Topics · Innate and Adaptive Immunity zInnate Immunity (natural- , native- ) zFirst line of...

Immunopathology

นายแพทย ดร.ณตพล ศุภณัฐเศรษฐกุลภาควิชาพยาธิวิทยาและนิติเวชศาสตร

คณะแพทยศาสตร มหาวิทยาลัยนเรศวร

Topics

General Features of the Immune SystemInnate and Adaptive ImmunityCells and Tissues of the Immune SystemCytokinesHistocompatibility Molecules

Mechanisms of immune-mediated injuryDiseases of Immunity

Innate and Adaptive Immunity

Innate Immunity (natural- , native- )First line of defenseAlways ready to prevent and eradicate infectionNon-specific

Adaptive Immunity (acquired- , specific- )Develops later after exposure to microbesMore powerful in combating infectionsSpecific

Figure 6-1 Innate and adaptive immunity. The principal mechanisms of innate immunity and adaptive immunity are shown.

Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 2 June 2009 11:29 AM)© 2007 Elsevier

Innate Immunity

Phagocytes: Neutrophil, Macrophage

Microbes are internalized and destroyed by reactive oxygen, hydrolytic enzyme,resulting in inflammation.

Complement proteins: most important plasma proteins of the innate immunity

Lung surfactant, epithelial, mucus, cilia, cough reflex, HCl

Adaptive Immunity

Mainly consists of lymphocytes and their products, including antibodies

Cell-mediated (cellular) immunityDefense against intracellular microbes

Humoral immunityDefense against extracellular microbes and their toxins

Cells and Tissues of the Immune System

T LymphocytesB LymphocytesMacrophagesDendritic CellsNatural Killer Cells

T Lymphocytes

Thymus-derived, or “T” cells

Constitute 60-70% of the lymphocytes in circulating blood, also in lymphoid organs

Recognized a unique processed peptide fragment by T-cell receptor (TCR)

TCR (>95%) is a protein heterodimer of disulfide-link alpha- and beta- chains

TCR are noncovalently linked to a cluster of 5 invariant polypeptide chains, composed of proteins of the CD3 molecular complex

(Cluster of Differentiation-3)

Other expressed molecules: CD4, CD8 serve as co-receptors for T-cell stimulation

Normally, CD4/CD8 ratio = 2 : 1

CD4+ T cells“helper” T cells (TH1 & TH2)Bind to class II MHC molecules on selected APCsSecrete several cytokines (IL-2, IFN-alpha)Proliferation and activation of macrophages, NK cells, cytotoxicT cells)

CD8+ T cells“cytotoxic” T cells (TC1 & TC2)Bind to class I MHC moleculesDirectly killing virus-infected or tumor cells

B LymphocytesBone marrow – derived, or “B” cells

10-20% in circulating blood, bone marrow, lymph nodes, spleen, tonsils, GI tract

After stimulation, B cells form “plasma cells” that secrete immunoglobulins (antibody)

5 basic Immnuglobulins isotypes: IgG, IgM, IgA, IgE, IgD

Recognize antigen via monomeric surface IgM, “B-cell receptor (BCR)”

B lymphocyteพัฒนามาจากเซลลตัวออนในไขกระดูก mature B lymphocyte พบ 10-20% ของ lymphocyte ที่พบในกระแสเลือดและตอมน้ําเหลือง ในตอมน้ําเหลืองจะพบบริเวณ superficial cortex สวนในมามพบที่ white pulp

ซึ่งทั้งสองตาํแหนง B lymphocyte จะมารวมตวักันเปน Lymphoid follicle ซึ่งบริเวณตรงกลางติดสีจางเรียกวา “Germinal center”

Invariant molecules for complete B cell activation and signal transduction:

CD 21 interacts with complement component

CD 40 interacts with CD 154 on activated T cells B-cell maturation and secretion of IgG, IgA, or

IgE antibodies

Antigen – presenting cell (APC)หมายถึง macrophage , B lymphocyte , dendritic cells ,

Langerhan cell และ endothelial cell

บางครั้ง antigen ก็สามารถสงใหกับ T cell ไดโดยไมอาศัย antigen presenting cell ในกรณีที่เซลลนั้นแสดง antigen ที่แปลกปลอมบนผิวเซลลที่มี histocompatibility molecule อยูแลว

Monocyte and macrophageMonocyte และ macrophage ก็เหมือนกับgranulocyte ที่พัฒนามาจากเซลลตนกําเนิดในไขกระดูก (myeloid lineage) monocyte เปน macrophage ที่โตไมเต็มที่และอยูในกระแสเลือดประมาณ 3 วัน กอนที่จะเขาสูเนือ้เยื่อและกลายเปน macrophage monocyte ที่พบในกระแสเลือดมีประมาณ 5 % ของเม็ดเลือดขาวทั้งหมด

การ phagocytosis ของ macrophage นัน้คลายกับ neutrophil ตางกันเพียง neutrophil นั้นมอีายุสั้นกวาและมักตายในระหวางตอสูกบัการตดิเชื้อ สวน macrophage นัน้มีอายุอยูนานเปนเดอืนหรือหลายปและสามารถเคลื่อนยายเขาออกจากเนือ้เยื่อได ทําให macrophage มีความสามารถในการยอย microorganism ไดมากกวา neutrophil ประมาณ 10 เทา,

Chronic inflammatory cells

ในปอด , ตบั และมาม macrophage จํานวนมากรวมกันอยูที่ sinus และ เสนเลอืดฝอย เพื่อสรางระบบการกรองและดักจับสารแปลกปลอมออกจากเลือดที่ไหลผาน ซึ่งมักเรียกระบบนี้วา Reticuloendothelial system แตปจจบุันเรียกวา “Mononuclear phagocytic system”

