Inmunologia Janeway 7ed

Inmunobiologa de

Janeway

Kenneth MurphyWashington University of Medicine, St. Louis

Paul TraversAnthony Nolan Research Institute, London

Mark WalportThe Wellcome Trust, London

Con la contribucin de:

Michael EhrensteinUniversity College London, Division of Medicine

Claudia MauriUniversity College London, Division of Medicine

Allan MowatUniversity of Glasgow

Andrey ShawWashington University School of Medicine, St. Louis

Traduccin:Bernardo Rivera Muoz

Roberto Palacios Martnez

MXICO BOGOT BUENOS AIRES CARACAS GUATEMALAMADRID NUEVA YORK SAN JUAN SANTIAGO SAO PAULOAUCKLAND LONDRES MILN MONTREAL NUEVA DELHISAN FRANCISCO SIDNEY SINGAPUR ST. LOUIS TORONTO

Inmunobiologa de

Janeway

Director editorial: Javier de Len Fraga

Correccin de estilo: Hctor Barrera Villa Zeballos, Germn Arias Rebatet

Supervisora de edicin: Norma Leticia Garca Carbajal

Composicin y formacin: Arturo Rocha Hernndez

Supervisora de produccin: ngela Salas Caada

INMUNOBIOLOGA DE JANEWAY

Prohibida la reproduccin total o parcial de esta obra,

por cualquier medio, sin autorizacin escrita del editor.

DERECHOS RESERVADOS 2009, respecto a la sptima edicin en espaol por,McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V.A subsidiary of The McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongacin Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegacin lvaro Obregn C.P. 01376, Mxico, D.F. Miembro de la Cmara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. No. 736

ISBN-13: 978-970-10-7347-6

Translated from the seventh English edition of:Janeways ImmunobiologyCopyright 2008 by Garland Science, Taylor & Francis Group, LLCAll Rights ReservedISBN 13: 978-0-8153-4290-8

1234567890 08765432109Impreso en Mxico Printed in Mexico

NOTA

La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirn cambios de la teraputica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosifi cacin medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicacin. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparacin de la obra garan-tizan que la informacin contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha informacin se obtengan. Convendra recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habr que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la informacin de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contrain-dicaciones para su administracin. Esto es de particular importancia con respecto a frmacos nuevos o de uso no frecuente. Tambin deber consultarse a los laboratorios para recabar infor-macin sobre los valores normales.

vEste libro est diseado como un texto introductorio para cursos de inmunologa impartidos a estudiantes de medicina, estudiantes de los ltimos semestres de la licenciatura en biologa, alumnos de posgrado y cientfi cos de otras reas que desean saber ms acerca del sistema inmunitario. Presenta el campo de la inmu-nologa desde un punto de vista consistente, el de la interaccin del hospedador con un ambiente que contiene muchas especies de microorganismos potencial-mente dainos. La justifi cacin de este enfoque es que la ausencia de uno o ms componentes del sistema inmunitario casi siempre la explica un aumento en la susceptibilidad a una o ms infecciones especfi cas. As, en primer lugar, el siste-ma inmunitario existe para proteger al hospedador contra infecciones y su historia evolutiva debe haber sido moldeada en gran medida por este reto. Otros aspectos de la inmunologa, como las alergias, la autoinmunidad, el rechazo de injertos y la inmunidad a tumores, se tratan como variaciones de esta funcin protectora bsi-ca. En estos casos la naturaleza del antgeno es la variable principal.

En la sptima edicin, todos los captulos se han actualizado para incorporar nuevas observaciones que amplan el conocimiento y la comprensin del sistema inmunitario. Entre los ejemplos se incluyen nuevas investigaciones sobre recep-tores NK, mayor comprensin del cometido de la desaminasa de citidina induci-da por activacin (AID) en la generacin de la diversidad de anticuerpos, inmunoevasiones vricas, presentacin cruzada de antgenos a clulas T, subcon-juntos de clulas dendrticas y de clulas T, y nuevos receptores innatos que reco-nocen agentes patgenos, por nombrar unos cuantos. El captulo sobre evolucin incluye nuevas y fascinantes percepciones de formas alternativas de inmunidad adaptativa tanto en invertebrados como en organismos superiores. Los captulos clnicos contienen nuevas secciones sobre la enfermedad celiaca y su patogenia, la enfermedad de Crohn y enfoques inmunolgicos para el tratamiento del cn-cer. Se presentan nuevas preguntas para su discusin al fi nal de cada captulo. Dichas preguntas pueden usarse con fi nes de revisin, o como temas para discu-sin en clase o en grupos de estudio informales. El CD-ROM acompaante, Inmu-nobiologa de Janeway 7 interactiva, se ha ampliado y mejorado.

Despus de presentar un panorama general extenso del sistema inmunitario en el captulo 1, la inmunidad innata se expone en el captulo 2 como un impor-tante sistema protector por propio derecho y un precursor necesario de la inmu-norreaccin adaptativa. La cobertura de los receptores Toll y otros mecanismos de deteccin de patgenos se ha actualizado para refl ejar el rpido avance de este campo en los tres ltimos aos y se ha revisado la descripcin de las diferentes familias de receptores NK activadores e inhibidores de acuerdo con los progresos en su comprensin. El material sobre agentes patgenos, al principio del captulo 10 en ediciones anteriores, se ha cambiado al captulo 2 para presentar una intro-duccin ms completa a los procesos infecciosos en una fase ms temprana del estudio. Despus de exponer la inmunidad innata, la atencin se dirige a la inmu-nidad adaptativa, porque se sabe mucho ms de este tema gracias a los esfuerzos de la vasta mayora de los inmunlogos. El tema central del texto siguiente es la seleccin clonal de linfocitos.

Prefacio

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Como en la sexta edicin, en la mayor parte del libro se consideran en con-junto los dos linajes linfocticos (clulas B y clulas T), debido a que desde la pers-pectiva del autor parece que en ambos tipos celulares actan esencialmente los mismos mecanismos. Un ejemplo es la redistribucin de segmentos gnicos para generar los receptores por medio de los cuales los linfocitos reconocen antgenos (cap. 4). El captulo 5, sobre reconocimiento de antgenos, se ha actualizado para incluir la presentacin cruzada de antgenos por molculas del MHC de clase I y la interferencia por inmunoevasinas virales en la presentacin de antgenos. El captulo 6, sobre sealizacin, se ha revisado para describir las vas de sealiza-cin de las clulas T con mayor detalle, con una exposicin ms amplia y actuali-zada de la sealizacin coestimuladora. El captulo 7 se reorganiz de forma sustancial, de modo que el desarrollo de las clulas B y de las T se considera en secciones separadas.

En los captulos 8 y 9 se exponen por separado las funciones efectoras de las clulas T y de las clulas B, dado que intervienen diferentes mecanismos. Se actualiz y ampli el tratamiento de las clulas dendrticas y se incluyeron descu-brimientos recientes sobre los subconjuntos de clulas T reguladoras y TH17 (cap. 8). Se aprovech la oportunidad para cambiar el enfoque del captulo 10 dedicado a la naturaleza dinmica de la respuesta inmunitaria a la infeccin, de la inmuni-dad innata a la generacin de memoria inmunitaria. Se incluyen los avances recientes sobre la comprensin de los cambios temporales en los subconjuntos de clulas T durante una respuesta inmunitaria y de la naturaleza de la memoria inmunitaria. Dado su cometido cada vez ms aceptado en la defensa inmunolgi-ca, se cre un nuevo captulo dedicado por completo a la inmunidad de las muco-sas (cap. 11).

Los captulos 12 a 14 tratan en mayor medida sobre la forma en que enferme-dades como VIH/sida, autoinmunidad o alergia pueden ser causadas por inmuno-defi ciencias heredadas o adquiridas o por disfuncin de mecanismos inmunitarios. En la medida en que ha aumentado la comprensin de las causas de las enferme-dades, estos captulos se han ampliado con descripciones de sndromes de los cuales recin se han identifi cado los defectos gnicos subyacentes. Estos captu-los, que describen las fallas que le impiden al sistema inmunitario mantener la salud, van seguidos por otro (cap. 15) dedicado al modo en que la reaccin inmu-nitaria puede manipularse mediante vacunaciones y otros medios en un intento por combatir no slo enfermedades infecciosas, sino tambin el rechazo de tras-plantes y el cncer. Estos cuatro captulos se revisaron y actualizaron a fondo, en especial en lo que respecta a la nueva generacin de tratamientos biolgicos que comienzan a ingresar en la prctica mdica.

El libro culmina con el captulo 16 que se encuentra totalmente actualizado sobre la evolucin de los sistemas inmunitarios de los animales. El anlisis de secuencias genmicas de invertebrados y de vertebrados inferiores ha permitido una nueva apreciacin de la versatilidad de las defensas inmunitarias de los inver-tebrados, y descubrir que el sistema inmunitario adaptativo de los seres humanos basado en anticuerpos y clulas T no es el nico medio por el cual puede generar-se inmunidad adaptativa.

Incluye un total de 47 casos clnicos. Un cono al margen en la Inmunobiolo-ga de Janeway brinda al lector un vnculo con el caso de estudio relevante, donde la ciencia se aplica en un ambiente clnico.

La sptima edicin de Inmunobiologa de Janeway incluye un CD-ROM con animaciones originales sobre inmunologa basadas en las fi guras del libro, y videos seleccionados de experimentos con gran atractivo visual. Las animaciones se revisaron y actualizaron para esta edicin, y se incluyen cinco nuevas que abar-can infeccin por VIH, respuesta de DTH, evasinas vricas, reconocimiento innato de patgenos y receptores de patgenos. Todas las animaciones y los videos estn acompaados por una narracin. El CD-ROM tambin contiene las fi guras y los cuadros del libro, precargados en PDF.

Esta edicin se ha renombrado como Inmunobiologa de Janeway en memo-ria de Charles A. Janeway, el autor original de este libro y quien fue su continua inspiracin hasta su fallecimiento en 2003. Andrey Shaw, de la Washington Uni-

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versity School of Medicine, St. Louis, revis y actualiz por completo el captulo 6 sobre sealizacin; Allan Mowatt, de la University of Glasgow, hizo lo mismo con el captulo 11, sobre inmunidad de las mucosas, y Claudia Mauri (caps. 12 y 14) y Michael Ehrenstein (caps. 13 y 15), del University College London, revisaron y actualizaron los captulos clnicos. El apndice III, citocinas y sus receptores, fue actualizado y reorganizado por Robert Schreiber, de la Washington University School of Medicine, St. Louis. Joost Oppenheim, del National Cancer Institute, Washington, D.C., actualiz el apndice IV, quimiocinas y sus receptores. Los autores de esta obra tienen una gran deuda de gratitud con ellos por verter su experiencia particular en el libro y por el cuidado y esfuerzo que pusieron en dichas revisiones.

