Inhibítory TAM rodiny tyrozín kinázy: Syntéza a biologické vyhodnotenie
description
Transcript of Inhibítory TAM rodiny tyrozín kinázy: Syntéza a biologické vyhodnotenie
![Page 1: Inhibítory TAM rodiny tyrozín kinázy: Syntéza a biologické vyhodnotenie](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022020921/56815e07550346895dcc5b1b/html5/thumbnails/1.jpg)
Inhibítory TAM rodiny tyrozín kinázy: Syntéza a biologické
vyhodnotenie
_______________________________________________________________________________________Suárez, R. M.; Chevot, F.; Cavagnino, A.; Saettel, N.; Radvanyi, F.; Piquel, S.; Bernard-Pierrot, I.; Stoven, V.; Legraverend, M. Inhibitors of the TAM subfamily of tyrosine kinases: Synthesis and biological evaluation, EUR J MED CHEM. 2013, 61, 2-25.
Marek Ondruš, 3BX-ORBO, [email protected], 29.10.2013
![Page 2: Inhibítory TAM rodiny tyrozín kinázy: Syntéza a biologické vyhodnotenie](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022020921/56815e07550346895dcc5b1b/html5/thumbnails/2.jpg)
Obsah: • Vlastnosti / funkcie RTK• TAM rodina• Receptory / Ligandy• Patogenita rodiny TAM• DFG-out / DFG-in konformácia• Inhibítory typu I / II• Syntéza inhibítorov typu II• Vyhodnotenie syntézy inhibítorov• Experimentálna časť BP
![Page 3: Inhibítory TAM rodiny tyrozín kinázy: Syntéza a biologické vyhodnotenie](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022020921/56815e07550346895dcc5b1b/html5/thumbnails/3.jpg)
RTK
Transdukcia signálu
Regulácia bunkových
funkcií
58 RTK / ľudský genóm
Patogenéza
RastPrežitie
Diferenciácia Pohyblivosť
20 rodín
Nádor
![Page 4: Inhibítory TAM rodiny tyrozín kinázy: Syntéza a biologické vyhodnotenie](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022020921/56815e07550346895dcc5b1b/html5/thumbnails/4.jpg)
TAM rodina
• Makrofágová likvidácia• Aglutinácia (zhlukovanie doštičiek)• NK - „Natural killer“
MerAxl
Tyro3
Gas6
Proteín S
Abl1
![Page 5: Inhibítory TAM rodiny tyrozín kinázy: Syntéza a biologické vyhodnotenie](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022020921/56815e07550346895dcc5b1b/html5/thumbnails/5.jpg)
__________________________________________________________________Robertson, S. C.; Tynan, J. A.; Donoghue, D. J. RTK mutations and human syndromes: when good receptors turn bad, TRENDS GENET. 2000, 16, 6, 265-271.
RODINY TYROZÍNKINÁZOVÝCH RECEPTOROV
![Page 6: Inhibítory TAM rodiny tyrozín kinázy: Syntéza a biologické vyhodnotenie](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022020921/56815e07550346895dcc5b1b/html5/thumbnails/6.jpg)
_______________________________________________________________________Prieto, A. L.; O´Dell, S.; Varnum, B.; Lai, C. Localization and signaling of the receptor protein tyrosine kinase Tyro3 in cortical and hippocampal neurons, NEUROSCIENCE. 2007, 150, 2, 319-334.
![Page 7: Inhibítory TAM rodiny tyrozín kinázy: Syntéza a biologické vyhodnotenie](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022020921/56815e07550346895dcc5b1b/html5/thumbnails/7.jpg)
Axl
Mer
Tyro3
ALL (akútna lymfoblastická leukémia)
CML (chronická myeloidná leukémia)Nádory: prsníka, mozgu, pľúc, pankreasu, prostaty, pažeráka, obličiek
Melanóm
Patogenita RTK
![Page 8: Inhibítory TAM rodiny tyrozín kinázy: Syntéza a biologické vyhodnotenie](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022020921/56815e07550346895dcc5b1b/html5/thumbnails/8.jpg)
______________________________________________________________________________________________Suárez, R. M.; Chevot, F.; Cavagnino, A.; Saettel, N.; Radvanyi, F.; Piquel, S.; Bernard-Pierrot, I.; Stoven, V.; Legraverend, M. Inhibitors of the TAM subfamily of tyrosine kinases: Synthesis and biological evaluation, EUR J MED CHEM. 2013, 61, 2-25.
