher considerándose un nivel de significación estadística de alpha
= 0,05.
II.I.21: Técnicas coproparasitológicas.
Examen Parasitológico Directo (185):
1. Se coloca en el centro de un portaobjetos una gota de una solución de Lugol
Parasitológico.
2. Luego de homogeneizar la muestra se toma un pequeño fragmento de heces y se
diluye en una gota de la solución de Lugol en el portaobjetos.
3. Si existen partículas gruesas se apartan y se coloca un cubreobjetos (Es importante
tomar partes mucosas o muco- sanguinolentas, en el caso de que existiesen).
4. Se observa al microscopio con lente ocular 10X, y con objetivo 10X primero y 40X
después.
5. Observar toda la lámina con ocular 10X y con objetivo 10X para el diagnóstico de
larvas y huevos de helmintos.
2
6. Cuando estos elementos se localizan con el objetivo 10X en formas de pequeñas
masas redondeadas se pasa al objetivo 40X para identificar correctamente su
morfología, detallando las características nucleares en el caso de las amebas.
Solución de Lugol Parasitológico:
Yodo cristaloide: 2 gr.
Yoduro de Potasio: 4 gr.
Agua destilada: 100 mL
Técnica de concentración de Ritchie (186):
1. Si la materia fecal es dura se le agrega solución isotónica y se mezclará hasta que
quede líquida en cantidad aproximada de 10 mL.
2. Se pasa por una gasa doble y húmeda, una cantidad aproximada de 10 mL de la
materia fecal líquida a un tubo de centrífuga de 15 mL.
3. Se centrifuga a 1500- 2000 r.p.m. por dos minutos, y se decanta el sobrenadante.
4. Se diluye el sedimento en solución salina, se centrifuga como antes y se decanta. Este
paso se repite hasta que el sobrenadante sea claro.
5. Se agrega al sedimento, aproximadamente 10 mL de formol al 10 %, y se mezcla bien,
dejándolo reposar por 5 minutos.
6. Se agrega 3 mL de éter o de acetato de etilo, se tapa el tubo con un tapón de goma y se
agita fuertemente durante 30 segundos. Se destapa cuidadosamente.
7. Se centrifuga a 1500 r.p.m. por 5 minutos más. Se formaran cuatro capas distribuidas
así: una de sedimento pequeño que contenía los huevos, quistes y otros elementos, una
capa de formol, un anillo con restos de materias fecales y el éter en la superficie.
8. Con un palillo se afloja el anillo con restos de materia fecal de las paredes del tubo, para
decantarlo cuidadosamente con las tres capas superiores.
9. Se mezcla el sedimento con la pequeña cantidad de líquido que bajaba por las paredes
del tubo y se hacen preparaciones en fresco y con solución de Lugol parasitológico para
ser observadas al microscopio.
II.I.22: CONSENTIMIENTO DE PARTICIPACIÓN.
Información a padres y/ o tutores.
Quien suscribe: ________________________________________________ está de
acuerdo en que mi hijo/a- tutelado/a participe en el estudio “Ensayo Aleatorio evaluando
Eficacia y Seguridad de Mebendazol y Secnidazol en el tratamiento de niños infectados por
G. lamblia", y se le practiquen las investigaciones de laboratorio necesarias. Para firmar este
consentimiento he recibido una amplia y detallada explicación al respecto por el Dr.
___________________________, informándome lo siguiente:
A mi hijo/a- tutelado/a le han diagnosticado una infección por Giardia lamblia.
Esa infección con frecuencia tiene recurrencia.
Mi hijo/a- tutelado/a puede ser incluido/a en cualquiera de los grupos de tratamiento
diseñados en esta investigación, según sea asignado: Mebendazol (tabletas) o
Secnidazol (tabletas).
Los grupos de tratamiento recibirán la medicación por vía oral y se les realizarán
exámenes coproparasitológicos al inicio del estudio para confirmar la infección por ese
parásito y al final de este para comprobar la eficacia del medicamento utilizado.
Son ligeras y poco frecuentes las reacciones adversas que se presentan con los
medicamentos utilizados en el estudio. En el caso de Mebendazol pudiera aparecer
dolor abdominal, nauseas y/o vómitos. En el caso de Secnidazol orinas amarillentas,
náuseas y/o vómitos, sabor metálico y cefalea.
La participación de mi hijo/a- tutelado/a es absolutamente voluntaria y el hecho de no
aceptar no afectará nuestras relaciones con el médico o el hospital según las normas de
la institución.
En cualquier momento mi hijo/a- tutelado/a puede retirarse del estudio sin que se
afecten las relaciones con el médico o el hospital.
En caso de urgencia o duda por la aparición de alguna Reacción Adversa Severa
(RAS), Reacción Adversa Seria (RASe) o Reacción Adversa a los Fármacos (RAF)
puedo contactar con el servicio de guardia de la institución por el número telefónico
(8325594) o al Investigador Principal de estudio por los números telefónicos (8336670 ó
8336678).
Y para que conste por mi libre voluntad firmo este consentimiento junto con el médico que
me brindó las explicaciones a los _____ días del mes de ______________ de ______.
Padre o tutor: ____________________ Médico: ___________________
Firma __________ Firma __________
Número de inclusión. _______ Fecha de inclusión. ________
Teléfono del padre o tutor. __________
II.I.23: Tabla de números aleatorios.
n=146
00467 69762 67374 25760 67676 44040 68849 78400 31331 35169 41810 94914 98148 18909 50865 02431 99161 02353 66127 99718 44301 90596 65298 11402 12232 29678 17116 48918 73884 17972 07079 82897 73110 03228 91393 56659 12908 07445 90088 95508 20650 46760 55214 91514 90754 38550 75091 68480 28232 12922 00521 56755 41551 70786 03912 32615 58257 55707 07251 01872 61782 31699 39863 32414 72887 84172 11891 65354 24162 86216 14432 59482 01040 97392 82280 48707 47745 87240 80200 17172 61626 00677 98669 21731 24300 07476 70035 16484 43051 03023 41020 59039 00924 52519 62509 03215 38944 95835 82562 07837 18907 55197 53584 16356 40162 12884 89597 86937 08853 51147 34541 77741 83024 71511 27555 17047 42048 35660 76159 12948 53808 95097 73296 82273 38073 01759 19147 03440 49492 16770 33671 22913 28673 59539 70816 69972 94743 64364 70316 59466 77875 36754 08023 87236 15166 26636 30718 47914 58356 60651
II.II: Ensayo Clínico aleatorizado evaluando Eficacia y seguridad de Mebendazol y
Quinacrina en el tratamiento de niños con G. lamblia.
SEGUNDO DE TRES ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS EVALUANDO Mebendazol
II.II.1: Tipo de estudio.
Se realizó un Ensayo Clínico fase III, aleatorizado, abierto y controlado, con dos grupos en
paralelo, en el que se evaluó la eficacia y seguridad de Mebendazol comparado con
Quinacrina, ambos por vía oral, en el tratamiento de niños con edades comprendidas entre
los 5 y 15 años infectados por G. lamblia asistentes a la consulta de Parasitología Clínica
Infantil del Instituto de Gastroenterología.
II.II.2: Consideraciones éticas.
El Proyecto fue sometido a la consideración del CRE para la Investigación Clínica del
Instituto de Gastroenterología. Ese órgano lo evaluó y certificó su aprobación desde el punto
de vista ético, científico y metodológico el 25 de Enero de 2003. Adicionalmente, el Proyecto
se sometió a la consideración del Órgano Científico Homólogo del Centro Provincial de
Higiene y Epidemiología de la Provincia de Pinar del Río (CREI).
El proceso de inclusión se llevó a cado entre los meses de Mayo a Diciembre de 2003.
II.II.12: Tratamientos.
El esquema de tratamiento aplicado se describe a continuación:
Grupo A . Mebendazol: 200 mg cada 8 horas por 5 días.
Grupo B . Quinacrina: 6 mg/ Kg de peso corporal distribuidos cada 8 horas por un
período de 5 días.
. Mebendazol: Tabletas de 100 mg. Empresa Laboratorio Farmacéutico “Reinaldo
Gutiérrez”. Ciudad de La Habana. Cuba.
. Quinacrina: Tabletas de 100 mg. Empresa Laboratorio Farmacéutico “Reinaldo
Gutiérrez”. Ciudad de La Habana. Cuba.
II.II.20: Análisis Estadístico.
Los datos fueron almacenados y procesados en el paquete de programas EPIINFO, versión
6. 4 (Centers for Diseases Control and Prevention, Atlanta, GA, USA) en una
microcomputadora Pentium IV.
El número de pacientes a incluir en cada grupo de tratamiento (n) fue
calculado de acuerdo a Armitage P y Berry G (188), suponiendo que la tasa de
curación que se obtendría con el uso de la terapia alternativa seria de un
70% y considerando un 90% de eficacia para el fármaco administrado al
grupo control. La muestra para cada grupo de tratamiento se calculó para
obtener una potencia estadística de 80% y un nivel de confianza de 95% con
lo cual se podría rechazar la hipótesis nula, el medicamento utilizado como
control y el propuesto como alternativa no son equivalentes, en favor de la
hipótesis alternativa, los grupos de tratamiento son equivalentes.
La siguiente ecuación fue utilizada para el cálculo de la muestra necesaria.
Donde:
1: Denota la proporción de individuos curados con la terapéutica estándar.
2: Denota la proporción de individuos curados con la terapéutica bajo
investigación.
Z2= 1.96
Z2ß = 0.842
De acuerdo con este método 122 niños serían necesarios para desarrollar el
proyecto (61 por cada grupo de tratamiento).
Para el análisis de los resultados se emplearon las pruebas de t de Student y
de Probabilidad Exacta de Fisher considerándose un nivel de significación
estadística de alpha = 0,05.
II.II.22: CONSENTIMIENTO DE PARTICIPACIÓN (ANEXO 5).
II.II.23: Tabla de números aleatorios (Anexo 5).
Cuadernos de Recolección de Datos.
Los Cuadernos de Recolección de Datos- 1 (CRD- 1, Anexo 3) y Cuadernos de Recolección
de Datos- 2 (CRD- 2, Anexo 4), utilizados en esta investigación son similares en cada uno
2
de los ECCs. Es por ello que al referirse a cada uno en particular sólo se modifican los
títulos, los medicamentos a utilizar y las reacciones adversas que se esperaban para cada
fármaco. Consecuentemente y por la necesidad de economizar espacio sólo se exponen los
CRD- 1 y CRD- 2 correspondientes al primero de esos Ensayos Clínicos Controlados.
II.III: Ensayo clínico abierto, aleatorio y controlado evaluando Eficacia y Seguridad de
Mebendazol y Tinidazol en niños infectados por G. lamblia.
TERCERO DE TRES ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS EVALUANDO MebendazolII.III.1: Tipo de estudio.
Se realizó un Ensayo Clínico fase III, aleatorizado, abierto y controlado, con dos grupos en
paralelo, en el que se evaluó la eficacia y seguridad de Mebendazol comparado con
Tinidazol, ambos por vía oral, en el tratamiento de niños con edades comprendidas entre los
5 y 15 años infectados por G. lamblia asistentes a la consulta de Parasitología Clínica
Infantil del Instituto de Gastroenterología.
II.III.2: Consideraciones éticas.