บนผิวเซลลของ macrophagesนัน้ม ีreceptor protein อยูหลายชนิด ดังรูป

macrophage มีหนาที่หลั่งสาร IL-1, IL-6, IL-12 tumor necrosis factor α (TNF-α)

cytokine เหลานี้ทําใหเกดิการอักเสบขึ้น และกระตุนการทํางานของเม็ดเลือดขาวตัวอื่น เชน neutrophil และ lymphocyte

Macrophage กระตุนใหเกดิการตอบสนองแบบ cell-mediated โดยเฉพาะ delayed hypersensitivity reaction

โดยเมื่อจับกนิและยอย antigen และจะสงใหกับ T cell โดยผานทาง MHC class II จากนัน้ T – cell จะตอบสนองโดยการเพิ่มจํานวน จากสารที่ macrophage หลั่งออกมา (macrophage –derived monokines) ยกตัวอยางเชน IL-1 ที่หลั่งจาก macrophage ชวยเพิ่ม IL-2 receptor ของ T cell ทําใหมีการเพิ่มจํานวน ของ T – cell มากขึ้น เมื่อจับกับ IL-2

ถาสารแปลกปลอมเหลานัน้ไมสามารถยอยสลายไดหรือยอยไมหมด จะทําใหเกดิเปน granulomatous reaction โดย macrophage

multinucleated giant cell

mycobacteria จะพบ Langhans – type giant cell (นิวเคลียสเรียงตัวเปนวงบริเวณขอบเซลล)

สวน giant cell ที่เกดิจากสารแปลกปลอม นิวเคลียสจะกระจายตัวอยางไมเปนระเบียบ หรือกระจุกอยูกลางเซลล Foreign body – type giant cell

Macrophage

http://www.aplastic-anaemia-myelodysplasia-glossary.co.uk/i/c/1_monocyte.jpg

http://education.vetmed.vt.edu/curriculum/VM8054/Labs/Lab5/IMAGES/MACROPHAGE%20IN%20SITU%20copy.JPG

http://education.vetmed.vt.edu/curriculum/VM8054/Labs/Lab5/IMAGES/Macrophage%20WITH%20LABEL%2096%20DPI.JPG

Dendritic Cells

Cells with dendritic morphology (fine dendritic cytoplasmic processes)

Function as as Antigen Presenting Cell (APC), express MHC class II molecules

Facilitate and maintenance of immunologic memory, called “Follicular dendritic cells”,localized in the spleen and lymph nodes

Figure 6-6 The morphology and functions of dendritic cells (DC). A, The morphology of cultured dendritic cells. (Courtesy of Dr. Y-J. Liu, M. D. Anderson Cancer Center, Houston.) B, The

location of dendritic cells (Langerhans cells) in the epidermis. (Courtesy of Dr. Y-J. Liu, M. D. Anderson Cancer Center, Houston.) C, The role of dendritic cells in capturing microbial antigens

from epithelia and transporting them to regional lymph nodes.


Natural Killer Cells (NK cells)

10-15% of peripheral blood lymphocytes

Contain abundant granules and able to lyse a variety of tumor cells, virally infected cells, and some normal cells without previous sensitization (innate immunity)

Recognize self class I MHC molecules, inhibit lysis of normal nucleated cells

Cytokines

Are low molecular weight polypeptides (10-40 kD)

Secreted by lymphocytes, effector cells (macrophage, NK cell), APCs

Mediate their effects by binding to specific, high-affinity receptors on their target cells

Cytokinesเรียกชื่อตามชนิดของเซลลที่สราง

Lymphokine เมื่อสรางจาก lymphocytesMonokine เมื่อสรางจาก monocyteInterleukin เมื่อสรางขึ้นเพื่อสื่อสารกันระหวางเม็ดเลือดขาว

cytokine แบงตามหนาที่ได 5 แบบ คือ1. cytokine ทีอ่อกฤทธิ์ในการตอบสนองทางภูมิคุมกันที่ไมเฉพาะเจาะจงเชน IL-1,

TNF( tumor necrotic factor), Type1 interferon และ IL-6 2. cytokine ทีอ่อกฤทธิ์ตอ lymphocyte ใหเจริญเติบโต กระตุนการทํางาน และการ

เปลี่ยนแปลง ตัวอยางเชนIL-2 ทําให T cell เจริญเติบโตIL-4 กระตุนการทํางานของ B cell และการเปลี่ยนแปลง T cell ไปเปน TH2IL-12 กระตุนให T cell เปลี่ยนเปน TH1, IL-15 กระตุนการเจริญเติบโตและทํางานของ NK cell IL-10 และ transforming growth factor- β (TGF-β) ทําใหการตอบสนองของภูมิคุมกันลดลง

3. Cytokine ที่กระตุนการทํางานของเซลลอักเสบอื่น IFN-γ ที่กระตุนการทํางานของ macrophage IL-5 กระตุนการทํางานของ eosinophilTNF และ lymphotoxin ทําใหเกดิการอักเสบเฉียบพลัน โดย

กระตุนที่ neutrophil และ เซลลบุผนังหลอดเลือด

4. Cytokine ที่ออกฤทธิ์ตอการเคลื่อนที่ของเม็ดเลอืดขาว หรืออาจเรียกวา Chemokine

5. Cytokine ที่ออกฤทธิ์กระตุนการสรางเซลลเม็ดเลือด สรางจาก lymphocyte หรือเซลลค้ําจนุโครงสราง (stromal cell)เรียก cytokine กลุมนี้วา Colony-stimulating factors (CSF)

คุณสมบัตทิั่วไปของ cytokine1. Cytokine ชนิดเดียวกัน อาจสรางจากเซลลหลายชนิด เชน IL-1 สราง

จากเซลลเม็ดเลือดขาว เซลลเยื่อบุหลอดเลือดและ fibroblast

2. Cytokine มีการทํางานแบบ Pleiotropic คือ cytokine ชนิดหนึ่ง อาจออกฤทธิ์ไดหลายอยางในเซลลที่ตางกัน เชน IL-2 มีฤทธิ์ให T cell เจริญเติบโตและยังออกฤทธิ์ตอ B cell ใหเติบโตและเปลี่ยนแปลง นอกจากนี้พบวา cytokine ตางชนิดกนัสามารถออกฤทธิ์เหมือนกนั หรือคาบเกี่ยวกันได เรียกคุณสมบัตนิี้วา Redundant

