1

Institutionen för Kemi och Biomedicin

Examensarbete

Botulinumtoxin A mot kronisk migrän

Johan Hillerhag

Huvudområde: Farmaci

Nivå: Grundnivå

Nr: 2017: F13

2

Botulinumtoxin A mot kronisk migrän

Johan Hillerhag

Examensarbete i Farmaci 15hp

Filosofie kandidatexamen

Farmaceutprogrammet 180hp

Linnéuniversitet, Kalmar

Handledare

Kristina Nilsson-Ekdahl, Professor Inst. för Kemi och Biomedicin

Linnéuniversitetet

SE-391 82 Kalmar

Examinator

Christina Gustafson-Svärd, Docent Inst. för Kemi och Biomedicin

Linnéuniversitetet

SE-391 82 Kalmar

Sammanfattning Huvudvärk är ett mycket vanligt tillstånd och det finns en mängd olika varianter av huvudvärk. Huvudvärk

kan delas upp i primär och sekundär huvudvärk. Vanliga primära huvudvärksvarianter är spänningshuvudvärk

och migrän. Prevalensen för migrän är ca 15 % och räknas som en av de 10 vanligaste funktionshindrande

sjukdomarna i världen. Kronisk migrän är en svår variant av migrän där patienterna har huvudvärk minst 15

dagar i månaden. Vanliga anfallsläkemedel så som triptaner och NSAID kan orsaka läkemedelsinducerad

huvudvärk och då är det viktigt med effektiv profylaktisk behandling. Sedan 2011 är Botulinumtoxin A

godkänt i Sverige som profylaktisk behandling mot kronisk migrän. Syftet med det här arbetet var att utreda

hur effektivt Botulinumtoxin A är som profylax mot kronisk migrän. Litteraturstudien baseras på resultatet

från 5 vetenskapliga artiklar. Artiklarna erhölls från databasen PubMed. I de första tre artiklarna jämförs

Botulinumtoxin A med placebobehandling och i de två resterande artiklarna så jämförs Botulinumtoxin A

med topiramat respektive amitriptylin. Resultatet från den här studien visar att Botulinumtoxin A är mer

effektivt jämfört med placebo mot kronisk migrän när det gäller reducering av antal dagar med huvudvärk på

en månad. Arbetet har också påvisat att Botulinumtoxin A som behandling är mer effektivt än placebo i

reducering av antal dagar med migrän. Botulinumtoxin A har också visats sig lika effektiv som topiramat och

amitriptylin som profylaktiskt behandling mot kronisk migrän.

3

ABSTRACT

Headache is a very common condition, and there are a number of variants of headache. About

90 % of all people in the world have experienced headache. Headache belongs to the group of

diseases with the highest prevalence in the world but the disease is also largely under-

diagnosed. Only 50 % of those who suffer from a headache disorder will have a diagnosis.

Headaches can be divided into primary and secondary headaches. Common primary

headaches are tension type headaches and migraines. The prevalence of migraine is

approximately 15 % and is considered one of the 10 most common disabling disease in the

world. Chronic migraine is a severe variant of migraine in which patients have at least 15

headache days per month during at least 3 months. Ordinary seizure medications such as

triptans and NSAIDs can cause medical overuse headache and that’s why it is important to

have effective prophylactic treatment. Since 2011 Botulinumtoxin A is approved in Sweden

as a prophylactic treatment for chronic migraine.

The aim of this study was to investigate the effectiveness of Botulinumtoxin A as a

prophylactic treatment against chronic migraine. This literature study is based on results from

five scientific articles. Articles were obtained from the database PubMed. In the first three

articles Botulinumtoxin A was compared with placebo treatment and in the two remaining

articles Botulinumtoxin A was compared with topiramate and amitriptyline. The results from

this study show that Botulinumtoxin A is more effective than placebo for chronic migraine in

terms of reducing the number of days with headache during a month and also reducing the

number of episodes. The work has also shown that Botulinumtoxin A treatment is more

effective than placebo in reducing the number of days with migraine. Botulinumtoxin A has

also been shown to be as effective as amitriptyline and topiramate as prophylactic treatment

for chronic migraine. Botulinumtoxin A also has fewer side effects than amitriptyline

4

FÖRORD

Det här arbetet omfattar 15 högskolepoäng och pågick under 10 veckor. Arbetet ingår i

Farmaceutprogrammet vid Linnéuniveristetet i Kalmar, 180 högskolepoäng.

Jag vill främst tacka Kristina Nilsson Ekdahl som har tagit sin tid att vägleda mig genom arbetets

gång.

2017-03-14.

5

FÖRKORTNINGAR

5-HT1D - 5-hydroxytryptamin-receptor 1D.

BOTOX- Neurontoxinet Botulinumtoxin A.

CB – Bakterien Clostridium Botulinum.

CGRP – Neuropeptiden Calitonin Gene-related Peptid.

CSD - Cortical spreading depression.

GABA - Gamma-AminoButyric Acid.

HIT-6 - Headache Impact Test.

ICHD- International Classification of Headache Disaes.

IHS- International Headache Society.

MIDAS - Migraine Disability Assessment Test.

NSAID- Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug.

PGA- Physician Global Assessment.

PNR – Placebo Non-Responders.

PR – Placebo Responders.

PREEMPT- Phase III REsearch Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy.

SNAP-25 - Synaptosomal-Associated Protein.

SNARE - Soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor.

TAC - Trigeminal Autonomic Cephalalgias.

TCA - Tricykliska Antidepressiva.

6

INNEHÅLLSFÖRTECKNING

Sammanfattning..................................................................................................................................2

Abstract ....................................................................................................................................3

Förord .......................................................................................................................................4

Förkortningar ..........................................................................................................................5

Introduktion………………………………………………………………………………….7

Huvudvärk………………………………………………………………………7

Primär och sekundär huvudvärk……………………………………………………...7

Migrän…………………………………………………………………………..8

Diagnostik av migrän……..……………………………………………………………8

Patofysiologi vid migrän………………………………………………………………9

Behandling…………………………………………………………………..…9

Icke-farmakologisk behandling vid migrän……….……………………………..…10

Anfallsbehandling vid migrän….………………………………………………….…10

Profylaktisk behandling vid migrän……..………………………………………..…10

Botulinumtoxin A………………………………………………………...……11

Verkningsmekanism…………………………………………………………………...12

Metod och Syfte……………………………………….………………………………….…14

Resultat…………………………………………………………………………………....…15

Studie 1……………………………………………………………………...…16

Studie 2………………………………………………………………….……..18

Studie 3…………………………………………………………………….…..19

Studie 4…………………………………………………………………...……22

Studie 5…………………………………………………………………...……23

Diskussion…………………………………………………………………………….….….26

Slutsats………………………………………………………………………………………29

Referenser…………………………………………………………………………..….……30

7

INTRODUKTION

Huvudvärk

Huvudvärk är ett mycket vanligt tillstånd och det finns en mängd olika varianter av

huvudvärk. Omkring 90 % av alla människor i världen har någon gång upplevt huvudvärk (1).

Huvudvärk tillhör den grupp av sjukdomar som har högst prevalens i världen men sjukdomen

är också i hög grad underdiagnostiserad. Bara 50 % av de som lider av en huvudvärkssjukdom

får en diagnos. Låginkomstländer har generellt sämre statistik vad gäller att ställa diagnos och

därmed sätta in rätt behandling (2). Ca 80 % av befolkningen i åldersgruppen 20-30 år

drabbas då och då av huvudvärk, dock minskar förekomsten av huvudvärk vid stigande ålder.

För att skilja mellan de olika varianterna har International Headache Society (IHS)

karakteriserat och klassat de olika sorterna av huvudvärk. Huvudvärk kan delas upp i två stora

kategorier, primär och sekundär huvudvärk. Med primär huvudvärk menas huvudvärk som är

godartad, det vill säga huvudvärk som inte beror på en bakomliggande sjukdom. Sekundär

huvudvärk är följaktligen huvudvärk som orsakas av andra bakomliggande sjukdomar eller

skador. 95 % av all huvudvärk är primär huvudvärk (3).

Primär och sekundär huvudvärk

De primära huvudvärksformerna kan delas upp i tre stycken olika kategorier och de är migrän,

spänningshuvudvärk, och Trigeminal Autonomic Cephalalgias (TAC) (4). Migrän och

spänningshuvudvärk är de vanligaste primära huvudvärkssjukdomarna. I Sverige uppskattas

ca 16-39 % av befolkningen lida av spänningshuvudvärk och siffran för migrän ligger på ca

15 %. Vid både spänningshuvudvärk och migrän är prevalensen högre hos kvinnor jämfört

med män (3). TAC är ett samlingsnamn för en rad huvudvärksformer där Cluster Headache

(CH), mer känd som Hortons huvudvärk och trigeminusneuralgi är två vanliga former (4). CH

har en prevalens på ca 0,05-0,1 % i Sverige och till skillnad från migrän och

spänningshuvudvärk så drabbas mestadels män av CH (3).

Spänningshuvudvärk är som tidigare nämnts det vanligaste huvudvärkstillståndet och smärtan

som uppkommer är ofta dubbelsidig, det vill säga att smärtan återfinns runt hela huvudet.