El Proyecto fue sometido a la consideración del CRE para la Investigación Clínica del
Instituto de Gastroenterología. Ese órgano lo evaluó y certificó su aprobación desde el punto
de vista ético, científico y metodológico el 18 de Enero de 2004. Adicionalmente, el Proyecto
se sometió a la consideración del Órgano Científico Homólogo del Centro Provincial de
Higiene y Epidemiología de la Provincia de Pinar del Río (CREI).
El proceso de inclusiones llevo a cabo entre los meses de Febrero a Mayo de 2004.
II.III.12: Tratamientos.
El esquema de tratamiento aplicado se describe a continuación:
Grupo A . Mebendazol: 200 mg cada 8 horas por 1 día.
Grupo B . Tinidazol: 50 mg/ Kg de peso corporal. Dosis única.
. Mebendazol: Tabletas de 100 mg. Empresa Laboratorio Farmacéutico “Reinaldo
Gutiérrez”. Ciudad de La Habana. Cuba.
. Tinidazol: Tabletas de 500 mg. Empresa Laboratorio Farmacéutico “Reinaldo Gutiérrez”.
Ciudad de La Habana. Cuba.
II.III.20: Análisis estadístico. Similar a II. II. 20.
II.III.22: Consentimiento de participación (Anexo 5).
II.III.23: Tabla de números aleatorios (Anexo 5).
II.IV: Eficacia y seguridad de Clorhidrato de Cloroquina y Metronidazol en el tratamiento
pacientes pediátricos infectados por G. lamblia.
II.IV.1: Tipo de estudio.
Se realizó un Ensayo Clínico fase III, aleatorizado, abierto y controlado, con dos grupos en
paralelo, en el que se evaluó la eficacia y seguridad de Clorhidrato de Cloroquina
comparado con Metronidazol, ambos por vía oral, en el tratamiento de niños con edades
comprendidas entre los 5 y 15 años infectados por G. lamblia asistentes a la consulta de
Parasitología Clínica Infantil del Instituto de Gastroenterología.
II.IV.2: Consideraciones éticas.
El Proyecto fue sometido a la consideración del CRE para la Investigación Clínica del
Instituto de Gastroenterología. Ese órgano lo evaluó y certificó su aprobación desde el punto
de vista ético, científico y metodológico el 15 de Junio de 2004. Adicionalmente, el Proyecto
se sometió a la consideración del Órgano Científico Homólogo del Centro Provincial de
Higiene y Epidemiología de la Provincia de Matanzas (CREI).
El proceso de inclusiones se llevó a cabo entre los mes de Septiembre de 2004 a Junio de
2005.
II.IV.12: Tratamientos.
El esquema de tratamiento aplicado se describe a continuación:
Grupo A . Clorhidrato de Cloroquina: 10 mg/ Kg de peso corporal distribuidos cada 12
horas por 5 días.
Grupo B . Metronidazol: 15 mg/ Kg de peso corporal en dosis dividida cada 8 horas por
5 días.
. Clorhidrato de Cloroquina: Tabletas de 250 mg, 150 mg Cloroquina base. Empresa
Laboratorio Farmacéutico “Reinaldo Gutiérrez”.
. Metronidazol: Tabletas de 250 mg. Empresa Laboratorio Farmacéutico “Reinaldo
Gutiérrez”.
II.IV.20: Análisis Estadístico. Similar a II.II.20.
II.IV.22: CONSENTIMIENTO DE PARTICIPACIÓN (ANEXO 5).
II.IV.23: Tabla de números aleatorios (Anexo 5).
III.V: Ensayo comparativo de Tinidazol y Nitazoxanida en el tratamiento de la infección por
G. lamblia en niños.
II.V.1: Tipo de estudio.
Se realizó un Ensayo Clínico fase III, aleatorizado, abierto y controlado, con dos grupos en
paralelo, en el que se evaluó la eficacia y seguridad de Nitazoxanida comparada con
Tinidazol, ambos por vía oral, en el tratamiento de niños con edades comprendidas entre los
5 y 15 años asistentes a la consulta de Parasitología Clínica Infantil del Instituto de
Gastroenterología infectados por G. lamblia.
II.V.2: Consideraciones éticas.
El Proyecto fue sometido a la consideración del CRE para la Investigación Clínica del
Instituto de Gastroenterología. Ese órgano lo evaluó y certificó su aprobación desde el punto
de vista ético, científico y metodológico el 26 de Febrero de 2006. Adicionalmente, el
Proyecto se sometió a la consideración de los Órganos Científicos Homólogos de la Vice-
dirección de Parasitología del Instituto de Medicina Tropical “Pedro Kourí” y del Centro
Provincial de Higiene y Epidemiología de la Provincia de Matanzas (CREI). Este ECC
constituyó el TTM de una Maestrante en Parasitología en el Instituto de Medicina Tropical
“Pedro Kourí”.
El proceso de inclusiones se llevó a cabo entre los meses de Abril a Noviembre de 2006.
II.V.12: Tratamientos.
El esquema de tratamiento aplicado se describe a continuación:
Grupo A . Nitazoxanida: 7.5 mg/Kg de peso corporal cada 12 horas por 3 días.
Grupo B . Tinidazol: 50 mg/ Kg de peso corporal. Dosis única.
. Nitazoxanide: Tabletas de 100 mg. Daxon ® Columbia Laboratories, S.A. De C.V.,
México.
. Tinidazole: Tabletas de 500 mg. Pharmaceutical NOVA ARGENTIA- Milano, Italy.
II.V.20: Análisis Estadístico.
Los datos fueron almacenados y procesados en el paquete de programas EPIINFO, versión
6.4 (Centers for Diseases Control and Prevention, Atlanta, GA, USA) en una
microcomputadora Pentium IV.
El número de pacientes a incluir en cada grupo de tratamiento (n) fue
calculado de acuerdo a Armitage P y Berry G (188), suponiendo que la tasa de
curación que se obtendría con el uso de la terapia alternativa sería de un
70% y considerando un 90% de eficacia para el fármaco administrado al
grupo control. La muestra para cada grupo de tratamiento se calculó para
obtener una potencia estadística de 80% y un nivel de confianza de 95% con
lo cual se podría rechazar la hipótesis nula, el medicamento utilizado como
control y el propuesto como alternativa no son equivalentes, en favor de la
hipótesis alternativa, los grupos de tratamiento son equivalentes.
La siguiente ecuación fue utilizada para el cálculo de la muestra necesaria.
Donde:
1: Denota la proporción de individuos curados con la terapéutica estándar.
2: Denota la proporción de individuos curados con la terapéutica bajo
investigación.
Z2= 1.96
Z2ß = 0.842
De acuerdo con este método 118 niños serían necesarios para desarrollar el
proyecto (59 por cada grupo de tratamiento). 48 niños, a criterio de los
investigadores, fueron incluidos adicionalmente por posibles pérdidas en el
desarrollo del estudio. De esta forma 166 niños fueron incluidos, 83 por cada
grupo de tratamiento.
Para el análisis de los resultados se emplearon las pruebas de t de Student y
de Probabilidad Exacta de Fisher considerándose un nivel de significación
estadística de alpha = 0,05.
II.V.22: CONSENTIMIENTO DE PARTICIPACIÓN (ANEXO 5).
II.V.23: Tabla de números aleatorios (Anexo 5).
2
Los Flujogramas de Trabajo de cada uno de los ECCs así como Los Deberes y
responsabilidades de los investigadores participantes en esos estudios se exponen en los
Anexos 6 y 7 respectivamente.
RESULTADOS
CAPÍTULO III. RESULTADOS
III.I. Ensayo aleatorio evaluando Eficacia y Seguridad de Mebendazol y Secnidazol en el
tratamiento de niños infectados por G. lamblia.
PRIMERO DE TRES ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS EVALUANDO Mebendazol
Los 146 niños de ambos sexos (80 niños y 66 niñas) seleccionados para ser
incluidos cumplieron las diferentes etapas del estudio y recibieron,
solamente, la medicación asignada en cada caso de acuerdo a su lugar en la
tabla de números aleatorios. El número que le correspondía a cada niño en
la tabla de números aleatorios identificaba, según diseño previo, la
medicación que se le asignaría. La información relacionada con el proceso
fue incluida en la base de datos y en el análisis estadístico subsiguiente.
Ambos grupos de tratamiento (Tabla 1) fueron similares en términos de edad
y sexo.
La eficacia terapéutica demostrada luego de la utilización de Mebendazol (78,08%, 57/73)
fue ligeramente inferior a la obtenida con Secnidazol (79.45%, 58/73); sin embargo, esa
diferencia no fue estadísticamente significativa (P=0,8396) [odds ratio; 0,92 (intervalo de
confianza (I.C): 0,39- 2,19]. La mayor parte de los padres y/o tutores, en ambos grupos de
tratamiento, refirieron que los niños bajo su custodia presentaron mejoría clínica luego de
recibir la medicación (P=0,8056) [odds ratio; 0,89 (I.C): 0,31- 2,56]. Tabla 2.
Los medicamentos asignados fueron bien tolerados por lo que no hubo necesidad de
retirarlos ni incorporar nuevos fármacos para minimizar las reacciones adversas notificadas
por padres y/o tutores e, incluso, algunos niños de mayor edad. Las reacciones adversas
relacionadas con los medicamentos utilizados se exponen en la Tabla 3.
Las reacciones adversas fueron notificadas con frecuencia significativamente superior entre
el grupo de niños tratados con Mebendazol (P=0,0061) [odds ratio; 3,09 (I.C): 1,26- 7,68]. El
dolor abdominal estuvo representado con frecuencia significativamente superior entre los
niños a los que se les asignó el tratamiento con Mebendazol (27,40% vs. 8,22%) (P=0,0024)
[odds ratio; 4,21 (I.C): 1,46- 12,71]; sin embargo, el sabor metálico fue notificado solamente
entre los niños que recibieron Secnidazol (8,22% vs. 0%).
Otras reacciones adversas fueron notificadas pero en un número reducido de casos y con
frecuencia similar en ambos grupos de tratamiento (P>0,05).
III.II. Ensayo Clínico aleatorizado evaluando Eficacia y Seguridad de Mebendazol y
Quinacrina en el tratamiento de niños con G. lamblia.
SEGUNDO DE TRES ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS EVALUANDO Mebendazol
Los 122 pacientes pediátricos (54 niños y 68 niñas) incluidos cumplieron
satisfactoriamente las diferentes etapas del estudio y los datos emanados
del proceso incorporados en el análisis estadístico final de la investigación.
La información referente a las características demográficas de ambos grupos
de tratamiento se muestra en la Tabla 4. Ambos grupos fueron similares en
términos de edad y sexo.
La eficacia terapéutica demostrada fue similar en ambos grupos de tratamiento (P=0,4874)
[odds ratio; 0,72 (I.C): 0,26- 1,97]; sin embargo, fue ligeramente inferior en el grupo de niños
tratados con Mebendazol [48 de 61 (78,69%)] en comparación con el grupo tratado con
Quinacrina [51 de 61 (83,61%)]. La mayoría de los padres y/o tutores, en ambos grupos de
tratamiento, refirieron que los niños bajo su custodia evidenciaron mejoría clínica luego de
ingerir la medicación (P=0,4718) [odds ratio; 0,71 (I.C): 0,25- 2,00]. (Tabla 5).
Ambos medicamentos fueron bien tolerados y no produjeron reacciones adversas que
obligaran a retirarlos (Tabla 6). De los 122 niños incluidos 72 (59,02%) no presentaron
reacciones adversas; sin embargo, 50 [14 en el grupo tratado con Mebendazol (22,95%) y
36 (59,02%) en el grupo tratado con Quinacrina] informaron al menos una de esas
reacciones adversas (P=0,0000512) [odds ratio; 0,21 (I.C): 0,09- 0,49]. Ninguna de las
reacciones adversas notificadas fue inesperada.