3. Cytokines ออกฤทธิ์ได 3 แบบ คือ Autocrine effect : IL-2 ที่สรางจาก T cell สามารถกระตุนการเจริญเติบโตของตวัเองได Paracrine effect : IL-7 ที่สรางจากไขกระดูก และเซลลค้ําจุนในตอม thymus มีฤทธิ์ทําใหเซลลตนกาํเนดิของ B cell ใน ไขกระดูกและเซลลตนกําเนิดของ T cell ในตอม thymus เจริญเติบโตไดตามลําดับEndocrine effect: IL-1 และ TNF ที่ออกฤทธิ์ใหเกดิไขในระยะการอักเสบเฉียบพลัน

4. Cytokine ออกฤทธิ์ตอเซลลเปาหมายกต็อเมื่อมี receptor ที่จําเพาะเทานัน้ - IL-2 จะกระตุนการทํางานของ T cell ไดกต็อเมื่อจบักับ IL-2

receptor เทานัน้ ดังนั้น antibody ที่จําเพาะตอ IL-2 receptor สามารถปดกั้น IL-2 receptor และปองกันการทํางานที่ไมพึงประสงคของ T-cell ได

Histocompatibility MoleculesHuman Leukocyte Antigen (HLA) complex

To bind peptide fragments of foreign proteins for presentation to appropriate antigen specific T cells

Most important MHC genes clustered on chromosome 6, highly polymorphic

MHC gene products fall into 3 categories:Class I MHC, Class II MHC, and Class III proteins (complement, TNF, lymphotoxin)

Major Histocompatibility Complex (MHC)เปนระบบของ membrane protein ที่มีความหลากหลายมากในหมูประชากรและมีบทบาทสําคัญในการปลูกถายอวัยวะ MHC สําหรับในมนุษยอาจเรียกวา human leukocytes antigens (HLA) ซึ่งเปน antigen ที่จําเพาะสําหรับแตละคน MHC gene พบที่ short arm ของโครโมโซมคูที่ 6 ซึ่งแบงยอยไดเปน 3 class

ยีน class I และ class II จะกาํหนดการสรางไกลโคโปรตีนบนผิวเซลลเปน MHC Class I และ MHC Class II moleculesยีน class III จะกาํหนดการสรางโปรตีนในระบบ complement

โมเลกุล MHC class I จะแสดงอยูบนผิวเซลลที่มีนิสเคลียสทุกเซลลและเกล็ดเลือด ควบคุมดวยยีน locus A, B และ C เพื่อกําหนดการสราง HLA-A, HLA-B และ HLA-C ตามลําดับ

โมเลกุล MHC class II จะแสดงอยูเฉพาะบนผิว APC คือ macrophage, dendritic cell และ B cell ควบคุมดวย locus D ซึ่งแบงไดอีกเปน 3 บริเวณยอย คือ DP, DQ และ DR เพื่อกําหนดการสราง HLA-DP, HLA-DQ และ HLA-DR ตามลําดับ

Class I MHC molecules

Encoded by HLA-A, -B, -C gene loci

Are expressed on all nucleated cells and platelets

MHC I molecules bind to peptide derived from proteins synthesized within the cells (viral antigens)

CD8+ cytotoxic T cells can recognize viral peptide only if presented with MHC I molecule,

“Class I MHC restricted”

Class II MHC moleculesEncoded by HLA-DP, -DQ, -DR gene loci

Cells normally expressing MHC II are APCs (monocyte, macrophage, dendritic cell), and B cells

Bind to peptides derived from proteins synthesized outside the cell (extracellular microbes, soluble proteins)

CD4+ helper T cells can recognize peptide only if presented with MHC II molecule,

“Class II MHC restricted”

Mechanisms of Immune-mediated Injury

Hypersensitivity Reactions (4 types)Type I : Allergy and AnaphylaxisType II : Antibody DependentType III : Immune Complex – Mediated Type IV : Cell – Mediated

Transplant RejectionHyperacute rejection (within minutes – few hrs)Acute rejection (within days – weeks) Chronic rejection (within months – years)

Immediate ( type I ) Hypersensitivityเปนการเกิดเฉพาะที่หรือเกดิทั่วรางกายไดแบบเฉียบพลัน(เปนนาที) หลังไดรับ antigen ที่เคยไดรับมากอนหนานี้แลว

กรณีของการเกิดทั่วรางกายที่รุนแรงที่สุดเรียกวา anaphylactic syndrome ทําใหเกิดการหดตัวของหลอดลมอุดกั้นทางเดนิหายใจและเสียชีวิตได

Local reaction: urticaria, food allergy, hay fever

พยาธิกาํเนดิภาวะภูมิคุมกันไวเกนิแบบนี้อาศัย IgE เปนกลไกหลัก สารกอภูมิแพ dendritic cell กระตุน TH 2 ใหสราง cytokine พรอมกับสงสัญญาณไปยัง B cell ใหเจริญเติบโต เพื่อหลั่ง IgE

กลไกเริ่มจาก IgE ซึ่งจับกับสารกอภูมิแพไปยึดกับผิวของ mast cell ตรง IgE Fc receptor แลวสงสัญญาณผานเขาไปในเซลล ทําให mast cell หลั่ง mediator ตางๆ ภายในเซลลออกมา เชน histamine ซึ่งมีผลทําใหกลามเนื้อเรียบหดตัว เพิ่มการซึมผานผนังหลอดเลือด เพิ่มสารคัดหลั่งในโพรงจมูก หลอดลมและกระเพาะอาหาร

Antibodies (IgG, IgM) directed against target antigens on the surface of cells

Effects: Phagocytosis of target cell, or lysisby complement, Inflammation and tissue injury, cellular dysfunction

