Inmunodeficiencia Comun Variable - … · Inmunodeficiencia Común Variable Proliferación y...
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Borde de Folículos – Centros germinales
COOPERACIÓN T – B
CitoquinasIL2-IL4-IL5
Linfocito B
CD40L
CD28
Linfocito T CD4
CD40
CD80/86
BAFF>APRIL TACI
APRIL>BAFF BCMA
BAFF
ICOS B7h
Inmunodeficiencia Común Variable
Proliferación y diferenciación LiB
BAFF-R Prevención apoptosis LiB inmaduro
Co-estimulación
CD19
INMUNODEFICIENCIAS“EL SISTEMA INMUNE EN CAOS”
Kaveri V.S. y cols. Trends in Molecular Medicine , 2005 .
Servicio Servicio Servicio Servicio ---- CCCCáááátedra de Alergia e Inmunologtedra de Alergia e Inmunologtedra de Alergia e Inmunologtedra de Alergia e InmunologííííaaaaLaboratorio de Laboratorio de Laboratorio de Laboratorio de InmunopatologiaInmunopatologiaInmunopatologiaInmunopatologia HNCHNCHNCHNC
Centro Formador NCentro Formador NCentro Formador NCentro Formador Nºººº 1 1 1 1 HNCHNCHNCHNC
Definición de IDP
“… fallo para lograr una función inmune capaz de generar una defensa del huésped eficiente y autolimitada, tanto contra agentes bióticos como abióticos, resguardando la tolerancia a lo propio”…
Jean Laurent Casanova, 2005
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
Clasificación Frecuencias
• Deficiencias predominantes de Anticuerpo 50-60%• Inmunodeficiencias Combinadas 15%
• Defectos del Sistemas Fagocítico 15%
• Síndromes de Inmunodeficiencia Bien Definidos 5-10%
• Defectos en Sistema del Complemento 2-5 %
• Defectos en la inmunidad innata.
• Desórdenes autoinflamatorios.
• Enfermedades por desregulación inmune
a Más de 120 entidades bien definidasAnualmente se descubren nuevas entidades y se reclasifican
Workshop Summary PID, JACI :2006
DEFICIENCIA PREDOMINANTE DE ANTICUERPOS
herenciaGenes
Deficiencia predominante de anticuerpos Herencia Genes
Médula ósea Sangre
B inmaduro B virgen
LiT CD4
Li B Activado
IgG
IgA
IgE
Y YY
Y YY
YY
Y
Bazo-GL-MALT
Inmunodeficiencia Común Variable
Célulaplasmática
IgM
Y YY
Grupo heterogéneo de Def de Acs
Herencia Esporádica, AD, ARIncidencia 1 : 25.000 – 50-000Presentación 5 – 10 a y 15 – 20 a
Li B Nº normales ,↓↓↓↓ (13%) o ausentes.
Siempre ↓↓↓↓ Ig G +/- ↓↓↓↓ Ig A +/- ↓↓↓↓ Ig MDeficiencia de Acs específicosDeficiencia variable de Li T
MANIFESTACIONES CLINICAS
Infecciones respiratorias
otitis media sinusitisbronquitisneumonias
Complicaciones gastrointestinales
Hiperplasia linfonodularEnfermedad inflamatoria intestinalMalaabsorción no especificaGiardiasisEnteritis por campylobacter jejuni, y salmonelosisEnteritis por CMVHepatitis viral
H. influenzaeS. PneumoniaeMycoplasma.
AutoinmunidadAutoinmunidad (22%)(22%) artritis seronegativasanemia hemolítica autoinmunePúrpura trombocitopénica autoinmunehepatitis activa crónicaendocrinopatías
Enfermedad Enfermedad linfoproliferativalinfoproliferativa no malignano maligna
Esplenomegaliahiperplasia linfoidea intestinal linfoadenopatía
CASO Nº 1
Edad: 45 Años. Ama de Casa. Ingresa: 1997
MOTIVO DE CONSULTA
Desde Primera y Segunda Infancia:▪ Infeccion respiratoria a repetición de Vía
Aérea Superior e Inferior (Bronquitis, Rinosinusitis. Neumonías típicas y atipícas).