Náuseas, vómitos (P=0,0040) [odds ratio; 0,17 (I.C): 0,04- 0,70] y cefalea (P=0,0023) [odds
ratio; 0,08 (I.C): 0,00- 0,60] fueron notificadas en frecuencia significativamente superior
entre los niños tratados con Quinacrina. La coloración amarillenta de la piel y/o mucosas fue
la reacción adversa más frecuente y sólo se notificó entre los niños que recibieron ese
medicamento.
Las reacciones adversas a los medicamentos fueron ligeras, transitorias y autolimitadas. A
excepción de la coloración amarillenta de la piel y/o mucosas, las reacciones adversas
reportadas tuvieron resolución clínica en las siguientes 48 horas y ninguna de ellas interfirió
en el desarrollo de las actividades diarias del menor.
III.III. Ensayo clínico abierto, aleatorio y controlado evaluando Eficacia y Seguridad de
Mebendazol y Tinidazol en niños infectados por G. lamblia.
TERCERO DE TRES ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS EVALUANDO Mebendazol
Ciento veintidós niños de ambos sexos (59 niñas y 63 niños), con edades
comprendidas entre 5 y 15 años y con peso corporal que oscilaba entre los
18 y 48 kilogramos, fueron incluidos en el estudio. Cada niño recibió el
medicamento que le correspondía según la asignación en la tabla de
números aleatorios y completaron las diferentes etapas de la investigación.
El número de cada niño en la tabla de números aleatorios identificaba, según
diseño previo, la medicación que le correspondía. Los datos colectados
fueron incluidos en el análisis estadístico final. Ambos grupos de tratamiento
(Tabla 7) fueron similares en términos de edad y sexo.
La eficacia terapéutica demostrada luego del empleo de Mebendazol fue de
63,93%, muy inferior a la obtenida con Tinidazol (81,97%). La eficacia
terapéutica fue estadísticamente superior en el grupo de niños tratados con
Tinidazol (P=0,024) [odds ratio; 0,39 (I.C): 0,15- 0,97]. La mayor parte de los
padres y/o tutores refirieron que los niños bajo su custodia presentaron
mejoría clínica luego de ingerir la medicación (Tabla 8), sin embargo, esa
mejoría clínica fue significativamente superior entre los niños tratados con
Tinidazol (P=0,0116) [odds ratio; 0,33 (I.C): 0,12- 0,86].
Ambos medicamentos fueron bien tolerados sin que se notificaran
reacciones adversas que obligaran a retirarlos o agregar otros fármacos para
disminuir el efecto de esas reacciones adversas. Las reacciones adversas
notificadas se exponen en la Tabla 9. De los 122 niños estudiados, 100
(81,97%) no presentaron reacciones adversas luego de la ingestión de los
medicamentos asignados. Sin embargo; 22 (18,03%), 5 entre los tratados
con Mebendazol (8,20%) y 17 (27,87%) entre los tratados con Tinidazol,
notificaron al menos una de esas reacciones indeseables (P=0,0047) [odds
ratio; 0,23 (I.C): 0,07- 0,74].
Ninguna de las reacciones adversas notificadas fue inesperada. El dolor
abdominal se notificó con frecuencia ligeramente superior entre los niños
tratados con Mebendazol, sin embargo, esa diferencia no fue significativa
(P=0,2428) [odds ratio; 2,63 (I.C): 0,43- 20,54]. La pérdida de apetito
(P=0,0001) [odds ratio; 0,05 (I.C): 0,00- 0,39] y el vómito (P=0,0023) [odds
ratio; 0,08 (I.C): 0,00- 0,60] fueron notificados con frecuencia
significativamente superior entre los niños que recibieron tratamiento con
Tinidazol. Las náuseas, por otro lado, se notificaron con frecuencia similar en
ambos grupos de tratamiento (P=0,9399) [odds ratio; 0,19 (I.C): 0,01- 1,73].
El sabor metálico (22,95%) y la cefalea (18,03%), sólo se notificaron entre
los niños que recibieron tratamiento con Tinidazol.
Otras reacciones adversas fueron notificadas pero sólo esporádicamente y
con frecuencia similar entre los dos grupos de tratamiento (P>0,05).
III.IV. Eficacia y Seguridad de Clorhidrato de Cloroquina y Metronidazol en el tratamiento de
pacientes pediátricos infectados por G. lamblia.
122 niños de ambos sexos (70 niños y 52 niñas) con edades comprendidas
entre los 5 y 15 años fueron incluidos en el estudio. Cada niño recibió
solamente el medicamento que le correspondía según su asignación en la
tabla de números aleatorios y todos completaron las diferentes etapas de la
investigación. El número que le correspondía a cada niño en la tabla de
números aleatorios identificaba, según diseño previo, la medicación que le
correspondía. Los datos colectados fueron incluidos en el análisis estadístico
final. Ambos grupos de tratamiento (Tabla 10) fueron similares en términos
de edad y sexo.
La eficacia terapéutica demostrada en el grupo de niños que recibió la
terapéutica experimental fue de 85,25%, ligeramente superior a la obtenida
con la utilización de Metronidazol (73,77%) pero sin diferencia
estadísticamente significativa, (P=0,1163) [odds ratio; 2,05 (I.C): 0,76- 5,63].
La mayor parte de los padres y/o tutores refirieron que los niños bajo su
custodia presentaron mejoría clínica luego de ingerir los medicamentos
asignados en cada caso, sin diferencia estadísticamente entre ambos grupos
de tratamiento (P=0,8169) [odds ratio; 1,11 (I.C): 0,41- 3,03]. (Tabla 11).
Las reacciones adversas notificadas en ambos grupos de tratamiento fueron
ligeras, transitorias y autolimitadas por lo que no hubo necesidad de retirar la
medicación ni incorporar nuevos medicamentos para minimizar el efecto de
esas reacciones.
Las reacciones adversas (Tabla 12) fueron más frecuentes entre los niños
que recibieron tratamiento con Clorhidrato de Cloroquina, sin embargo, esa
frecuencia no fue estadísticamente significativa en relación con el número de
reacciones adversas notificadas entre los niños que recibieron tratamiento
con el medicamento control (P=0,1015) [odds ratio; 1,82 (I.C): 0,83- 4,01].
La coloración amarillenta de la orina (P=0,0001) [odds ratio; 0,09 (I.C): 0,01-
0,43] y el sabor metálico (P=0,0000025) [odds ratio; 0,03 (I.C): 0,00- 0,24]
fueron las reacciones adversas notificadas con frecuencia significativamente
superior entre los niños que recibieron tratamiento con Metronidazol. Sin
embargo, el dolor abdominal (P=0,1139) [odds ratio; 2,92 (I.C): 0,65- 14,74],
los vómitos (P=0,0939) [odds ratio; 5,36 (I.C): 0,58- 125,01], las náuseas
(P=0,6479) [odds ratio; 1,53 (I.C): 0,20- 13,63] y los mareos (P=0,0536)
[odds ratio; 3,13 (I.C): 0,85- 12,57] fueron notificados en frecuencia similar
entre ambos grupos de tratamiento. La cefalea fue la única reacción adversa
notificada con frecuencia significativamente superior entre los niños que
recibieron Clorhidrato de Cloroquina (P=0,0435) [odds ratio; 2,56 (I.C): 0,93-
7,21]. Los episodios de diarrea sólo fueron notificados entre los niños que
recibieron Clorhidrato de Cloroquina.
Otras reacciones adversas fueron notificadas sólo de manera excepcional y
con frecuencia similar en ambos grupos de tratamiento.
III.V. Ensayo comparativo de Tinidazol y Nitazoxanida en el tratamiento de la infección por
G. lamblia en niños.
Las características demográficas de los individuos incluidos en la
investigación se refieren en la Tabla 13. Ambos grupos de tratamiento fueron
similares en términos de edad y sexo.
Ciento sesenta y seis niños cumplieron los criterios de inclusión y fueron
asignados a alguno de los grupos de tratamiento diseñados en el estudio, sin
embargo, 29 de ellos fueron excluidos toda vez que la información
relacionada con ellos contenida en los Cuadernos de Recolección de Datos
estaba incompleta. Once niños asignados al grupo que recibió Nitazoxanida
fueron excluidos: 4 completaron el tratamiento pero no completaron la
entrega de muestras fecales para evaluación parasitológica, 1 presentó rash
cutáneo (esta reacción adversa resolvió espontáneamente sin medicación
alguna) pero la madre decidió retirarse del estudio y 6 se perdieron en el
proceso de seguimiento. Otros 18 niños fueron excluidos del grupo que
recibió tratamiento con Tinidazol: 5 completaron la medicación pero no
trajeron las muestras de heces post- tratamiento para evaluación
parasitológica y 13 se perdieron en el proceso de seguimiento.
Eficacia y seguridad determinado por “Análisis por intención de tratar”
La eficacia terapéutica demostrada luego del empleo de Tinidazol fue de (58/81) 71,60%,
similar a la alcanzada con Nitazoxanida (58/85) 68,23% (P=0,6362) [odds ratio; 0,85 (I.C):
0,42- 1,74]. La mayoría de los padres y/o tutores refirieron que los niños bajo su custodia
evidenciaron mejoría clínica luego de ingerir la medicación asignada en cada caso
(P=0,5823) [odds ratio; 1,20 (I.C): 0,60- 2,40]. (Tabla 14).
Las reacciones adversas notificadas en ambos grupos de tratamiento fueron
ligeras, transitorias y autolimitadas y no obligaron a retirar la medicación en
ninguno de los casos (Tabla 15). La incidencia de esas reacciones fue
significativamente superior en el grupo de niños tratados con Nitazoxanida
32/85 (37,65%) en relación con las notificadas en el grupo de niños tratados
con Tinidazol 14/81 (17,28%) (P=0,0033) [odds ratio; 2,89 (I.C): 1,32- 6,37].
Las reacciones adversas referidas se corresponden con las que
normalmente refieren los fabricantes de ambos productos. La coloración
amarillenta de la orina fue notificada solamente entre el grupo de niños que
recibió Nitazoxanida. Sin embargo, el sabor metálico se notificó solamente
entre los niños que recibieron Tinidazol. Otras reacciones adversas fueron
notificadas pero en frecuencia muy baja y similar en ambos grupos de
tratamiento (P>0,05).
Con el objetivo de economizar espacio en la redacción de este documento
las tablas referidas en cada uno de los ECCs se exponen en el Anexo 8.
DISCUSIÓN GENERAL DEL ESTUDIO
CAPÍTULO IV. DISCUSIÓN GENERAL DEL ESTUDIO
Un estimado publicado en fecha reciente por La Organización Mundial de la
Salud (OMS) evidenció que en el año 2000 las Enfermedades Infecciosas
(EI) fueron responsables del 22% de las muertes y el 27% de los años de
vida potencialmente perdidos en la población mundial y que esas
alteraciones de la salud humana; independientemente de estar
representadas en personas de todas las edades, fueron más frecuentes en
niños, más aún, entre aquellos de edad inferior a cinco años (189).
