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dimerization and hence hormonal signal transduc-tion. The primary goal of this treatment is to normal-ize serum IGF-I levels. As a consequence, serum GHconcentrations increase during the first two weeks oftherapy, and thus serum GH cannot be a useful mark-er of disease activity in patients receiving this therapy.This compound has proved capable of maintainingserum IGF-I levels within the normal range in 97% ofpatients after more than one year of therapy. To date,there is no evidence that the fall of serum IGF-I con-centrations and the rebound rise of GH secretion isassociated with tumor expansion. Caution should beexercised to avoid excessive IGF-I inhibition whichwould carry the consequences of GH deficiency. Thecombined administration of somatostatin analogs andpegvisomant appears to reduce the daily dosageand/or the need for daily administration of the drugas well as the potential risk of tumor growth. At pre-sent, pegvisomant is indicated for the medical treat-ment of patients not responsive to somatostatinanalogs. The use of radiation therapy for acromegalyhas become less frequent and more controversial afterthe improvement of surgical techniques and the avail-ability of new more effective drugs. External beamconventional radiotherapy, also delivered with stereo-tactic modality, induces normalization of IGF-I levelsin approximately 40% of patients followed up for tenyears. Similar results are obtained by stereotacticradiosurgery. This latter, performed by a linear accel-erator or by -knife or, available in only a few centers,by heavy charged particles emitting cyclotrons (pro-ton beam), or linear accelerators, allows to deliver, ina single session, high radiation doses on a tightlyfocused area, sparing the surrounding brain tissues.Radiosurgery induces a fall in serum GH/IGF-I levelsin a shorter time compared to conventional radiother-apy. This technique is contraindicated for tumorsgreater than 3.5 cm in diameter and distant from theoptic chiasm less than 5 mm. The most frequent latecomplication of radiotherapy is hypopituitarismwhich occurs in at least half of the treated patients.

According to the current criteria for cure,acromegaly is defined as controlled when, in theabsence of clinical signs of activity, serum IGF-I levelsare in the age- and sex-matched normal range and theGH nadir value following OGTT is lower than 1 g/l.Recent studies propose a revision of the GH suppres-sion levels following OGTT, suggesting cut-off valuesof 0.26 g/l or as low as 0.14 g/l. In particular, nadir

GH values after OGTT greater than 0.14 g/l wouldbe associated, in postoperative patients with normalIGF-I, with increased risk of disease recurrence.

S A L N PA N A M E R I C A N O S U R

S I M P O S I OA v a n c e s e n e n d o c r i n o l o g a r e p r o d u c t i v a

Coordinador: Carlos Allami

I N H I B I N A Y F U N C I N O V R I C AS. Campo, I. Bergad, L. Baraao. Centro de Investigaciones Endocrinolgicas, Hospi-tal de Nios R. Gutirrez, Instituto de Medicina yBiologa Experimental, Buenos Aires, Argentina.

La existencia de un factor gonadal no esteroideoinvolucrado en la regulacin de la secrecin de FSH,fue propuesto por primera vez en 1932 por Roy Mc-Cullagh, quien observ que la administracin de unextracto testicular acuoso a ratas castradas reverta loscambios caractersticos derivados de la castracin enlas clulas de la hipfisis anterior. A este principio ac-tivo de origen gonadal se lo denomin inhibina.

La inhibina es una glicoprotena heterodimrica,de origen gonadal, formada por dos subunidades lla-madas y . Existen dos formas de subunidad : laA y la B las cuales se asocian con una nica subuni-dad dando lugar a la formacin de los dmeros in-hibina A e inhibina B. Su accin biolgica consiste enregular la secrecin de FSH mediante un mecanismode retroalimentacin negativo que se ejerce a nivel dela expresin del gen que codifica la subunidad de lagonadotrofina.

Las dos fuentes de produccin de inhibina msimportantes son las clulas de la granulosa en el ova-rio y las clulas de Sertoli en el testculo. Si bien seacepta que la FSH es el principal estmulo para la pro-duccin de inhibinas en el ovario, estudios in vitropermitieron establecer que en las clulas de la granu-losa la regulacin de la produccin de inhibina escompleja, pues no slo interviene la FSH, sino tam-bin otros factores producidos localmente en la gna-da (IGF-I; TGF-, activina y folistatina). En consen-cuencia, la regulacin de la produccin de inhibinas

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en el folculo ovrico se ejercera a nivel endocrino,paracrino y autocrino (Xiao y Findlay 1990).