Smärtan är ofta mild till måttlig och är av molande karaktär, även ömhet i musklerna på

huvudet förekommer. Spänningshuvudvärken varar från ca 30 minuter och upp till flera dagar

(5). CH är ett väldigt smärtsamt tillstånd och smärtan är av huggande karaktär. Smärtan som

uppkommer återfinns på bara ena sidan av huvudet till skillnad från spänningshuvudvärk.

Smärtan är ofta lokaliserad till framsidan av huvudet vid ögat eller strax ovanför och anfallet

varar ca 15 minuter upp till ett par timmar (6).

Sekundär huvudvärk är huvudvärk som har en annan bakomliggande orsak och det kan vara

exempelvis trauma mot huvudet, lågt blodtryck och stroke (4). Läkemedelsinducerad

huvudvärk är också en sekundär huvudvärk där en överanvändning av smärtstillande medel

stimulerar huvudvärken. Används smärtstillande mer än 3 gånger i veckan mot huvudvärk

finns det risk att utveckla läkemedelinducerad huvudvärk (3).

8

Migrän

Migrän är en bred term som innefattar många olika varianter av migränhuvudvärk. Migrän

räknas som en av de 10 vanligaste funktionshindrande sjukdomarna i världen (4). Prevalensen

för migrän är ca 15 % bland befolkningen men prevalensen skiljer sig mellan könen där 2/3

av de som lider av migrän är kvinnor. Även åldern är en faktor där prevalensen är högst

mellan åldrarna 25-55 år och det gäller båda könen. I Storbritannien så förlorar varje person

med migrän i snitt 5,7 arbetsdagar/skoldagar varje år (1). De som lider av migrän har också

större risk att drabbas av andra sjukdomar. Exempelvis är prevalensen högre hos befolkningen

som har migrän när det gäller neurologiska sjukdomar så som epilepsi och stroke men även

hjärt- och kärlsjukdomar förekommer oftare hos migränpatienter. Migränpatienter får också

lättare panikattacker, ångest och depression (5).

Migrän kan huvudsakligen delas upp i två kategorier och de är migrän med och utan aura. Av

migränpatienter är det ca 20 % som har migrän med aura (3). Utöver de här två grupperna

finns även ett antal ovanliga komplicerade migräntyper (7). Aura innebär en synfältsrubbning

där en del av synfältet blir suddigt, det kan även förekomma en liten prick i synfältet. Auran

pågår ca 30 minuter och därefter uppkommer huvudvärken, det vill säga själva migränen (8).

En del upplever även depression, illamående eller sug på viss sorts mat innan huvudvärken

uppkommer. De här symtomen är som en varning att en migränattack kommer att ske. För att

huvudvärken ska vara av klassen migrän så ska anfallet pågå mellan 4-72 timmar,

huvudvärken är ofta pulserande och ensidig. Under migränen är det också vanligt med

kräkningar och illamående (4). Förutom uppdelningen migrän med och utan aura finns det fler

subgrupper.

En sådan subgrupp är kronisk migrän som är mycket besvärlig och kan ses som ett

funktionshinder. Prevalensen för kronisk migrän är inte helt klarlagd i Sverige men troligtvis

ligger siffran mellan 0,2 – 0,5 %. Så ca 20 000 -5 0 000 i Sverige lider av kronisk migrän (9).

Andra studier visar att siffran till och med kan vara ännu högre, att det kan röra sig om 1,3 –

2,4 % av befolkningen. Då skulle det vara upp mot 240 000 personer som lider av kronisk

migrän i Sverige (10, 11). Kriterierna för kronisk migrän är att patienten ska ha huvudvärk

minst 15 dagar i månaden där 8 ska vara av migränkaraktär. Den här frekvensen av huvudvärk

ska också minst pågått i 3 månader (4).

Diagnostik av migrän

För att utreda och ställa diagnos på huvudvärken så krävs det noggrann anamnes och

utredning. När en patient söker vård för sin huvudvärk är det viktigt att först utesluta sekundär

huvudvärk innan utredningen kan fortgå (3). Diagnosen grundar sig först och främst på

patientens huvudvärkhistoria så som exempelvis hur ofta huvudvärken uppkommer, hur svåra

attackerna är och var på huvudet smärtan sitter. Även hur länge huvudvärken sitter i och om

det finns historia av huvudvärkssjukdom i familjen är grund för diagnosen (5). För att avgöra

svårighetsgraden och frekvensen på huvudvärken kan huvudvärksdagbok var ett bra

hjälpmedel. Även frågeformulär så som Migraine Disability Assessment Test (MIDAS) och

Headache Impact Test (HIT-6) kan vara användbara för att utreda hur funktionsnedsättande

huvudvärken är. MIDAS är ett frågeformulär på 5 frågor där det utreds hur många dagar

9

patienten förlorar på grund av sin huvudvärk. Där 0-5 poäng är lite funktionsnedsättande och

över 21 poäng är mycket funktionsnedsättande. HIT-6 är ett annat frågeformulär där patienten

får fylla i hur mycket huvudvärken påverkar livet. Skalan sträcker sig från 36-78 poäng och

där 60 poäng eller mer innebär att huvudvärken påverkar livet väldigt mycket (12).

Patofysiologi vid migrän

Mekanismen bakom hur och varför en migränattack uppkommer är komplex och är inte helt

klarlagd men det finns flera olika teorier som kan förklara migräns patofysiologi (8). Smärtan

som upplevs vid huvudvärk kommer inte från hjärnan i sig vilket beror på att hjärnan saknar

smärtsensorer. Smärtan kommer istället från smärtreceptorer, så kallande nociceptorer som

finns i stora blodkärl runt om hjärnan, hjärnhinnorna och närliggande muskler (3). En

vedertagen och gammal teori är den så kallade vaskulära teorin. Den här teorin innebär i stora

drag att huvudvärken uppkommer på grund av en intracerebral blodkärlskontraktion som följs

av extracerebral blodkärlsdilatation (1). Det minskade blodflödet i hjärnan ska då orsaka

auran och den senare dilatationen ska orsaka huvudvärken (8).

En mer ingående förklaring på aurans uppkomst är Cortical Spreading Depression (CSD).

CSD är en våg av depolarisering av neuron i hjärnbarken och som börjar i bakre delen av

huvudet och sedan sprider sig långsamt framåt. Den här processen resulterar i ett minskat

blodflöde och det är därför auran uppkommer (13). Den ökade depolariseringen tros även ha

viss stimulerande effekt på det trigeminala systemet. Det trigeminala systemet har en central

del i huvudvärksmekanismen och är en del av förklaringen till smärtan. Den trigeminala

kranialnerven är en stor smärtnerv som förgrenas i tre delar och som återfinns i ansiktet och

främre området på huvudet. Tillsammans med närliggande blodkärl så kallas det här systemet

för trigeminovaskulära systemet. När denna nerv stimuleras frisätts neuropeptider så som

substans P, Calitonin Gene-Realted Peptid (CGRP) och glutamat. De här substanserna

stimulerar dilatation av blodkärl men bidrar även med inflammation. Smärtkänsliga neuron

blir då stimulerade och smärta uppkommer (5). Serotonin även kallat 5-hydroxytryptamin

(5HT), lär också vara en faktor som kan förklara migränens patofysiologi. Hos

migränpatienter under ett migränanfall så har det upptäckts att patienterna har låga halter av

serotonin i plasman. Det finns 7 olika 5HT-receptorer, 5HT1 – 5HT7, och ett antal subklasser.

5HT-receptorer återfinns både i blodkärl runt om hjärnan och på smärtkänsliga neuron och det

gäller framförallt 5HT1-receptorn och 5HT2-receptorn (10). Stimulering av 5HT1D ger

vasokonstriktion av blodkärl och minskad frisättning av neuropeptider (8).

Behandling

I Sverige har över 100 000 personer migränläkemedel på recept där den huvudsakliga

läkemedelsgruppen är triptaner. Triptaner säljs för över 160 miljoner kronor varje år på recept

(14). Behandlingsstrategin ser olika ut beroende på vilken huvudvärk som ska behandlas.

Därför är det viktigt att noggrant utreda vilken huvudvärk patienten har. Exempelvis om det

rör sig om primär eller sekundär huvudvärk, så innan behandling kan sättas in är det då viktigt

att sätta noggrann anamnes och diagnos. När det gäller de två vanligaste grupperna av

10

huvudvärk det vill säga spänningshuvudvärk och migrän så delas behandlingen upp i två

delar. Ena delen är icke-farmakologisk och den andra delen är farmakologisk (3).

Icke-farmakologisk behandling vid migrän

Behandling mot migrän börjar med utredning av patientens livsstil och här kommer

huvudvärksdagboken väl i användning. Där kan mönster upptäckas exempelvis när man får

migränattacken, under vilka omständigheter huvudvärken uppkommer och om eventuella

faktorer som triggar igång huvudvärken. Dessa faktorer kan vara exempelvis hög

alkoholkonsumtion, för lite sömn, viss mat och stress. När identifiering har skett av eventuella

faktorer som kan utlösa huvudvärken så kan patienten jobba mot att undvika just dessa (15).