Los revisores, ilustradores y editores son los eslabones esenciales que dan cohesin a este libro. Se obtuvieron benefi cios de las habilidades editoriales de Eleanor Lawrence, editora de desarrollo del libro desde sus inicios, y de la creati-vidad y el talento artstico de Matt McClements, el ilustrador desde la segunda edicin. La memoria institucional de ellos proporciona la coherencia global de esta edicin exhaustivamente actualizada. En Garland, Mike Morales dirigi la creacin de atractivas animaciones que dan vida a importantes conceptos. Nin-guno de estos esfuerzos habra fructifi cado sin la hbil (pero paciente) coordina-cin de Sigrid Masson y las acertadas sugerencias y continuo apoyo de la editora, Denise Schanck. Kenneth Murphy agradece a Th eresa Murphy y a Paul, Mike, Mark y Jason por su estmulo y apoyo. Paul Travers expresa su gratitud a Rose Zamoyska por su infi nita paciencia y apoyo. Mark Walport agradece a su esposa, Julia, y a sus hijos, Louise, Robert, Emily y Fiona, por su respaldo irrestricto.

Quisiramos expresar nuestro especial agradecimiento a todas aquellas per-sonas que leyeron total o parcialmente los captulos de la sexta edicin, as como las pruebas de la sptima, y nos aconsejaron sobre cmo mejorarlos. Se les nom-bra por captulo en la pgina ix. Se ha hecho todo lo posible por escribir un libro sin erratas. Sin embargo, el lector podr encontrarlas aqu y all, y sera de gran benefi cio para nosotros que usted se tomara la molestia de hacrnoslas saber.

Kenneth Murphy

Paul Travers

Mark Walport

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El CD-ROM Inmunobiologa interactiva contiene las fi guras y los cuadros del libro en el formato PDF. Los videos y animaciones se ejecutan en una interfaz autocon-tenida e ilustran de manera dinmica conceptos importantes del libro. Los videos que incluye el CD son:

Seccin I2-1 Reconocimiento innato de patgenos 2-2 Fagocitosis 2-3 Receptores de reconocimiento de patgenos 2-4 Sistema del complemento 2-5 Adhesin y rodamiento 2-6 Rodamiento de leucocitos 2-7 Extravasacin de leucocitos

Seccin II4-1 Recombinacin gnica 5-1 Procesamiento del MHC de clase I5-2 Infeccin intracelular por Listeria 5-3 Procesamiento del MHC de clase II5-4 Evasinas vricas

Seccin III6-1 Balsas lipdicas6-2 Sealizacin por TCR6-3 Linfocito T activado 6-4 Cinasa de MAP6-5 Sealizacin por citocinas6-6 Sealizacin por quimiocinas6-7 Induccin de la apoptosis6-8 Apoptosis 7-1 Desarrollo de las clulas T7-2 Desarrollo de los ganglios linfticos

Seccin IV8-1 Eliminacin de clulas8-2 Migracin de clulas dendrticas8-3 Interacciones TCR-APC8-4 Sinapsis inmunitaria 8-5 Liberacin de grnulos de clulas T10-1 Respuesta inmunitaria10-2 Quimiotaxis 10-3 Circulacin de linfocitos10-4 Conduccin de linfocitos 10-5 Centros germinales

Seccin V11-1 Variacin antignica menor11-2 Variacin antignica mayor12-1 Infeccin por VIH13-1 Respuesta de DTH

Inmunobiologa interactiva

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Los autores expresan su agradecimiento a los siguientes expertos, quienes leyeron total o parcialmente los captulos indicados de la sexta o de la sptima edicin (o de ambas) y proporcionaron invaluables consejos para desarrollar esta nueva edicin.

Captulo 1Hans Acha-Orbea, Universit de Lausanne; Leslie Berg, University of Massachusetts Medical Center; Michael Cancro, University of Pennsylvania; Elizabeth Godrick, Boston University; Michael Gold, University of British Columbia; Harris Goldstein, Albert Einstein College of Medicine; Kenneth Hunter, University of Nevada, Reno; Derek McKay, McMaster University; Eleanor Metcalf, Uniformed Services University of the Health Sciences, Maryland; Carol Reiss, New York University; Maria Marluce dos Santos Vilela, State University of Campinas Medical School, Brazil; Heather-Zwickey, National College of Natural Medicine, Oregon.

Captulo 2Alan Aderem, Institute for Systems Biology, Washington; John-Atkinson, Washington University School of Medicine, St. Louis; Marco-Colonna, Washington University School of Medicine, St. Louis; Jason-Cyster, University of California, San Francisco; John Kearney, The University of Alabama, Birmingham; Lewis Lanier, University of California, San Francisco; Ruslan Medzhitov, Yale University School of Medicine; Alessandro Moretta, University of Genova, Italy; Gabriel Nunez, University of Michigan Medical School; Kenneth Reid, University of Oxford; Robert Schreiber, Washington University School of Medicine, St. Louis; Caetano Reis e Sousa, Cancer Research UK; Andrea Tenner, University of California, Irvine; Eric Vivier, Universit de la Mditerrane Campus de Luminy; Wayne Yokoyama, Washington University School of Medicine, St. Louis.

Captulo 3David Davies, NIDDK, National Institutes of Health, US; K. Christopher Garcia, Stanford University; David Fremont, Washington University School of Medicine; Bernard Malissen, Centre dImmunologie Marseille-Luminy; Ellis Reinherz, Harvard Medical School; Roy Marriuzza, University of Maryland Biotechnology Institute; Robyn Stanfield, The Scripps Research Institute; Ian Wilson, The Scripps Research Institute.

Captulo 4Fred Alt, Harvard Medical School; David Davies, NIDDK, National Institutes of Health, US; Amy Kenter, University of Illinois, Chicago; Michael Lieber, University of Southern California; John Manis, Harvard Medical School; Michael Neuberger, University of Cambridge; David Schatz, Yale University School of Medicine; Barry Sleckman, Washington University School of Medicine, St. Louis.

Captulo 5Paul Allen, Washington University School of Medicine, St. Louis; Siamak Bahram, Centre de Recherche dImmunologie et dHematologie; Michael

Bevan, University of Washington; Peter Cresswell, Yale University School of Medicine; David Fremont, Washington University School of Medicine, St. Louis; K. Christopher Garcia, Stanford University; Ted Hansen, Washington University School of Medicine, St. Louis; Jim Kaufman, Institute for Animal Health, UK; Philippa Marrack, National Jewish Medical and Research Center, University of Colorado Health Sciences Center, Denver; Jim McCluskey, University of Melbourne, Victoria; - Jacques Neefjes, The Netherlands Cancer Institute, Amsterdam; Chris Nelson, Washington University School of Medicine, St. Louis; Hans-Georg Rammensee, University of Tubingen, Germany; John Trowsdale, University of Cambridge; Emil Unanue, Washington University School of Medicine, St. Louis.

Captulo 6Leslie Berg, University of Massachusetts Medical Center; John Cambier, University of Colorado Health Sciences Center; Doreen Cantrell, University of Dundee, UK; Andy Chan, Genentech, Inc.; Gary Koretzky, University of Pennsylvania School of Medicine; Gabriel Nunez, University of Michigan Medical School; Anton van der Merwe, University of Oxford; Andre Veillette, Institut de Recherches Cliniques de Montral; Art Weiss, University of California, San Francisco.

Captulo 7Avinash Bhandoola, University of Pennsylvania; B.J. Fowlkes, National Institutes of Health, US; Richard Hardy, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia; Kris Hogquist, University of Minnesota; John Kearney, The University of Alabama, Birmingham; Dan Littman, New York University School of Medicine; John Monroe, University of Pennsylvania Medical School; David Raulet, University of California, Berkeley; Ellen Robey, University of California, Berkeley; Harinder Singh, University of Chicago; Barry Sleckman, Washington University School of Medicine, St. Louis; Brigitta Stockinger, National Institute for Medical Research, London; Paulo Vieira, Institut Pasteur, Paris; Harald von Boehmer, Harvard Medical School; Rose Zamoyska, National Institute for Medical Research, London.

Captulo 8Rafi Ahmed, Emory University School of Medicine; Michael Bevan, University of Washington; Frank Carbone, University of Melbourne, Victoria; Bill Heath, University of Melbourne, Victoria; Tim Ley, Washington University School of Medicine, St. Louis; Anne OGarra, The National Institute for Medical Research, London; Steve Reiner, University of Pennsylvania School of Medicine; Robert Schreiber, Washington University School of Medicine, St. Louis; Casey Weaver, The University of Alabama, Birmingham; Marco Colonna, Washington University School of Medicine, St. Louis.

Captulo 9Michael Cancro, University of Pennsylvania; Robert H. Carter, The University of Alabama, Birmingham; John Kearney, The University of Alabama, Birmingham; Garnett Kelsoe, Duke University; Michael Neuberger, University of Cambridge.

Agradecimientos

xCaptulos 10 y 11Rafi Ahmed, Emory University School of Medicine; Charles Bangham, Imperial College, London; Jason Cyster, University of California, San Francisco; David Gray, The University of Edinburgh; Dragana Jankovic, National Insitutes of Health; Michael Lamm, Case Western University; Antonio Lanzavecchia, Institute for Research in Biomedicine, Switzerland; Sara Marshall, Imperial College, London; Allan Mowat, University of Glasgow; Gabriel Nunez, University of Michigan Medical School; Michael Oldstone, The Scripps Research Insitute; Michael Russell, SUNY, Buffalo; Federica Sallusto, Institute for Research in Biomedicine, Switzerland; Philippe Sansonetti, Institut Pasteur, Paris; Alan Sher, National Institutes of Health, US.

Captulo 12Mary Collins, University College, London; Alain Fischer, Groupe-Hospitalier Necker-Enfants-Malades, Paris; Raif Geha, Harvard Medical School; Paul Klenerman, University of Oxford; Dan Littman, New York University School of Medicine; Michael Malim, Kings College; Sarah Rowland-Jones, University of Oxford; Adrian Thrasher, University College, London.

Captulo 13Cezmi Akdis, Swiss Institute of Allergy and Asthma Research; Raif Geha, Harvard Medical School; Barry Kay, Imperial College, London; Gabriel Nunez, University of Michigan Medical School; Harald Renz, Philipps Universitt Marburg, Germany; Alan Shaffer, Harvard Medical School.

Captulo 14Antony Basten, The University of Sydney; Lucienne Chatenaud, Groupe Hospitalier Necker-Enfants-Malades, Paris; Maggie Dallman, Imperial College, London; Anne Davidson, Albert Einstein College of Medicine; Betty Diamond, Albert Einstein College of Medicine; Rikard Holmdahl, Lund University, Sweden; Laurence Turka, University of Pennsylvania School of Medicine; Kathryn Wood, University of Oxford.

Captulo 15Filippo Belardinelli, Istituto Superiore di Sanita, Italy; Benny Chain, University College, London; Lucienne Chatenaud, Groupe Hospitalier Necker-Enfants-Malades, Paris; Robert Schreiber, Washington University School of Medicine, St. Louis; Ralph Steinman, The Rockefeller University; Richard Williams, Imperial College, London.