Transfusion reactions, Autoimmune hemolytic anemia, glomerulonepritis, MG

Type II Hypersensitivity

Antibody-mediated ( type II ) Hypersensitivity พยาธิกําเนดิเกดิจาก IgG และ IgM จับกับ antigen บนผิวเซลลหรือเนื้อเยื่อโดยตรง ซึ่งคุณสมบัติเดนของ antibodies ทั้งสองนี้คือ สามารถกระตุนระบบ complement โดยผานทาง Fc receptor ซึ่งทําใหเกดิการทําลายเซลลดังขบวนการตอไปนี้1. Complement-mediated cytotoxicity

1.1 Direct lysis1.2 Opsonization

e.g. Transfusion reactions, autoimmune hemolytic anemia

2. Antibody-Mediated Functional ChangeGraves disease พบวามี autoantibody ตอ thyroid stimulating hormone (TSH) receptor ทําให autoantibody มีฤทธิ์คลายกับเปน TSH ที่สามารถกระตุนเซลลของตอม thyroid จนเกดิภาวะ hyperthyroidismMyasthenia gravis มี autoantibody ที่ไปแยงจับกับ acetylcholine บน acetylcholine receptor ใน neuromuscular end plate ทําใหมีการยับยั้ง synaptic transmission ทําใหผูปวยมีอาการกลามเนือ้ออนแรง

Antibody-Mediated Functional Change

3. Antibody-Mediated Connective Tissue Injury

บางชนิดของ type II hypersensitivity เกดิจาก antibody ที่จับกับสวนประกอบของเนือ้เยื่อเกี่ยวพัน ตัวอยางเชน Goodpasture syndrome โรคผิวหนัง pemphigus และ pemphigoid โดยพบวาโรคดังกลาวมี circulating antibody จับกับ antigen ของเนือ้เยื่อเกี่ยวพัน ซึ่งกระตุนใหเกดิการอักเสบเฉพาะที่ขึ้น

Immune Complex-Mediated (Type III) Hypersensitivity

พยาธิกําเนดิIgM IgG และ IgA จับกับ circulating antigen เกิดเปน

antigen-antibody complex ในกระแสเลือด จากนัน้ไปยึดเกาะที่เนือ้เยื่อตางๆ เชน renal glomeruli, skin venules, choroids plexus, ปอด และ synovium ทําใหเกิดการอักเสบ

ตัวอยางที่ชัดเจนของ type III hypersensitivity periarteritis nodosa associated with hepatitis B ที่พบวามี immune complex ของ IgG กับ hepatitis B virus antigen (HbsAg) เกาะอยูที่ผนังของหลอดเลือดแดงขนาดกลาง โรคของ autoimmune : systemic lupus erythematosus(SLE), บางโรคของ vasculitis , rheumatoid arthritis และ glomerulonephritis

ตัวอยางโรคที่เกิดจาก immune complex1. Serum sickness

เปนโรคที่เกิดขึ้นเร็วและหายเองได โดยพบวาเกิดขึ้นภายใน 6-8 วันหลังฉดีโปรตนีที่แปลกปลอมเขารางกาย ซึ่งจะมอีาการดังนีค้ือ ไข ปวดขอ เสนเลือดอกัเสบ และ กรวยไตอกัเสบ

2. Arthus Reaction เปนการอักเสบของหลอดเลือดที่ไดรับบาดเจ็บเฉพาะที่จาก immune complex ไปยึดเกาะกบัผนังของหลอดเลือดขนาดเล็ก และเกดิการบาดเจบ็ของหลอดเลือดจากการกระตุนระบบ complement ตามดวยการรวมตัวของ neutrophil จากการศึกษาทางพยาธิวิทยาพบวามี neutrophil จํานวนมากและพบหลักฐานของการทําลายหลอดเลือดคือ การบวม และ มีเลือดออกมาที่เนือ้เยื่อรอบๆเสนเลือดนัน้

Mediated by specifically sensitized T cell, ไมเกี่ยวของกับ Antibody

Delayed-type hypersensitivityInitiated by CD4+ T cells and macrophage recruitment as major effector cellsTuberculin reaction, contact dermatitis, granulomatousinflammation

Direct cell cytotoxicityMediated by CD8+ T cellsIntracellular infection (virus), tumor immunity, graft rejection

Type IV Hypersensitivity

1) Delayed-Type Hypersensitivity

เปนการตอบสนองของเนือ้เยื่อโดยใช lymphocyte และ macrophage ในการตอบสนองตอ antigen ที่ฉีดเขารางกายแลว 24-48 ชั่วโมง สวนตัวอยางของการเกิดปฏิกิริยานีต้ามธรรมชาติคือการสัมผัสกับ poisoned ivy (contact dermatitis)

ระยะแรก foreign protein antigen หรือ chemical ligands จะจับกับ macrophage ซึ่งมี class II HLA-D molecule บนผิวเซลล

โดย protein antigen จะถูกนําสงมาจับกับ HLA-D molecule ที่ผิวเซลล กรณีของ chemical ligands สามารถจับกบั membrane protein ไดโดยตรง บางครั้ง antigen ที่แปลกปลอมก็ถูกจับโดย antigen-specific T lymphocyte หรือเรียกวา T-effector หรือ delayed hypersensitivity cell ซึ่งเซลลเหลานี้มักมี CD4 phenotype เมื่อเซลลเหลานี้ถูกกระตุนทํางานมากขึ้นและหลั่งสาร lymphokine ชนิดตางๆเพื่อกระตุนให lymphocyte monocyte fibroblast และเซลลอักเสบอื่นๆมารวมตัวกันและทํางานมากขึ้น

2) T Cell-Mediated Cytotoxicityเปนกลไกที่ T cell ทําใหเกดิอนัตรายตอเนือ้เยื่อคือ ทําใหเซลลเปาหมายแตกโดยตรง ซึ่งใชในการทําลายเซลลที่ติดเชื้อไวรัสหรือเซลลจากการปลูกถายอวัยวะหรือเซลลมะเร็งที่แสดง antigen ใหมที่รางกายไมรูจัก โดยมีขั้นตอนดังนี้

