Inotropní podpora u onemocnění srdce přehled · karwedilolu u psów z niedomykalnościąi...

Rafał Niziołek , DVMSoukromá kardiologická praxe

VaršavaESVC, EVECCS

Inotropní podpora u onemocněnísrdce ‐ přehled

Terapeutické zákroky u srdečního selhání

Supl

emen

tace

Supl

emen

tace

Supl

emen

tace

Dysfunkce kontraktility myokarduDysfunkce kontraktility myokarduDysfunkce kontraktility myokardu

Pokles srdečního výdejePokles srdePokles srdeččnníího výdejeho výdejeZvýšení dotíženíZvýšení předtíženíZvýZvýššeneníí dotdotíížženeníí

ZvýZvýššeneníí ppřředtedtíížženeníí

Adrenergní stimulace

Renin

Angiotenzin I

Angiotenzin II

Aldosteron

AdrenergnAdrenergníí stimulacestimulace

ReninRenin

Angiotenzin IAngiotenzin I

Angiotenzin IIAngiotenzin II

AldosteronAldosteron

Retence sodíku a vodyZtráta Mg a K

Retence sodRetence sodííku a vodyku a vodyZtrZtrááta Mg a Kta Mg a K

ACE inhibitoryACE inhibitoryACE inhibitory

SpironolaktonSpironolaktonSpironolakton

Vazodilatátory

VazodilatVazodilatáátorytory

Inotropní p

.

Inotropn

Inotropníí p.p.

DiuretikaDiuretikaDiuretika

BetablokátoryBetablokBetablokáátorytory

BetablokátoryBetablokBetablokáátorytory

Terapeutické možnosti u srdečního selhání

C.Lombard, C.Amberger – Positive inotropic therapy for DCM and new treatment concepts, ESVC Meeting, Berlin 2001

Jak léčit pacienta se srdečním selháním?

Účinek orálního milrinonu na mortalitu u závažného srdečního selhání - Packer M et al. NEJM 1991; Packer M et al. NEJM 1991; 325: 1468325: 1468--7575

Pohnat koně – slibná studie

Účinek orálního milrinonu na mortalitu u závažného srdečního selhání - Packer M et al. NEJM 1991; Packer M et al. NEJM 1991; 325: 1468325: 1468--7575

Závěry :„Naše výsledky ukazují, že navzdory svým příznivým hemodynamickým účinkům dlouhodobá terapie orálním milrinonem zvyšuje morbiditu a mortalitu pacientů se závažným srdečním selháním. Mechanismus těchto škodlivých účinků není známý.

*Promise (ang.) – slib (cz)

Slib se vždy nedodrží

Znaczna poprawa hemodynamiki na drodze efektu inotropowo dodatniego u zwierząt i ludzi z zaawansowanąZNS

Wiele przypadków nagłej śmierci sercowej u ludzi

Niedokrwienie wieńcowe może indukować groźne dla życia arytmie (w trakcie hamowania działania PDE III)

Milrinon – inotropní účinek s inhibicí PDE III

ACE inhibitory • Málo klinických studií ověřilo účinnost ACE inhibitorů při léčbě srdečního selháníCOVE, LIVE, IMPROVE – celkem 379 psůProkázané klinické zlepšení u pacientů s městnavým srdečním selháním

• Ve dvou velkých klinických studiích neměly ACE žádný přínos v rámci prevence onemocnění srdce u psůSVEP, VETPROOF – celkem 368 psůAmberger CN – Kontroverze v terapii srdečního selhání:

evropské hledisko, ACVIM Proceedings, 2006 Louisville

„Opravit“ koně

Arteriální vazodilatátory• Snížení dotížení• Snížení zátěže srdce – zlepšený odtok z levékomory

Hydralazin• Hospitalizace, vedlejší účinky• Silné vazodilatační účinky

Snížit zatížení

Enalapril

Hydralazin

Häggström J et al. Am J Vet Res 1996:57;1645-1652.

Remodelace srdce

Snížit zatížení

Betablokátory • Příznivé metabolické účinky• Mnoho klinických studií s příznivými výsledky i ve veterinární medicíně

Rush et al: pozitivní působení Metoprololu u psů s dilatačníkardiomyopatií (JVCardiol 4/2 2002)

Materiály z ACVIM 2002 (Dallas): cztery badania dotyczące stosowania karwedilolu u psów z niedomykalnością i kardiomiopatią bez statystycznie znaczących różnic.