Anfallsbehandling vid migrän

Första behandlingssteget när ett migränanfall uppkommer är receptfria analgetika så som

paracetamol och Non-Steriodal Anti-Inflammatory Drugs (NSAID) (15). För bästa resultat så

ska medicineringen tas så snabbt som möjligt när anfallet uppkommer (16). De NSAID-

preparat som rekommenderas först är acetylsalicylsyra, ibuprofen och diklofenak (3).

Paracetamols verkningsmekanism är inte helt klarlagd men det finns teorier som menar på att

läkemedlet inhiberar bildning av prostaglandiner och därmed har en febersänkande och

smärtstillande effekt (8). Metoklopramid kan med gott resultat kombineras med de här

preparaten på grund av sin effekt mot illamående (16).

Triptaner är en läkemedelsgrupp som är mer riktad och specifik mot just migrän, där den

vanligaste triptanen är sumatriptan (14). Triptaner verkar på serotoninreceptorer som även

kallas 5-hydroxytryptamin-receptorer 1D (5-HT1D). De här receptorerna återfinns framförallt i

centrala nervsystemet men finns också till viss del i blodkärl. Triptanerna är agonister på 5-

HT1D-receptorer och det medför en kontraktion av blodkärl men triptaner hämmar också

signalering i trigeminala nervsystemet. Triptaner medför att blodflödet minskar och att

smärtsignaler hämmas (8). Triptaner kan även kombineras med NSAID och metoklopramid

om inte enbart triptanerna räcker till. Triptaner finns i tablettform, nässpray, stolpiller och

beredningar för injektion (15).

Ergotamin är liksom triptaner ett läkemedel som verkar på serotoninreceptorer. Mekanismen

och resultatet är i princip densamma som hos triptanerna. Dock har ergotaminpreparaten mer

biverkningar så som illamående, kräkningar men också mer allvarliga biverkningar så som

fosterskador och kraftiga perifera kärlsammandragningar (8).

Profylaktisk behandling vid migrän

Betablockare används i första hand som profylaktisk behandling mot migrän och de

betablockare som används är propranolol och metoprolol (3). Betablockare är antagonister till

11

betareceptorer i kroppen och används i första han som blodtrycksmedicin. Effekten mot

migrän har visat sig effektiv, dock är verkningsmekanismen okänd (8). Betablockare kan ge

biverkningar så som trötthet och yrsel men kan också ge kontraktion av bronkerna och lågt

blodtryck (15). Pizotifen är ett andrahandspreparat som kan användas som profylax mot

migrän. Pizotifen verkar på 5-HT2-receptorn som antagonist (8). Pizotifen har biverkningar så

som trötthet och viktökning. Topiramat är också ett andrahandsval när det gäller

förebyggande mot migrän, dock är inte verkningsmekanismen känd. Läkemedlet är ett

antiepileptikum och har effekter på Gamma-AminoButyric Acid (GABA) och glutamatnivåer.

Topiramat kan ge biverkningar så som viktnedgång och illamående. Dihydroergotamin är

också ett alternativ som profylax.

Amitriptylin är en substans i läkemedelsgruppen Tricykliska Antidepressiva (TCA). Den här

substansen är inte godkänd i Sverige som profylaktisk migränmedel men har visats sig ha

effekt mot migrän (15). Om migränen som uppkommer är mensrelaterad, det vill säga att

huvudvärken förekommer bara under menstruationen så kan östrogenprofylax ges. Även

naproxen kan tas men dessa två behandlingar ska helst vara under så kort period som möjligt

(3).

Ett relativt nytt läkemedel godkänt som profylax mot kronisk migrän är Botulinumtoxin A

(botox). I Sverige blev läkemedlet godkänt som förebyggande läkemedel mot kronisk migrän

år 2011 (17).

Botulinumtoxin A

Botox är ett toxin som kommer från den anaeroba grampositiva bakterien Clostridium

Botulinum (CB). CB är obligat anaerob och det betyder att den bara kan leva där det inte finns

syre som exempelvis i jorden. Bakterien bildar toxiner och det finns 7 olika antigen i toxinet

(A-G). Bakterien kan även återfinnas i livsmedel och orsaka allvarliga matförgiftningar

(botulism). Toxin från CB anses vara världens mest potenta och farligaste gift. Toxinet rubbar

och stör det autonoma nervsystemet och kan orsaka muskelförlamning. Toxinet är så pass

potent och farligt så bara ett gram av toxinet skulle räcka för att döda upp mot en miljon

människor (18). Bakteriens toxin upptäcktes i början av 1800-talet men det var inte förrän 100

år senare som toxinet kunde isoleras och klassas. Botulinumtoxin A och B var de två första

antigen i toxinet som identifierades och isolerades (Se figur 1). Det dröjde till 1970-talet innan

utbredd forskning påbörjades om botox för medicinskt bruk. År 1989 godkändes botox för

första gången för att användas i mediciniskt syfte och det var mot skelande ögon och

blefarospasm. Under 90 talet började toxinet användas inom plastikkirurgin och det var då det

upptäcktes av en slump att de som fick botox i skönhetssyfte och samtidigt led av migrän fick

minskat antal migränattacker. Runt sekelskiftet påbörjades forskning runt botox och dess

effekt på huvudvärk. År 2010 så godkändes botox för indikationen kronisk migrän i USA och

året efter godkändes även läkemedlet i Sverige (19). Behandlingsdosen för botox mot kronisk

migrän ligger mellan 155 -195 units (U) och dessa enheter injiceras i 7 olika muskler på

huvud och nacke (Se figur 2). Botox används också bland annat mot muskelkramper och

överaktiv blåsa (17).

12

Figur 1. Botulinumtoxin A. Modell av Botulinumtoxin A (20).

Figur 2. Injektionspunkter för botox. Injektionerna sker i 7 olika muskler på huvud och nacke

(A-G). A = kurrugator 2 injektioner gånger 5 U, B = procerus 1 injektion 5 U, C = frontalis 4

injektioner gånger 5 U, D = temporalis 8 injektioner gånger 5 U, E = Occipitalis 6 injektioner

gånger 5 U, F = cervikal paraspinal 4 injektioner gånger 5 U, G = trapezius 6 injektioner

gånger 5 U.

Verkningsmekanism

En förenklad version av verkningsmekanismen för botox är att toxinet irreversibelt hämmar

signaleringen mellan motorneuron och muskler men hämmar också signalering mellan

sensoriska neuron. Den här hämningen gör att muskeln relaxerar på grund av den uteblivna

signaleringen. Relaxation sker på grund av att toxinet inhiberar frisättning av signalsubstansen

acetylkolin i motorneuronen som finns i muskeln. Toxinet inhiberar även frisättning av

neuropeptider (21). Toxinet väger ca 150 kDA uppdelat på två kedjor. Toxinet binder in på

presynaptiska celler där det kommer in i cellen genom endocytos. Väl inne i cellen klyver

toxinet proteiner som har som uppgift att frisätta vesiklar av acetylkolin genom exocytos (22).

Proteinet som toxinet klyver är Synaptosomal-Associated Protein (SNAP-25) som tillhör

familjen Soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor (SNARE).

SNARE krävs för att cellen ska kunna frisätta acetylkolin genom exocytos. Toxinet hämmar

SNARE och på grund av detta kan inte cellen frisätta acetylkolin och signaleringen upphör

13

(18). Botox tros även ha effekt på blockering av neuropeptider som frisätts från trigeminala

neuron. Det medför en minskad inflammatorisk och sensorisk stimulering och smärtan

minskar. Dock är inte verkningsmekanismen för Botulinumtoxin A helt klarlagd (21, 23).

14

METOD

Den här litteraturstudien baseras på resultatet från 5 vetenskapliga artiklar. Artiklarna erhölls

från databasen PubMed. Sökningen begränsades till kliniska prövningar och sökord som

användes var ”Botulinum toxin A Migraine” och ”Botulinum toxin type A chronic headace”.

Sammanlagt fick sökningen 160 stycken träffar. Sökningen begränsades ytterligare med att

artiklarna skulle antingen jämföra botox med placebo eller jämföra botox med en annan

förebyggande behandling mot migrän. De deltagande patienterna skulle även lida av kronisk

migrän och då gav sökningen enbart 7 träffar. 5 av dessa 7 artiklar valdes sedan ut baserat på

vilka artiklar som var senast publicerade. I de tre första artiklarna jämförs Botulinumtoxin A

med placebobehandling och i de två resterande artiklarna så jämförs Botulinumtoxin A med

topiramat respektive amitriptylin (Tabell I).

SYFTE Syftet med det här arbetet var att utreda hur effektivt Botulinumtoxin A är som profylax mot

kronisk migrän.

15

RESULTAT Tabell I. Sammanfattning av de 5 artiklar som används i resultatdelen.

TITEL SYFTE DESIGN RESULTAT

”OnabotulinumtoxinA

for treatment of

chronic migraine:

Results from the

double-

blind,randomized,

placebocontrolled

phase of the

PREEMPT 1 trial”

(10).

Studiens syfte var

att utvärdera

säkerheten och

effekten av botox

som profylax mot

kronisk migrän.

Randominserad,

dubbelblind och

placebokontrollerad.

Det primära

effektmåttet var

förändringen i antal

huvudvärksepisoder.

Ingen signifikant

skillnad mellan

placebo och botox i

förändring i antal

huvudvärksepisoder.