Diferentes han sido las opiniones que se esgrimen en el intento por explicar
ese fenómeno, sin embargo, ninguna de ellas se ha limitado a relacionarlo
con el hecho conocido de que los individuos más jóvenes de la comunidad
tienen baja prevalencia de Enfermedades no Infecciosas (ENI) sino que han
disertado, con sentido lógico, acerca de que los individuos de menor edad
son más susceptibles a la adquisición de nuevas infecciones por la carencia
de un sistema inmunológico lo suficiente maduro y eficaz para enfrentarlas (190).
Se conoce que en los países con menor desarrollo socioeconómico (en vías
o en desarrollo de acuerdo a la designación actualmente utilizada por La
Organización de las Naciones Unidas, ONU) los gastos por concepto de
compra de medicamentos, en especial aquellos destinados al manejo de las
EI, ascienden a aproximadamente el 30% de los presupuestos nacionales
destinados a la salud. Congruentemente; Baris E y Mcleod K (191), en un
estudio publicado en el año 2000, argumentaron que a partir de la reducción
de los precios como resultado de la liberalización del comercio la importación
de medicamentos en esos países se ha elevado y que ese aspecto, en
teoría, sería beneficioso para muchos de ellos principalmente los que tienen
limitada o nula capacidad logística para producirlos.
La disminución de los precios y el aumento de las importaciones de
medicamentos, si bien incrementaría el número de fármacos disponibles en
la práctica clínica diaria y por ende debía redundar en mejoría en la calidad
de la atención Médico- Estomatológica, sería un reto difícil de afrontar por
esas naciones dada la indiscriminada utilización de los medios de
comunicación que incitarían al empleo de medicamentos muchas veces no
tan beneficiosos para la salud y la limitación del desarrollo local de las
potencialidades científico- productivas en esa rama de las ciencias.
Por otro lado, las opciones terapéuticas disponibles a la hora de enfrentar las
infecciones parasitarias consideradas como de elevado riesgo por la OMS
(Enfermedades del Grupo III) son limitadas aún en la actualidad. La Industria
Farmacéutica (IF) ha sido prolífica en muchos campos de la terapéutica pero
ha ignorado, en gran medida, las enfermedades que matan a millones de
personas en los países con menos ingresos (190).
El desentendimiento relativo de las Grandes Firmas Farmacéuticas (GFF)
por algunas de las EI, en general, y las Enfermedades Parasitarias (EP), en
particular, se relaciona con diferentes factores; entre los que podemos citar:
1- las decisiones, en lo que a inversiones se refiere, se basan en la
posibilidad final de ganancias y los países pobres (los más afectados por las
EI) no son confiables en ese aspecto, 2- el proceso de investigación y
desarrollo de nuevos productos es costoso y riesgoso y 3- los requerimientos
regulatorios favorecen el mercado seguro. Adicionalmente, las GFF operan
como cualquiera de las Industrias Privadas (IP), sin ninguna función social
específica (no se interesan por lo que no reporte ganancia) (192).
G. lamblia es considerado el protozoo intestinal más común por lo que la
discusión relacionada con la elección de la terapéutica más eficaz para su
tratamiento, tanto en niños como adultos, es tema de vital importancia en la
práctica clínica diaria y en la docencia de pre y post- graduación a escala
internacional (193,194).
Existen diferentes medicamentos con eficacia y seguridad variable en el
tratamiento de ese microorganismo, sin embargo, ninguno de ellos es capaz,
por si solo, de satisfacer las expectativas en todos los casos (17). Estudios
recientes, referidos en un trabajo publicado en el año 2001 por Upcroft P y
Upcroft J, indican que 3000 millones de seres humanos corren el riesgo de
infectarse por G. lamblia ya que viven en sitios donde la prevalencia de ese
parásito es de alrededor del 30% y que 1000 millones de nuevas infecciones
aparecen cada año contribuyendo, de forma directa, a los 2,5 millones de
muertes por enfermedades diarreicas notificadas entre personas de
cualquier edad y área geográfica en ese lapso de tiempo (195).
La carencia, hasta la fecha, de vacunas eficaces y seguras hace que la
prevención y el control de la infección por G. lamblia se mantengan, como en
el pasado, a partir del estricto cuidado de las medidas de higiene personal y
comunitaria y el empleo de medicamentos antiparasitarios (7,196). Es por ello
que la terapéutica medicamentosa es pilar esencial en el manejo de esa
parasitosis tanto en países desarrollados como en países con menor
desarrollo socioeconómico (17,20,191,193).
Los compuestos 5- nitroimidazólicos han sido, con mucho, los fármacos más
utilizados para el tratamiento de la infección por G. lamblia dada las
elevadas tasas de curación notificadas, el bajo costo de producción y la
facilidad con que pueden ser adquiridos (10), sin embargo, la frecuente
aparición de fallas terapéuticas con esos y otros medicamentos
antigiardiósicos (37,38,39) y la resistencia creada por diferentes cepas del
parásito demostrada incluso a escala de laboratorio (40,41) han desatado el
interés de la comunidad científica en la búsqueda de nuevas alternativas de
tratamiento o, al menos, la demostración de efectividad contra ese parásito
de medicamentos que hasta la fecha eran utilizados para el enfrentamiento
de otras infecciones parasitarias o entidades clínicas.
Desde inicio de los años sesenta Mebendazol ha sido ampliamente utilizado
como agente antihelmíntico en medicina humana y veterinaria y como
agente antifúngico en la agricultura (42). Adicionalmente, se conoce la pobre
capacidad de absorción de ese producto a nivel del intestino delgado, la
escasa frecuencia con la que se notifican reacciones adversas luego de su
empleo y su amplio espectro de acción contra helmintos, aún en dosis única (54).
Esas observaciones, unidas a que Mebendazol no tiene acción sobre la
microbiota local del intestino (197) y la notificación anecdótica de su eficacia
contra G. lamblia hecha por Hutchison JC et al., en 1975 (198), estimuló el
desarrollo de investigaciones con las que se pretendía evaluar la veracidad
de tal planteamiento.
En el estudio conducido por Hutchison JC et al., (198) se evaluó la eficacia y
seguridad de Mebendazol en un grupo de pacientes infectados por
nematodos intestinales transmitidos por el suelo (geohelmintos) y,
accidentalmente, los autores descubrieron que algunos de esos individuos
que estaban coinfectados por G. lamblia negativizaron ese parásito luego de
ingerir la medicación.
Comprobar la veracidad de ese estudio ha sido, uno de los objetivos
primarios de algunos de los Ensayos Clínicos Controlados (ECCs) que se
exponen en la presente investigación pues; de ser cierto, se dispondría de
un medicamento accesible, de producción generalizada en el planeta, con el
que se notifican escasas y/o ligeras reacciones adversas y con el que,
además de curar las infecciones helmínticas comunes, se curarían gran
cantidad de casos coinfectados por G. lamblia. El impacto sería altamente
positivo en la práctica clínica diaria, sobre todo, en áreas geográficas donde
las poliparasitosis son frecuentes y la ingesta de varios medicamentos se
hace difícil debido a las diferencias socio- económicas imperantes.
Mebendazol podría utilizarse en casos en los que la terapéutica
convencional fuese insuficiente ya fuera por alergias, por resistencia del
microorganismo o, simplemente, en los que la comunidad rechazara su
utilización por intolerancia a las reacciones adversas consecuentes con su
ingestión.
Ya se ha hecho referencia a los estudios, in- vitro, que fueron diseñados y
demostraron la eficacia de Mebendazol en esa indicación médica (42-48).
Todos coincidieron en que Mebendazol afectaba el crecimiento de los
trafozoítos, inducía la separación del parásito del tubo de ensayo y
distorsionaba su estructura general, esencialmente, su disco adhesivo a
partir de la acción antimicrotubular que poseía. Dentro de esos trabajos se
destacó el conducido por Edlind TD et al., (43) quienes demostraron que
Mebendazol era entre 30 a 50 veces más activo que Metronidazol y entre 4 a
40 veces más activo que Quinacrina en su acción contra G. lamblia aspecto
altamente llamativo dado que son dos de los medicamentos considerados,
hasta la fecha, como estándares de oro en el tratamiento de la parasitosis.
La experiencia clínica antes del desarrollo de los estudios expuestos en el
presente documento era limitada, contradictoria y se limitaba a notificaciones
de casos lo cual redundaba en marcada variabilidad de los resultados,
probablemente, por no existir uniformidad en la dosis a administrar por la no
existencia de ECCs adecuadamente diseñados que avalasen esa novedosa
indicación.
La primera notificación en la que se evidenció la posible utilidad de
Mebendazol en individuos infectados por G. lamblia luego de la observación
anecdótica referida por Hutchison JC et al., en 1975 (198), fue publicada 13
años más tarde por Al- Waili NS et al. (52), en 1988. Ese estudio incluyó 40
pacientes (niños y adultos de ambos sexos) de entre 2 y 32 años (media:
10,2) de edad de los cuales 18 estaban poliparasitados. La dosis utilizada
fue de 200 mg tres veces al día por un día y se notificó una eficacia
terapéutica de 95%. En consecuencia los autores no dudaron en
recomendar Mebendazol a esa dosis como alternativa viable ante
infecciones por ese flagelado.
La alegría relacionada con esos resultados no duró mucho tiempo ya que un
año más tarde otro grupo de trabajo publicó, en la misma revista, resultados
totalmente contrarios. Gascon J et al. (49), trataron 14 pacientes adultos con
la dosis recomendada previamente y 9 con Metronidazol 250 mg cada 8
horas por 7 días y notificaron que solo 2 (14,29%) de los 14 individuos
tratados con Mebendazol negativizaron el parásito en heces en comparación
con el 100% reportado entre los que recibieron Metronidazol. Los autores
concluyeron que su experiencia con Mebendazol, a esa dosis, no fue
satisfactoria pero sugirieron, considerando la experiencia in- vitro
acumulada, que tal vez dosis superiores podrían redundar en una eficacia
terapéutica más alentadora.
Siete años más tarde Bulut BU et al. (51) condujeron un estudio en niños en el
que administraron Mebendazol, en un grupo, 100 mg diarios por un día y en
el otro, 100 mg diarios por 7 días y obtuvieron tasas de curación de 41,7% y
58,3% respectivamente. A partir de esos resultados los autores coincidieron
con el planteamiento hecho por Gascon J et al. (49) previamente en relación
con la posibilidad de obtener eficacia terapéutica superior administrando
dosis superiores de Mebendazol.
En México, Rodríguez- García R et al. (54), en 1999, evaluaron nuevamente la
eficacia y seguridad de Mebendazol en el tratamiento de niños infectados
por G. lamblia. En ese estudio se incluyeron 82 niños de entre 4 y 12 años
de edad quienes fueron divididos en dos grupos de 41 integrantes cada uno
y se administró, a uno de ellos, Mebendazol 100 mg cada 12 horas por 3
días, y al otro Nitazoxanida en dosis similar. La eficacia terapéutica fue
similar en ambos grupos de tratamiento, 80,4% y 78% respectivamente.
Considerando esos antecedentes se condujo un primer Ensayo Clínico (EC)
cubano fase III, aleatorizado, abierto y controlado, con dos grupos en
paralelo, en el que se evaluó la eficacia y seguridad de Mebendazol (200 mg
cada 8 horas por tres días, grupo estudio) o Secnidazol (30 mg/kg de peso
corporal en dosis única, grupo control), ambos por vía oral, en el tratamiento
de niños con edades comprendidas entre los 5 y 15 años infectados por G.
lamblia (199).