Perfil srico de inhibinas durante los primeros aosde vida, infancia y adolescencia

La presencia de subunidad alfa de inhibina ha si-do demostrada en el ovario fetal humano a partir dela semana 14. de embarazo. Durante las primeras ho-ras de vida, el nivel de Pro-C en suero es alto y con-tina as an cuando la subunidad de la hCG ya noes detectada en circulacin; lo cual demuestra que elovario mantiene la capacidad de producir subunidad de inhibina inmediatamente despus del nacimien-to. En el curso de la primera semana de vida sintetizatambin las formas dimricas: inhibinas A y B. Lastres formas de inhibinas identificadas hasta el mo-mento seguirn presentes en circulacin durante losdos primeros meses de vida; la regulacin de esta pro-duccin parecera involucrar principalmente a la LH(Bergad y col., 2002). Es posible que este particularperfil de inhibinas refleje la actividad endocrina de fo-lculos en estadios avanzados de maduracin presen-tes en la nia durante el perodo postnatal.

Las inhibinas B y Pro-C se mantienen en concen-traciones discretas durante la infancia y prepubertada diferencia de la inhibina A la cual no es detectable apartir del segundo mes de vida, indicando que en es-ta poca de la vida, si bien la gnada es activa, los fo-lculos presentes en el ovario no alcanzan estadiosavanzados de desarrollo (Bergad y col., 1999).

La prepubertad inmediata revela nuevamente lapresencia de inhibina A en circulacin, indicando quela actividad gonadal ha permitido que la maduracinfolicular alcance el estadio preovulatorio.

Inhibinas en el ciclo menstrual:En la mujer se observan en suero las tres formas

moleculares de inhibina: subunidad libre, inhibinaA y B. Sin embargo, no estn presentes en forma si-multnea durante el ciclo menstrual. El nivel mximode inhibina B se alcanza en la fase folicular mientrasque es prcticamente indetectable en la fase ltea. Porel contrario, los niveles de inhibina A son prctica-mente no detectables durante la fase folicular y alcan-zan su mximo en la fase ltea, en correlacin con lasecrecin de progesterona (Muttukrishna y col, 1994).Este perfil de inhibinas ha sido interpretado como elreflejo de diferentes momentos del desarrollo y ma-duracin del folculo ovrico. Es entonces, que la inhi-

bina B ha sido propuesta como marcador de los pri-meros estadios del desarrollo folicular, producidapredominantemente en correlacin positiva con laFSH (Groome y col., 1996); la inhibina A se ha sugeri-do como marcador del folculo preovulatorio y cuer-po amarillo (Muttukrishna y col., 1994).

La subunidad libre de inhibina est presente enconcentraciones importantes a lo largo de todo el ciclomenstrual (Groome y col., 1995) y se interpreta comoel reflejo del exceso de produccin del pptido el cualparece ser un requisito indispensable para posibilitarla sntesis de las formas dimricas de inhibina: A y B.

Regulacin hormonal de la produccin de inhibinasen clulas de la granulosa en cultivo:

Los estudios realizados en clulas de la granulosaen cultivo permitieron confirmar que estas clulas sin-tetizan los dos tipos de dmeros, inhibinas A y B. Sinembargo, esta produccin est regulada tanto por laFSH como por diferentes factores de crecimiento que seproducen en la gnada. La sntesis de inhibina A esta-ra favorecida por la FSH, el estradiol y el IGF-I. La ex-presin del gen de la subunidad de inhibina y la con-secuente sntesis de inhibina B, estara regulada por losmiembros de la superfamilia del TGF- (activina A,TGF-) y por factores no identificados an producidospor el ovocito. En consecuencia, la inhibina B sera pro-ducida durante los estadios tempranos del desarrollofolicular, caracterizados por la presencia de la activi-na A en el folculo, posiblemente estimulados tam-bin por el TGF- proveniente de las clulas de la tecay otros factores producidos por el ovocito. En estadiosms avanzados del desarrollo folicular, con nivelesms elevados de FSH, estrgenos y, probablemente,IGF-I producido en la misma clula de la granulosa, sefavorecera la sntesis de inhibina A(Lanuza y col., 1999).

Posible utilidad clnica de la determinacin de inhi-binas

Las inhibinas dimricas se presentan como marca-dores confiables para la evaluacin de la funcin go-nadal tanto en el perodo neonatal, en la prepubertady durante el desarrollo puberal como as tambin du-rante la vida adulta para monitorear el desarrollo fo-licular, la aparicin de un folculo dominante y eva-luar la funcin del cuerpo amarillo.

Bibliografa: Bergada I, Rojas G, Ropelato G, Ayuso S, Bergad

38 X I V C O N G R E S O D E S A E M RAEM 2005 Vol 42 No. Supl.

C, Campo S. Clin Endocrinol, 51, 455-460, 1999. Bergada I, Ballerini GM, Ayuso S, Groome NP,

Bergada C, Campo S. Fertil Steril, 77:2, 363-365, 2002. Groome NP, Illingworth PJ, OBrien M, Cooke I,

Ganesan TS, Baird DT, McNeilly AS ClinEndocrinol (Oxf) 40, 717-723, 1994.