”OnabotulinumtoxinA

for treatment of

chronic migraine:

Results from the

double-blind,

randomized, placebo-

controlled phase of

the PREEMPT 2

trial” (11).

Studiens syfte var

att utvärdera

säkerheten och

effekten av botox

som profylax mot

kronisk migrän.

Randomiserad,

dubbelblind och

placebokontrollerad.

Det primära

effektmåttet var

förändringen i antal

dagar med

huvudvärk.

De patienter som

fick botox minskade

sina dagar med

huvudvärk med 8,7

dagar på en månad

jämfört med

placebos 6,3.

”Botulinum Toxin

Type A (BOTOX) for

the Prophylactic

Treatment of Chronic

Daily Headache: A

Randomized, Double-

Blind, Placebo-

Controled Trial”

(24).

Studiens syfte var

att utvärdera

säkerheten och

effekten av botox

som profylax mot

kronisk daglig

huvudvärk.

Randomiserad,

dubbelblind och

placebokontrollerad.

Det primära

effektmåttet var

förändringen i antal

huvudvärksfria

dagar.

Patienterna i

botoxgruppen ökade

sina huvudvärksfria

dagar med 6,7 dagar

jämfört med

placebos 5,2.

”A Multi-Center

Double-Blind Pilot

Comparison of

OnabotulinumtoxinA

and Topiramate for

the Prophylactic

Treatment of Chronic

Migraine” (25).

Syftet med studien

var att jämföra de

två behandlingarna

botox och topiramat

som profylax mot

kronisk migrän.

Randomiserad och

dubbelblind. Det

primära effektmåttet

var förändringen i

respons på Physician

Global Assessment

skalan (PGA).

79,2 % av patienter i

botoxgruppen hade

förbättrad respons

jämfört med

patienterna i

topiramatgruppen

70,8 %.

”Botulinum toxin type

A versus amitriptyline

for the treatment of

chronic daily

migraine” (26).

Syftet med studien

var att jämföra de

två behandlingarna

botox och

amitriptylin som

profylax mot

kronisk migrän.

Randomiserad. Det

primära effektmåttet

var andel patienter

med 50 % minskning

i antal dagar med

huvudvärk.

Av patienterna som

fick amitriptylin

hade 72 % halverat

sina

huvudvärksdagar.

67,8 % för botox.

16

Studie 1

”OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: Results from the double-

blind,randomized, placebocontrolled phase of the PREEMPT 1 trial” (10).

Syfte

Studiens syfte var att utvärdera säkerheten och effekten av Botulinumtoxin A som profylax

mot kronisk migrän. Det primära effektmåttet var förändringen i antal huvudvärksepisoder

under en 28-dagars period vid vecka 24.

Andra effektmått var förändringen av antal dagar med huvudvärk och antal dagar med

migrän. Det mättes även förändring i antal migränepisoder och förändring av intag av

anfallsmedicin. Alla resultat mättes på en 28-dagars period med slut vid vecka 24.

Metod

Den här studien var den första av två, i den kliniska fas III-studien REsearch Evaluating

Migraine Prophylaxis Therapy (PREEMPT). Studien var dubbelblind, randomiserad och

placebokontrollerad. Studien var en multicenter studie (utförd vid 56 platser i Nordamerika).

Studien pågick under 56 veckor där de 24 första veckorna var dubbelblinda och resterande

veckor var öppna. Det var 1713 patienter mellan 18 och 65 år som deltog i början av studien.

Studiens huvudsakliga inkluderingskrav var att patienterna skulle lida av migrän, det vill säga

ICHD-klassifikation I. Migränen skulle vara av kronisk form, det vill säga patienterna skulle

ha haft huvudvärk minst 15 dagar under en 28-dagarsperiod och minst hälften av huvudvärken

skulle vara migrän. Huvudvärken skulle även pågå minst under fyra timmar vid varje tillfälle.

De patienter som led av komplicerad migrän eller av en annan primär huvudvärk, var gravida

eller var känsliga för Botulinumtoxin A exkluderades.

Innan studien började fick patienterna genomgå en screeningperiod på 4 veckor för att se om

de uppfyllde studiens inkluderingskrav. De inkluderade patienterna fick sedan placebo eller

Botulinumtoxin A (155-195 U) injicerat i 7 specifika muskler i huvudet och nacke. Musklerna

som injicerades var procerus, corrugator, temporalis, occipitalis, trapezius, frontalis och

cervical paraspinal (se figur 2). Behandlingen upprepades var 12e vecka.

Resultat

671 patienter fick gå vidare till randomisering efter screeningperioden där 341 patienter fick

botox och 338 fick placebo. Patienterna var till största del kvinnor (87,5 %) och medelåldern

var 41,7 år. I början av studien hade patienterna i botoxgruppen färre huvudvärksepisoder (12,

3) jämfört med placebogruppens (13, 4), placebogruppen hade även fler migränepisoder vid

studiens start. Det primära effektmåttets resultat var att det fanns ingen signifikant skillnad

mellan de två grupperna i antal huvudvärksepisoder vid vecka 24 (Se tabell II).

Skillnad mellan grupperna uppnåddes när huvudvärksfria dagar mättes, redan vid vecka 4 så

skiljde sig botox och placebogruppen signifikant åt. Vid studiens start så hade båda grupperna

ett medelvärde på ca 20 av totalt 28 dagar med huvudvärk. Vid vecka 24 hade patienterna i

botoxgruppen en minskning på 7,8 dagar jämfört med placebogruppens 6,4 och den

skillnaden var signifikant. Andra effektmått som skiljde sig signifikant åt mellan grupperna

17

var att triptaner användes mindre i botoxgruppen (-3,3 doser jämfört med 2,5 i

placebogruppen) och att botoxgruppen hade mindre svåra migränanfall vid vecka 24. 25,3 %

av patienterna i botoxgruppen upplevde biverkningar från behandlingen, huvudsakligen

muskelsvaghet och nacksmärta. I placebogruppen var siffran 11,7 %. 4,1 % av patienterna i

botoxgruppen avslutade behandlingen på grund av biverkningarna jämfört med 0,9 % i

placebogruppen. Se tabell III för resultat av sekundära effektmått.

Tabell II. Resultat av det primära effektmåttet samt den standardavvikelse (SD) som studien

redovisade. Tabellen visar även gränserna och p-värde för 95 % konfidensintervall vid vecka

24.

Botox

Screeningperiod

(N = 341)

Placebo

Screeningperiod

(N = 338)

Botox

Vecka 24

(N = 341)

Placebo

Vecka 24

(N = 338)

P-värde och

gränser för

95 %

konfidensintervall

Antal

huvudvärks-

episoder,

medelvärde

12,3

(SD = 5,2)

13,4

(SD = 5,7)

7,1 8,1 P = 0,344

(-1,12, 0,39)

Tabell III. Resultat av det sekundära effektmått samt den standardavvikelse (SD) som studien

redovisade. Tabellen visar även gränserna och p-värde för 95 % konfidensintervall vid vecka

24.

Botox

screeningperiod

(N = 341)

Placebo

screeningperiod

(N = 338)

Botox

vecka 24

(N = 341)

Placebo

vecka 24

(N = 338)

P-värde och

gränser för

95 %

konfidensintervall

Antal dagar

med

huvudvärk,

medelvärde

20

(SD = 3,7)

19,8

(SD = 3,7)

12,2 13,4 0,006

(-2,4, -4,0)

Antal dagar

med migrän,

medelvärde

19,1

(SD = 4,0)

19,1

(SD = 4,1)

11,5 13 0,002

(-2,6, -0,59)

Antal

migränepisoder,

medelvärde

11,5

(SD = 5,1)

12,7

(SD = 5,7)

6,7 7,8 0,206

(-1,21, -0,46)

18

Studie 2

”OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: Results from the double-blind,

randomized, placebo-controlled phase of the PREEMPT 2 trial” (11).

Syfte

Studiens syfte var att utvärdera säkerheten och effekten av Botulinumtoxin A som profylax

mot kronisk migrän. Det primära effektmåttet var förändringen i antal dagar med huvudvärk

under en 28-dagarsperiod vid vecka 24 jämfört med studiens start.

Fler effektmått var förändringen av antal dagar med migrän och även förändringen i antal

dagar med måttlig till svår huvudvärk. Förändringen i antal HIT-6-poäng och förändringen av

intag av anfallsmedicin mättes även.

Metod

Det här var den andra studien av två i fas III-studien PREEMPT. Den var

placebokontrollerad, dubbelblind och randomiserad. Studien var en multicenter studie som

pågick både i Nordamerika och i Europa. Studien pågick under 56 veckor varav 24 veckor var

dubbelblind, randomiserad och placebokontrollerad och de övriga 32 veckorna var öppna.

Patienterna som deltog i studien skulle vara mellan 18 och 65 år och ha en ICHD-diagnos

klass I. Den här studien hade samma upplägg och design som den första studien av

PREEMPT (se studie 1 för studiedesign).