Captulo 16Max Cooper, The University of Alabama, Birmingham; Jim Kaufman, Institute for Animal Health, UK; Gary Litman, University of South Florida; Ruslan Medzhitov, Yale University School of Medicine.

Un especial agradecimiento a Mattew Vogt por su lectura tan cuidadosa a las primeras pruebas de todo el libro.

xi

PARTE I INTRODUCCIN A LA INMUNOBIOLOGA Y A LA INMUNIDAD INNATA

Captulo 1 Conceptos bsicos en inmunologa 1

Captulo 2 Inmunidad innata 39

PARTE II EL RECONOCIMIENTO DE ANTGENOS

Captulo 3 Reconocimiento de antgenos por receptores de clulas B y de clulas T 111

Captulo 4 Generacin de receptores de antgenos de los linfocitos 143

Captulo 5 Presentacin del antgeno a los linfocitos T 181

PARTE III DESARROLLO DE REPERTORIOS DE RECEPTORES DE LINFOCITOS MADUROS

Captulo 6 Sealizacin por medio de receptores del sistema inmunitario 219

Captulo 7 Desarrollo y supervivencia de los linfocitos 257

PARTE IV RESPUESTA INMUNITARIA ADAPTATIVA

Captulo 8 Inmunidad mediada por clulas T 323

Captulo 9 Respuesta inmunitaria humoral 379

Captulo 10 Dinmica de la inmunidad adaptativa 421

Captulo 11 Sistema inmunitario de las mucosas 459

PARTE V EL SISTEMA INMUNITARIO EN SALUD Y ENFERMEDAD

Captulo 12 Fallas de los mecanismos de defensa del hospedador 497

Captulo 13 Alergia e hipersensibilidad 555

Captulo 14 Autoinmunidad y trasplante 599

Captulo 15 Manipulacin de la respuesta inmunitaria 655

PARTE VI ORGENES DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS

Captulo 16 Evolucin del sistema inmunitario 711

Apndice I Caja de herramientas del inmunlogo 735

Apndice II Antgenos CD 783

Apndice III Citocinas y sus receptores 799

Apndice IV Quimiocinas y sus receptores 802

Apndice V Constantes inmunolgicas 804

Biografas 805

Glosario 806

ndice alfabtico 835

Contenido

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Parte I INTRODUCCIN

A LA INMUNOBIOLOGA Y A LA INMUNIDAD INNATA

Captulo 1 Conceptos bsicos en inmunologa 1

Principios de inmunidad innata y adaptativa 31-1 Funciones de la respuesta inmunitaria 3

1-2 Las clulas del sistema inmunitario se derivan de precursores en la mdula sea 5

1-3 La lnea mieloide comprende casi todas las clulas del sistema inmunitario innato 5

1-4 La lnea linfoide comprende los linfocitos del sistema inmunitario adaptativo y los linfocitos citolticos (asesinos naturales) de la inmunidad innata 8

1-5 Los linfocitos maduran en la mdula sea o en el timo, y despus se congregan en tejidos linfoides de todo el cuerpo 9

1-6 Casi todos los agentes infecciosos activan el sistema inmunitario innato e inducen una respuesta in amatoria 10

1-7 La activacin de clulas presentadoras de antgeno especializadas es un primer paso necesario para la induccin de inmunidad adaptativa 12

1-8 El sistema inmunitario innato proporciona discriminacin inicial entre lo propio y lo extrao 13

1-9 Los linfocitos activados por antgenos dan lugar a clonas de clulas efectoras espec cas para antgeno que median la inmunidad adaptativa 13

1-10 La seleccin clonal de linfocitos es el principio fundamental de la inmunidad adaptativa 14

1-11 La estructura de la molcula de anticuerpo ilustra el enigma fundamental de la inmunidad adaptativa 15

1-12 Cada linfocito en desarrollo genera un receptor de antgeno singular por medio del reordenamiento de sus segmentos de gen, que codi can un receptor 16

1-13 Las inmunoglobulinas se unen a una amplia variedad de estructuras qumicas, mientras que el receptor de clula T se especializa en reconocer antgenos extraos como fragmentos peptdicos unidos a protenas del complejo mayor de histocompatibilidad 17

1-14 El desarrollo y la supervivencia de los linfocitos estn determinados por seales recibidas por medio de sus receptores de antgeno 18

1-15 Los linfocitos encuentran antgenos en los rganos linfoides perifricos y responden a los mismos 18

1-16 La activacin de linfocitos requiere interaccin con otras clulas y con antgenos 23

1-17 Los linfocitos activados por antgeno proliferan en los rganos linfoides perifricos, lo que genera clulas efectoras y memoria inmunitaria 23

Resumen 27

Los mecanismos efectores de la inmunidad adaptativa 271-18 Los anticuerpos afrontan formas extracelulares de

agentes patgenos y sus productos txicos 28

1-19 Las clulas T se necesitan para controlar agentes patgenos intracelulares y para activar respuestas de clulas B a casi todos los antgenos 30

1-20 Las clulas T CD4 y CD8 reconocen pptidos unidos a dos clases de molculas del MHC 32

1-21 Los defectos del sistema inmunitario originan aumento de la susceptibilidad a infeccin 34

1-22 Entender las respuestas inmunitarias adaptativas es importante para el control de alergias, enfermedad autoinmunitaria y rechazo de injerto de rgano 34

1-23 La vacunacin es el medio ms e caz de controlar enfermedades infecciosas 36

Resumen 37

Resumen del captulo 1 37

Captulo 2 Inmunidad innata 39

Primera lnea de defensa del hospedador 402-1 Las enfermedades infecciosas son causadas por

diversos agentes vivos que se replican en sus hospedadores 41

2-2 Los agentes infecciosos deben vencer defensas innatas del hospedador para establecer un foco de infeccin 44

2-3 Las super cies epiteliales del cuerpo constituyen las primeras lneas de defensa contra la infeccin 46

2-4 Despus de penetrar en los tejidos, muchos patgenos son reconocidos, ingeridos y destruidos por fagocitos 48

2-5 El reconocimiento de patgenos y el dao de tejido inician una respuesta in amatoria 50

Resumen 52

Reconocimiento de patrones en el sistema inmunitario innato 532-6 Receptores con especi cidad para molculas

de patgeno reconocen modelos de motivos estructurales repetitivos 54

2-7 Los receptores tipo Toll son receptores de sealizacin que distinguen entre tipos de patgenos y ayudan a dirigir una respuesta inmunitaria apropiada 56

2-8 Los efectos del lipopolisacrido bacteriano sobre macrfagos estn mediados por unin de CD14 a TLR-4 57

2-9 Las protenas NOD actan como detectores intracelulares de infeccin bacteriana 58

2-10 La activacin de receptores tipo Toll y protenas NOD desencadena la produccin de citocinas y quimiocinas proin amatorias, y la expresin de molculas coestimuladoras 58

Resumen 59

Contenido detallado

xiii

El sistema de complemento y la inmunidad innata 612-11 El complemento es un sistema de protenas

plasmticas que se activa por la presencia de patgenos 61

2-12 El complemento interacta con patgenos a n de marcarlos para la destruccin por fagocitos 62

2-13 La va clsica se inicia mediante activacin del complejo C1 64

2-14 La va de la lectina es homloga a la va clsica 65

2-15 La activacin de complemento est con nada en su mayor parte a la super cie sobre la cual se inicia 67

2-16 La hidrlisis de C3 inicia la va alternativa del complemento 69

2-17 Las protenas de membrana y plasmticas que regulan la formacin y estabilidad de convertasas C3 determinan la extensin de la activacin del complemento en diferentes circunstancias 69

2-18 La convertasa C3 unida a super cie deposita grandes nmeros de fragmentos de C3b sobre las super cies de patgenos y genera actividad de convertasa C5 73

2-19 La fagocitosis de patgenos marcados con complemento est mediada por receptores de protenas del complemento 73

2-20 Fragmentos pequeos de algunas protenas del complemento pueden iniciar una respuesta in amatoria local 75

2-21 Las protenas terminales del complemento se polimerizan para formar poros en membranas que pueden destruir a ciertos patgenos 75

2-22 Las protenas de control del complemento regulan las tres vas de la activacin del complemento y protegen al hospedador contra sus efectos destructivos 78

Resumen 81

Respuestas innatas inducidas a la infeccin 822-23 Los macrfagos activados secretan una gama de

citocinas que tienen diversos efectos locales y a distancia 83

2-24 Las quimiocinas liberadas por fagocitos y clulas dendrticas reclutan clulas hacia sitios de infeccin 83

2-25 Las molculas de adhesin celular controlan interacciones entre leucocitos y clulas endoteliales durante una respuesta in amatoria 87

2-26 Los neutr los constituyen la primera ola de clulas que cruzan la pared del vaso sanguneo para entrar a sitios in amatorios 88

2-27 TNF- es una citocina importante que evita la diseminacin local de infeccin pero su liberacin sistmica induce choque 90

2-28 Las citocinas liberadas por fagocitos activan la respuesta de fase aguda 92

2-29 Los interferones inducidos por infeccin vrica hacen varias contribuciones a la defensa del hospedador 94

2-30 Los linfocitos citolticos se activan por interferones y citocinas derivadas de macrfagos para que funcionen como defensa temprana contra ciertas infecciones intracelulares 95

2-31 Los linfocitos citolticos poseen receptores para molculas propias que evitan su activacin por clulas no infectadas 96

2-32 Los linfocitos citolticos portan receptores que activan su funcin destructora en respuesta a ligandos expresados sobre clulas infectadas o clulas tumorales 99

2-33 El receptor NKG2D activa una va de sealizacin diferente de la de los otros receptores NK activadores 100

2-34 Varias subpoblaciones de linfocitos se comportan como linfocitos similares a los del sistema inmunitario innato 100

Resumen 102


Parte II EL RECONOCIMIENTO DE ANTGENOS

Captulo 3 Reconocimiento de antgenos por receptores de clulas B y clulas T 111

Estructura de una molcula de anticuerpo tpica 1123-1 Los anticuerpos IgG constan de cuatro cadenas

de polipptidos 113

3-2 Las cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulina se componen de regiones constante y variable 113

3-3 La molcula de anticuerpo se puede dividir con facilidad hacia fragmentos distintos desde el punto de vista funcional 114

3-4 La molcula de inmunoglobulina es exible, en especial en la regin bisagra 115

3-5 Los dominios de una molcula de inmunoglobulina tienen estructura similar 116

Resumen 118

Interaccin de la molcula de anticuerpo con antgenos espec cos 1183-6 Regiones localizadas de secuencia hipervariable

forman el sitio de unin a antgenos 118

3-7 Los anticuerpos se unen a antgenos por medio de contactos con aminocidos en CDR, pero los detalles de la unin dependen del tamao y forma del antgeno 119

3-8 Los anticuerpos se unen a formas conformacionales sobre la super cie de antgenos 120