Proc. ESVIM/ACVIM 2001 (Dublin): dwa badania kliniczne u psów z kardiomiopatią i niedomykalnością, nie stwierdzono klinicznie negatywnych efektów ubocznych jeśli stosowano protokół powolnego podwyższania dawki

Omezit rychlost

Léky s pozitivním inotropním účinkem

Nechme srdce pracovat účinněji…..silněji

Zvyšuje sílu svalových vláken

Zlepšení se týká svaloviny předsíní i komor

Zvýšená síla srdeční svaloviny je přímo závislá na dávce

Co je to – pozitivní inotropní efekt

Stimulace kontraktility je přímo spojenáse zvýšeným srdečním výdejem nezávisle na předtížení

Lze dosáhnout normálních hodnot srdečního výdeje a snížit výskyt periferních edémů

Výhody inotropní podpory

Inotropní účinky

Zvýšená zátěž myokardu• Může dojít k dalšímu zhoršení funkce myokardu• Zvýšená mortalita

Některé klinické studie u lidí (PROMISE – milrinon)

Zvýšená spotřeba kyslíku ze strany myokardu• Zhoršení hypoxie/ischemie

Vede k arytmiím

Problémy s inotropními látkami

Systolická dysfunkce• Terapie chronického srdečního selhání• Nízká kontraktilita myokardu

DCM CVD

Krátkodobá inotropní podpora (akutní a život ohrožující situace)• Dobutamin CRI

Indikace pro inotropní látky

Celulární mechanismus působeníinotropů

1200 – Pharmacopoeia „Meddygon myddmai” – první informace o rostlinězvané „Foxes glofa”

1785 – William Withering – „klinická studie”trvala 10 let, cílem bylo vyzkoušet použitíDigitalis purpurea při léčbě ascites a periferního edému u lidí

2009 – stále jeden z nejpopulárnějších kardiologických léků

Srdeční selhání v důsledku • Systolické dysfunkce srdeční svaloviny

Protrahované sinusové tachykardie

Supraventrikulárních arytmiíAtriální tachykardieAtriální fibrilace

Indikace pro použití digoxinu

Digoxin 0,01‐0,02 mg/kg/den ve 2 dávkáchDigoxin 0,22 mg/m2 ve 2 dávkáchDigoxinemie < 2.5 ng/ml (1‐2 ng/ml) + EKGIndividuální biologická dostupnost

Buďte opatrní, pokud používáte digoxin v kombinaci s furosemidem!

Bezpečné použití digoxinu

Úzké terapeutické rozpětí

Toxická dávka blízko terapeutické dávky

Optimální dávkování na m2 těla – 0,22 mg/m2 ve 2 dávkách

Toxické vedlejší účinky relativně časté• Apatie, slabost, ztráta apetitu, zvracení, arytmie

Digoxin – pro a proti

Příznaky digoxinové toxicity – srdečníporuchy

• Dysfunkce při tvorbě impulzůVPCs, Vtach, sinusová bradykardie

• Dysfunkce ve vedení impulzůSinusový blok, BAV I, BAV III

• Kombinace těchto dvou dysfunkcíParoxysmální atriální tachykardie s intermitentními bloky

Úzké terapeutické rozpětí

Jak se vyhnout toxickým účinkům• Vždy používejte stejný přípravek• Dávkování podle skutečné hmotnosti pacienta• Úprava dávky u obézních psů nebo pacientů s ascites• Po úbytku hmotnosti nebo abdominocentéze upravte opět dávkování

• Používejte nejnižší možné dávky• U selhání ledvin snižte dávku o 50%• Zvolte orální přípravky• Vždy podávejte udržovací dávku, nikdy ne startovací dávku • Dávky u větších psů jsou relativně nižší než u malých plemen• Pozor na lékové interakce

Jak ho použít bezpečně

Ještě na něj nemůžeme zanevřít – stále se používá poměrně často

Velmi brzy se to změní…

Závěry

Používá se jen intravenózní roztokÚčinky podle velikosti dávky na myokard a hladkou svalovinu cévMožné vedlejší účinky • Tachykardie• Tachyarytmie• Hypertenze (zvýšení dotížení)

Rozpětí dávky 3‐15 mcg/kg/min v infuzi

Dobutamin

Syntetický adrenergní přípravek

Silnější účinky na beta1 receptory

Střední agonista alfa receptorů

Zlepšení kontraktility s mírným účinkem na srdeční frekvenci a krevní tlak

Dobutamin

Indikace • Akutní refrakterní pulmonární edém• Nedostatečnost srdce s nízkým výdejem• Kardiogenní šok

Relativní kontraindikace• Atriální fibrilace

Dobutamin

Přirozený prekurzor norepinefrinu

Účinky závislé na dávce• Při nízkých dávkách (1‐3 mcg/kg/min)