▪ Diarrea Crónica Permanente ▪ Empleo Continuo de Antibióticos▪ Internaciones Frecuentes▪ Descenso de Peso
CASO CLINICO
���� Hipogammaglobulinemia
���� Sindrome de Mala Absorción
���� Inmunodeficiencia Combinada
���� Disminución Relación CD4/CD8
Manejado: Con Gammaglobulina IMRespuesta: Desfavorable
Diagnósticos Previo al ingreso (1972 - 1997):
Manejado: Con Gammaglobulina EVRespuesta: Favorable
INMUNODEFICIENCIA COMUN VARIABLE 1997
0
200
400
600
800
1000
1200
1972
1983
1997
1999
2001
2005
2008
0
200
400
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800
1000
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1972
1983
1997
1999
2001
2005
2008
Comparación Niveles de IgG, IgM e IgA en el Tiempo
IgG
IgM
IgA
Rx: Tórax al Ingreso (1997)
Trazo de Fibrosis: Lóbulo Medio de Pulmón Derecho
Base Pulmonar Izquierda
TAC de Tórax (1997)
Fibrosis Cicatrizal IntersticialBronquiectasia por Tracción
Rx de Tórax (2007)
• Trazo de • Fibrosis Lóbulo Medio de Pulmón Derecho.
Base Pulmonar Izquierda
TAC 2007
Fibrosis Cicatrizal IntersticialBronquiectasia por Tracción
CASO Nº 2
Pte masculino, 23 años, primera consulta a los 16 años (2002)
• Infecciones respiratorias a repetición desde la primera infancia.
• Instauración rápida de neumopatíasseveras requiriendo internación.
• Buena respuesta a antibióticos convencionales.
• Adenomegalias mediastinales.• Esplenomegalia
• HIV: negativo.
• Estudios de Inmunidad Celular no realizados.
• Valores de inmunoglobulinas siempre por debajo de valores normales.
• Hasta la fecha presentó infecciones respiratorias y diarreas a repetición, con varias internaciones, inconstante, con períodos sin administración de gammaglobulina EV de hasta 3 meses.
Curva de InmunoglobulinasCurva de InmunoglobulinasCurva de InmunoglobulinasCurva de Inmunoglobulinas
Conclusiones:
• “Poca adherencia al tratamiento”• Dosis sub - óptimas de gammaglobulina
EV• Aumento del catabolismo de las
inmunoglobulinas en presencia de esplenomegalia.
• Actualmente, luego de la última internación (2009), se le indicóGammaglobulina EV 6 frascos (30 grs.) por mes.
CASO Nº 3
� LACTANCIA Iº Y 2º INFANCIAVirosis OtitisSinusitis Rinitis
Amigdalectomia
Varón, 35 Años; Casado; Ingeniero Electrónico; Cons ulta a H.N.C. 1984
Bronquitis Rinosinusitis Candidiasis
HIPOγγγγ
Ig EV/10 g c/20 DíasIg A 11s en Nebulizaciones
� Ig E/V 10 g.c/20 Días
γγγγ ?γγγγ ?
γγγγ G: 240 140 260 181 450 350 270 380 260 400-670 240 300 -184
γγγγ AS: 4mg % 20 4 ND 32 -- ND ND 30 ND ND NDs: 5 mg % 5 ND ND ND -- ND ND 6,7 6 ND ND
γγγγ M: 26 mg % 42 3 22 40 76 20 96 55 46-30 15 19
γγγγ E: 0,9 UI ND ND ND ND ND ND ND 2 ND ND
γγγγ G: 240 140 260 181 450 350 270 380 260 400-670 240 300 -184
γγγγ AS: 4mg % 20 4 ND 32 -- ND ND 30 ND ND NDs: 5 mg % 5 ND ND ND -- ND ND 6,7 6 ND ND
γγγγ M: 26 mg % 42 3 22 40 76 20 96 55 46-30 15 19
γγγγ E: 0,9 UI ND ND ND ND ND ND ND 2 ND ND
19861955 - 198319841
1985 1987 1988 1989 1991 1993 1994 1995 1997 2008
� NO Ig E/V
� ADOLESCENCIA Infecciones de VASTabaquismo
� 20 Años: Neumonía TípicaDiarreas. Apendicectomia
RinosinusitisNo
Candidiasis
IDCV(29 Años)
0
100
200
300
400
500
600
700
800
1983
1985
1987
1989
1993
1995
2002
MORALValores de Ig G
Evaluación inmunológica
Subclases de Ig G: - IgG1: 179 mg.- IgG2 : 2 mg.- IgG3 y IgG4: No Dosables.
LB (Ig de superficie VN:15-25): 12 y 20%.LT : CD3 46% ( VN: 50 - 75 % )
CD4 31% ( VN: 35 - 66 % )CD8 33% ( VN: 16 - 34 % )
PHA: 5 mm.PPD: 8 mm.Complemento: Normal.T3- TSH: Normal.
Estudios complementarios
• 1996: RX de Tórax s/p.
• 1999: TAC pulmonar. - Bronquios segmentarios con paredes levemente engrosadas.- Bulla paraseptal de pequeño tamaño a nivel de lob. Sup. Izq.- No Adenomegalias
CASO NCASO NCASO NCASO Nºººº 4444
Pte: NR, mujer, 37 años, primera consulta a los 17 años.