3-9 Las interacciones antgenos-anticuerpos comprenden diversas fuerzas 121

Resumen 122

Reconocimiento de antgenos por clulas T 1233-10 Los receptores de clulas T son muy similares a

los fragmentos Fab de inmunoglobulina 123

3-11 Los receptores de clulas T reconocen antgenos en forma de un complejo de un pptido extrao unido a una molcula del MHC 125

3-12 Hay dos clases de molculas del MHC con distinta composicin de subunidad pero con estructuras tridimensionales similares 126

3-13 Los pptidos se unen de manera estable a molculas del MHC, y tambin ayudan a estabilizar a la molcula del MHC sobre la super cie celular 128

xiv

3-14 Las molculas del MHC de clase I se unen a pptidos cortos de 8 a 10 aminocidos por ambos extremos 129

3-15 La longitud de los pptidos unidos por molculas del MHC de clase II no est constreida 130

3-16 Las estructuras cristalinas de varios complejos de pptido:MHC:receptores de clulas T muestran una orientacin de los mismos receptores similar sobre el complejo de pptido:MHC 132

3-17 Las protenas de super cie celular CD4 y CD8 de clulas T son necesarias para una respuesta e caz a antgenos 133

3-18 Las dos clases de molculas del MHC se expresan de manera diferente sobre clulas 135

3-19 Un subgrupo diferente de clulas T porta un receptor alternativo formado de cadenas y 137

Resumen 137


Captulo 4 Generacin de receptores de antgenos de los linfocitos 143

Reordenamiento primario de genes codi cadores de inmunoglobulinas 1444-1 Los genes que codi can inmunoglobulinas se

reordenan en las clulas productoras de anticuerpos 144

4-2 Los genes completos que codi can una regin variable se generan mediante la recombinacin somtica de segmentos gnicos separados 145

4-3 En cada locus de inmunoglobulina hay mltiples segmentos gnicos V contiguos 146

4-4 El reordenamiento de los segmentos gnicos V, D y J es guiado por secuencias de DNA anqueadoras 148

4-5 La reaccin que recombina segmentos gnicos V, D y J involucra enzimas modi cadoras de DNA tanto espec cas para linfocitos como ubicuas 150

4-6 La diversidad del repertorio de inmunoglobulinas se genera por medio de cuatro procesos principales 153

4-7 Los mltiples segmentos gnicos heredados se usan en diferentes combinaciones 153

4-8 La adicin y la sustraccin variables de nucletidos en las uniones entre los segmentos gnicos contribuyen con la diversidad de la tercera regin hipervariable 154

Resumen 155

Reordenamiento de los genes de receptores de las clulas T 1554-9 Los segmentos gnicos de los receptores de

clula T estn ordenados en un patrn similar al de los segmentos gnicos de las inmunoglobulinas y son reordenados por las mismas enzimas 156

4-10 La diversidad de los receptores de clula T se concentra en la tercera regin hipervariable 157

4-11 Los receptores de clula T : tambin se generan por medio de reordenamiento gnico 158

Resumen 159

Variacin estructural de las regiones constantes de las inmunoglobulinas 1604-12 Las diferentes clases de inmunoglobulinas se distinguen por la

estructura de sus regiones constantes de la cadena pesada 160

4-13 La regin constante con ere especializacin funcional al anticuerpo 161

4-14 Las clulas B indiferenciadas maduras expresan tanto IgM como IgD en su super cie 163

4-15 Las formas transmembrana y secretada de las inmunoglobulinas se generan a partir de transcritos alternativos de la cadena pesada 163

4-16 La IgM y la IgA pueden formar polmeros 164

Resumen 166

Diversi cacin secundaria del repertorio de anticuerpos 1674-17 La desaminasa de citidina inducida por activacin

introduce mutaciones en genes transcritos en clulas B 168

4-18 Los genes de la regin V reordenados se diversi can ms por medio de hipermutacin somtica 169

4-19 En algunas especies casi toda la diversi cacin de los genes de inmunoglobulina ocurre despus del reordenamiento gnico 171

4-20 El cambio de clase permite que el mismo exn VH ensamblado se asocie con diferentes genes CH en el transcurso de una respuesta inmunitaria 171

Resumen 175


Captulo 5 Presentacin del antgeno a los linfocitos T 181

Generacin de ligandos de receptor de clula T 1825-1 Las molculas del MHC de clase I y las del MHC

de clase II transportan pptidos a la super cie celular desde dos compartimientos intracelulares 182

5-2 Los pptidos que se unen a molculas del MHC de clase I se transportan de manera activa desde el citosol hasta el retculo endoplsmico 183

5-3 Los pptidos para transporte al interior del retculo endoplsmico se generan en el citosol 184

5-4 El transporte retrgrado del retculo endoplsmico al citosol permite que protenas exgenas sean procesadas para la presentacin cruzada por molculas del MHC de clase I 186

5-5 Las molculas del MHC de clase I recin sintetizadas se retienen en el retculo endoplsmico hasta que se unen a un pptido 187

5-6 Muchos virus producen inmunoevasinas que inter eren con la presentacin de antgenos por molculas del MHC de clase I 189

5-7 Los pptidos presentados por molculas del MHC de clase II se generan en vesculas endocticas acidi cadas 190

5-8 La cadena invariable dirige molculas del MHC de clase II recin sintetizadas hacia vesculas intracelulares acidi cadas 192

5-9 Una molcula especializada parecida a MHC de clase II cataliza la carga de molculas de MHC de clase II con pptidos 193

xv

5-10 La unin estable de pptidos a molculas del MHC proporciona una presentacin de antgenos e caz en la super cie celular 194

Resumen 195

El complejo principal de histocompatibilidad y sus funciones 1965-11 Muchas protenas involucradas en el

procesamiento y en la presentacin de antgenos son codi cadas por genes dentro del complejo principal de histocompatibilidad 197

5-12 Los productos protenicos de los genes del MHC de clase I y del MHC de clase II son muy polimr cos 199

5-13 El polimor smo del MHC afecta el reconocimiento de antgenos por las clulas T al in uir sobre la unin a pptidos y sobre los contactos entre el receptor de clula T y la molcula del MHC 201

5-14 Las clulas T alorreactivas que reconocen molculas del MHC no propias son muy abundantes 204

5-15 Numerosas clulas T responden a superantgenos 206

5-16 El polimor smo del MHC extiende el rango de antgenos a los cuales puede responder el sistema inmunitario 207

5-17 Diversos genes con funciones especializadas en inmunidad tambin estn codi cados en el MHC 208

5-18 Molculas especializadas del MHC de clase I actan como ligandos para la activacin y la inhibicin de linfocitos citolticos naturales 209

5-19 La familia CD1 de molculas similares a MHC de clase I se codi ca fuera del MHC y presenta lpidos microbianos a clulas T restringidas a CD1 211

Resumen 212


Parte III DESARROLLO DE REPERTORIOS

DE RECEPTORES DE LINFOCITOS MADUROS

Captulo 6 Sealizacin por medio de receptores del sistema inmunitario 219

Principios generales de la transduccin de seales 2206-1 Los receptores transmembrana convierten seales

extracelulares en eventos bioqumicos intracelulares 220

6-2 La transduccin de seal intracelular a menudo ocurre en grandes complejos multiprotenicos de sealizacin 221

6-3 La activacin de algunos receptores genera molculas pequeas que actan como segundos mensajeros 222

6-4 Las protenas G pequeas actan como interruptores moleculares en muchas vas de sealizacin 224

6-5 Las protenas de sealizacin se jan en la membrana por medio de diversos mecanismos 224

6-6 Las protenas de transduccin de seales estn organizadas en la membrana plasmtica en estructuras llamadas balsas lipdicas 225

6-7 La degradacin protenica tiene una funcin importante en la terminacin de las respuestas de sealizacin 226

Resumen 227

Sealizacin de los receptores de antgenos y activacin de los linfocitos 2276-8 Las cadenas variables de los receptores de antgenos

se asocian con cadenas accesorias invariables que llevan a cabo la funcin de sealizacin del receptor 228

6-9 Los linfocitos son muy sensibles a sus antgenos espec cos 229

6-10 La unin al antgeno provoca la fosforilacin de las secuencias ITAM relacionadas con los receptores de antgenos 231

6-11 En las clulas T, ITAM totalmente fosforilados se unen a la cinasa ZAP-70 y le permiten activarse 233

6-12 La protena ZAP-70 activada fosforila protenas de andamiaje que median muchos de los efectos en ujo descendente de la sealizacin de los receptores de antgenos 233

6-13 PLC- se activa por tirosincinasas Tec 2346-14 La activacin de la protena G pequea Ras activa

una cascada de cinasa de MAP, lo cual provoca la produccin del factor de transcripcin AP-1 235

6-15 El factor de transcripcin NFAT es activado de manera indirecta por Ca2+ 236

6-16 El factor de transcripcin NFB se activa por las acciones de la proteincinasa C 237

6-17 La lgica de la sealizacin de los receptores de clulas B es similar a la de la sealizacin de los receptores de clulas T, pero algunos de los componentes de la sealizacin son espec cos de las clulas B 239

6-18 Los ITAM tambin se encuentran en otros receptores ubicados sobre los leucocitos, que emiten seales para la activacin celular 240

6-19 La protena de super cie celular CD28 es un receptor coestimulador para clulas T indiferenciadas 240

6-20 Los receptores inhibidores localizados sobre los linfocitos ayudan a regular las respuestas inmunitarias 242

Resumen 244

Otros receptores y vas de sealizacin 2446-21 Las citocinas por lo general activan vas de

sealizacin rpidas que terminan en el ncleo 245

6-22 Los receptores de citocina forman dmeros y trmeros en la unin a ligandos 245

6-23 Los receptores de citocina estn asociados a la familia JAK de tirosincinasas que activan factores de transcripcin STAT 245

6-24 La sealizacin de citocina termina por medio de un mecanismo de retroalimentacin negativa 246

6-25 Los receptores que inducen apoptosis activan proteasas intracelulares especializadas llamadas caspasas 247

6-26 La va intrnseca de la apoptosis est mediada por la liberacin de citocromo c desde las mitocondrias 249

6-27 Los microbios y sus productos actan mediante receptores de tipo Toll para activar el NFB 249

6-28 Pptidos bacterianos, mediadores de respuestas in amatorias, y quimiocinas emiten seales por medio de miembros de la familia de receptores acoplados a protenas G 251

Resumen 253


xvi

Captulo 7 Desarrollo y supervivencia de los linfocitos 257

Desarrollo de linfocitos B 2597-1 Los linfocitos se derivan de clulas primordiales

hematopoyticas en la mdula sea 259

7-2 El desarrollo de clulas B empieza por reordenamiento del locus de cadena pesada 262

7-3 El receptor de clula pre-B pone a prueba la produccin de una cadena pesada completa, y emite seales para la proliferacin de clulas pro-B 264

7-4 La sealizacin de receptores de clulas pre-B inhibe el reordenamiento adicional del locus de cadena pesada e impone exclusin allica 266

7-5 Las clulas pre-B reordenan el locus de cadena ligera y expresan inmunoglobulina de super cie celular 266