Esa investigación (Primero de los ECCs referidos en este documento
evaluando Mebendazol) evidenció que Mebendazol tuvo una eficacia similar
a la obtenida con una dosis de Secnidazol (78,08% y 79.45%
respectivamente), por lo que se avalaba su uso en esa parasitosis al ser su
eficacia comparable con un fármaco que, hasta la fecha, es considerado de
primera línea en esa indicación médica.
La eficacia terapéutica demostrada luego del empleo de Mebendazol fue
similar a la notificada en México por Rodríguez- García R et al. (54), en 1999,
a pesar de que la dosis utilizada por esos investigadores fue inferior a la
utilizada en el estudio cubano (199). In- vitro ese resultado queda totalmente
avalado a partir de los resultados obtenidos por Edlind TD et al., (43) en 1990,
quienes demostraron que el efecto nocivo de Mebendazol sobre G. lamblia
se iniciaba a las 3 horas de la exposición pero su pico máximo de acción no
se producía hasta pasadas, aproximadamente, 36 horas de ese contacto
inicial.
Por otro lado la eficacia terapéutica demostrada con el empleo de
Secnidazol (79,45%) fue inferior al 91,3% notificado por Cimerman B et al., (200) en 1997, el 98% notificado por Di prisco MC et al., en el año 2000 (201) o el
100% notificado por Rastegar- Lari A y Salek- Moghaddam A (202) en 1996.
Una posible explicación a ese hallazgo podría relacionarse con la mayor
probabilidad de detección del parásito en las muestras post- tratamiento en
el ECC cubano al utilizarse siempre tres muestras de heces y cada una de
ellas estudiarla no solo con el examen directo con lugol y eosina (185) sino
también utilizando la técnica de concentración de Ritchie (186). Otra probable
explicación estaría relacionada con la posibilidad de diferencias entre las
cepas de G. lamblia presentes en cada caso ya que se conoce que clones
diferentes muestran susceptibilidades variables a la acción de los diferentes
medicamentos antigiardiósicos actualmente en uso a escala internacional (203).
La mejoría clínica referida por padres y/o tutores e incluso, los propios niños
de mayor edad se relacionó, en opinión de los investigadores, no solo a la
curación parasitológica real sino, posiblemente, a la reducción de la carga
parasitaria y/o el efecto antiinflamatorio secundario de los medicamentos
utilizados en el estudio o ambos (17).
La existencia de fallas terapéuticas que en realidad se correspondiesen con
reinfecciones se minimizó en esta y el resto de las investigaciones referidas
en este documento a partir del examen de las muestras para comprobación
de cura parasitológica en los días terceros, quintos y séptimos posteriores al
tratamiento asignado en cada caso, o sea, considerando que el período
prepatente de esa parasitosis se ha fijado en 12 días (12).
Las reacciones adversas notificadas en este Ensayo Clínico Controlado
(ECC) fueron ligeras, transitorias y autolimitadas por lo que no fue necesario
retirar la medicación asignada en cada caso ni la incorporación de nuevos
medicamentos para reducir el efecto de esas reacciones. Entre los niños
tratados con Mebendazol las notificaciones de reacciones adversas se
produjeron con frecuencias significativamente superiores que entre los que
recibieron Secnidazol lo cual es lógico si se considera que ese último
medicamento se administró en dosis única. En general los derivados
benzimidazólicos (Mebendazol y Albendazol) son bien tolerados por la
comunidad y es excepcional la aparición de reacciones adversas
consideradas como serias o severas (204,205).
En el caso de Secnidazol una revisión minuciosa sobre el tema realizada por
Gillis JC et al. (206), en 1996, evidenció que las reacciones adversas
relacionadas con ese medicamento solo se notifican de manera esporádica y
eran similares a las notificadas con otros 5- nitroimidazólicos siendo las más
frecuentes el sabor metálico y las nauseas.
El dolor abdominal es uno de los síntomas que con mayor frecuencia se
notifica entre individuos tratados con Mebendazol. En ese sentido Grover JK
et al. (207), en un trabajo de revisión, en el cual evaluó la eficacia y seguridad
de ese medicamento al ser utilizado en infecciones helmínticas, evidenció
que fueron los dolores abdominales y las nauseas las reacciones adversas
mayormente notificadas en la serie de estudios revisados por él. Otro
estudio, publicado en 1997 por Rafi S et al. (208), sugirió que Mebendazol era
un medicamento seguro y que, en su serie de casos, las diarreas ligeras
fueron las únicas reacciones adversas presentes.
Secnidazol, por su parte, es un medicamento seguro con el que solo se
notifican reacciones adversas ligeras, transitorias y poco frecuentes (12,15,17,18,20). Un estudio publicado en el año 2003 por Girginkardeayler N et al., (209) en el que utilizaron una dosis de Secnidazol similar a la del ECC cubano
evidenció la nula aparición de reacciones adversas luego de su empleo. De
igual forma Gillis JC et al. (206), refieren que son esporádicas y ligeras las
reacciones adversas relacionadas con ese medicamento.
Una posible debilidad del ECC cubano (se incluye en este comentario todos
los ECCs que se describen en el presente documento) radicaría en que tanto
los padres y/o tutores de cada niño como los investigadores conocían el
medicamento asignado en cada caso, sin embargo, esa debilidad no
redundó en modificación intencionada de los resultados debido a que los
informes de laboratorio en los que se hacía referencia sobre quien curó
parasitológicamente, o quien no lo hizo, eran suministrados por personal
técnico que no conocía la medicación asignada a cada niño y que en su
labor diaria no solo debía examinar las muestras de heces de los niños
incluídos en cada ECC sino las muestras que normalmente se reciben de los
pacientes atendidos en la institución.
A modo de comentario del primer ECC evaluando Mebendazol
A partir de los resultados obtenidos (199) se concluyó que: Mebendazol en
dosis de 200 mg cada 8 horas por 3 días es efectivo y seguro en el
tratamiento de infecciones por G. lamblia en niños de entre 5 y 15 años de
edad y, por consiguiente, podría ser utilizado como medicamento alternativo
en casos en que los medicamentos de primera línea no pudieran utilizarse
ya fuera por alergias, por resistencia o, simplemente, porque rechazaran su
utilización por intolerancia a las reacciones adversas.
Si se considera la eficacia probada de Mebendazol en el tratamiento de las
helmintosis transmitidas por el suelo y la eficacia demostrada en el primer
ECC cubano contra G. lamblia y valoráramos entre el uso de ese
medicamento o el uso de dos o más medicamentos diferentes en el
tratamiento de las infecciones mixtas, con la posibilidad de aparición de
reacciones adversas, la mayor demora en el período de tratamiento y las
incomodidades lógicas que esto pudiera condicionar, sería acertada la
selección de tratamientos en los que un sólo fármaco eliminara todos los
parásitos existentes. No sería necesario entonces un segundo producto para
la curación del proceso infeccioso mixto y, por ende, la tolerancia de los
menores al tratamiento antiparasitario sería mayor.
Algunos grupos de trabajo intentaron evaluar la eficacia y seguridad de
Mebendazol por un período de tiempo mayor en busca de una posible
elevación de su eficacia terapéutica. En ese sentido una investigación
realizada por di Martino L et al. (50), en 1991, utilizando el medicamento (200
mg cada 8 horas por 5 días) evidencio nula acción de Mebendazol contra
ese protozoo. Por otro lado, otro estudio publicado por Al- Waili NS et al (53)
un año más tarde, en el que utilizaron igual dosis en 23 niños de entre 3 y 13
años de edad notificó una eficacia de 91,3%. Ambas investigaciones fueron
pobres y discutibles en cuanto a diseño y por ende de limitada confiabilidad
y/o reproducibilidad.
Sadjjadi SM et al (197), en el año 2001, evaluaron nuevamente la eficacia y
seguridad de Mebendazol en infecciones por G. lamblia. Ese estudio, con
mayor rigor científico, incluyó 100 niños de entre 7 y 12 años de edad
divididos en dos grupos de 50 menores cada uno a quienes se les administró
aleatoriamente; Mebendazol en igual dosis que la utilizada por di Martino L
et al. (50) y Al- Waili NS et al (53) previamente o Metronidazol en dosis estándar
(15 mg/Kg de peso corporal distribuidos cada 8 horas por 7 días). La eficacia
terapéutica notificada fue de 86% y 90% respectivamente sin diferencia
estadísticamente significativa.
A partir de esos estudios un nuevo ECC cubano fue conducido (210) (Segundo
de los trabajos referidos en este documento evaluando Mebendazol) esta
vez utilizando un grupo estudio conformado por 61 niños de ambos sexos
que recibieron Mebendazol en dosis similar a la estudiada por di Martino L et
al. (50), Al- Waili NS et al ., (53) y Sadjjadi SM et al., (197) y otro grupo
representado por 61 niños de ambos sexos que recibieron Quinacrina
(6mg/Kg de peso corporal distribuidos cada 8 horas por 5 días). La eficacia
terapéutica luego de recibir los tratamientos asignados fue de 78,69% y
83,61% respectivamente sin diferencia estadísticamente significativa.
Ese resultado nuevamente evidenciaba la utilidad de Mebendazol en esa
novedosa indicación toda vez que la eficacia notificada con su empleo era
similar a la notificada en el grupo de niños que recibió Quinacrina
medicamento que es, aún en la actualidad e independientemente a lo
frecuente de las reacciones adversas que aparecen luego de su ingestión,
considerado de primera línea en el tratamiento de esa parasitosis (17,20).
La eficacia terapéutica demostrada con el empleo de Mebendazol (78,69%)
fue inferior a la notificada por Al- Waili NS et al ., (53) (91,3%), o por Sadjjadi
SM et al ., (197) (86%) y al igual que en el primero de los ensayos referidos en
este documento las posibles explicaciones a ese fenómeno estarían
relacionadas con la mayor probabilidad de detección del parásito en las
muestras post- tratamiento y la posibilidad de que existiesen diferencias
entre las cepas del parásito presentes en cada caso ya que se conoce que
clones diferentes muestran susceptibilidades variables a la acción de los
diferentes medicamentos antigiardiósicos (203).
Quinacrina es un medicamento que ha sido ampliamente utilizado en la
práctica médica a escala global en el tratamiento de las infecciones
malaricas y por G. lamblia, si embargo, ha sido desplazado de estas
indicaciones por Clorhidrato de Cloroquina y Metronidazol respectivamente (20).
Contrariamente a lo esperado, Quinacrina mostró eficacia terapéutica inferior
a la referida por otros autores. Wolfe MS; en un artículo de revisión en el
cual hizo una extensa valoración de diferentes publicaciones médicas
relacionadas con ese medicamento planteó que Quinacrina era,
independientemente de la frecuente aparición de reacciones adversas tras
su empleo, el medicamento antigiardiósico más eficaz (211) debido a que las
tasas de curación siempre superaban el 90%. Ese medicamento posee
ventaja sobre otros antigiardiósicos de uso común debido a que su absorción
no se ve interferida por los procesos diarreicos (20) y a que tiene acción letal,
incluso, sobre los quistes del parásito (212).
Ya se hizo referencia con anterioridad a la mejoría clínica referida por la
mayoría de los padres y/o tutores e incluso, los niños de mayor edad, luego
de la ingestión de los medicamentos incluidos en la investigación. Ese
fenómeno se relacionó no solo al hecho de que se lograra curación
parasitológica real sino, posiblemente, a la reducción de la carga parasitaria
en cada caso (17,128).
Ambos medicamentos fueron bien tolerados (las reacciones adversas fueron
catalogadas como ligeras en todos los casos) por lo que en ninguno de los
niños fue necesario retirar la medicación asignada o incluir fármacos
adicionales para disminuir o eliminar las reacciones adversas consecuentes
con su empleo.