• MC: Neumonía típica bilateral.
• Infecciones recurrentes de VAR superiores e inferiores, gastrointestinales (giardiasis).
• 5 internaciones por Neumonías típicas ( 1990-2001).
• 2 partos: hijos sanos.
• IDCV Ig M
Inmunoglobulinas
0
100
200
300
400
500
600
1990199219941996199820002002200420062008
IgG (630-1370)
IgM (25-198)
Ig A (16-52)
Estudios de inmunidad celular
Linfocitos totales
1394mm
CD3 90%
CD4 65%
CD8 32%
LB 9,7%
Relación CD4/CD8
2,03
CD8+CD45RO disminuido
CD4+CD45RO disminuido
Negativas
In vivoPruebas Tardias(T/C/SV)
In vitroCultivo con PHA Normal
Cultivo mixto linfocitario
Disminuido
PPD Negativa/Positiva
DNCB Negativo
CD8+CD45RO
CD4+CD45RO
CASO Nº 4CASO Nº 3
NCD40L
NCD54(ICAM-1)
NCD31(PECAM-1)
NCD49d(VLA-4)
CD11a
N
MOLECULAS DE SUPERFICIE EN LA RELACION T -B
DEFECTOS EN LA INMUNIDAD INNATA
FUNCION DE LAS CELULAS DENDRITICAS MIELOIDES
ALTERACION EN LA DIFERENCIACION Y MADURACION
• HLA-DR
• moléculas co-estimulatorias CD80 - 86
• producción de IL-12
DETERIORO EN LA ACTIVACION DE LAS CEL. T DETERIORO EN LA ACTIVACION DE LAS CEL. T
YY
SU PROLIFERACIONSU PROLIFERACION
80 861º señal
2º señal Th1Th1
ILIL-- 1212
FUNCION DE LOS MONOCITOSANORMALIDAD EN CIRCUITO TNF-IL-12 e INF- γγγγ
• PERFIL Th1• AUMENTO DEL STRESS OXIDATIVO Y HIPERACTIVIDAD
CRONICA
DEFECTOS RECEPTORES: Fc y CR1, CR3
• ALTERACIÓN EN LA FAGOCITOSIS
ACTIVIDAD DE LAS NK• REDUCCION EN EL NUMERO ABSOLUTO
• DEFECTO FUNCIÓN por ALTERACIÓN en la EXPRESIÓN de genes CROMOSOMA 12 PRINCIPAL LOCUS NO HLA
ILIL-- 1212
TNF TNF α α α α α α α α yy ββββββββ
R - IFN
RIFN IFN -- γγγγγγγγ
R FcR Fc
CR1CR1
CR3CR3
STRESS OXIDATIVOSTRESS OXIDATIVO
DEFECTOS EN LA INMUNIDAD ADAPTATIVA
ACTIVIDAD de L T
• TRASTORNOS EN LA TIMOPOYESIS
• REDUCCION EN LA ACTIVACION Y PROLIFARACION
• DAÑO EN LA SEÑALIZACION TEMPRANA EN EL TCR
• AUMENTO EN LA TASA DE APOPTOSIS» TNF» Defecto en la señalización CD28
• STRESS OXIDATIVO en Cel CD4+» Activación persistente del sistema TNF» Niveles disminuidos o ausentes de GLUTATION
ACTIVIDAD de L T (cont.)
• PRODUCCION ANORMAL DE CITOQUINAS» Aumento del INF γγγγ» Reducción IL2 y citoquinas Th2 ( IL4,IL5 y IL 10)
• REDUCCION DE LA EXPRESION DE MOLECULAS DE SUPERFICIE
» CD 40L, L-Selectinas
• REDUCCION DE Cel T ANTIGENO ESPECIFICAS DE MEMORIA
• AUMENTO DE LA ACCION SUPRESORA DE LAS Cel T
• Linf. T CD8+ circulante
• APOPTOSIS
• PREDOMINIO de Cel T EFECTORAS DE MEMORIA CCR7-
• TGF-ββββ IL-7
POLARIZACION DE LA RESPUESTA Th1POLARIZACION DE LA RESPUESTA Th1
ACTIVACION y DIFERENCIACION de los Linf. B
• DEFECTOS en la COLABORACION T - B
• DEFICIENCIAS DE FACTORES DEL COMPLEMNTO C4 y C2
• EXPRESION de CD27-CD70 y CD86.