7-6 Las clulas B inmaduras se prueban respecto a reactividad a antgenos propios antes de que salgan de la mdula sea 268

Resumen 273

Desarrollo de clulas T en el timo 2737-7 Los progenitores de clulas T se originan en la

mdula sea, pero todos los eventos importantes en su desarrollo ocurren en el timo 274

7-8 Los precursores de clula T proliferan de manera extensa en el timo, pero casi todos mueren ah 275

7-9 Las etapas sucesivas del desarrollo de linfocitos se caracterizan por cambios en molculas de super cie celular 277

7-10 Timocitos en diferentes etapas de desarrollo se encuentran en diferentes partes del timo 279

7-11 Las clulas T con receptores : o : surgen a partir de un progenitor comn 280

7-12 Las clulas T que expresan regiones V de cadena y particulares surgen en una secuencia ordenada en etapas tempranas de la vida 282

7-13 La sntesis exitosa de una cadena reordenada permite la produccin de un receptor de clula pre-T que desencadena proliferacin celular y bloquea ms el reordenamiento de gen que codi ca la cadena 283

7-14 Los genes que codi can para cadena de clulas T pasan por reordenamientos sucesivos hasta que sobreviene seleccin positiva o muerte celular 286

Resumen 288

Seleccin positiva y seleccin negativa de clulas T 2887-15 El tipo de MHC del estroma tmico selecciona un repertorio

de clulas T maduras capaces de reconocer antgenos extraos presentados por el mismo tipo de MHC 289

7-16 Slo timocitos cuyos receptores interactan con complejos pptido propio:MHC propio pueden sobrevivir y madurar 290

7-17 La seleccin positiva acta sobre un repertorio de receptores de clulas T con especi cidad inherente para molculas del MHC 291

7-18 La seleccin positiva coordina la expresin de CD4 o de CD8 con la especi cidad de los receptores de clulas T y las funciones efectoras potenciales de las clulas T 292

7-19 Las clulas epiteliales de la corteza del timo median la seleccin positiva de los timocitos en desarrollo 293

7-20 Las clulas T que reaccionan fuertemente con antgenos ubicuos se eliminan en el timo 294

7-21 La seleccin negativa se conduce con ms e ciencia por clulas presentadoras de antgeno derivadas de la mdula sea 296

7-22 La especi cidad, la fuerza, o ambas deben diferir de seales para seleccin negativa y positiva 297

Resumen 298

Supervivencia y maduracin de linfocitos en tejidos linfoides perifricos 2997-23 Diferentes subgrupos de linfocito se encuentran

en ubicaciones particulares en tejidos linfoides perifricos 299

7-24 El desarrollo y la organizacin de tejidos linfoides perifricos estn controlados por protenas de la familia del factor de necrosis tumoral 300

7-25 Las seales de direccin de linfocitos hacia regiones espec cas de tejidos linfoides perifricos estn mediadas por quimiocinas 302

7-26 Los linfocitos que encuentran cantidades su cientes de antgenos propios por vez primera en la periferia se eliminan o se desactivan 303

7-27 La mayor parte de las clulas B inmaduras que llegan al bazo tienen vida breve y necesitan citocinas y seales positivas por medio de los receptores de clulas T para su maduracin y supervivencia 304

7-28 Las clulas B-1 y las clulas B de la zona marginal son subtipos de clulas B distintos con especi cidad de receptor de antgeno nico 306

7-29 La homeostasis de clula T en la periferia se regula por citocinas e interacciones con MHC propio 307

Resumen 307

Tumores linfoides 3087-30 Los tumores de clulas B a menudo ocupan el

mismo sitio que sus homlogas normales 308

7-31 Los tumores de clulas T corresponden a un nmero pequeo de etapas del desarrollo de dichas clulas 311

7-32 Los linfomas de clulas B a menudo portan translocaciones cromosmicas que unen loci de inmunoglobulina a genes que regulan el crecimiento celular 312

Resumen 313


Preguntas 316

Parte IV RESPUESTA INMUNITARIA ADAPTATIVA

Captulo 8 Inmunidad mediada por clulas T 323

Ingreso de clulas T indiferenciadas y clulas presentadoras de antgeno en rganos linfticos perifricos 3258-1 Las clulas T indiferenciadas migran por los tejidos

linfticos perifricos, muestreando los complejos pptido:MHC en la super cie de las clulas dendrticas 325

xvii

8-2 La entrada de los linfocitos en los tejidos linfticos depende de quimiocinas y molculas de adhesin 326

8-3 La activacin de integrinas por quimiocinas es la causante de la penetracin de clulas T indiferenciadas en los ganglios linfticos 327

8-4 Las respuestas de clulas T se inician en rganos linfticos perifricos por clulas dendrticas activadas 331

8-5 Existen dos clases funcionales diferentes de clulas dendrticas 332

8-6 Las clulas dendrticas procesan antgenos de una amplia gama de patgenos 334

8-7 La sealizacin por TLR inducida por patgenos en clulas dendrticas inmaduras activa su migracin a rganos linfticos y fomenta el procesamiento antignico 336

8-8 Las clulas dendrticas plasmocitoides detectan infecciones vricas y generan abundantes interferones tipo I y citocinas proin amatorias 338

8-9 Los macrfagos son fagocitos que pueden ser inducidos por patgenos para presentar antgenos extraos a clulas T indiferenciadas 339

8-10 Las clulas B son muy e cientes para presentar antgenos que se unen a su inmunoglobulina de super cie 340

Resumen 342

Iniciacin de clulas T indiferenciadas por clulas dendrticas activadas por patgenos 3438-11 Molculas de adhesin celular median la

interaccin inicial de clulas T indiferenciadas con clulas presentadoras de antgenos 343

8-12 Las clulas presentadoras de antgenos llevan tres tipos de seales para la expansin clonal y la diferenciacin de clulas T indiferenciadas 344

8-13 La coestimulacin de clulas T activadas dependiente de CD28 induce la expresin del factor de crecimiento de clulas T llamado interleucina 2 y el receptor de IL-2 de alta a nidad 345

8-14 La seal 2 puede modi carse por vas coestimuladoras adicionales 346

8-15 El reconocimiento de antgeno en ausencia de coestimulacin causa la desactivacin funcional o la delecin clonal de clulas T perifricas 347

8-16 Las clulas T en proliferacin se diferencian en clulas T efectoras que no requieren coestimulacin para actuar 349

8-17 Las clulas T se diferencian en varios subgrupos de clulas efectoras funcionalmente distintas 349

8-18 Las clulas T CD8 pueden ser activadas de distintas maneras para convertirse en clulas efectoras citotxicas 352

8-19 Diversas formas de seal 3 inducen la diferenciacin de clulas T CD4 indiferenciadas por distintas vas efectoras 352

8-20 Las clulas T CD4 reguladoras intervienen en el control de respuestas inmunitarias adaptativas 354

Resumen 356

Propiedades generales de las clulas T efectoras y sus citocinas 3568-21 Las interacciones de clulas T efectoras con clulas

blanco son iniciadas por molculas de adhesin celular no espec cas de antgenos 357

8-22 La unin con los receptores de clulas T dirige la liberacin de molculas efectoras y las concentra en la clula blanco 357

8-23 Las funciones efectoras de las clulas T son determinadas por el conjunto de molculas efectoras que producen 358

8-24 Las citocinas pueden actuar en forma local o a distancia 359

8-25 Las citocinas y sus receptores se clasi can en familias bien de nidas de protenas estructuralmente relacionadas 361

8-26 La familia de citocinas TNF consta de protenas trimricas que suelen unirse a la super cie celular 362

Resumen 363

Citotoxicidad mediada por clulas T 3648-27 Las clulas T citotxicas pueden inducir a las

clulas blanco a sufrir la muerte celular programada 364

8-28 Las protenas efectoras citotxicas que desencadenan la apoptosis estn contenidas en los grnulos de las clulas T CD8 citotxicas 365

8-29 Las clulas T citotxicas destruyen en forma selectiva blancos que expresan un antgeno espec co 367

8-30 Las clulas T citotxicas tambin actan liberando citocinas 368

Resumen 368

Activacin de macrfagos por clulas TH1 3688-31 Las clulas TH1 tienen una funcin central

en la activacin de los macrfagos 369

8-32 La activacin de macrfagos por clulas TH1 promueve la destruccin microbiana y debe ser regulada estrechamente para evitar lesiones hsticas 370

8-33 Las clulas TH1 coordinan la respuesta del hospedador a patgenos intracelulares 371

Resumen 372


Captulo 9 Respuesta inmunitaria humoral 379

Activacin de clulas B y produccin de anticuerpos 3809-1 La respuesta inmunitaria humoral inicia cuando

clulas B que se unen a antgenos reciben seales emitidas por clulas T auxiliares o por ciertos antgenos microbianos solos 381

9-2 Las respuestas de las clulas B a los antgenos aumentan por la coligadura del correceptor de clula B 382

9-3 Las clulas T auxiliares activan a clulas B que reconocen el mismo antgeno 383

9-4 Pptidos antignicos unidos a molculas del MHC de clase II propias sobre clulas B activan a las clulas T para que sinteticen molculas unidas a membrana y secretadas que pueden activar a una clula B 384

9-5 Las clulas B que se han unido a un antgeno mediante su receptor de clula B son atrapadas en las zonas de clulas T de tejidos linfoides secundarios 386

9-6 Las clulas plasmticas secretoras de anticuerpos se diferencian a partir de clulas B activadas 387

9-7 La segunda fase de una respuesta inmunitaria de clulas B primaria ocurre cuando las clulas B activadas migran hacia folculos y proliferan para formar centros germinales 388

xviii

9-8 Las clulas B del centro germinal experimentan hipermutacin somtica de la regin V y se seleccionan las clulas con mutaciones que mejoran la a nidad por el antgeno 390

9-9 El cambio de clase en respuestas de anticuerpos dependientes del timo requiere la expresin de ligando CD40 por la clula T auxiliar y es dirigido por citocinas 392

9-10 La ligadura del receptor de clula B y CD40, junto con contacto directo con clulas T, se requieren para sostener clulas B de centro germinal 394

9-11 Las clulas B de centro germinal se diferencian en clulas plasmticas o en clulas de memoria 395

9-12 Las respuestas de las clulas B a antgenos bacterianos que tienen la capacidad intrnseca de activar clulas B no requieren la ayuda de las clulas T 396

9-13 Las respuestas de las clulas B a polisacridos bacterianos no requieren la colaboracin de clulas T espec cas de pptido 397

Resumen 399

Distribucin y funciones de las clases de inmunoglobulinas 4009-14 Anticuerpos de diferentes clases operan en distintos

lugares y tienen distintas funciones efectoras 400

9-15 Las protenas de transporte que se unen a las regiones Fc de los anticuerpos transportan isotipos particulares a travs de barreras epiteliales 402

9-16 Anticuerpos IgG e IgA de alta a nidad pueden neutralizar toxinas bacterianas 404