DFG-out / DFG-in konformácia tyrozín kinázy
![Page 9: Inhibítory TAM rodiny tyrozín kinázy: Syntéza a biologické vyhodnotenie](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022020921/56815e07550346895dcc5b1b/html5/thumbnails/9.jpg)
Inhibítory RTK
Typ II
Typ I - Atakujú aktívnu formu kinázy- Viažu sa hlavne do DFG-in konformácie- 1-3 vodíkové väby so zvyškami AMK závesnej oblasti (naša skúsenosť: celkovo 4-5 vodíkových väzieb na spojenie inhibítor/kináza)- Hydrofóbne interakcie s vreckom (D)
- Atakujú výhradne neaktívnu formu kinázy- Viažu sa a stabilizujú DFG-out konformáciu- „Stacking“ = prekrývajúce interakcie (C)- 2 páry vodíkových väzieb:
• s alosterickým miestom (A)• so závesnou oblasťou (B)
![Page 10: Inhibítory TAM rodiny tyrozín kinázy: Syntéza a biologické vyhodnotenie](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022020921/56815e07550346895dcc5b1b/html5/thumbnails/10.jpg)
![Page 11: Inhibítory TAM rodiny tyrozín kinázy: Syntéza a biologické vyhodnotenie](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022020921/56815e07550346895dcc5b1b/html5/thumbnails/11.jpg)
![Page 12: Inhibítory TAM rodiny tyrozín kinázy: Syntéza a biologické vyhodnotenie](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022020921/56815e07550346895dcc5b1b/html5/thumbnails/12.jpg)
Inhibítory typu I + východisková látka pre inhibítory typu II
____________________________________________________________________________________________________________________________________Suárez, R. M.; Chevot, F.; Cavagnino, A.; Saettel, N.; Radvanyi, F.; Piquel, S.; Bernard-Pierrot, I.; Stoven, V.; Legraverend, M. Inhibitors of the TAM subfamily of tyrosine kinases: Synthesis and biological evaluation, EUR J MED CHEM. 2013, 61, 2-25.
![Page 13: Inhibítory TAM rodiny tyrozín kinázy: Syntéza a biologické vyhodnotenie](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022020921/56815e07550346895dcc5b1b/html5/thumbnails/13.jpg)
Série syntetizovaných inhibítorov typu II
____________________________________________________________________________________________________________________________________Suárez, R. M.; Chevot, F.; Cavagnino, A.; Saettel, N.; Radvanyi, F.; Piquel, S.; Bernard-Pierrot, I.; Stoven, V.; Legraverend, M. Inhibitors of the TAM subfamily of tyrosine kinases: Synthesis and biological evaluation, EUR J MED CHEM. 2013, 61, 2-25.
![Page 14: Inhibítory TAM rodiny tyrozín kinázy: Syntéza a biologické vyhodnotenie](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022020921/56815e07550346895dcc5b1b/html5/thumbnails/14.jpg)
______________________________________________________________________________________________Suárez, R. M.; Chevot, F.; Cavagnino, A.; Saettel, N.; Radvanyi, F.; Piquel, S.; Bernard-Pierrot, I.; Stoven, V.; Legraverend, M. Inhibitors of the TAM subfamily of tyrosine kinases: Synthesis and biological evaluation, EUR J MED CHEM. 2013, 61, 2-25.
![Page 15: Inhibítory TAM rodiny tyrozín kinázy: Syntéza a biologické vyhodnotenie](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022020921/56815e07550346895dcc5b1b/html5/thumbnails/15.jpg)
______________________________________________________________________________________________Suárez, R. M.; Chevot, F.; Cavagnino, A.; Saettel, N.; Radvanyi, F.; Piquel, S.; Bernard-Pierrot, I.; Stoven, V.; Legraverend, M. Inhibitors of the TAM subfamily of tyrosine kinases: Synthesis and biological evaluation, EUR J MED CHEM. 2013, 61, 2-25.
![Page 16: Inhibítory TAM rodiny tyrozín kinázy: Syntéza a biologické vyhodnotenie](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022020921/56815e07550346895dcc5b1b/html5/thumbnails/16.jpg)
______________________________________________________________________________________________Suárez, R. M.; Chevot, F.; Cavagnino, A.; Saettel, N.; Radvanyi, F.; Piquel, S.; Bernard-Pierrot, I.; Stoven, V.; Legraverend, M. Inhibitors of the TAM subfamily of tyrosine kinases: Synthesis and biological evaluation, EUR J MED CHEM. 2013, 61, 2-25.
Výsledky experimentálnych testov
![Page 17: Inhibítory TAM rodiny tyrozín kinázy: Syntéza a biologické vyhodnotenie](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022020921/56815e07550346895dcc5b1b/html5/thumbnails/17.jpg)
Experimentálna časť bakalárskej práce
NH2C(NH)CN
![Page 18: Inhibítory TAM rodiny tyrozín kinázy: Syntéza a biologické vyhodnotenie](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022020921/56815e07550346895dcc5b1b/html5/thumbnails/18.jpg)
OMe
NO2
NBoc
Boc
OMeN
NH2
BocBoc5.00 SnCl2
MeOH, 40 °C, 18 h
100 %MO 04-01
1.00 mol ekv
O
NO2
NH2
O
NO2
NBoc
Boc
1.50 DMAP2.50 Boc2O
THF absreflux, 5 h
98 %
1.00 mol ekv
1 2MW: 168.15 368.38
![Page 19: Inhibítory TAM rodiny tyrozín kinázy: Syntéza a biologické vyhodnotenie](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022020921/56815e07550346895dcc5b1b/html5/thumbnails/19.jpg)
OMe
NH2
NBoc
Boc
DCM5.00 Me3Alreflux, 18 h
S
OMeN N
OOEt
OOO
BocS
OMeN N
O
NHO
OO
H
OMe
NH2
0 %
1.30 mol ekv
MO 03-03
1.00 mol ekv
![Page 20: Inhibítory TAM rodiny tyrozín kinázy: Syntéza a biologické vyhodnotenie](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022020921/56815e07550346895dcc5b1b/html5/thumbnails/20.jpg)
Pokračovanie nabudúce