2.1) recognition of antigen by T cells โดย T-helper cells รวมกับ MHC Class II molecules และ T-Cytotoxic/Killer cells รวมกับ MHC class I molecules ในการจดจํา antigen

2.2) activation and amplification โดย T-helper cells เพิ่มการทํางานและเพิ่มจํานวนและปลอย helper molecules เชน IL-2 สวน T-cytotoxic/killer cells มีการเพิ่มจํานวนเพื่อตอบสนองตอ helper molecules

2.3) Target cell killing เปนการทําลายเซลลเปาหมายโดย T-cytotoxic/killer cells จับกับเซลลเปาหมายและสงสัญญาณการฆาดวย perforin ทําใหเยื่อหุมเซลลเสียสมดุลและเกิดการแตกสลายของเซลลตามมา


e.g. Intracellular infection (virus), tumor immunity, graft rejection

Mechanisms of Immune-mediated Injury

Hypersensitivity Reactions (4 types)Type I : Allergy and AnaphylaxisType II : Antibody DependentType III : Immune Complex – Mediated Type IV : Cell – Mediated

Transplant RejectionHyperacute rejection (within minutes – few hrs)Acute rejection (within days – weeks) Chronic rejection (within months – years)

5. ปฏิกิริยาภูมิคุมกนัตออวัยวะปลูกถายHistocompatibility antigen เปนโมเลกุลสําคัญที่ทําใหเกิดการปฏิเสธอวัยวะที่ปลูกถายโดยผานกลไกดังตอไปนี้

Host-Versus-Graft Reactionลักษณะทางพยาธิของ graft rejection เห็นไดชัดเจนในกรณีของการเปลี่ยนถายไต ชนิดของ rejection แบงตามระยะเวลาไดเปน 3 ชนิดดังตอไปนี้

1. Hyperacute Rejectionเปนการเกิดปฏิกิริยาภายในไมกี่นาทีถึงหลายชั่วโมงหลังการเปลี่ยน

ถายอวัยวะ ลักษณะทางคลินิกคือปสสาวะนอยลงอยางกระทันหันพรอมๆกับมีไขและปวดบริเวณไต ซึ่งในกรณีนี้ตองรีบผาตัดเอาไตนั้นออกอยางรวดเร็ว

2. Acute Rejectionเกดิขึ้นภายในไมกี่สัปดาหหรือเดอืนหลังการเปลี่ยนอวัยวะ

ลักษณะทางคลินิกคือ พบ azotemia และปสสาวะนอยลงอยางเฉียบพลันซึ่งอาจมีไขหรือปวดที่ไตรวมดวย

3. Chronic Rejectionเกิดขึ้นไดหลังการเปลี่ยนไตเปนเวลาหลายเดอืนหรือหลายป ลกัษณะ

ทางคลินิกคือ คอยๆมีการเพิ่มของ azotemia ความดันโลหิต และน้ําหนักตัว และมีปสสาวะออกนอยลงเรื่อยๆ

Graft-Versus-Host Reactionการเปลี่ยนถายไขกระดูกไปยังผูปวยที่มีไขกระดูกบกพรอง

หรือภูมิคุมกันต่าํอาจทําใหเกิดภาวะ graft versus host disease(GVD) ได กรณีนี้เกิดจาก lymphocyte ที่ติดไปกับไขกระดูกเปนตัวทําอนัตรายตอเนือ้เยื่อของผูรับอวัยวะ

สวนกรณีของผูปวยที่ภูมิคุมกันบกพรองเกดิขึ้นไดจากการรับเลือดที่มี lymphocyte ที่มี HLA ที่เขากันไมไดกับผูปวย

รักษาโดยการใหยากดภูมิคุมกัน

Diseases of ImmunityImmunodeficiency Diseases

Primary immunodeficienciesX-Linked hypogammaglobulinemia: Bruton DiseaseDiGeorge syndrome Severe Combined Immunodeficiency (SCID)Wiskott-Aldrich Syndrome

Secondary immunodeficienciesAcquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS)

Autoimmune DiseasesSystemic Lupus Erythematosus (SLE)Sjögren SyndromeSclerodermaPolymyositis / Dermatomyositis

โรคภูมิคุมกันบกพรองแตกําเนิด1. Deficiencies of antibody-producing cells (B cells)

Congenital X-linked infantile hypogammaglobulinemia หรือเรียกอกีอยางวา Bruton disease โรคนี้พบในเดก็ชายอายุ 5-6 เดอืน ซึ่งเปนเวลาเดียวกนักับ antibody ที่ไดรับจากแมลดลง อาการที่พบคือมีการติดเชื้อแบคทีเรียบอยๆ มีระดับ IgG ในเลือดต่าํมากและไมพบ mature B cell ในเลือด แตพบเซลลตัวออนได ดังนัน้โรคนี้จึงเปนความผิดปกตใินการเจริญของ B cell เนือ่งจากมี mutation ของยีนที่เกี่ยวกบั B-cell tyrosine kinase

2. Deficiencies of Cell-mediated (T-Cell) ImmunityDiGeorge syndrome เปนหนึ่งในโรคที่รุนแรงที่สุดของโรค

ในกลุมความผิดปกติของ T-cell อาการแสดงคือพบในเดก็แรกเกดิที่มีความผิดปกติของหัวใจแตกาํเนดิรวมกับภาวะแคลเซียมในเลือดต่าํ(จากภาวะ hypoparathyroidism) ซึ่งตรวจพบในเวลาไมนานหลังคลอด และในเดก็ที่รอดชีวิตจะมีการติดเชื้อไวรัส แบคทีเรีย เชื้อราและโปรโตซัวไดบอยๆ