Renální vazodilataceZvýšená renální perfúze a tvorba moči

• Při středních dávkách (5‐8 mcg/kg/min)Mírný pozitivní inotropní účinek (slabý betaagonista)Mírný vazokonstrikční účinek (působení na alfa receptory)

• Při vysokých dávkách (8‐20 mcg/kg/min)Silná vazokonstrikce Snížený průtok krve ledvinamiZvýšený cévní odpor

Dopamin

Vzhledem k možným vaskulárním vedlejším účinkům se prakticky nedoporučuje při akutním selhání

Je nezbytné pacienta klinicky monitorovatEKG• Krevní tlak• DiurézaVedlejší účinky• Hypertenze• Tachykardie• ArytmieKontraindikován u pacientů s hypertenzí

Dopamin

At low dosages

At high dosages

At high dosages slightly increase BP

Dopamin ‐ Dobutamin

Začněte co nejrychleji orální inotropnípřípravek (pimobendan)

Intravenózní injekce digoxinu jsou nebezpečnéa zastaralé podle současných znalostí

DIGOXIN JIŽ NENÍ INOTROPNÍ LÉK!

Je to ANTIARYTMIKUM!

Inotropní podpora po hospitalizaci

PDE III inhibitory• Amrinon• Milrinon• Enoximon• Vesnarinon• Toborinon

Jiné• Denopamin• Docalpamin• Xamoterol

Inodilatátory • Pimobendan• Levosimendan• Sulmazol

Nové inotropní léky

1990 – Le Bobbinec G – „Pimobendan ‐nový kardiotonický přípravek na léčbu srdeční nedostatečnosti u psů”

1992 – Le Bobbinec G, Justus C – klinickáúčinnost, tolerance a palatabilita pimobendanu u psů s městnavým srdečním selháním. Zpráva o BIV studii

Pimobendan – nový lék?

Inodilatátor• Velmi silný pozitivní inotropní účinek• Vyvolává arteriální vazodilataci

Snižuje dotížení

Výborné terapeutické účinky• Dilatační kardiomyopatie• Onemocnění mitrální chlopně

Inodilatátor • Pozitivní inotropní účinek

Zvyšuje citlivost na kalciumZlepšení kontraktility bez zvýšení nároků na kyslík a na koncentraci kalcia v buňkách

• VazodilatacePDE III inhibice ve svalovině cévSnížení dotížení

Zlepšená perfúze ledvinZpomaluje srdeční frekvenci a šetří tak srdce


Lze ho kombinovat s ACE inhibitory, diuretiky a digoxinem

Výborné účinky u psů s dilatačníkardiomyopatií

Velmi dobré účinky u pacientů s CVD‐MR (VETSCOPE, QUEST)

Mnohé multicentrické studie zhodnotily klinickou účinnost pimobendanu u MR a DCM


Speciální srdeční problémy u lidí• Infarkty • Arterioskleróza• Primární hypertenze

Srdeční sval postižený infarktem nemá žádný sklon ke kontrakcím (nejsou tam myocyty)

V Japonsku se pimobendan úspěšně používá v rámci léčby dysfunkcí kontraktility, protože u japonců se klasický infarkt myokardu vyskytuje zřídka

Proč ?

Proč ne u lidí?

„Účinky pimobendanu na poruchy srdce a tělesnou aktivitu u pacientů s mírným až středním stupněm chronického srdečního selhání: účinky pimobendanu na chronické srdečníselhání se věnuje studie EPOCH ‐ Circulation 2002 Feb;66(2):149‐57

306 pacientů třídy NYHA II nebo III, EF<45%, 52 týdnůPřidáván ke konvenční terapiiPimobendan (1,25 – 2,5 mg BID) – 279 pacientů

Možná opět u lidí?

Významné klinické zlepšení bez vedlejších účinků u skupiny s pimobendanemZlepšení při zátěži (skóre specifickéaktivity – SAS)Zlepšení ve třídě NYHA

Velmi vzácně

Falk T, Jonsson L – Ischemická srdeční choroba u psů: přehled 65 případů, JSAP, Vol 41, No.3, 97‐103, March 2000

Jak často se objevuje typický infarkt myokardu u psů ?