9-17 Los anticuerpos IgG e IgA de alta a nidad pueden inhibir la capacidad infecciosa de los virus 405

9-18 Los anticuerpos pueden bloquear la adherencia de las bacterias a las clulas hospedadoras 406

9-19 Los complejos anticuerpo:antgeno activan la va clsica del complemento al unirse a C1q 406

9-20 Los receptores del complemento tienen importancia en la eliminacin de complejos inmunitarios de la circulacin 408

Resumen 409

Destruccin de agentes patgenos cubiertos de anticuerpos por medio de receptores Fc 4099-21 Los receptores Fc de clulas accesorias son receptores

de sealizacin espec cos para Ig de diferentes clases 410

9-22 Los receptores Fc son activados por anticuerpos unidos a la super cie de agentes patgenos y les permiten a los fagocitos que los portan ingerir agentes patgenos y destruirlos 411

9-23 Los receptores Fc activan linfocitos NK para destruir dianas cubiertas con anticuerpos 412

9-24 Las clulas cebadas, los bas los y los eosin los activados se unen a anticuerpos IgE por medio del receptor Fc de alta a nidad 413

9-25 La activacin de clulas accesorias mediada por IgE es importante en la resistencia a infecciones por parsitos 414

Resumen 415


Captulo 10 Dinmica de la inmunidad adaptativa 421

La evolucin de la respuesta inmunitaria a la infeccin 42210-1 La evolucin de una infeccin puede dividirse en varias fases 422

10-2 Las respuestas inespec cas de la inmunidad innata son necesarias para que se inicie una respuesta inmunitaria adaptativa 425

10-3 Las citocinas producidas durante la fase ms temprana de una infeccin in uyen sobre la diferenciacin de clulas T CD4 hacia el subgrupo TH17 426

10-4 Las citocinas producidas durante las etapas tardas de una infeccin in uyen sobre la diferenciacin de clulas T CD4 hacia clulas TH1 o TH2 427

10-5 Los distintos subgrupos de clulas T CD4 pueden regular la diferenciacin uno del otro 430

10-6 Las clulas T efectoras son guiadas hacia sitios de infeccin por quimiocinas y molculas de adhesin recin expresadas 432

10-7 Las clulas T efectoras diferenciadas no son una poblacin esttica sino que siguen respondiendo a seales a medida que desempean sus funciones efectoras 434

10-8 Las respuestas primarias de clulas T CD8 a patgenos pueden ocurrir en ausencia de auxilio de CD4 435

10-9 En tejidos linfoides aparecen respuestas de anticuerpo bajo la direccin de clulas T auxiliares CD4 437

10-10 Las respuestas de anticuerpo se sostienen en los cordones medulares y la mdula sea 438

10-11 Los mecanismos efectores usados para eliminar una infeccin dependen del agente infeccioso 439

10-12 La resolucin de una infeccin se acompaa de la muerte de casi todas las clulas efectoras, y la generacin de clulas de memoria 441

Resumen 441

Memoria inmunitaria 44210-13 La memoria inmunitaria es prolongada luego de una

infeccin o vacunacin 442

10-14 Las respuestas de clulas B de memoria di eren en muchos aspectos de las de clulas B indiferenciadas 444

10-15 La inmunizacin repetida permite incrementar la a nidad del anticuerpo por la hipermutacin somtica y la seleccin por el antgeno en centros germinales 445

10-16 Las clulas T de memoria estn aumentadas de frecuencia en comparacin con las clulas T indiferenciadas espec cas para el mismo antgeno, y tienen necesidades de activacin y protenas de super cie celular distintas que las distinguen de las clulas T efectoras 446

10-17 Las clulas T de memoria son heterogneas e incluyen subgrupos de memoria central y efector 449

10-18 El auxilio de clulas T CD4 se requiere para la memoria de las clulas T CD8, y comprende emisin de seales de CD40 e IL-2 450

10-19 En individuos inmunes, las respuestas secundaria y subsiguientes son atribuibles sobre todo a linfocitos de memoria 452

Resumen 453


Captulo 11 Sistema inmunitario de las mucosas 459

Organizacin del sistema inmunitario de las mucosas 45911-1 El sistema inmunitario de las mucosas protege las super cies

internas del cuerpo 459

11-2 El sistema inmunitario de las mucosas quiz sea el sistema inmunitario original de vertebrados 461

xix

11-3 El tejido linfoide relacionado con la mucosa se localiza en compartimientos de nidos en el intestino 462

11-4 El intestino tiene rutas y mecanismos distintivos de captacin de antgenos 464

11-5 El sistema inmunitario de las mucosas contiene grandes cantidades de linfocitos efectores, incluso en ausencia de enfermedad 466

11-6 La circulacin de linfocitos dentro del sistema inmunitario de mucosas est controlada por molculas de adhesin espec cas para tejido y receptores de quimiocina 467

11-7 La preparacin de linfocitos en un tejido mucoso puede inducir inmunidad protectora en otras super cies mucosas 469

11-8 La IgA secretoria es la clase de anticuerpo relacionada con el sistema inmunitario de las mucosas 469

11-9 La de ciencia de IgA es frecuente en seres humanos, pero puede superarse por medio de IgM secretoria 472

11-10 El sistema inmunitario de mucosas contiene linfocitos T poco comunes 472

Resumen 475

Respuesta de las mucosas a la infeccin y regulacin de las respuestas inmunitarias de las mucosas 47611-11 Los agentes patgenos entricos causan una respuesta

in amatoria local, y la aparicin de inmunidad protectora 476

11-12 El resultado de la infeccin por agentes patgenos intestinales es determinado por una compleja interrelacin entre el microorganismo y la respuesta inmunitaria del hospedador 478

11-13 El sistema inmunitario de las mucosas debe mantener un equilibrio entre inmunidad protectora y homeostasis para un gran nmero de antgenos extraos diferentes 480

11-14 El intestino sano contiene grandes cantidades de bacterias, pero no genera inmunidad productiva contra ellas 482

11-15 Las respuestas inmunitarias planas a bacterias comensales desencadenan enfermedad intestinal 485

11-16 Los helmintos intestinales desencadenan fuertes respuestas inmunitarias mediadas por TH2 485

11-17 Otros parsitos eucariticos desencadenan inmunidad protectora y enfermedad en el intestino 488

11-18 Las clulas dendrticas en super cies mucosas favorecen la induccin de tolerancia en condiciones siolgicas, y mantienen la presencia de in amacin siolgica 488

Resumen 489


Parte V EL SISTEMA INMUNITARIO EN SALUD Y ENFERMEDAD

Captulo 12 Fallas de los mecanismos de defensa del hospedador 497

Evasin y alteracin de defensas inmunitarias 49812-1 La variacin antignica permite a los patgenos

escapar del sistema inmunitario 498

12-2 Algunos virus persisten in vivo al dejar de replicarse hasta que la respuesta inmunitaria disminuye 501

12-3 Algunos patgenos resisten a la destruccin por mecanismos de defensa del hospedador, o los aprovechan para sus propios nes 502

12-4 La inmunodepresin o las respuestas inmunitarias inapropiadas pueden contribuir a enfermedad persistente 504

12-5 Las respuestas inmunitarias pueden contribuir de modo directo a la patogenia 506

12-6 Las clulas T reguladoras pueden afectar el resultado de una enfermedad infecciosa 506

Resumen 507

Enfermedades por inmunode ciencia 50712-7 El antecedente de infecciones repetidas sugiere

diagnstico de inmunode ciencia 507

12-8 Las enfermedades por inmunode ciencia hereditaria se producen por defectos genticos recesivos 508

12-9 Las concentraciones bajas de anticuerpos causan incapacidad para eliminar bacterias extracelulares 509

12-10 Algunas de ciencias de anticuerpos pueden ser causadas por defectos de la funcin de clulas B o T 512

12-11 Los defectos de componentes del complemento causan funcin inmunitaria humoral defectuosa 514

12-12 Los defectos en clulas fagocticas permiten infecciones bacterianas diseminadas 515

12-13 Los defectos de la diferenciacin de clulas T pueden dar por resultado inmunode ciencias combinadas graves 517

12-14 Los defectos del reordenamiento de gen que codi can los receptores de antgenos originan SCID 519

12-15 Los defectos de sealizacin desde receptores de antgenos de clulas T pueden causar inmunode ciencia grave 520

12-16 Los defectos genticos de la funcin del timo que bloquean el desarrollo de clulas T causan inmunode ciencias graves 520

12-17 Las vas normales de la defensa del hospedador contra bacterias intracelulares se establecen con exactitud por de ciencias genticas de IFN- e IL-12, y sus receptores 522

12-18 El sndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X se relaciona con infeccin letal por virus de Epstein-Barr y con la aparicin de linfomas 523

12-19 Las anomalas genticas en la va citotxica secretora de linfocitos causan linfoproliferacin y respuestas in amatorias descontroladas a infecciones vricas 523

12-20 El trasplante de mdula sea o la terapia gnica pueden ser tiles para corregir defectos genticos 525

12-21 Las inmunode ciencias secundarias son causas predisponentes importantes de infeccin y muerte 526

Resumen 527

Sndrome de inmunode ciencia adquirida (sida) 52712-22 La mayora de los individuos infectados por VIH

progresa con el tiempo a sida 528

12-23 El VIH es un retrovirus que infecta clulas T CD4, clulas dendrticas y macrfagos 530

12-24 La variacin gentica en el hospedador puede alterar la tasa de progresin de la enfermedad 532

xx

12-25 Una de ciencia gentica del correceptor CCR5 con ere resistencia a la infeccin por VIH in vivo 532

12-26 El RNA del VIH se transcribe por la transcriptasa inversa vrica hacia el DNA que se integra en el genoma de la clula hospedadora 534

12-27 La replicacin del VIH slo ocurre en clulas T activadas 536

12-28 El tejido linfoide es el principal reservorio de infeccin por VIH 537

12-29 La respuesta inmunitaria controla el VIH pero no lo elimina 538

12-30 La destruccin de la funcin inmunitaria como resultado de infeccin por VIH lleva a incremento de la susceptibilidad a infeccin oportunista y nalmente a la muerte 540

12-31 Los frmacos que bloquean la replicacin de VIH producen un rpido decremento de los ttulos de virus infecciosos, y un incremento de las clulas T CD4 540

12-32 El VIH acumula muchas mutaciones en el transcurso de la infeccin y la farmacoterapia pronto va seguida por aparicin de variantes resistentes a frmacos 542

12-33 La vacunacin contra VIH es una solucin atractiva, pero plantea muchas di cultades 543

12-34 La prevencin y educacin son un mtodo para controlar la diseminacin del VIH y el sida 545

Resumen 545


Captulo 13 Alergia e hipersensibilidad 555

Sensibilizacin y produccin de IgE 55713-1 Los alergenos suelen entrar a travs de las mucosas

en dosis bajas, una va que favorece la produccin de IgE 557

13-2 Las enzimas con frecuencia desencadenan alergia 558

13-3 El cambio de clase a IgE en los linfocitos B es favorecido por las seales espec cas 559