โรคนี้เกดิจากความผิดปกติของการเจริญในระยะตัวออน ของ pharyngeal pouches ที่ 3 และ 4 ที่จะเจริญตอไปเปน thymus และ parathyroid gland เมื่อไมมี thymus การเจริญของ T cell ก็จะหยุดอยูที่ระยะ pre-T cell ผูปวยสวนใหญมีความผิดปกติแบบ point deletion ที่ long arm ของโครโมโซมคูที่ 22

3. Combined T-Cell and B-Cell DeficienciesSevere Combined Immunodeficiency เปนโรคทาง

พันธุกรรมแบบ X-linked และ autosomal recessive พบในเดก็อายุประมาณ 6 เดือน โดยพบวาผูปวยไมมี T-cell และปริมาณ IgG ต่าํ ทําใหติดเชื้อไวรัส แบคทีเรีย เชื้อราและโปรโตซัวไดบอย

Wiskott-Aldrich Syndromeเปนโรคของ X-linked ที่พบไดนอยและมีลักษณะเดนคือ

ตดิเชื้อบอย มีจุดเลือดออกจากภาวะเกร็ดเลือดต่าํ และมีแผลเรื้อรังที่ผิวหนัง (eczema) ผูปวยมีอาการภายในชวงอายุ 2-3 เดอืน โดยพบความบกพรองทั้ง cellular และ humoral immunity

โรคนี้มีความผิดปกตใินหลายๆตําแหนงของยีนบนโครโมโซม X ซึ่งควบคุม GTPase ซึ่งจําเปนตอการทํางานเซลลเชน actin cytoskeleton ลักษณะเดนของโรคนี้คือมคีวามบกพรองของ CD43 glycoprotein ที่ผิวเซลลของ lymphocytes สิ่งที่นาสนใจคือโรคนี้ไมสามารถสราง antibody ตอ antigen ที่เปน polysaccharide ไดเลย

โรคภมูิคุมกันบกพรองที่เกิดขึน้ภายหลังAcquired immunodeficiency syndrome (AIDS)เปนโรคเรื้อรังที่มีความรุนแรงถึงตายได สาเหตเุกิดจาก human immunodeficiency virus (HIV) 1 และ 2 โดยอาการของโรคคือ ความบกพรองทางภูมิคุมกันโดยเฉพาะ cellular immunity ผูปวยสวนใหญตดิเชื้อ HIV-1 ซึ่งในระยะตอมาจะพบการตดิเชื้อฉวยโอกาส ลักษณะเดน ของโรคคือเชื้อ HIV เขาไปใน CD4+ (helper) T lymphocyte ทําใหเซลลถูกทําลายและมีจํานวนลดลงจนเกดิความบกพรองของภูมิคุมกัน เปนผลทําใหผูปวยเสียชีวิตจากการติดเชื้อฉวยโอกาส นอกจากนี้โรคเอดสยังมีความเกี่ยวของกับมะเร็งตอมน้าํเหลืองและ Kaposi sarcoma

การตดิตอของโรคเอดสโรคเอดสมีการติดตอทางเพศสัมพันธ ทั้งเพศเดียวกันและ

ตางเพศ ทางเลือด และการใชเข็มฉีดยารวมกัน เชื้อ HIV สามารถตรวจพบในน้ําอสุจิ สารคัดหลั่งจากชองคลอด น้ํานม และน้าํไขสันหลัง

ในกลุมชายรักรวมเพศพบวาคนที่เปนผูรับทางทวารหนักมีโอกาสเสี่ยงตอการติดเชื้อ HIV มากกวา โดยไวรัสจะผานจาก น้ําอสุจิเขาสูบาดแผลที่ทวารหนัก และมีการติดเชื้อใน dendriticcell ซึ่งจะเปนตัวนาํเชื้อเขาสูตอมน้าํเหลืองที่มี CD4+ Tcell อยูมากมาย

พยาธิกําเนิดของโรคเอดส เชื้อโรคที่เปนสาเหตุของโรคเอดสคือ HIV-1 ซึ่งเปน

enveloped RNA retrovirus ที่มี reverse transcriptase อยูภายใน สวนของ RNA core ถูกคลุมดวย phospholipid สองชั้นที่มี glycoprotein อยูภายในโดยเฉพาะ gp120 และ gp41 แมวา HIV-1 จะสามารถติดเชื้อในเซลลตางๆ เชน B lymphocyte macrophage glial cell และเซลลเยื่อบุผนังลําไสไดกต็าม แตเซลลเปาหมายคือ CD4+ T lymphocyte ซึ่งมีผลทําใหจํานวน CD4+ lymphocyte ลดลงเปนอยางมากโดยมีขั้นตอนการเพิ่มจํานวนตามลําดับ ดังนี้ (รูปที่ 12)

โรคเอดสกับระบบภมูิคุมกันการทําลาย CD4+ T cell โดย HIV-1 นัน้มีผลตอทั้งระบบ

ภูมิคุมกันเนือ่งจาก lymphocyte ทํางานเกี่ยวของทั้ง cellular และ humoral immunity ดังนี้1. ผลกระทบตอ T cell

เมื่อจํานวน CD4+ lymphocyte นอยกวา 500 เซลล/uL หรือ สัดสวนของ lymphocyte ชนิด helper : suppressor ลดลงจากปกติ 2.0 เหลือ 0.5 ก็จะทําให cytotoxic T cell ไมสามารถที่จะกําจดัไวรัสหรือเชื้อโรคตัวอื่นได

2. ผลกระทบตอ B cell ผูปวยที่ติดเชื้อ HIV พบวามีปริมาณ antibody ลดลงเนื่องจาก เมื่อ CD4+ lymphocyte ลดลงก็ไมพอที่จะกําจัด B cell ที่ติดเชื้อ Epstein-Barr virus ทําให B cell ลดลงดวย และมีความเสี่ยงตอการเกิด lymphoma ตามมาในผูปวยเอดส