Zrychlení srdeční frekvence u zdravých psů

Menší vliv na srdeční frekvenci u psů se selhánímNeobjevuje se žádný proarytmický účinek

Zlepšuje se vedení přes AV uzel

Zkrácení refrakční periody atrií, komor a AV uzlu

Arytmický účinek vzniká pravděpodobně v důsledku reakce na snížení krevního tlaku

„Arytmické účinky“

0 500 1000Survival in days

Spaniele(placebo)

Spaniele(pimobend

Dobermany(placebo)

Dobermany(pimobend

Mean survival time in groups placebo/pimobendanLouis Fuentes et al. 1998 Proc 41st BSAVA Congress

Fuentesova studie (JVIM 2002;255‐261)• Wykazano skuteczność pimobendanu • Prodloužení času přežití a zlepšení kvality života po FAD protokolu se zvýšenou dávkou pimobendanu

!

Klinické studie u zvířat

Studie na Univerzitě v Edinburghu

*úhyn/eutanázie/selhání terapie

ACE inhibitor (n=21)Vetmedin (n=22)

Úspěšně dokončilo Srdeční selhání* Ostatní

48%*

9%

43%18%*

14%

68%

Vetmedin – rozdíl, který může znamenat život

Mezinárodní klinická studie VETSCOPE (2004): 11 kardiologických center v 5 zemích. 76 psů s pokročilou MR.Studie provedena podle GCP (Správná klinická praxe)

*v *v nněěkterých pkterých přříípadech byl ppadech byl přřididáán furosemid podle potn furosemid podle potřřeby (0,8 mg/kg m.c.) nebo antiarytmikaeby (0,8 mg/kg m.c.) nebo antiarytmika

85

41

8

29

2,5

6

24

4,88

20,0

5

‐40

‐20

0

20

40

60

80

100no change

slight

moderate

excellent / good

mortalitypimobendan benazepril

Zlepšení klinického stavu a mortality u pacientů s pokročilou endokardiózou

dny

288

430

Střední čas přežití u pokročilého CVD po terapii Vetmedinem® nebo Fortekorem®(čas sledování 525 dnů)

A hledání začíná…….

Journal of Veterinary Internal Medicine 2008; 22; 1124 ‐1135

CHRISTIAAN BARNARD

NEMOCNICE GROOTE SCHUUR RPALOUIS WASHAKANSKY

Tento pacient žil 18 dnů

Koupit si nového koně – 4.12. 1967

ZBIGNIEW RELIGA (R.I.P.)SLEZSKÉ KARDIOCENTRUM, ZABRZE

Tento pacient žil 2 měsíce

Koupit si nového koně – 5.11. 1985

HOUSTON, TEXAS (8. června, 2000) –U 31 leté pacientky byla implantována MicroMed DeBakeyho srdeční pumpa (VAD) v Metodistickénemocnici. Jedná se o prvníimplantaci tohoto zařízení ve Spojených státech. Na této operaci se podílel slavný chirurg Dr. Michael E. DeBakey a také Dr. George Noon, oba členové Lékařské fakulty Baylor.

Koupit si traktor

Pokud by kdokoli řekl ClauduBarnardovi na začátku 60. let, že během 15 let nebude Digoxin nejdůležitější formou terapie srdce, asi by nevěřil…

Když vám dnes řeknu, že digoxin, ACE inhibitory a pimobendannebudou nejdůležitější formou terapie srdce během 5 let

Jak to bude v budoucnu ?

Použití různých terapeutik pro léčbu selhávajícího srdce?

Neočekávaný kandidát na nový kardiovaskulární lék je …

Sonya Gordon – CVD – Farmakoterapie: Současné a budoucí směry, ICVS Paris 2004

Nové léky? Nové myšlenky?

PDE V inhibitor Periferní vazodilatace

Může účinkovat jako selektivní dilatátor pulmonárních cév v pokročilém stádiu onemocnění mitrální chlopně s pulmonární hypertenzí• Refrakterní ascites• Synkopy • Problémy při zátěži

Jeho účinek může posílit současné podávání pimobendanu

Řízená terapie s použitím známých neurohormonálních mechanismů• Časná betablokáda• Inhibice alternativních metabolických cest aldosteronu

• Použití neutrálních inhibitorů endopeptidáz (NEPi) • Použití inhibitorů enzymů konvertujících endotelin (ECEi)

V první řadě – prevence, pak sekundárněléčba klinických příznaků

Co je na obzoru?

„Doufáme, že najdeme dlouhodoběji účinnou reparativnístrategii, jež příznivě ovlivníbiologické vlastnosti selhávajícího srdce”

MR Bristow, Circulation 2000

Cíle a naděje

Otázky ?

Inotropní podpora u onemocnění srdce přehled · karwedilolu u psów z niedomykalnościąi...

Documents

Transcript of Inotropní podpora u onemocnění srdce přehled · karwedilolu u psów z niedomykalnościąi...