Resultat

1621 patienter screenades varav 705 fick gå vidare till randomisering. Patienter var till största

delen kvinnor (85,4 %) och hade en medelålder på 41 år. Vid start överanvände de flesta

patienterna anfallsmedicin. Med överanvändning menades intag av vanliga smärtstillande

preparat mer än 15 dagar under screeningperioden. 347 patienter fick botox (155-225 U) och

resterande 358 fick placebo. Det primära effektmåttets resultat blev att vid vecka 24 så hade

patienterna i botoxgruppen minskat sina dagar med huvudvärk med 9 dagar och för

placebogruppen var siffran 6,7, det här resultatet var signifikant (p = 0,001), se tabell IV.

Skillnaden mellan grupperna fanns redan vid vecka 4 och fortsatte att öka till vecka 24.

Andra resultat från studien var att antal dagar med migrän minskade mer i botoxgruppen

jämfört med placebogruppen. Botoxgruppen hade en minskning med 8,7 dagar vid vecka 24

medan placebogruppen hade en minskning med 6,3 dagar (p = 0,001). Botoxgruppen hade en

minskad frekvens på sina huvudvärksepisoder från 12,0 till 6,7 och placebogruppen minskade

huvudvärksepisoderna från 12,7 till 8,1. Signifikanta skillnader fanns även vid frekvensen i

intag av triptaner, där botoxgruppen hade en minskning på 3 intag medan placebo bara hade

minskad med 1,7, Se tabell IV för resultat. I botoxgruppen upplevde 65,1 % av patienterna

någon slags biverkning jämfört med placebogruppens 56,4 %. De vanligaste biverkningarna

var muskelsvaghet och nacksmärta.

19

Tabell IV. Resultat från studien samt den standardavvikelse (SD) som studien redovisade.

Tabellen visar även gränserna och p-värde för 95 % konfidensintervall vid vecka 24.

Studie 3

”Botulinum Toxin Type A (BOTOX) for the Prophylactic Treatment of Chronic Daily

Headache: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controled Trial” (24).

Syfte

Studiens syfte var att utvärdera säkerheten och effekten av Botulinumtoxin A som profylax

mot kronisk daglig huvudvärk. Det primära effektmåttet var förändringen i antal

huvudvärksfria dagar under en period av 30 dagar. Det primära effektmåttet togs 180 dagar in

i behandlingen från gruppen som inte blev påverkad av placebobehandlingen.

Metod

Studien var placebokontrollerad, dubbelblind och randomiserad. I studien deltog 571 patienter

som var mellan 18 och 65 år. Innan randomisering så fick alla patienter genomgå en

screeningperiod på 30 dagar, där frekvensen på antal dagar med huvudvärk antecknades. För

att inkluderas i studien var patienterna tvungna att ha huvudvärk minst 15 dagar under

screeningperioden. Huvudvärken skulle vara ICHD-I-klassad det vill säga migrän men också

av typen spänningshuvudvärk. De som visste innan att de var känsliga mot botox och de som

led av komplicerad migrän uteslöts ur studien. De som missbrukade alkohol och droger

exkluderades också. Under hela studien var patienterna tvungna att meddela när de fick

huvudvärksattacker men också när de tog medicin mot huvudvärken. Efter screeningperioden

Botox

screeningperiod

(N = 347)

Placebo

screeningperiod

(N = 358)

Botox

vecka 24

(N = 347)

Placebo

vecka 24

(N = 358)

P-värde och

gränser för

95 %

konfidensintervall

Antal dagar

med

huvudvärk,

medelvärde

19,9

(SD = 3,6)

19,7

(SD = 3,7)

10,9 13,0 0,001

(-3,25, -1,31)

Antal dagar

med migrän,

medelvärde

19,2

(SD = 3,9)

18,7

(SD = 4,1)

10,5 12,4 0,001

(-3,31, -1,36)

Antal

huvudvärks-

episoder,

medelvärde

12,0

(SD = 5,3)

12,7

(SD = 5,3)

6,7 8,1 0,003

(-1,65, -0,33)

20

så fick alla patienter som då var inkluderade en placebobehandling på 30 dagar. Efter dessa 30

dagar utreddes vilka patienter som svarade på placebobehandlingen och vilka som inte gjorde

det. De patienter som hade antingen 30 % mindre dagar med huvudvärk jämfört med

frekvensen i början av studien eller hade mindre än 16 dagar med huvudvärk klassades som

”Placebo-Responders” (PR). Resten av patienterna blev då klassade som ”Placebo-non-

Responders” (PNR), se figur 3 för studiedesign. Alla patienter fick sedan randomiserat

antingen placebobehandling eller botox i dosintervallet 105-260 U. Varje patient fick samma

dos alla tre behandlingarna och i samma muskler. Dosen fördelades alltså i 7 olika muskler i

huvudet och nacke och detta gjordes dag 0, 90 och 180. Musklerna var Frontal, Occipitalis,

Temporalis, Masseter, Trapezius, Semispinalis och splenius capitis (se figur 2).

Figur 3. Studiedesign. Där PR är ”Placebo-Responders” och PNR är ”Placebo-non-

Responders”.

Resultat

Resultatet blev att 355 patienter av 571 blev inkluderade i studien efter screeningperioden.

279 av dessa blev klassade som ”PNR” och 76 stycken uppfyllde kraven för att ingå i PR. I

gruppen PNR fick 145 patienter placebobehandling och resterande fick botox. I den andra

gruppen det vill säga PR fick 37 patienter placebo och 39 stycken fick botox. Varje

huvudvärksattack som varje patient hade klassades antingen som migrän eller som

571 patienter deltog vid start.

355 blev inkluderade i studien

30 dagars screeningperiod

PR/PNR

PNR (N = 279)

30 dagars Placebobehandling

Randomisering

placebo/Botox Botox

(N = 39)

PR (N = 76)

Placebo

(N = 37)

Botox

(N = 134)

Placebo

(N = 145)

21

spänningshuvudvärk. Hälften av alla patienter överanvände anfallsmedicin vid studiens

början. Det primära effektmåttets resultat blev att de patienter i gruppen PNR som fick botox

hade en medelökning av antal huvudvärksfria dagar från 5,8 vid början av studien till 12,5. De

som fick placebo i samma grupp hade en ökning från 5,5 dagar till 10,7. Dock var det ingen

signifikant skillnad mellan dessa resultat (p = 0,3). Se tabell V för resultat från PNR. 54,2 %

av alla patienter i botoxgruppen hade minskat sina huvudvärksdagar med minst 50 % vid 180

dagar jämfört med placebogruppens 38 %. Skillnaden var signifikant. De som fick botox i

PNR minskade sina dagar med anfallsmedicin med 6 dagar jämfört med placebos 5 dagar.

Dock ingen signifikans mellan resultaten.

I gruppen ”PR” ökade huvudvärksfria dagar hos de patienter som fick botox från 10,7 dagar

vid dag 0 till 22,8 dagar vid dag 180. För de patienter som fick placebo så var förändringen

9,9 dagar till 20,4 dagar, se tabell VI för resultat från PR. Vid dag 180 så hade både

patienterna som fick botox och patienterna som fick placebo minskat sina dagar som de

använde anfallsmedicin. I botoxgruppen var det en minskning på 10,2 dagar medan i

placebogruppen var det 7.8 dagar och det var ingen signifikant skillnad. 79,8 % i

botoxgruppen (både PNR och PR) kände av någon slags biverkning jämfört med placebo 65,4

%.

Tabell V. Resultat från gruppen PNR samt p-värde mellan grupperna vid dag 180. Tabellen

visar även den standardavvikelse (SD) som studien redovisade.

Tabell VI. Resultat från gruppen PR samt p-värde mellan grupperna vid dag 180. Tabellen

visar även den standardavvikelse (SD) som studien redovisade.

Botox

Screeningperiod

Placebo

Screeningperiod

Botox

Dag 180 Placebo

Dag 180 P-värde för

95 %

konfidens-

intervall

Antal

huvudvärksfria

dagar, medelvärde

10,7

(SD = 3,6)

9,9

(SD = 4,2)

22,8

(SD = 6,4)

20,4

(SD = 4,1)

0,45

Antal

huvudvärksepisoder,

medelvärde

13,5 12,7 3,6 7,1 0,004

Botox

Screeningperiod

Placebo

Screeningperiod

Botox

Dag 180

Placebo

Dag 180

P-värde för

95 %

konfidens-

intervall

Antal

huvudvärksfria

dagar, medelvärde

5,8

(SD = 4,7)

5,5

(SD = 4,7)

12,5

(SD = 7,8)

10,7

(SD = 6.9)

0,3

Antal

huvudvärksepisoder,

medelvärde

13,5

12,7

7,4 9,6 0,013

22

Studie 4

”A Multi-Center Double-Blind Pilot Comparison of OnabotulinumtoxinA and Topiramate for

the Prophylactic Treatment of Chronic Migraine” (25).

Syfte

Syftet med studien var att jämföra de två behandlingarna Botulinumtoxin A och topiramat

som profylax mot kronisk migrän. Det primära effektmåttet var förändringen i respons på

Physician Global Assessment-skalan (PGA) vid vecka 12.

Sekundära effektmått var förändring i antal dagar med huvudvärk, förändring på MIDAS och

HIT-6-skalan.