3. ผลกระทบตอ NK cell พบวาผูปวยเอดสมีการทํางานของ NK cell ลดลงอยางมาก ซึ่งมีผลทําใหการฆาเซลลที่ติดเชื้อไวรัสและเซลลมะเร็งลดลงตามไปดวย

4. ผลกระทบตอ Monocyte / Macrophageเมื่อ macrophage ติดเชื้อ HIV เซลลจะไมถูกฆา แตจะทําหนาที่เปนแหลงกักเกบ็เชื้ออยูภายใน และมีผลทําใหการจับกินเชื้อโรคลดลงดวย

พยาธิสภาพและอาการทางคลินิก

เมื่อรางกายตดิเชื้อ HIV จะมีอาการดังนี้1. Acute HIV infection

เปนชวง 2-3 สัปดาหหลังการรับเชื้อและกอนที่จะสราง antibody ตอเชื้อ ผูปวยจะมีอาการไขคลายกับโรค infectious mononucleosis และอาการมักหายไปใน 2-3 สัปดาห

2. Persistent generalized lymphadenopathyผูปวยมีตอมน้ําเหลืองโตนานกวาสามเดอืนและเกดิขึ้น

มากกวาสองตําแหนง เชน รักแร ขาหนีบ และดานหลังคอ 3. Progression to AIDS

ผูปวยที่ติดเชื้อ HIV สวนใหญจะตรวจพบ viral antigen และ antibodies ภายใน 6 เดอืน ชวงเวลาที่ผูปวยไมมีอาการหรือมีจํานวนเชือ้ไวรัสนอยอาจกนิเวลาเปนสบิป และเมือ่ไวรัสมีจํานวนมากขึ้นจน CD 4+ lymphocyte ลดลงเหลือนอยกวา 500 เซลล/uL ผูปวยจะเริ่มมีอาการ

4. Opportunistic infection พบวาในผูปวยเอดสมีการติดเชื้อในหลายอวัยวะ ดังตอไปนี้

• ปอด พบวาปอดอักเสบจาก Pneumocystis carinii มีมากกวาสองในสามของผูปวยเอดส สวนการติดเชื้อ cytomegalovirus และ Mycobacterium avium-intracellulare ก็พบไดบอย

• ระบบประสาทพบวาโรคเยื่อหุมสมองอักเสบจากเชื้อ Cryptococcus sp. เปนภาวะแทรกซอนที่ทําใหผูปวยโรคเอดสถึงแกความตายประมาณ 5 – 8 % ของการติดเชื้อฉวยโอกาสทั้งหมด สวนโรค Toxoplasmosis เปนการติดเชื้อภายในเนื้อสมองที่พบบอยที่สุด นอกจากนี้อาจพบการติดเชื้อไวรัสเริม (Herpes encephalitis) ไดเชนกัน

• ระบบทางเดินอาหารอาการในระบบทางเดินอาหารของผูปวยเอดส ที่พบบอยที่สุด คือ อุจจาระรวง (ประมาณมากกวา 70%) โดยสาเหตุสวนใหญมาจากเชื้อ โปรโตซัว เชน Cryptosporidium , Isospora belli และ Giardia สวนแบคทีเรียที่เปนสาเหตุ เชน Mycobacterium avium - intracellulare และ Salmonella sp.

• ผิวหนังในผูปวยเอดสพบวามีการติดเชื้อที่ผิวหนังเพิ่มขึ้นโดยเฉพาะจากเชื้อแบคทีเรีย Staphylococcus aureus ทําใหเกิดโรค bullous impetigo , ecthyma และ folliculitis สวนการติดเชื้อไวรัสเรื้อรังของ Herpes simplex ก็สามารถใชเปนเกณฑในการวินิจฉัยโรคเอดสได

โรค Autoimmuneหมายถึง ภาวะภูมิคุมกันตอตานเซลลตัวเอง เกิดจากความบกพรองในการควบคุมจํานวนของ autoantibodies หรือ ความผิดปกติของ cell–cellrecognition

ทฤษฎีการเกิดโรค autoimmune1. Sequestered Antigen

Tissue antigen ที่พบอยูในเซลล และจะแสดงออกมาก็ตอเมื่อมีการบาดเจบ็ของเนื้อเยื่อเมื่อ antigen เขาสูกระแสเลือด จะเกิดการกระตุนระบบภูมิคุมกันได ตัวอยางเชน antibodies ตอเชื้ออสุจิ, lens tissue และ myelin ซึ่งแมวาจะมีการสราง autoantibodies ตอ sequestered antigen แตพบวาทําใหเกิดโรคไดนอย

2. Abnormal T–cell functionพบวา T–cell อาจมีความเกี่ยวของกับ antibodies ที่ตอตาน

สิ่งแปลกปลอม แตมีปฏกิิริยากับ antigen ของอวัยวะในรางกายตัวเองได ยกตัวอยางเชน โรคหัวใจ rheumatic มี antibodies ตอเชื้อ streptococcus sp. ทําปฏิกิริยาขาม (cross reaction) มาที่ antigen ของกลามเนือ้หัวใจ โดยขบวนการที่เรียกวา biologic mimicry

3. Polyclonal B–cell Activationกลไกนีอ้ธิบายไดดวย B – lymphocyte ถูกกระตุนโดยตรง

จากโมเลกลุใหญที่มีหลาย ๆ antigen เชน ผนงัเซลลแบคทีเรีย และไวรัส มีหลักฐานบางอยางที่บอกวาการเกิด autoantibodies เกี่ยวของกับการกระตุน B–cell ใหสราง antibodies ที่หลากหลายชนิด เชน พบในผูปวย rheumatoid arthritis ที่มีการสราง rheumatoid factor และผูปวย SLE ที่สราง anti–DNA antibodies มีประวัติการติดเชื้อแบคทีเรีย

โรค Systemic lupus erythematosus (SLE)เปนตวัอยางของโรค autoimmune เปนโรคเรื้อรังที่เกีย่วของกับหลายอวัยวะ เชน ไต, ขอ และผิวหนัง โดย autoantibodies ที่เกดิขึ้นเกี่ยวของกับ self – antigen หลายอยาง เชน