Las reacciones adversas, independientemente de ser ligeras, transitorias,
autolimitadas y no interferir en las actividades diarias del menor en ambos
grupos de tratamiento, fueron significativamente más frecuentes en el grupo
de niños tratados con Quinacrina. Las nauseas, los vómitos y la cefalea se
notificaron con frecuencia significativamente superior entre los niños que
recibieron ese medicamento. Por otro lado, la coloración amarillenta de la
piel y/o mucosas solo se notificó entre niños que recibieron Quinacrina.
Esas reacciones adversas eran esperadas ya que son las que se notifican
consistentemente tras el empleo de Quinacrina en esta u otras indicaciones
médicas (163,164). Independientemente de la eficacia terapéutica demostrada
por Quinacrina, la frecuente aparición de esos efectos indeseables ha traído
aparejado una disminución drástica de su empleo, así como el cese de su
producción en algunos países, incluido los Estados Unidos de Norteamérica (20).
Mebendazol, a pesar de haber sido utilizado por un período de 5 días, fue
bien tolerado. Una posible explicación a este fenómeno ya se ha referido con
anterioridad y estaría relacionada con la mínima absorción en la mucosa
intestinal de ese medicamento (no más del 20% de la dosis oral) incluso
luego de comidas ricas en grasa (199,207,208,213).
El valor de esta investigación se ve incrementado ante la evidencia de que,
en muchos países, debido a la carencia de información y de acceso a la
literatura médica de mayor rigor científico Mebendazol no es considerado
siquiera como una posible alternativa en el tratamiento de niños infectados
por G. lamblia.
Existen otros estudios (49-54,197,199), la mayor parte de ellos notificaciones de
casos, en los que se evalúa la eficacia de Mebendazol en individuos
infectados por G. lamblia, sin embargo, es este el único en el que se utiliza
como grupo control Quinacrina y por ende actualizamos la información
referente a ese medicamento en niños cubanos infectados por ese protozoo.
A modo de comentario del segundo ECC evaluando Mebendazol
Con la información obtenida en el segundo EC cubano (210), ¿que evidencias
resultan de la utilización de Mebendazol en niños infectados por G. lamblia?
Claramente ese nuevo ECC (210), al igual que el primero (199), avala la
utilización de Mebendazol como medicamento alternativo en el tratamiento
de niños con edades comprendidas entre los 5 y 15 años infectados por ese
protozoo cuando: (a) los medicamentos considerados como de primera línea
han fallado ya sea por resistencia del parásito o por intolerancia secundaria
a la aparición de fenómenos alérgicos o de reacciones adversas, (b) en
áreas geográficas donde esta parasitosis y otras infecciones sensibles
(nemátodos intestinales) sean frecuentes, y (c) posiblemente, como terapia
combinada con otros antigiardiósicos en casos reincidentes en busca de
elevar la probabilidad de curación.
Considerando que el medicamento antiparasitario ideal debe: 1- ser 100%
eficaz, 2- ser fácil de administrar, 3- lograr su acción en dosis única, 4- tener
bajo costo de producción, 5- ser accesible, 6- no condicionar o inducir solo
limitadas reacciones adversas, Mebendazol no debe ser aconsejado como
medicamento de primera elección a la hora de tratar esa infección
parasitaria. Sin embargo, podría ser considerado como una excelente
alternativa en casos de fallas con los fármacos comúnmente utilizados en la
práctica clínica diaria. En el estudio cubano, al menos, fue tan efectivo como
Quinacrina.
Una nueva interrogante emerge de los resultados hasta ahora expuestos:
¿Por qué aumentando la duración del tratamiento con Mebendazol hasta 5
días no se logró aumentar la eficacia terapéutica?
La respuesta a esa interrogante puede encontrarse en un estudio publicado
en 1990 por Edlind TD et al., (43). En esa investigación, in- vitro, los autores
demostraron que Mebendazol poseía un potente efecto sobre la estructura
morfológica de G. lamblia que se inicia aproximadamente 3 horas luego del
contacto inicial y que este efecto se hacía máximo aproximadamente a las
36 horas del contacto. En ese momento ya casi la totalidad de los trofozoítos
del parásito asumían apariencia grotesca y se hacía casi imposible
reconocer los elementos de su estructura original. Adicionalmente; esos
autores probaron, como otros (42,44-48), que Mebendazol disminuía la
capacidad de adhesión del parásito al tubo de ensayo y que esos efectos no
se hacían mayores pasadas 36 horas del contacto inicial.
Finalmente una nueva evidencia emergía de esos resultados. El empleo de
Mebendazol utilizado en dosis de 200 mg cada 8 horas por períodos de 3 y 5
días tendría eficacia terapéutica similar y por ende se preferiría su empleo
como medicamento alternativo en regimenes por 3 días con los que se logra
buena eficacia terapéutica disminuyendo el tiempo de ingestión del
medicamento hecho que redundaría en menor gasto monetario para el
paciente, en particular, y el Sistema de Salud Pública, en general.
Lo resultados in- vitro (42-48), expuestos con anterioridad justificarían el
porque la eficacia de Mebendazol contra G. lamblia in- vivo por un período
de tratamiento de 3 días (Primero de los ECCs) (199) no se incrementaba al
aumentar la duración del mismo hasta los 5 días (Segundo de los ECCs) (210).
Ya se ha hecho referencia a los trabajos publicados por Al- Waili NS et al. (52)
y Gascon J et al. (49) en los que, utilizando Mebendazol 200 mg cada 8 horas
por un día, obtuvieron eficacias terapéuticas de 95% y 14,29%
respectivamente. Esos resultados, divergentes por si solos, se
correspondieron con notificaciones de casos y no con diseños
experimentales tipo ECC por lo que poseían pocas probabilidades de ser
reproducidos y, más aún, su confiabilidad era muy limitada.
Como idea, sin embargo, fueron excelentes toda vez que si se demostraba
la utilidad de ese fármaco a esa dosis estaríamos ante un medicamento que
eliminaría no solo helmintos intestinales comunes a la hora de implementar
programas masivos de desparasitación a escala comunitaria sino que,
adicionalmente, estaríamos eliminando gran cantidad de posibles
infecciones coexistentes por G. lamblia.
En concordancia con ello un nuevo ECC cubano evaluando Mebendazol fue
conducido (Tercero de los trabajos referidos evaluando Mebendazol) (214).
Ese tercer estudio evaluó la eficacia y seguridad de Mebendazol en dosis
similar a la referida por Al- Waili NS et al. (52) y Gascón J et al. (49) y comparó
los resultados con los que se obtuvieron en un grupo de niños que recibieron
Tinidazol 50 mg/kg de peso corporal en dosis única.
Tinidazol tuvo una eficacia significativamente superior a Mebendazol,
81,97% y 63,93% respectivamente. Independientemente de la elevada
eficacia notificada por Al- Waili NS et al. (52) (95%) los resultados del ECC
cubano no avalan el uso de Mebendazol, en esa dosis, en niños infectados
por G. lamblia al menos no como primera elección, se prefiere el régimen de
3 días referido previamente en el primero de los ECCs conducidos en el país (199) debido a que demostró que Mebendazol poseía eficacia terapéutica
similar a la demostrada en los grupos de niños tratados con Secnidazol,
Quinacrina y Tinidazol.
Contrariamente a lo esperado Tinidazol presentó eficacia terapéutica inferior
a la notificada previamente por diferentes autores a escala internacional. En
ese sentido, Pengsaa K et al., (215) en un estudio publicado en 1999 y Nigam
P et al., (216), en otro similar en 1991, en los que utilizaron dosis de Tinidazol
igual a la utilizada en el tercer ECC cubano obtuvieron eficacias terapéuticas
de 96,1% y 97,5% respectivamente. Otro estudio cubano publicado en el año
2003 por Mendoza D et al., (217), al igual que en el último ECC cubano,
evidenció que la eficacia terapéutica de Tinidazol fue inferior a lo esperado
(72%).
La mejoría clínica notificada fue significativamente superior entre los niños
tratados con Tinidazol aspecto totalmente lógico si consideramos la
evidencia in- vitro de que Mebendazol necesita, para alcanzar su pico
máximo de acción terapéutica, 36 horas de interacción con el parásito (43).
Las reacciones adversas notificadas entre los niños tratados con
Mebendazol fueron ligeras, transitorias y autolimitadas y ocurrieron en
frecuencia similar a lo reportado en la literatura científica nacional e
internacional (51-54,197,199,210). No se notificaron reacciones adversas
inesperadas ni hubo necesidad de interrumpir la medicación o incluir nuevos
fármacos para minimizar el efecto de esas reacciones adversas.
En el caso de Tinidazol las reacciones adversas fueron también ligeras,
transitorias y autolimitadas pero fueron notificadas en frecuencia mayor que
lo evidenciado en un estudio multicentrico internacional conducido por Apte
W y Packard RS en 1978 (218). Ese artículo, considerado como una referencia
obligada para todos los investigadores que abordan la temática, evaluó la
seguridad de Tinidazol en 1517 individuos (859 mujeres con Trichomoniasis,
74 pacientes pediátricos con Giardiasis, 502 mujeres adultas con amebiasis
intestinal y 82 adultos con absceso amebiano confirmado) y evidenció que
solo 143 (9,4%) de ellos experimentaron al menos una reacción adversa
relacionada con la ingestión de ese medicamento. En ese estudio las
nauseas (3,6%), el dolor abdominal (2,4%), los vómitos (1,7%), la anorexia
(1,3%), la constipación (1,2%), la cefalea (0,9%) y la sequedad de los labios
(0,6%) fueron las reacciones adversas mayormente notificadas.
Gazder AJ y Banerjee M (140), en un Ensayo Clínico aleatorio, abierto y
controlado en el cual compararon la eficacia y seguridad de Tinidazol y
Metronidazol en niños infectados por G. lamblia notificaron que entre los
menores tratados con Tinidazol el sabor metálico, las nauseas, los vómitos y
la cefalea fueron las reacciones adversas mayormente representadas. De
igual forma un excelente trabajo de revisión, publicado en el año 2003 por Ali
SA et al., (219) en el que los autores hacen una caracterización pormenorizada
de la infección por G. lamblia confirmó, al igual que los estudios
mencionados anteriormente, que esas reacciones adversas eran las más
comúnmente notificadas luego de la utilización de Tinidazol. Fung HB y
Doan TL (220), por otro lado, en otro estudio de revisión publicado en el año
2005 en el cual refirieron información relevante publicada durante ese
período de tiempo en tres buscadores de reconocido prestigio a escala
internacional (MEDLINE, Lowa Drug Information Service e International
Pharmaceutical Abstracts) encontraron que el sabor metálico, las nauseas,
el dolor abdominal, la anorexia y el vómito fueron las reacciones adversas
mayormente notificadas.
En el tercer ECC cubano, independientemente de que esas reacciones
adversas fueron más frecuentes que en las investigaciones expuestas,
ambos medicamentos fueron seguros y bien aceptados ya que las
reacciones adversas fueron catalogadas siempre como ligeras.
En general Mebendazol es mejor tolerado que Tinidazol. Una posible
explicación a ese fenómeno podría relacionarse con lo limitado del proceso
de absorción a nivel intestinal del primero (17,197). La complacencia fue buena
en ambos grupos de tratamiento lo cual, posiblemente, estaría relacionado
con la utilización de los fármacos por solo un día.