Metod

Studien var dubbelblind och randomiserad och pågick under 26 veckor. De första 12 veckorna

var dubbelblinda och därefter följde en 14 veckors öppen period. Det ingick 54 patienter där

en stor andel var kvinnor (91,5 %), medelålder var 39,6 år. Innan studien började fick

patienterna genomgå en screeningperiod på 4 veckor och föra huvudvärksdagbok under

perioden.

Inkluderande kriterier:

Patienterna skulle lida av kronisk migrän definierat av ICHD-II.

Patienterna skulle vara mellan 18 och 65 år.

Patienterna skulle vara införstådda i studiens behandlingar.

Exkluderande kriterier:

Graviditet.

Om patienterna hade andra huvudvärkssjukdomar.

Missbruk av alkohol, droger eller andra läkemedel.

Patienter som var känsliga mot Botulinumtoxin A eller hade använt Botulinumtoxin A

eller topiramat innan studien.

Patienter med sjukdomar i njurar eller lever.

Patienterna fick randomiserat antigen topiramat eller botox. De patienter som fick topiramat

började med en dos på 25 mg per dag, därefter ökades dosen med 25 mg per vecka så efter 4

veckor var dosen uppe i 100 mg per dag. Om det behövdes kunde dosen ytterligare ökas till

200 mg per dag. Botoxgruppen fick maximalt 200 U av Botulinumtoxin A. De patienter som

inte fick minst 50 % minskning på sina huvudvärksattacker blev erbjudna att få botox

ytterligare 12 veckor. MIDAS, HIT-6 och PGA mättes vecka 4 och 12. PGA var en 9-gradig

skala från (-4 till +4). Där -4 var mycket försämring och +4 var mycket förbättring. PGA

baserades på interjuver och huvudvärksdagböcker från patienterna.

23

Resultat

Det ingick 59 patienter i studien där 29 stycken fick botox och resterande fick topiramat.

Medelåldern hos patienterna var 39,6 år och 91,5 % av patienterna var kvinnor. I de båda

grupperna hade patienterna huvudvärk i snitt 20 dagar i månaden under screeningperioden

och 11 av dessa dagar var dagar med migrän. 14 dagar i månaden använde patienterna

läkemedel mot huvudvärken. Det var ingen signifikant skillnad mellan botox och topiramat i

MIDAS och HIT-6-poäng vid vecka 12. Resultat från PGA kan ses i tabell VII, resultat från

MIDAS och HIT-6 kan ses i tabell VIII. Huvudvärksfria dagar ökade i både botox och

topiramatgruppen vid vecka 12 jämfört med screeningperioden. Patienterna i botoxgruppen

minskade sina huvudvärksdagar vid vecka 12 från 21,8 dagar i månaden till 13,8.

Topiramatgruppen hade sänkning från 21,8 dagar till 12,4, resultatet var inte signifikant

mellan grupperna. Dock var resultatet signifikant inom grupperna. 37,5 % av patienterna i

botoxgruppen och 50 % av patienterna topiramatgruppen hade minst en 50 %ig minskning på

sina huvudvärksattacker.

Tabell VII. Resultat från det primära effektmåttet.

Botox

vecka 4

(N = 29)

Topiramat

vecka 4

(N = 27)

Botox

vecka 12

(N = 24)

Topiramat

vecka 12

(N = 24)

Andel med

förbättring på

PGA-skalan

60,7 % 74 % 79,2 % 70, 8 %

Tabell VIII. Resultat från MIDAS och HIT-6-poäng.

Botox

dag 0

(N = 29)

Topiramat

dag 0

(N = 27)

Botox

vecka 12

(N = 24)

Topiramat

vecka 12

(N = 24)

MIDAS-poäng,

medelvärde 66,29 59,17 27,81 32,5

HIT-6-poäng,

medelvärde 64,65 65,63 53,76 48,5

Studie 5

”Botulinum toxin type A versus amitriptyline for the treatment of chronic daily migraine”

(26).

Syfte

Studiens syfte var att jämföra amitriptylins och botoxs effekt som profylaktisk behandling

mot kronisk migrän. Det primära effektmåttet var andel patienter med 50 % minskning i antal

dagar med huvudvärk vid dag 90 jämfört med dag 0.

24

Metod

Studien pågick under 90 dagar och patienterna som deltog fick antingen Botulinumtoxin A

(250 U) injicerat eller amitriptylin (25-50 mg/dag) i tablettform. Studien var inte dubbelblind

eller enkelblind utan både läkare och patienter visste vad för behandling de fick, dock var

studien randomiserad. Patienterna som deltog skulle lida av kronisk daglig migrän enligt

ICHD-II-klassifikation och patienterna skulle vara mellan 18 och 60 år. De patienter som

hade använt någon annan huvudvärksförebyggande medicinering minst 3 månader innan

studien exkluderades. Patienter med andra huvudvärkssjukdomar eller neurologiska

sjukdomar fick inte heller vara med. Patienterna fick föra huvudvärksdagbok 30 dagar innan

studiens start. Botulinumtoxin A-injektionerna injicerades dag 0 i 15 olika punkter på huvudet

(se figur 2). Var 30e dag under hela studieperioden utvärderades patienternas frekvens och

intensitet av huvudvärk. Även intag av anfallsbehandling och eventuella biverkningar

rapporterades.

Resultat

Det var sammanlagt 72 patienter som deltog i randomiseringen där 37 stycken fick

amitriptylin och 35 fick Botulinumtoxin A. Medelålder i amitriptylingruppen var något yngre

(30 år) jämfört med botoxgruppen (38 år). Patienterna var till största del kvinnor, studien

innehöll enbart 2 män.

Resultatet av det primära effektmåttet var att i amitripitylingruppen hade 72 % av patienterna

minst halverat antal dagar med huvudvärk, siffran för botoxgruppen av samma mätning var

67,8 %. Resultatet var inte signifikant. Andra resultat från studien var att intensiteten av

huvudvärken minskade i båda grupperna, för botoxgruppen var siffran 50 % jämfört med

amitriptylingruppen 55,6 % (se tabell IX). Anfallsmedicineringen minskade i båda grupperna,

77 % i botoxgruppen jämfört med placebogruppens 71 %. Antal dagar med huvudvärk

minskade från 23,7 dagar till 11,8 i botoxgruppen. I amitriptylingruppen minskade

huvudvärksdagarna från 24,3 till 9,7 (se tabell X). Biverkningsprofilen för de båda

behandlingarna var olika. Patienterna i amitriptylingruppen upplevde biverkningar så som

muntorrhet (44 %), viktökning (58,3 %), förstoppning (38,8 %) och trötthet (52,7 %). I

botoxgruppen var siffran för amitriptylingruppens biverkningar signifikant lägre. Den

dominerande biverkningen i botoxgruppen var smärta vid injektionspunkterna (35 %).

Tabell IX. Primärt resultat och reducering av smärtgrad samt p-värde vid dag 90.

Botox

(N = 35)

Amitriptylin

(N = 37)

P-värde för

95 %

konfidensintervall

Andel med 50 %

reducering av

huvudvärksdagar.

Vid dag 90

67,8 % 72 % 0,78

Reducering av

smärtgrad.

Vid dag 90

50 % 55,6 % 0,79

25

Tabell X. Sekundära resultat samt p-värde vid dag 90. Tabellen visar även den

standardavvikelse (SD) som studien redovisade.

Botox

(N = 35)

Dag 0

Amitriptylin

(N = 37)

Dag 0

Botox

(N = 35)

Dag 90

Amitriptylin

(N = 37)

Dag 90

P-värde för

95 %

konfidensintervall

Antal doser av

smärtstillande,

medelvärde

39,7

(SD = 54)

29,3

(SD = 34)

8,3

(SD = 6,3)

7

(SD = 8,2)

0,2

Antal dagar

med

huvudvärk,

medelvärde

23,7

(SD = 6,1)

24,3

(SD = 6,9)

11,8

(SD = 7,6)

9,7

(SD = 6,8)

0,8

26

DISKUSSION

Migrän är ett stort problem runt om i världen där över 1 miljard människor beräknas vara

drabbade. Sjukdomen finns i flera varianter och svårighetsgraden mellan de olika sorterna

varierar. Från lätta besvär som en attack i månaden eller mindre till väldigt stora besvär där

den som lider av sjukdomen kan ha fler dagar med värk än med utan (2). Kronisk migrän är

ett väldigt besvärligt tillstånd och räknas som en allvarlig funktionsnedsättning. Det beräknas

finnas ca 15–20 miljoner människor i världen som lider av kronisk migrän (9). Andra studier

menar på att siffran är ännu högre, att det skulle vara upp mot 150 miljoner människor (10,

11). Siffran är svår att beräkna på grund av att ca 50 % av de som lider av någon slags variant

av huvudvärk självmedicinerar utan att uppsöka läkare (2). Därmed kan mörkertalet vara

stort.

Den här litteraturstudiens syfte var att utreda hur effektivt Botulinumtoxin A är som profylax

mot kronisk migrän. Fyra av de fem artiklarna i det här arbetet var sponsrade av företaget

Allergan, som tillverkar preparatet. Det var de två fas III-studierna (PREEMPT 1 och 2) som

låg till grund för att botox blev godkänt som profylax mot kronisk migrän (läkemedelsverket,

2011). De tre första studierna i det här arbetet jämför botox med placebo (10, 11, 24). Studie 4

och 5 jämför istället botox med befintliga behandlingar, botox vs amitriptylin och botox vs

topiramat (25, 26).