13-4 Factores genticos y ambientales contribuyen al desarrollo de la alergia mediada por IgE 560

13-5 Las clulas T reguladoras pueden controlar las respuestas alrgicas 565

Resumen 565

Mecanismos efectores en las reacciones alrgicas 56613-6 La mayor parte de la IgE est unida a las clulas e involucra

mecanismos efectores del sistema inmunitario por diferentes vas de otros isotipos de anticuerpo 567

13-7 Las clulas cebadas residen en tejidos y coordinan reacciones alrgicas 567

13-8 Los eosin los en condiciones normales estn sujetos a un control estricto para prevenir las respuestas txicas inadecuadas 569

13-9 Los eosin los y los bas los producen in amacin y lesin de los tejidos en las reacciones alrgicas 571

13-10 Las reacciones alrgicas pueden dividirse en respuestas de fase inmediata y de fase tarda 571

13-11 Los efectos clnicos de las reacciones alrgicas varan segn el sitio de activacin de las clulas cebadas 572

13-12 La inhalacin de alergenos se acompaa de la aparicin de rinitis y asma 574

13-13 La alergia cutnea se mani esta como urticaria o como eccema crnico 576

13-14 La alergia a los alimentos produce reacciones generales y sntomas circunscritos al intestino 577

13-15 La enfermedad celiaca es un modelo de inmunopatologa espec ca de antgeno 578

13-16 La alergia puede tratarse inhibiendo la produccin de IgE o las vas efectoras activadas por el enlace cruzado de IgE de la super cie celular 580

Resumen 583

Enfermedades por hipersensibilidad 58313-17 Antgenos inocuos pueden producir reacciones de

hipersensibilidad de tipo II en individuos susceptibles al unirse a las super cies de las clulas sanguneas en la circulacin 583

13-18 Las enfermedades generales causadas por la formacin de complejos inmunitarios pueden presentarse tras la administracin de grandes cantidades de antgenos mal catabolizados 583

13-19 Las reacciones de hipersensibilidad de tipo tardo son mediadas por las clulas TH1 y por clulas T CD8 citotxicas 585

13-20 La mutacin en las molculas reguladoras de la in amacin puede ocasionar respuestas in amatorias de hipersensibilidad que producen enfermedades autoin amatorias 588

13-21 La enfermedad de Crohn es una enfermedad in amatoria relativamente comn con una etiologa compleja 590

Resumen 591


Captulo 14 Autoinmunidad y trasplante 599

Generacin e interrupcin de la autotolerancia 60014-1 Una funcin decisiva del sistema inmunitario

es distinguir lo propio de lo ajeno 600

14-2 Mltiples mecanismos de tolerancia normalmente previenen la autoinmunidad 602

14-3 La delecin central o la inactivacin de los linfocitos recin formados es el primer punto de veri cacin de la autotolerancia 603

14-4 Los linfocitos que jan autoantgenos con a nidad relativamente baja por lo general los ignoran pero en algunas circunstancias se vuelven activos 603

14-5 Los antgenos en los sitios con privilegio inmunitario no inducen un ataque inmunitario pero pueden servir como blancos 605

14-6 Las clulas T autorreactivas que expresan citocinas espec cas pueden ser no patgenas o suprimir linfocitos patgenos 606

14-7 Las clulas T reguladoras pueden controlar las respuestas autoinmunitarias en diversas etapas 607

Resumen 609

Enfermedades autoinmunitarias y mecanismos patgenos 61014-8 Las respuestas inmunitarias adaptativas espec cas

para autoantgenos pueden ocasionar enfermedades autoinmunitarias 610

xxi

14-9 Las enfermedades autoinmunitarias pueden clasi carse en agrupamientos que tpicamente son espec cos de rganos o generales 611

14-10 Mltiples aspectos del sistema inmunitario tpicamente son reclutados en las enfermedades autoinmunitarias 612

14-11 Las enfermedades autoinmunitarias crnicas se presentan a travs de la retroalimentacin positiva derivada de la in amacin, la incapacidad para despejar el autoantgeno y de una ampliacin de la respuesta inmunitaria 615

14-12 Tanto el anticuerpo como las clulas T efectoras pueden ocasionar lesiones en los tejidos en pacientes con enfermedades autoinmunitarias 617

14-13 Los autoanticuerpos dirigidos contra los eritrocitos favorecen su destruccin 617

14-14 La jacin de dosis sublticas de complemento a las clulas de los tejidos estimula una respuesta in amatoria potente 619

14-15 Los autoanticuerpos contra los receptores producen enfermedad al estimular o bloquear la funcin del receptor 620

14-16 Los autoanticuerpos contra los antgenos extracelulares producen lesin in amatoria por mecanismos a nes a las reacciones de hipersensibilidad de tipo II y de tipo III 621

14-17 Las clulas T espec cas para los autoantgenos suelen ocasionar lesin directa en los tejidos y mantener las respuestas de autoanticuerpo 622

Resumen 625

Fundamento gentico y ambiental de la autoinmunidad 62614-18 Las enfermedades autoinmunitarias tienen

un importante componente gentico 626

14-19 Un defecto en un solo gen puede ocasionar enfermedad autoinmunitaria 627

14-20 Diversos mtodos han permitido esclarecer la base gentica de la autoinmunidad 628

14-21 Los genes que predisponen a la autoinmunidad corresponden a categoras que afectan uno o ms de los mecanismos de tolerancia 631

14-22 Los genes del MHC tienen una funcin importante en el control de la susceptibilidad a las enfermedades autoinmunitarias 631

14-23 Sucesos externos que inician la autoinmunidad 634

14-24 Las infecciones pueden desencadenar enfermedades autoinmunitarias al proporcionar un medio que favorece la activacin de los linfocitos 634

14-25 La reactividad cruzada entre las molculas extraas en los microorganismos patgenos y las molculas propias pueden desencadenar respuestas contra lo propio y enfermedades autoinmunitarias 635

14-26 Los frmacos y las toxinas pueden ocasionar sndromes autoinmunitarios 636

14-27 Pueden necesitarse eventos fortuitos para el inicio de la autoinmunidad 637

Resumen 637

Respuestas a los aloantgenos y rechazo de trasplantes 63714-28 El rechazo de injerto es una respuesta inmunitaria

mediada principalmente por las clulas T 638

14-29 La compatibilidad del MHC entre el donador y el receptor mejora el desenlace del trasplante 639

14-30 En los injertos con MHC idnticos, el rechazo es causado por pptidos de otros aloantgenos unidos a las molculas del MHC del injerto 640

14-31 Hay dos formas de presentar aloantgenos del trasplante a las clulas T del receptor 641

14-32 Los anticuerpos que reaccionan con el endotelio pueden producir rechazo hiperagudo del injerto 642

14-33 El rechazo crnico de rganos es causado por la lesin vascular in amatoria del injerto 643

14-34 Diversos rganos son trasplantados en forma sistemtica en medicina clnica 644

14-35 Lo opuesto al rechazo del injerto es la enfermedad de injerto contra hospedador 645

14-36 Las clulas T reguladoras intervienen en las respuestas inmunitarias alorreactivas 646

14-37 El feto es un aloinjerto que es tolerado de forma repetida 647

Resumen 648


Captulo 15 Manipulacin de la respuesta inmunitaria 655

Regulacin extrnseca de las respuestas inmunitarias adversas 65515-1 Los corticosteroides son antiin amatorios potentes

que alteran la transcripcin de muchos genes 656

15-2 Los frmacos citotxicos producen inmunosupresin al destruir las clulas en fase de divisin y conllevan efectos secundarios importantes 657

15-3 La ciclosporina A, el tacrolims (FK506) y la rapamicina (sirolims) son agentes inmunosupresores potentes que inter eren en la sealizacin de las clulas T 658

15-4 Los frmacos inmunosupresores son sondas tiles para identi car vas de sealizacin intracelular en los linfocitos 659

15-5 Se han utilizado anticuerpos contra molculas de super cie celular para eliminar subgrupos de linfocitos espec cos o inhibir la funcin celular 661

15-6 Los anticuerpos pueden modi carse mediante tcnicas de ingeniera para reducir su inmunogenicidad en el ser humano 661

15-7 Se pueden utilizar anticuerpos monoclonales para prevenir el rechazo de aloinjertos 662

15-8 Se pueden utilizar agentes biolgicos para aliviar y suprimir las enfermedades autoinmunitarias 664

15-9 El agotamiento o la inhibicin de los linfocitos autorreactivos puede tratar las enfermedades autoinmunitarias 666

15-10 La interferencia en las vas coestimuladoras para la activacin de los linfocitos podra ser un tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias 668

15-11 La induccin de las clulas T reguladoras mediante el tratamiento con anticuerpos puede inhibir las enfermedades autoinmunitarias 668

15-12 Diversos frmacos de uso comn tienen propiedades inmunomoduladoras 670

15-13 Se puede utilizar la administracin controlada de antgenos para modi car las caractersticas de una respuesta espec ca de antgeno 671

Resumen 672

xxii

Utilizacin de la respuesta inmunitaria para atacar tumores 67215-14 El desarrollo de tumores trasplantables en los ratones

condujo al descubrimiento de las respuestas inmunitarias protectoras contra los tumores 673

15-15 Los tumores pueden evadir el rechazo de mltiples maneras 674

15-16 Las clulas T pueden reconocer antgenos espec cos en tumores humanos y se est probando la transferencia adoptiva de clulas T en pacientes con cncer 678

15-17 Anticuerpos monoclonales contra antgenos tumorales, solos o vinculados con toxinas, pueden controlar el crecimiento tumoral 682

15-18 La intensi cacin de la respuesta inmunitaria a los tumores mediante la vacunacin promete buenos resultados en la prevencin y en el tratamiento del cncer 684

Resumen 687

Manipulacin de la respuesta inmunitaria para atacar infecciones 68715-19 Existen varios requisitos para una vacuna e caz 689

15-20 La historia de la vacunacin contra Bordetella pertussis ilustra la importancia de desarrollar una vacuna e caz que se perciba como segura 690

15-21 Se han desarrollado vacunas conjugadas como resultado de la comprensin de la forma en que las clulas T y las B ayudan en una respuesta inmunitaria 691

15-22 El uso de adyuvantes es otro mtodo importante para intensi car la inmunogenicidad de las vacunas 693

15-23 Las vacunas de virus vivos atenuados suelen ser ms potentes que las vacunas de virus muertos y pueden volverse ms seguras con el empleo de tecnologa de DNA recombinante 695

15-24 Se pueden desarrollar vacunas de bacterias vivas atenuadas mediante la seleccin de mutantes no patgenos o desactivados 696

15-25 Los pptidos sintticos de antgenos protectores pueden provocar inmunidad protectora 696

15-26 La va de vacunacin es un factor importante que determina el xito 697

15-27 La inmunidad protectora puede inducirse al inyectar DNA que codi ca antgenos microbianos y citocinas humanas en el msculo 698