Ya se ha referido el trabajo de Edlind TD et al., (43) en el que demostró que el
efecto nocivo de Mebendazol in- vitro se iniciaba aproximadamente a las 3
horas de exposición al parásito y se hacía máximo a las 36 horas. Con esa
observación quedaría justificada la baja eficacia terapéutica obtenida en el
Tercer ECC cubano (214) y la relativamente buena eficacia reportada al ser
utilizado por 3 (199) ó 5 días (210).
A modo integración de los resultados obtenidos una vez concluidos los tres
ECCs cubanos evaluando Mebendazol
¿Que nuevas evidencias resultan luego de concluidos los tres ECCs
cubanos en los que se utilizó Mebendazol?
Mebendazol (200 mg cada 8 horas por un período de 3 días) (199) se presenta
como una alternativa adecuada en el tratamiento de niños de entre 5 y 15
años de edad infectados por G. lamblia, especialmente, en aquellos entre los
que los medicamentos de primera línea hayan fallado, bien sea por que no
fueron eficaces o porque las reacciones adversas que aparecieron con su
empleo obligaron a retirarlas, y en los casos de infecciones mixtas con
helmintos intestinales, dada la probada eficacia de Mebendazol contra ese
grupo de parásitos. Adicionalmente, la eficacia terapéutica obtenida al utilizar
Mebendazol por 1 día (63,93%) (214), no sería del todo rechazable toda vez
que, en zonas donde se estén aplicando tratamientos masivos periódicos de
lucha contra infecciones helmínticas transmitidas por el suelo tendría un
efecto positivo al reducir, adicionalmente, el número de individuos
coinfectados por G. lamblia.
Clorhidrato de Cloroquina
Ampliamente reconocido por su eficacia en el tratamiento de las infecciones
palúdicas, amebianas y como medicamento antiinflamatorio en el manejo de
individuos con Artritis Reumatoidea y Lupus Eritematoso Sistémico (221)
Clorhidrato de Cloroquina ha sido evaluado como posible medicamento
alterativo en el tratamiento de infecciones por G. lamblia.
Dos estudios in- vitro, conducidos por Gordts B et al., y Baveja UK et al.,
demostraron la actividad farmacológica de ese medicamento contra G.
lamblia. El primero de ellos, publicado en 1985 (55), evaluó la actividad de
seis drogas contra 25 aislamientos del parásito y demostró que más del 50%
de esos aislamientos resultaron sensibles a Clorhidrato de Cloroquina, sin
embargo, Tinidazol y Metronidazol tuvieron un efecto giardicida superior. El
segundo, publicado en 1998 (56), demostró nuevamente la actividad del
medicamento ante ese protozoo refiriéndose, como posible mecanismo de
acción, su interferencia con el proceso de adhesión parasitaria y
consecuentemente la incapacidad del parásito de colonizar la superficie
mucosa del intestino delgado (17,20,23). En ese segundo estudio, al igual que en
el primero, la actividad lítica de metronidazol sobre los trofozoítos de G.
lamblia fue superior.
Previamente en Cuba, en la década de los años cuarenta y cincuenta, se
publicaron algunos artículos científicos que, si bien no se correspondieron
con diseños tipo ECC, hacían clara alusión a la posible actividad giardicida
de Clorhidrato de Cloroquina y sugerían que ese medicamento lograba la
curación parasitológica tanto en niños como en adultos hasta en un 70% de
los casos (222-224).
Tomando como referencia esos estudios y considerando lo frecuente de las
infecciones por ese protozoo a escala global (225) se decidió conducir un ECC
cubano (ECC evaluando Clorhidrato de Cloroquina) en el que se
determinara la eficacia y seguridad de ese medicamento en el tratamiento de
niños con edades comprendidas entre los 5 y 15 años infectados por G.
lamblia y con ello comprobar si mostraba in- vivo eficacia terapéutica lo
suficientemente alta como para que pudiese ser utilizado como medicamento
alternativo en el tratamiento de la infección parasitaria en niños con esas
edades.
La eficacia terapéutica alcanzada con el empleo de Clorhidrato de
Cloroquina fue de 85,25% similar al 86% notificado previamente por
Escobedo AA et al., (57) en un estudio similar conducido en Cuba y que se
recoge como el primer ECC en la literatura médica internacional de alto
impacto científico en el que se evalúa la acción de ese medicamento contra
G. lamblia. Clorhidrato de Cloroquina fue similar en términos de eficacia a
Metronidazol toda vez que la eficacia terapéutica encontrada entre los niños
que recibieron ese otro medicamento fue de 73,77%. Con ese resultado
nuevamente se avala el uso de Clorhidrato de Cloroquina como terapia
alternativa contra G. lamblia, más aún, si consideramos que su eficacia fue
similar a la de Metronidazol medicamento considerado hasta la fecha como
el estándar de oro a la hora de tratar infecciones por ese flagelado intestinal (17,20).
Metronidazol, por el contrario, fue menos eficaz en este estudio que lo que
se ha referido en la mayoría de los artículos a escala internacional
relacionados con esa temática.
Una investigación in- vitro, publicada por Busatti HG et al., (226) en 2007
evidenció que Metronidazol y sus 5 productos análogos fueron altamente
eficaces en su acción contra trofozoítos de G. lamblia cultivados
axénicamente y que, adicionalmente, no ejercían acción negativa sobre las
células mononucleáres humanas presentes en el medio de cultivo. En esa
investigación Metronidazol fue menos eficaz que sus análogos pero
igualmente su acción farmacológica sobre los trofozoítos del protozoo fue
significativa.
Los estudios in- vivo, al igual que los conducidos a escala de laboratorio, han
evidenciado la buena eficacia terapéutica que se obtiene luego del empleo
de Metronidazol contra G. lamblia. Sadjjadi SM et al., (197) en un ECC en el
cual evaluaba la eficacia y seguridad de Mebendazol y Metronidazol en el
tratamiento de niños de entre 7 y 14 años infectados por ese parásito en el
año 2001, notificó una eficacia de 90% luego del empleo de Metronidazol,
similar al 85,3% referido por Saffar MJ et al., en el año 2005 (227) y el 89,1%
notificado por Yereli K et al., (228) en el año 2004. Otros autores han
encontrado eficacias que oscilan entre el 80% y 100% (10,29 65,139,229).
La mejoría clínica referida por padres y/o tutores luego de la ingestión de
ambos medicamentos por sus hijos y/o tutelados fue similar en ambos
grupos de tratamiento. Una posible explicación a ese resultado podría estar
relacionada con la reducción de la carga parasitaria subsiguiente a la acción
directa de los medicamentos bajo investigación o al efecto antiinflamatorio
que sobre la superficie mucosa del intestino delgado pudieran ejercer los
mismos (17,128).
Las reacciones adversas notificadas luego de la ingestión de los
medicamentos utilizados en el estudio fueron ligeras, transitorias y
autolimitadas por lo que no fue necesario suspender la medicación en
ninguno de los casos; sin embargo, aún sin tener un impacto estadístico
demostrable, esas reacciones adversas fueron encontradas con frecuencia
ligeramente superior entre los niños que recibieron Clorhidrato de
Cloroquina.
Recientemente un ECC fase I conducido por Mzayek F et al., (230) en el que
evaluaban aspectos relacionados con la farmacocinética y la seguridad de
Clorhidrato de Cloroquina y otro antimalárico experimental en un grupo de
voluntarios sanos evidenció que, al igual que en el ECC cubano, el dolor
abdominal, los episodios de diarrea, la cefalea, los mareos y los vómitos se
encontraban entre los eventos adversos mayormente referidos por los
individuos a los que se les asignó ese medicamento. Resultados similares
fueron notificados por Laufer MK et al. (231), luego de administrar el
medicamento en niños africanos infectados por Plasmodium falciparm y por
Escobedo AA et al., (57) en niños cubanos infectados por G. lamblia.
Jong EC y Nothdurft HD, en un artículo de revisión publicado en el año 2001 (232), evidenciaron que las reacciones adversas comentadas anteriormente
eran comunes entre los pacientes que recibían Clorhidrato de Cloroquina y
se hacían más serias e intensas cuando el producto se utiliza en dosis más
altas o por períodos de tiempo más prolongados. En esa última situación
podría aparecer además; según esos autores, alopecia, trastornos en la
visión, discrasias sanguíneas y trastornos neuromusculares. Otros
investigadores han sugerido, al igual que Jong EC y Nothdurft HD (232), que
los trastornos de la visión deben ser activamente monitoreados en pacientes
que estén recibiendo tratamiento con Clorhidrato de Cloroquina (233), sin
embargo, esa reacción adversa no fue referida por ninguno de los padres y/o
tutores de los niños que recibieron el medicamento en el ECC cubano.
La coloración amarillenta de la orina y el sabor metálico fueron las
reacciones adversas más frecuentemente notificadas entre los niños que
recibieron tratamiento con Metronidazol. Resultados similares fueron
notificados previamente por Sadjjadi SM et al., (197) en un ECC en el que
evaluaban la eficacia y seguridad de Mebendazol y Metronidazol en niños
iraníes y por Alizadeh A et al., (177) en otro ECC conducido en ese mismo país
pero evaluando eficacia y seguridad de Albendazol y Metronidazol en
adultos.
Otros autores que han evaluado la eficacia y seguridad de Metronidazol en
diferentes indicaciones médicas han notificado consistentemente el sabor
metálico, las náuseas, la anorexia, la coloración amarillenta de la orina y los
mareos como las reacciones adversas más frecuentes luego del empleo de
ese producto (234-241).
A modo de comentario
Los resultados de este ECC avalan el empleo de Clorhidrato de Cloroquina
como medicamento alternativo en el tratamiento de niños con edades
comprendidas entre los 5 y 15 años infectados por G. lamblia toda vez que
su eficacia terapéutica fue similar a la de Metronidazol medicamento
considerado, aún en la actualidad, como el estándar de oro en esa
indicación médica. Ese medicamento sería altamente beneficioso en casos
de difícil manejo y en casos donde la infección por G. lamblia coexista con
infecciones por Entamoeba histolytica o Plasmodium spp.
Nitazoxanida
Una alternativa diferente en el tratamiento de las infecciones por G. lamblia
en niños lo constituye Nitazoxanida. Ese medicamento es un derivado 5-
nitrotiazol relativamente nuevo que se utilizó por primera vez en México y
que ha demostrado ser eficaz tanto en infecciones helmínticas como por
protozoos; revolucionando, adicionalmente, el tratamiento de las infecciones
producidas por Cryptosporidium sp. tanto en individuos en los que se ha
confirmado algún grado de inmunosupresión como en individuos
inmunocompetentes (58,59) (ECC evaluando Nitazoxanida).
Diferentes estudios in- vitro e in- vivo han confirmado la eficacia de
Nitazoxanida en el tratamiento de infecciones por G. lamblia (242), en
concordancia con ello, un estudio in- vitro publicado por Cedillo- Rivera R et
al., (60) en el año 2002, demostró que Nitazoxanida y su derivado, tizoxanida,
fueron entre 2,5 y 50 veces más activos que Albendazol y Metronidazol
frente a diferentes cepas de G. lamblia. El derivado tizoxanida,
particularmente, mostró mayor eficacia que Metronidazol tanto frente a
cepas sensibles como resistentes a ese medicamento. Resultado similar fue
notificado por Adagu IS et al., ese mismo año cuando demostraron, en otro
estudio in- vitro, que el derivado tizoxanida fue 8 veces más activo que
Metronidazol frente a aislamientos del parásito sensibles a ese último
antiparasitario y hasta 2 veces superior al mismo en aislamientos resistentes (61).