De två första studierna som beskrivs i texten var som sagt en stor fas III-studie som delats upp

i två enskilda kliniska prövningar (PREEMPT 1 och 2). De är lika i sin struktur och design

dock skiljer sig studierna åt i primära effektmått. De två studierna hade många deltagande

patienter (671 respektive 705) och de var både dubbelblinda och placebokontrollerade (10,

11). Så resultatet från dessa två studier kan tänkas ha relativt hög trovärdighet. I studie 1 var

det primära effektmåttet förändring av antal huvudvärksepisoder och i studie två var det

förändring i frekvens av antal dagar med huvudvärk. Studie 2 hade dock samma primära

effektmått som studie 1 i början men ändrades sedan när forskarna såg resultaten från studie

1. Resultatet från studie 1 visade att det inte fanns någon signifikant skillnad mellan botox och

placebo i förändring av antal huvudvärksepisoder under en månad men en signifikant skillnad

fanns det dock i antal huvudvärksdagar mellan de olika behandlingarna. Hos de patienter som

fick botox minskade antal dagarna med huvudvärk med 7,8 dagar per månad jämfört med

placebo 6,4 (p = 0,006) (10). Med den vetskapen ändrade forskarna i studie 2 (PREEMPT 2)

sitt primära effektmått. Det kan vara ett bias att syftet ändrats under studiens gång och

resultatet kan bli vinklat.

Studie 1:s primära resultat blev att i båda grupperna sjönk frekvensen av huvudvärksepisoder i

månaden från ca 11-12 till ca 6-7 episoder, det vill säga näst intill en halvering av

huvudvärksepisoderna. Dock var det ingen signifikant skillnad mellan botox och placebo (10).

Det här resultatet visar att placeboeffekten har stark inverkan på huvudvärken och liknade

resultat kan ses i studie 2 där huvudvärksepisoderna minskade i både placebo och

botoxgruppen med ca 4-5 episoder per månad (11). De kan vara så att koksaltet som sprutades

in kan ha en effekt på huvudvärken. Studie 3 (24) jämförde också botox med placebo och

även den här studien var dubbelblind och randomiserad. Dock var inte designen exakt likadan

som i studie 1 och 2 utan i den här studien ville forskarna skilja på de patienter som hade

mycket placeborespons och de som hade mindre eller ingen alls. Detta kan vara bra på grund

av att placeboeffekten har en stark inverkan på huvudvärken hos patienter med kronisk

migrän, vilket sågs både i studie 1 och 2 (10, 11). Så studie 3 hade 30 dagars placeboperiod i

27

början av studien för att skilja patienterna åt. Det primära effektmåttet som studie 3 hade togs

från gruppen med patienter som inte reagerade så starkt på placebobehandlingen det vill säga

(PNR). Resultatet blev att de patienter som fick botox fick 6,7 dagar mer huvudvärkfria dagar

jämfört med placebo 5,2 men det här resultatet var inte signifikant (24). Så resultatet från den

här studien skiljer sig både från studie 1 och studie 2. Studie 3 mätte även hur många patienter

som fick en minskning på 50 % av sina huvudvärksdagar per månad vid dag 180 jämfört med

studiens start. Det sågs en signifikant skillnad där 54,2 % av patienterna som fick botox i PNR

hade 50 % minskning på sina huvudvärksdagar medan i placebogruppen var siffran bara 38 %

(p = 0,046) (24). Någon sådan utvärdering gjordes inte i studie 1 och 2 så direkt jämförelse

kan inte göras. Jämförs istället förändringen av frekvensen på huvudvärksepisoder mellan

studie 1, 2 och 3 så skiljer sig studie 1 ifrån de andra två. Både i studie 2 och 3 är det en

signifikant skillnad mellan placebo och botox när det gäller förändring av huvudvärksepisoder

per månad och det finns det inte i studie 1. Sammanfattas resultaten från alla de 3

placebokontrollerade studierna så är det två av tre studier som kan påvisa en fördelaktig effekt

av botox när det gäller en minskning i antal huvudvärksepisoder per månad. Två av de tre

studierna kan även påvisa att botox har effekt i förändring av antal huvudvärksfria dagar.

Studie 1 och 2 kan även påvisa att antal migrändagar reducerades med botoxbehandling. Alla

tre studierna hade adekvata doser så där ses ingen skillnad mellan studierna. Dock i studie 3

led inte alla patienter av kronisk migrän utan de som hade kronisk spänningshuvudvärk blev

också inkluderade (24). Även om majoriteten av patienterna led av kronisk migrän så var det

inte alla och det kan ha påverkat resultatet på grund av att botox kanske inte har samma

verkan på patienter med kronisk spänningshuvudvärk.

Fjärde och femte studien som behandlas i det här arbetet skiljer sig en del från de 3 första

studierna eftersom de istället jämför botox med alternativa behandlingar istället för placebo.

Studie 4 (25) jämförs botoxbehandling med topiramat och i den här studien så mäts

huvudsakligen inte förändring i frekvens av huvudvärksepisoder eller förändring i antal dagar

med huvudvärk. Studie 4 primära effektmått var att utreda hur patienterna hade för respons av

de olika behandlingarna i hur mycket påverkan huvudvärken hade på patienternas liv.

Frågeformulär och poängskalor så som HIT-6 och MIDAS låg till grund till resultatet. Där

läkare utredde patienternas förbättring eller försämring mellan de två olika behandlingarna

genom dessa frågeformulär och interjuver (25). Majoriteten av patienterna i båda grupperna

upplevde förbättringar 12 veckor in i studien. 70,8 % av patienterna i topiramatgruppen och

79,2 % av patienterna i botoxgruppen upplevde en bättre livssituation jämfört med dag 0,

dock var det ingen signifikant skillnad mellan behandlingarna. De var ingen skillnad i avhopp

mellan grupperna och biverkningarna var också relativt lika (25). Liknande resultat kan ses i

andra studier som har gjorts mellan botox och topiramat mot kronisk migrän (27).

I studie 5 (26) liksom i som studie 4 (25) jämförs också Botulinumtoxin A med ett annat

profylaktiskt läkemedel mot migrän. I det här fallet jämförs botox med amitriptylin.

Amitriptylin är inte godkänt i Sverige men har dokumenterad effekt som profylax mot migrän

(3). Resultatet från studien visade att amitriptylin och botox hade snarlik effekt och det var

ingen större skillnad mellan behandlingarna. Ca 70 % av alla patienter fick en 50-procentig

reducering av sina huvudvärksdagar (26). Amitriptylin som läkemedel hade mycket mer

biverkningar jämfört med botox och det var mer systemiska biverkningar så som muntorrhet,

viktökning och illamående. De biverkningar som patienterna fick av botoxbehandlingarna i

samtliga studier var huvudsakligen nacksmärta, stelhet i musklerna och smärta vid

injektionspunkterna (10, 11, 24, 25, 26). Det här arbetet har visat att botox är lika effektivt

som topiramat och amitryptlin som behandling mot kronisk migrän men har mindre

biverkningar än amitriptylin. En nackdel för studie 4 och 5 var att det inte var så många

28

deltagande patienter och det försämrar trovärdigheten för resultatet. Studie 5 hade också

nackdelen att den inte var blind utan både patienter och läkare visste vilken behandling som

gavs. En begränsning som alla 5 studierna hade var att de hade relativt korta

behandlingsperioder. Med en längre behandlingsperiod hade långtidseffekten för botox

kunnat utredas.

I Sverige så är just nu botox ett sistahandsmedel där en anfallsbehandling måste provas först

och därefter två stycken profylaktiska behandlingar innan en botoxbehandling kan börja (3).

Just nu finns det ett fåtal studier som jämför botox med annan proflytaktisk behandling.

Förstahandspreparatet i Sverige som profylax mot kronisk migrän är beta-blockare och

pizotifen (3). En jämförelse mellan botox och dessa preparat hade varit intressant för att

ytterligare utvärdera effekten för botox.

De vanligaste anfallsmedicinerna mot migrän, så som NSAID, triptaner och ergotamin har ett

stort problem när det kommer till patienter med hög frekvens av huvudvärk. De är att

läkemedelsinducerad huvudvärk är väldigt vanligt hos de här patienterna. Används

anfallsmedicinering mer än 15 gånger i månaden så är risken stor att patienten utvecklar

läkemedelsinducerad huvudvärk (4). Det här är ett stort problem på grund av att de patienter

som lider av kronisk migrän har 15 eller mer dagar med huvudvärk i månaden, så risken är

stor att anfallsmedicineringen förstärker huvudvärken. Därför är en profylaxbehandling med

bra effekt och lite biverkningar ett mål att eftersträva. Botox är absolut ett gott komplement

till övriga profylaktiska läkemedel mot kronisk migrän. Botox har funnits på marknaden ca 6

år men forskning fortsätter för att utveckla ett mer potent läkemedel mot kronisk migrän. I

detta nu håller ett nytt läkemedel på att tas fram och det är riktat mot CGRP. Läkemedlet är en

monoklonal antikropp som inhiberar CGRP (28). Det här läkemedlet kan vara ett framtida

behandlingsalternativ som profylax mot kronisk migrän. Liksom botox måste den

monoklonala antikroppen injiceras och detta kan vara en nackdel med tanke på att det är

svårare att administrera jämfört med ett läkemedel som administreras peroralt. Därför hade

det varit bra med ett nytt peroralt läkemedel som har lika god effekt.