• AFINIDAD - MADURACION - HMS
• DISMINUCION o AUSENCIA de CEL B MEMORIA
DEFICIENCIA DE MOLECULA COESTIMULATORIA ICOS
AR mutaciones en el gen de ICOS (2q33)
• SE EXPRESAN en Cel T ACTIVADAS
• PRODUCEN NIVELES ELEVADOS de IL-10
• PROMUEVEN EL CAMBIO DE ISOTIPO
Prerrequisito para la diferenciaciPrerrequisito para la diferenciacióón tardn tardíía de Cel. B a de Cel. B
y la generaciy la generacióón de Cel B de memorian de Cel B de memoria
HIPERMUTACION SOMATICA
• Requiere adecuada interacción T-B
• Activación de 2 genes– UNG: Uracil Glicosilasa del DNA– AID: Deaminasa citidina
• Defectos resultan en una producción alterada y disminuida de IgA e IgG
Méndez de Inocencio J y cols. Inmunodeficiencias primarias y alergia Alergia, Asma e Inmunología pediátrica Vol. 17, Núm. 1 • Enero-Abril 2008
• En un 77% de los ptes con IDCV que presentaba frec. infecciones graves del tracto respiratorio Defectos en las cadena livianas
• Los niveles de mutación de la cadena liviana estaría relacionado directamente con los niveles de cel B de memoria ( Warnatz y Piqueras)
LINFOADENOPATIAS SIGNIFICATIVAS
DEFECTO EN LA DIFERENCIACION TARDIA
• Alteración en el desarrollo de Cel B de MEMORIA con CAMBIO de CLASE (CD27+IgD-IgM-) y las Cel PLASMATICAS
• Cel B MADURAS en NUMERO CONSERVADO
CLASIFICACION BASADA en Cel B MEMORIA
• CD 27 MARCADOR DE CEL B MEMORIA QUE PASO POR UNA REACCION CENTRO GERMINAL
• CD 21 MARCADOR DE PROGRESION DE INMADURA A CEL B MADURA
Warnatz y col.
• Grupo I : niveles disminuidos de cel B de memoria con cambio de clase-Ia: proporción aumentadas de CD21- (agrupa a ptes con Esplenomegalia y citopenias auto inmunes)
-Ib: proporción normales de CD21-• Grupo II : niveles normales de cel B
de memoria con cambio de clase
Piqueras y col. • MB2: Cel B de memoria y naive
normales
• MB1: Cel B de memoria • con cambio de clase disminuido ( CD27+
IgD -) • sin cambio de clase normal ( CD27+IgD +)
• MB0: casi sin cel B de memoria (muestran alta prevalencia de Esplenomegalia,
Enf. Granulomatosa y proliferación linfoidea)
• GRUPO I – MB0/MB1
Defectos de las reacciones centro germinales
• Mutación en el CD19: Regulador clave para el Desarrollo, Activación y Diferenciación
• Mutación en el TACI: Proliferación y Diferenciación de LB
• Receptor del BAFF: Factor activador de LB
““Hay superposiciHay superposicióón entre el grupo II y MB2, y n entre el grupo II y MB2, y
entre grupo I con MB1 y 0entre grupo I con MB1 y 0””
HERENCIA VARIABLE• MULTIGENICA
• MUTACIONES en el TACI - GEN TNFRSF13B(transmembrane activator and calmodulin interactor)
• MUTACIONES en el BAFF R
• DEFECTOS en el CD 19
• MUTACIONES en ICOS (inducible coestimulator)
• MUTACIONES en SH2D1A (SAP, proteina asociada a SLAM en XLP)
• MUTACIONES en CD 40L (CD 154 en sind. Hiper Ig M)
Borde de Folículos – Centros germinales
COOPERACIÓN T – B
CitoquinasIL2-IL4-IL5
Linfocito B
CD40L
CD28
Linfocito T CD4
CD40
CD80/86
BAFF>APRIL TACI
APRIL>BAFF BCMA
BAFF
ICOS B7h
Inmunodeficiencia Común Variable
Proliferación y diferenciación LiB
BAFF-R Prevención apoptosis LiB inmaduro
Co-estimulación
CD19
• GRUPO II y MB2
Defecto en la diferenciación terminal de la cel plasmática
• Defecto de CD27-CD70
• Defecto en el homing de precursores
• Vida útil acortada de las cel plasmática
Carbone y col.
• > Prevalencia de complicaciones clínicas en ptes con anomalías B y T
• MB0 tienen > % CD4/CD45RA y < % CD8/CD45RA++++CCR7+ y CD4/CD25+ que los ptes MB2
• MB0 – Hipercatabolismo de IgG– Trast. Linfoproliferativos no Malignos
• >CD4/CD45RA y < CD8/CD45RA++++CCR7+ y CD4/CD25+
– Esplenomegalia
El Sistema Inmune en CAOS......???El Sistema Inmune en CAOS......???