15-28 La e cacia de una vacuna puede intensi carse al dirigirla a sitios de presentacin de antgenos 699

15-29 Una pregunta importante es si se puede utilizar la vacunacin con nes teraputicos para controlar las infecciones crnicas existentes 700

15-30 La modulacin del sistema inmunitario podra utilizarse para inhibir las respuestas inmunopatolgicas a los agentes infecciosos 701

Resumen 702


Parte VI ORGENES DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS

Captulo 16 Evolucin del sistema inmunitario 711

Evolucin del sistema inmunitario innato 71216-1 La evolucin del sistema inmunitario puede

estudiarse al comparar los genes expresados por diferentes especies 712

16-2 Es probable que los pptidos antimicrobianos sean las defensas inmunitarias ms antiguas 713

16-3 Los receptores de tipo Toll pueden representar el sistema ms antiguo de reconocimiento de agentes patgenos 714

16-4 Los genes del receptor de tipo Toll han experimentado diversi cacin extensa en algunas especies de invertebrados 716

16-5 Un segundo sistema de reconocimiento en Drosophila homlogo a la va del receptor de TNF de los mamferos proporciona proteccin contra bacterias gramnegativas 717

16-6 Un sistema de complemento ancestral opsoniza agentes patgenos para su captacin por clulas fagocticas 717

16-7 La va de la lectina de activacin del complemento evolucion en los invertebrados 719

Resumen 720

Evolucin de la respuesta inmunitaria adaptativa 72016-8 Algunos invertebrados generan diversidad extensa

en un repertorio de genes de tipo inmunoglobulina 721

16-9 Los agnatos poseen un sistema inmunitario adaptativo que utiliza reordenamiento gnico somtico para diversi car receptores construidos a partir de dominios LRR 722

16-10 La inmunidad adaptativa basada en un repertorio diversi cado de genes de tipo inmunoglobulina apareci de manera repentina en los peces cartilaginosos 724

16-11 El blanco del transposn pudo haber sido un gen codi cador de un receptor de super cie celular que portaba un dominio V de tipo inmunoglobulina 725

16-12 Diferentes especies generan diversidad de inmunoglobulinas de distintos modos 726

16-13 Los receptores de clula T tanto : como : estn presentes en los peces cartilaginosos 727

16-14 Las molculas del MHC clases I y II tambin se encuentran por vez primera en los peces cartilaginosos 728

Resumen 729


xxiii

Apndice I Caja de herramientas del inmunlogo 735

Inmunizacin 735A-1 Haptenos 736

A-2 Rutas de inmunizacin 738

A-3 Efectos de la dosis de antgeno 738

A-4 Adyuvantes 738

Deteccin, medicin e identi cacin de anticuerpos, y su uso como instrumentos de investigacin y diagnstico 740A-5 Cromatografa de a nidad 741

A-6 Radioinmunoanlisis (RIA), prueba de inmunoadsorbente ligado a enzimas (ELISA), y anlisis de inhibicin competitiva 741

A-7 Hemaglutinacin y tipi cacin de sangre 743

A-8 Reaccin de precipitina 744

A-9 Dilisis de equilibrio: medicin de la a nidad y avidez de anticuerpo 745

A-10 Anticuerpos contra inmunoglobulina 746

A-11 Pruebas de Coombs y la deteccin de incompatibilidad Rhesus 747

A-12 Anticuerpos monoclonales 748

A-13 Los bacterifagos despliegan bibliotecas para la produccin de regin V de anticuerpo 750

A-14 Microscopia de inmuno uorescencia 751

A-15 Microscopia inmunoelectrnica 753

A-16 Inmunohistoqumica 753

A-17 Inmunoprecipitacin y coinmunoprecipitacin 754

A-18 Inmunoelectrotransferencia (electrotransferencia Western) 755

A-19 El uso de anticuerpos en el aislamiento e identi cacin de genes y sus productos 756

Aislamiento de linfocitos 758A-20 Aislamiento de linfocitos de sangre perifrica con

tcnica de centrifugacin por gradiente de densidad 758

A-21 Aislamiento de linfocitos a partir de tejidos que no son sangre 758

A-22 Citometra de ujo y anlisis FACS 759

A-23 Aislamiento de linfocitos usando cuentas magnticas cubiertas con anticuerpos 761

A-24 Aislamiento de lneas de clulas T homogneas 761

Caracterizacin de especi cidad, frecuencia y funcin del linfocito 762A-25 Cultivo de dilucin limitante 763

A-26 Anlisis ELISPOT 763

A-27 Identi cacin de subgrupos funcionales de clulas T por medio de tincin para citocinas 764

A-28 Identi cacin de especi cidad de receptor de clula T usando tetrmeros de MHC:pptido 765

A-29 Valoracin de la diversidad del repertorio de clulas T mediante espectrotipi cacin 766

A-30 Anlisis con biosensor para medir los ndices de asociacin y disociacin de receptores de antgeno por sus ligandos 768

A-31 Estimulacin de la proliferacin de linfocitos por medio de tratamiento con mitgenos policlonales o antgeno espec co 769

A-32 Mediciones de apoptosis con anlisis TUNEL 770

A-33 Anlisis para clulas citotxicas 770

A-34 Anlisis para clulas T CD4 770

A-35 Micromatriz multignica 772

Deteccin de inmunidad in vivo 772A-36 Valoracin de inmunidad protectora 772

A-37 Transferencia de inmunidad protectora 773

A-38 Prueba de tuberculina 774

A-39 Prctica de pruebas para respuestas alrgicas 774

A-40 Anlisis de respuestas inmunitarias y competencia inmunitaria en seres humanos 775

A-41 Reaccin de Arthus 776

Manipulacin del sistema inmunitario 777A-42 Transferencia adoptiva de linfocitos 777

A-43 Transferencias de clula hematopoytica primordial 777

A-44 Agotamiento de clulas T in vivo 777

A-45 Eliminacin in vivo de clulas B 778

A-46 Ratones transgnicos 778

A-47 Delecin de gen por medio de alteracin dirigida 779

Apndice II Antgenos CD 783

Apndice III Citocinas y sus receptores 799

Apndice IV Quimiocinas y sus receptores 802

Apndice V Constantes inmunolgicas 804

Biografas 805

Glosario 806

ndice alfabtico 835

Captulo 1 Conceptos bsicos en inmunologaPrincipios de inmunidad innata y adaptativaMecanismos efectores de la inmunidad adaptativa

Captulo 2 Inmunidad innataPrimera lnea de defensa del hospedadorReconocimiento de patrones en el sistema

inmunitario innatoEl sistema de complemento y la inmunidad innataRespuestas innatas inducidas a las infecciones

PARTE I

Introduccin a la inmunobiologa y a la inmunidad innata

1Inmunologa es el estudio de la defensa del organismo contra las infecciones. El ser humano vive rodeado de microorganismos, muchos de los cuales causan enfermedades. Aun as, pese a esta exposicin continua, slo rara vez sobreviene alguna patologa. De qu manera se defi ende el organismo? Cuando ocurre una infeccin, cmo elimina el cuerpo al invasor y se cura por s solo? Por ltimo, por qu se produce inmunidad duradera a muchas enfermedades infecciosas que se encuentran una vez y se superan? stas son preguntas abordadas por la inmunologa, que se estudia para entender las defensas del organismo contra las infecciones en los mbitos celular y molecular.

La inmunologa es una ciencia relativamente nueva. Su origen por lo general se atribuye a Edward Jenner (fi g. 1-1), quien a fi nales del siglo XVIII observ que la vacuna, una enfermedad relativamente leve, pareca conferir proteccin con-tra la viruela, una enfermedad a menudo fatal. En 1796, Jenner demostr que la inoculacin con vacuna poda proteger contra la viruela. Llam al procedimiento vacunacin, y este trmino an se usa para describir la inoculacin de individuos sanos con cepas debilitadas o atenuadas de agentes que causan enfermedades, a fi n de proporcionar proteccin contra estas ltimas. Aunque el atrevido experi-mento de Jenner fue exitoso, se requirieron casi dos siglos para que la vacunacin contra la viruela se hiciera universal, un avance que permiti que en 1979 la Orga-nizacin Mundial de la Salud anunciara que se haba erradicado la viruela (fi g. 1-2), tal vez el ms grande triunfo de la medicina moderna.

Cuando Jenner introdujo la vacunacin, nada saba de los agentes infeccio-sos que causan enfermedades: no fue sino hasta fi nales del siglo XIX que Robert Koch prob que las enfermedades infecciosas se originan por microorganismos, cada uno de los cuales produce una enfermedad particular. Ahora se reconocen cuatro categoras amplias de agentes que causan enfermedades, o agentes pat-genos: virus, bacterias, hongos y los microorganismos eucariotas unicelulares y los multicelulares llamados en conjunto parsitos.

Los descubrimientos de Koch y de otros grandes microbilogos del siglo XIX extendieron la estrategia de vacunacin de Jenner contra otras enfermedades. Durante el decenio de 1880, Louis Pasteur ide una vacuna contra el clera en pollos y cre una vacuna contra la rabia que result ser un xito espectacular en su primera prueba en un nio mordido por un perro rabioso. Estos triunfos prcticos llevaron a una bsqueda del mecanismo de proteccin y al desarrollo de la ciencia de la inmunologa. A principios del decenio de 1890, Emil von Behring y Shibas-aburo Kitasato descubrieron que el suero de animales inmunes a la difteria o al

1Conceptos bsicos en inmunologa

Fig. 1-1. Edward Jenner. Retrato por John Raphael Smith. Reproducido por cortesa de la Yale University, Harvey Cushing/John Hay Whitney Medical Library.

Captulo 1: Conceptos bsicos en inmunologa2

ttanos contena una actividad antitxica especfi ca, que poda conferir protec-cin de corta duracin contra los efectos de las toxinas diftrica o tetnica en per-sonas. Esta actividad se debi a las protenas que ahora se denominan anticuerpos, que se unieron de modo especfi co a las toxinas y neutralizaron su actividad.

Las respuestas del ser humano contra infecciones provocadas por agentes patgenos potenciales se conocen como respuestas inmunitarias. Una respuesta inmunitaria especfi ca, como la produccin de anticuerpos contra un agente pat-geno particular o sus productos, se conoce como una respuesta inmunitaria adaptativa porque aparece durante el lapso de vida de un individuo como una adaptacin a la infeccin por ese agente patgeno. En muchos casos, una respues-ta inmunitaria adaptativa tambin da por resultado el fenmeno conocido como memoria inmunitaria, que confi ere inmunidad protectora de por vida a reinfec-cin por el mismo agente patgeno. sta es slo una de las caractersticas que dis-tinguen entre respuesta inmunitaria adaptativa y la respuesta inmunitaria innata, o inmunidad innata, que siempre est inmediatamente disponible para combatir una amplia gama de agentes patgenos, pero no lleva a inmunidad duradera, y no es especfi ca para microorganismo patgeno individual alguno. En la poca en que von Behring creaba la terapia con suero para la difteria, la inmunida

Inmunologia Janeway 7ed

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