29

SLUTSATS

De slutsatser som kan dras av det här arbetet är att Botulinumtoxin A är mer effektivt jämfört

med placebo mot kronisk migrän när det gäller reducering av antal dagar med huvudvärk

under en månad och även reducering av antal episoder. Arbetet har också påvisat att

Botulinumtoxin A-behandling är mer effektivt än placebo i reducering av antal dagar med

migrän. Botulinumtoxin A har också visats sig lika effektiv som topiramat och amitriptylin

som profylaktiskt behandling mot kronisk migrän. Botulinumtoxin A har också färre

biverkningar än amitriptylin.

30

REFERENSER

1. Livia C. Evidence-Based Neurology: Management of Neurological Disorders [Internet].

Malden: BMJ Books; 2007.[ citerad 15/2 2017 ] Hämtad från:

http://web.a.ebscohost.com.proxy.lnu.se/ehost/detail/detail/bmxlYmtfXzIwOTU1NV9fQU41

?sid=6295e7c8-ef77-49b2-9b1d

2. World Health Organization. WHO Atlas of headache disorders and resources in the world

2011. Geneva: World Health Organization; 2011.

3. Hasselström J, Jägervall M, Waldenlind E. Huvudvärk [Internet]. Stockholm:

Läkemedelsboken; 2015 [citerad 12/2 2017 uppdaterad 27/8 2015]. Hämtad från:

https://lakemedelsboken.se/kapitel/neurologi/huvudvark.html?search=huvudv%C3%A4rk&id

=r2_3#r2_3

4. International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders,

3rd edition (beta version). London: International Headache Society; 2013.

5. Silberstein SD. Contemporary Guide to Headache and Its Disorders. [Internet]. Newtown,

Associates in Medical Marketing Co., Inc: 2009 2015 [citerad 13/2 2017]. Hämtad från:

http://web.b.ebscohost.com.proxy.lnu.se/ehost/detail/detail?vid=4&sid=34a38ce3-559e-416c-

b53ae66a27332370%40sessionmgr120&hid=125&bdata=JmxvZ2luLmFzcCZzaXRlPWVob3

N0LWxpdmUmc2NvcGU9c2l0ZQ%3d%3d#AN=382472&db=nlebk

6. Grefberg N, Johansson LG. Medicinboken: Vård av patienter med invärtes sjukdomar. 4

uppl. Stockholm: Liber AB; 2007: 538-542.

7. Giordano GM, Gallo PG. Headaches: Causes, Treatment and Prevention. [Internet]. New

York, Nova Science Publishers, Inc: 2012. [citerad 13/2 2017]. Hämtad från:

http://web.a.ebscohost.com.proxy.lnu.se/ehost/search/advanced?sid=80360312-8122-46c8-

ab15-519fed760abe%40sessionmgr4007&vid=8&hid=4107

8. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ. Rang and Dales Pharmacology. 6 ed.

Philadelphia: CHURCHILL LIVINGSTONE ELSEVIER; 158-198.

9. Kim M, Danielsson A, Ekelund AC, Kemppainen E, Sjögren P, Svanberg T, et al.

Botulinum toxin type A for Prophylactic Treatment of Chronic Migraine. Göteborg: Västra

Götalandsregionen, Sahlgrenska Universitetssjukhuset; 2014:70.

10. Aurora SK, Dodick DW, Turkel CC, DeGryse RE, Silberstein SD, Lipton RB, et al.

OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: Results from the double-blind,

randomized, placebocontrolled phase of the PREEMPT I trial. Cephalalgia. 2010; 30(7): 793-

803.

11. Aurora SK, Dodick DW, Turkel CC, DeGryse RE, Diener HC, Lipton RB, et al. OnabotulinumtoxinA for treatmentof chronic migraine: Results from the double-blind,

randomized,placebo-controlled phase of the PREEMPT 2 trial. Cephalalgia. 2010; 30(7): 804-

31

814.

12. . International Headache Society. Headache Tests [Internet]. [ citerad 17/2 2017 ]. Hämtad

från: http://www.headaches.org/headache-tests/

13. David RB, Corey-Bloom J. Clinical Adult Neurology [Internet]. 3rd Edition. New York:

Demos Medical; 2009. [ citerad 12/2 2017 ]. Hämtad från:

http://web.a.ebscohost.com.proxy.lnu.se/ehost/detail/detail?vid=14&sid=6295e7c8-ef77-

49b2-9b1d-

8c807b723c7e%40sessionmgr4010&hid=4109&bdata=JmxvZ2luLmFzcCZzaXRlPWVob3N

0LWxpdmUmc2NvcGU9c2l0ZQ%3d%3d#AN=283271&db=nlebk

14. Socialstyrelsen Statistikdatabas [Internet]. Stockholm: Socialstyrelsen; [okänt år]. [citerad

2017-02-24]. Hämtad från:http://www.socialstyrelsen.se/statistik/statistikdatabas/lakemedel

15. Waldenlind E. Rekommendationer för behandling av migrän [Internet]. Stockholm:

Janusinfo, Stockholms läns landsting; 2015 [uppdaterad 2010-11-01; citerad 2017-02-11].

Hämtad från: http://www.janusinfo.se/Behandling/Expertradsutlatanden/Neurologiska-

sjukdomar/Rekommendationer-for-behandling-av-migran/

16. Simonsen T, Aarbakke J, Hasselström J. Illustrerad farmakologi 2. 2 uppl. Stockholm:

Bokförlaget Natur och Kultur; 2004: 51-56.

17. Läkemedelsverket. Botox 200 Allergan-enheter pulver till injektionsvätska, lösning

[Internet]. Uppsala: Läkemedelsverket; 2017 [citerad 2017-02-9]. Hämtad från:

https://lakemedelsverket.se/LMF/Lakemedelsinformation/?nplid=20091117000049&type=pro

duct

18. Benninger MS, Knott PD. Techniques of Botulinum Toxin Injections in the Head and

Neck [Internet]. San Diego, Plural Publishing, Inc. 2012. [ citerad 22/2 2017 ]. Hämtad från:

http://web.b.ebscohost.com.proxy.lnu.se/ehost/detail/detail?vid=2&sid=625bbabe-c508-43ca-

a1bf

8c32ce3a73d2%40sessionmgr102&hid=125&bdata=JmxvZ2luLmFzcCZzaXRlPWVob3N0L

WxpdmUmc2NvcGU9c2l0ZQ%3d%3d#AN=675280&db=nlebk

19. Whitcup SM, Turkel CC, DeGryse RE, Brin MF. Development of onabotulinumtoxinA

for chronic migraine. ANNALS 2014; 1329 (2014); 67-80.

20. Lacy DB, Tepp W, Cohen AC, DasGupta BR, Stevens RC. Crystal structure of botulinum

neurotoxin type A and implications for toxicity. Nat Struct Biol. 1998; 5: 898-902.

21. Durham PL, Cady R. Insights Into the Mechanism of OnabotulinumtoxinA in Chronic

Migraine. Headache. 2011;51(10): 1573-1577.

22. Luvisetto S, Gazerani P, Cianchetti C, Pavone F. Botulinum Toxin Type A as a

Therapeutic Agent against Headache and Related Disorders. Toxins. 2015;7(9): 3818-3844.

32

23. Szok D, Csáti A, Vécsei L, Tajti J. Treatment of Chronic Migraine with

OnabotulinumtoxinA: Mode of Action, Efficacy and Safety. Toxins 2015; 7(7); 2659–2673.

24. Mathew NT, Frishberg BM, Gawel M, Dimitrova R, Gibson J, Turkel C, et al. Botulinum

Toxin Type A (BOTOX) for the Prophylactic Treatment of Chronic Daily Headache: A

Randomized, Double-Blind, Placebo-Controled Trial. Headache. 2005;45: 293-307.

25. Cady RK, Schreiber CP, Porter J, Blumnefeld AM, Farmer KU. A Multi-Center Double-

Blind Pilot Comparison of OnabotulinumtoxinA and Topiramate for the Prophylactic.

Treatment of Chronic Migraine. Headache. 2011;51: 21-32.

26. Magalhaes E, Menezes C, Cardeal M, Melo A. Botulinum toxin type A versus

amitriptyline for the treatment of chronic daily migraine. Clinical Neurology and

Neurosurgery. 2010;112: 463-466.

27. Mathew NT, Jaffri SF. A Double-Blind Comparison of OnabotulinumtoxinA (BOTOX)

and Topiramate (TOPAMAX®) for the Prophylactic Treatment of Chronic Migraine: A Pilot

Study. Headache. 2009;49(10): 1466-1478.

28. Kuzawinska O, Lis K, Cessak G, Mirowska-Guzel D, Balkowiec-Iskra E. Targeting of

calcitonin gene-related peptide action as a new strategy for migraine treatment. Polish Journal

of Neurology and Neurosurgery. 2016;50(6): 463-467.

33

391 82 Kalmar

Tel 0480-446200

info@lnu.se

Lnu.se

34