El mecanismo mediante el cual Nitazoxanida daña G. lamblia se produce a
partir de una modificación de la estructura general de los trofozoítos
consecuente con la formación de áreas vacías en el citoplasma y
destrucción de la membrana citoplasmática (61,62). Ese medicamento posee,
adicionalmente, ventajas sobre otros anteriormente utilizados toda vez que
su acción no solo se ejerce sobre los trofozoítos del parásito sino también
sobre la pared de los quistes (63).
Considerando las evidencias expuestas se condujo un ECC cubano en el
que se evaluó la eficacia y seguridad de Nitazoxanida en niños con edades
comprendidas entre los 5 y 15 años infectados por G. lamblia y donde se
compararon los resultados con los que se obtuviesen en otro grupo de niños
que recibieron tratamiento con Tinidazol (uno de los medicamentos
propuestos, hasta el presente, como de primera línea en el tratamiento de
esa parasitosis) (243). Los resultados de ese ECC demostraron que Tinidazol
fue similar en términos de eficacia a Nitazoxanida (71,60% y 68,23%
respectivamente) por lo que demostraron la utilidad de ese segundo
medicamento como alternativo en el tratamiento de niños infectados por G.
lamblia.
Otros autores han evaluado previamente Nitazoxanida frente a G. lamblia y
han notificado eficacias terapéuticas que oscilan entre 71% y 94%. En ese
sentido Rossignol JF et al., (64) en un estudio conducido en el 2001, en el que
evaluaron Nitazoxanida frente a diferentes protozoos productores de diarrea
aguda demostraron que la eficacia de Nitazoxanida frente a G. lamblia fue
de 71%. Rodríguez- García R et al., (54) por otro lado, evaluó Nitazoxanida
100 mg cada 12 horas por 3 días en un grupo de niños Mexicanos de entre 4
y 12 años y notificó una eficacia de 78% superior al 71% notificado por Ortiz
JJ et al., (65) e inferior al 94% notificado por Abaza H et al., en 1998 (244).
Como colofón a lo expresado un estudio reciente evidenció que Nitazoxanida
fue altamente útil en pacientes VIH positivos infectados por G. lamblia que
previamente habían sido insatisfactoriamente tratados con Metronidazol o
Albendazol y que los aislamientos de ese protozoo resultaron resistentes in-
vitro a Metronidazol y Albendazol pero sensibles a Nitazoxanida en modelos
murinos (30).
Las reacciones adversas notificadas en ambos grupos de tratamiento
(Nitazoxanida y Tinidazol) fueron ligeras, transitorias y autolimitadas y no
obligaron a retirar la medicación en ninguno de los casos. Nitazoxanida fue
segura y bien tolerada y las reacciones adversas consecuentes con su
administración fueron similares a las notificadas previamente en un estudio
conducido en 1996 en el que se determinaba algunos de los parámetros
farmacocinéticos del producto (245).
Las reacciones adversas luego de la ingestión de Nitazoxanida fueron
notificadas en frecuencia significativamente superior que las notificadas
entre los niños que recibieron Tinidazol, sin embargo, ninguna de esas
reacciones adversas obligó a detener la medicación. Solo uno de los
menores incluidos en el grupo que recibió tratamiento con Nitazoxanida
abandonó el estudio pero esa pérdida no se debió a la reacción adversa en
sí (fue considerada como ligera) sino por una decisión de la madre del
menor.
El dolor abdominal, reacción adversa consistentemente referida en otros
estudios, (54,58,246) no fue tan común en el ECC cubano, de hecho esa
reacción adversa fue transitoria, autolimitada y su duración mayor nunca
superó las 24 horas. La coloración amarillenta de la orina fue la reacción
adversa que mayormente se notificó luego del empleo de Nitazoxanida. Esa
reacción advera ha sido consistentemente notificada en diferentes ECCs en
los que se utilizó ese medicamento (54,64,65).
La eficacia terapéutica demostrada luego del empleo de Tinidazol (71,60%)
fue inferior a las notificadas previamente por Nigam P et al., en 1991 (216),
Pengsaa K et al., en 1999 (215), Escobedo AA et al., en 2003 (57) y Cañete R et
al., en 2006 (214) (97,5%, 96,1%, 91% y 81,9% respectivamente), sin
embargo, fue similar a la notificada por Mendoza et al., en 2003 (217) (72%)
posiblemente por diferencias en los diseños empleados en las diferentes
investigaciones. Un estudio a escala de laboratorio conducido por Ponce-
Macotela M et al., en el año 2001, demostró que Tinidazol poseía un efecto
giardicida superior a Nitazoxanida (62).
Tinidazol es un derivado 5- notroimidazólico altamente valorado para su
utilización en infecciones por G. lamblia tanto en niños como en adultos,
principalmente por la posibilidad de ser utilizado en dosis única mucho más
fácil de administrar y con la que se reduce considerablemente la posibilidad
de aparición de reacciones adversas (17,20). En el ECC cubano (243), al menos,
fue bien tolerado y las reacciones adversas notificadas, en conjunto, tuvieron
una frecuencia significativamente inferior a las notificadas entre los niños
que recibieron Nitazoxanida. El sabor metálico solo fue notificado entre los
niños que recibieron Tinidazol. Esa reacción adversa, al igual que en el ECC
cubano (243), es consistentemente notificada en otros trabajos publicados
recientemente (57,214,244).
Considerando que los medicamentos empleados tenían diferentes formas de
presentación y que las dosis a administrar eran también diferentes se decidió
no utilizar enmascaramiento en el ECC. Esta sería una debilidad de la
investigación ya que los padres y/o tutores y los médicos responsables
conocían la asignación en cada caso y por ende podrían sesgar los
resultados, sin embargo, los técnicos encargados de evaluar las muestras
fecales para la comprobación de cura parasitológica no conocían tales
asignaciones y las muestras que debían evaluar se incluyeron junto a las
que recibían en su trabajo diario en la institución disminuyendo con ello la
posibilidad de alteración conciente de los resultados.
Algo que si fue previsto en el diseño de la investigación fue las pérdidas que
se produjeron, más aún entre el grupo de niños que recibió tratamiento con
Tinidazol. Nitazoxanida representó, para esos padres y/o tutores, una nueva
medicación y por ello una nueva esperanza de curación (considérese que
algunos de esos menores estaban infectados por G. lamblia por períodos
realmente prolongados) por lo que de no existir reacciones adversas que así
lo dictaran ellos participarían hasta el final en espera de una curación
definitiva de sus hijos y/o tutelados.
A partir de los resultados obtenidos en ese estudio (243) sería justo plantear
que Nitazoxanida se presenta como una alternativa adecuada en el
tratamiento de niños infectados por G. lamblia y su utilidad debe ser
evaluada de acuerdo al tipo de paciente y la disponibilidad o no de otros
medicamentos con eficacia superior (128).
Nitazoxanida presenta ventajas que, sin sobre- valoraciones, deben ser
consideradas: 1. Es eficaz en esquemas de tratamientos de corta duración
(3 días), 2. Se dispone de presentaciones en formulación líquida para niños
de menor edad, 3. Puede ser un medicamento alternativo ventajoso en
pacientes en los que los medicamentos de primera línea han fallado o en
aquellos en los que la infección es causada por cepas resistentes a los
compuestos 5- nitroimidazólicos (Ej. Metronidazol) (30) y; sobre todo, 4.
Puede ser utilizado como medicamento eficaz en enfermedades diarreicas
agudas producidas por rotavirus (247), Cryptosporidium (248), en otras
infecciones por protozoos intestinales como la producida por Blastocystis
hominis (249,250) y en infecciones helmínticas (251,252), 5. Es útil como
medicamento alternativo en el enfrentamiento de infecciones por
Helicobacter pylori y Clostridium difficile (253,254) e incluso puede ser utilizado
de forma empírica en el tratamiento de enfermedades diarreicas en niños (255).
A modo de comentario
Considerando lo expresado Nitazoxanida se presenta como un fuerte
candidato en el tratamiento de niños infectados por G. lamblia en áreas
geográficas donde las poliparasitosis son comunes y los medicamentos
disponibles, los medios diagnósticos y los procedimientos de seguimiento
individual y/o colectivo son deficientes.
Comentario final
La elevada cifra de niños y adultos infectados por G. lamblia y la frecuente
aparición de casos de difícil manejo ya sea por resistencia a los
medicamentos comúnmente utilizados o por intolerancia a los mismos
acreditan la importancia y la vigencia de esta serie de ECCs cubanos. Con
ellos se demostró la existencia de medicamentos alternativos eficaces,
seguros y accesibles en el tratamiento de esa parasitosis.
CONCLUSIONES
CONCLUSIONES
Mebendazol en esquemas de tratamiento por tres y cinco días es
eficaz y puede ser utilizado como medicamento alternativo en el
manejo de infecciones por G. lamblia en niños con edades
comprendidas entre los 5 y 15 años.
El esquema de tratamiento de tres días de duración tiene una eficacia
similar al de cinco días por lo que debe preferirse toda vez que se
reduce el tiempo ingiriendo la medicación y el costo de la
intervención.
Los esquemas de tratamiento propuestos con Clorhidrato de
Cloroquina y Nitazoxanida resultaron eficaces por lo que son
recomendados como alternativos en el manejo de esa parasitosis en
niños con edades comprendidas entre los 5 y 15 años.
Los esquemas de tratamiento de tres y cinco días con Mebendazol y
los propuestos con Clorhidrato de Cloroquina y Nitazoxanida lograron
mejoría clínica en la mayoría de los niños tratados.
Con el esquema de un día de tratamiento con Mebendazol la mejoría
clínica fue inferior a la alcanzada con los demás medicamentos y
esquemas propuestos, sin embargo, esa mejoría clínica se alcanzó en
más de la mitad de los niños tratados.
El dolor abdominal fue la reacción adversa mayormente notificada
luego del empleo de Mebendazol en cualquiera de sus esquemas. En
los casos de Clorhidrato de Cloroquina y Nitazoxanida las reacciones
adversas mayormente notificadas fueron cefalea y coloración
amarillenta de la orina respectivamente.
RECOMENDACIONES
RECOMENDACIONES
Proponer al Ministerio de Salud Pública la utilización de los
medicamentos alternativos propuestos en niños con edades
comprendidas entre los 5 y 15 años infectados por G. lamblia en los
que no se haya logrado curación parasitológica luego de utilizar la
terapéutica convencional.
Proponer al Ministerio de Salud Pública la incorporación, en la
literatura interior o inserto con información para pacientes (prospecto)
acompañante de los medicamentos alternativos propuestos,
información referente a sus eficacias contra G. lamblia y las dosis a
utilizar en edad pediátrica.
Proponer al Ministerio de Salud Pública desarrollar adecuaciones en
los programas docentes de pre y post graduación relacionados con
farmacología y educación clínica que permitan a los educandos
conocer y comprender los mecanismos mediante los cuales los
medicamentos alternativos propuestos actúan contra el parásito.
Realizar ECCs en pacientes adultos con los que se pueda evaluar la
eficacia y seguridad de los medicamentos alternativos propuestos en
ese grupo poblacional.
Realizar ECCs Fase IV que posibiliten evaluar la efectividad de los
medicamentos alternativos propuestos en las condiciones
heterogéneas de la práctica clínica habitual.
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