1. โปรตีนในพลาสมา (complement component และ clotting factors)

2. antigen บนผิวเซลลของ lymphocyte neutrophil เกร็ดเลือด และเม็ดเลอืดแดง

3. ไซโตพลาสซึม เชน microfilament , microtubule , lysosome , ribosome และ RNA

4. nuclear DNA , ribonucleoprotein และ histones

สําหรับ autoantibudies ที่สําคัญที่สุดในการวินิจฉัยโรคนี้ คือ antibody ตอ double–stranded DNA และ Sm antigen ซึ่ง antinuclear antibodies เหลานี้ไมไดทําอันตรายตอเซลลโดยตรง แตเกดิจาก antigen – antibody complex ที่เกิดในกระแสเลือด และยึดเกาะที่เนือ้เยื่อ แลวทําใหเกิดการบาดเจ็บในลักษณะ ตาง ๆ เชน vasculitis , synovitis และ glomerulonephritis (กรวยไตอักเสบ) จากเหตุผลดงักลาว โรค SLE จึงจัดเปนตัวอยางของ type III hypersensitivity reaction

พยาธิกําเนิดสาเหตุของ SLE นั้นยังไมเห็นชัดเจน ลักษณะเดนของโรคคือ มี autoantibodies จํานวนมาก โดยเฉพาะ antinuclear antibodies ซึ่งมีผลทําใหกลไกปกติของระบบภูมิคุมกันเสียไป และเกี่ยวของกับหลายปจจัย เชน1. Hormonal factor พบวา 90% พบในหญิงอายุ 12 – 40 ป และพบวาโรค autoimmune ทุกโรคพบในหญิงมากกวาชายอยางชัดเจน2. Genetic factor พบวาผูปวย autoimmune มีความเกี่ยวของกับระบบ MHC เชน ในกรณีของโรค SLE เกี่ยวของกับ DR2 และ DR3

3. Type III hypersensitivityมีสาเหตุที่เชื่อไดวาการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อในผูปวย lupus เกดิจาก immune complex ทีเ่กิดจากการตอตานตัวเอง โดยเฉพาะตอ DNA

พยาธิสภาพและอาการทางคลินิกเนือ่งจาก immune complex ในกระแสเลือดยึดเกาะไดในเกอืบทุกอวัยวะ แตที่ทําใหมีอาการมากที่สุดในโรค SLE ไดแก1. ผิวหนัง : โดยมีอาการผื่นแดงบริเวณที่ถูกแสงแดด และผื่นรูปผีเสื้อที่ใบหนาเปนลักษณะเดนที่สุดของโรคนี้ จากกลองจุลทรรศนจะพบลักษณะของหลอดเลือดที่มี lymphocyte มาลอมรอบ และเกดิ liquefactive degeneration ของ basal cell2. ขอ : พบวาผูปวย SLE มากกวา 90% มีอาการ polyarthralgias3. ไต : พบวา 75% ของผูปวย SLE เมื่อชันสตูรศพพบวามีโรคไตรวมดวย โดยเฉพาะกรวยไตอักเสบ (glomerulonephritis)

4. Serous membranes : มากกวา 30% ของผูปวยมีอาการของเยื่อหุมปอดอักเสบและน้ําในปอดสวนเยื่อหุมหัวใจอกัเสบ และเยื่อบุชองทองอักเสบ ก็พบไดบาง

5. หัวใจ : การอักเสบของหัวใจสามารถพบไดทั้ง pericarditis , myocarditis และ endocarditis แตอาการทางคลินิกของ endocarditis ไมคอยมีความสําคัญ เนือ่งจากมีลักษณะเปนกอนขนาดเล็กที่ valve และไมเกี่ยวกับการติดเชื้อแบคทีเรียซึ่งเรียกวา Libman – Sacks endocarditis

6. สมอง : เปนภาวะแทรกซอนที่ทําใหเสียชีวิตได เชน เสนเลือดในสมองอักเสบ เลือดออกในสมอง และสมองบาดเจบ็ เปนตน

การดําเนินโรคและพยากรณโรค

การดําเนนิโรคของ SLE มีความหลากหลายมาก และมักเปนๆ หายๆ โดยกอนที่จะมีการใชยาสเตียรอยด และยากดภูมคิุมกัน พบวาผูปวยโรคนี้เสียชีวิตเร็วมาก แตเมือ่มีการใชยาเหลานี้พบวามีอัตราการรอดชีวิต 10 ป ประมาณ 70% และกรณีที่ผูปวยเกดิโรคไตและมีอาการทางสมอง จะมีการพยากรณโรคที่แยที่สุด

สรุป

ความผิดปกติแรกในโรค SLE คือ การกระตุน B – cell ใหสราง antibodies มากเกนิไปซึ่งมีความเกี่ยวของกับการเกิด autoantibody โดยเฉพาะตอ DNA สวนการบาดเจ็บที่เกิดขึ้นในหลายๆ อวัยวะเกดิจากมี immune complex เขายึดเกาะที่อวัยวะแลวกระตุนใหเกดิการอักเสบเฉียบพลัน

References

สุภรณ พงศะบุตร, บรรณาธิการ, “ตําราพยาธิวิทยาทั่วไป.”, ภาควิชาพยาธิวิทยาและนิติเวชศาสตร, โกลบอลพริ้นท, 2551, หนา 383 – 415.

Kumar V., Abbas A. K., Fausto N., “Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 7th edition.”, Elsevier Saunders, 2005, p.3-46, p.193-268.

Kumar V., Cotran R.S., Robbins S.L., “Robbins Basic Pathology, 7th

edition.” Saunders, 2003, p.3-31, 103-164.

Topics · Innate and Adaptive Immunity zInnate Immunity (natural- , native- ) zFirst line of...

Documents

Transcript of Topics · Innate and Adaptive Immunity zInnate Immunity (natural- , native- ) zFirst line of...