Groome NP, Illingworth PJ, O'Brien M, Priddle J,Weaver K, McNeilly AS. J Clin Endocrinol Metab80, 2926-2932; 1995.

Groome NP, Illingworth PJ, OBrien M, Pai R,Rodger FE, Mather JP, McNeilly AS. JclinEndocinol Metab, 81, 1401-1405, 1996.

Lanuza GM, Groome NP, Baraao LJ, Campo S.Endocrinol, 140:6, 2549-2554, 1999.

McCullagh DR. (1932) Dual endocrine activity ofthe testes. Science, 76, 19-20.

Muttukrishna S, Fowler PA, Groome NP, MitchellGG, Robertson WR, Knight PG. Hum Reprod 9,1634-1642, 1994.

MACROPROLACTINA Y REPRODUCCINCecilia Zylbersztein Laboratorio Ceusa-Laeh.Av. Pueyrredn 768, Buenos Aires, Argentina.E-mail: ceusa-laeh@abaconet.com.ar

La Prolactina (Pr) consta de 199 aminocidos, tie-ne un peso molecular (PM) de 23KDa y en su formaactiva, no est glicosilada. Es secretada por los lacto-tropos hipofisarios y regulada por el hipotlamo. Secomporta como una hormona actuando en forma en-docrina o paracrina y otras veces como una citoquinao factor de crecimiento. Se la considera una citoquinaporque su receptor es miembro de la superfamilia delas citoquinas (clase 1): Puede adoptar estructura alfahlice igual que las citoquinas hematopoyticas y ac-tuar sobre el sistema inmune. Su receptor (RPr) tieneamplia distribucin en los tejidos. Existen por lo me-nos 3 tipos de receptores: cortos, intermedios y largosque se diferencian por la porcin intracelular (dondese encuentran los sitios tirosina). En diferentes tejidosy de acuerdo al tipo de activacin, la Pr induce la ex-presin de distintos genes, pudiendo estimular la sn-tesis proteica (ejemplo: galactorrea por la produccinde casena o estimular la divisin celular.

Se describieron distintas variantes de Pr, que seidentifican como:

1. Genticas: producidas por splicing alternativoscuando se transcribe el gen y madura el transcriptoprimario, por ejemplo la 21KDaPr y 25 KDaPr., porla prdida o la falta de remocin de un intrn, respec-tivamente. La 21 KDa cruza con anticuerpos anti 23K,pero con dudosa actividad biolgica mientras que la25KPr, no cruza con anticuerpos 23K.

Las modificaciones postranscripcionales son: 2. Enzimticas: generando fragmentos de distinto

PM con actividades diferentes a la molcula original.El corte puede ocurrir en el tejido de origen (hipfisis,placenta, etc.), como en el rgano blanco (mama,prstata, etc.). Cuando el corte se realiza en el aa 149,se produce una Pr que acta como regulador de cre-cimiento paracrino del tejido hipofisario. Por otra hi-drlisis se induce un fragmento de 16KPr que inhibeel crecimiento de clulas endoteliales y est involucra-do en la expansin de tumores. El fragmento 14KPr,otra de las variantes moleculares de la Pr presente enel hipotlamo, comparte la actividad biolgica con el16KPr.

3. Por Glicosilacin, Pr Glicosilada (PrG) formadapor incorporacin de glcidos, los ms frecuentes sonfucosa y manosa y tiene menor actividad biolgicaque la 23K.

4. La Pr Fosforilada producida por la unin de ungrupo fosfato fue hallada en leche materna humana.

5. La Pr Deaminadas, 6. Pr Sulfatada 7. Las variantes de Pr modificadas metablica-

mente, tienen alto PM y son: a) las llamadas BIG Pr,con PM 45 60 KDa, representan dmeros de Prolacti-na o Pr unida a una protena transportadora que pue-de ser el dominio extracelular del receptor. b) La Prunida a una IgG, que es un anticuerpo anti Pr, deno-minada Big-BigPr constituye la macroprolactina, ytiene un PM > 150 KDa.

La hiperprolactinemia (HPr) es frecuente y res-ponsable de al menos el 25% de los desrdenes del ci-clo menstrual, afecta la funcin reproductora inhi-biendo la pulsatilidad del GnRH y altera la secrecinde LH y FSH. La amenorrea y galactorrea constituyenlas manifestaciones clnicas ms frecuentes en muje-res jvenes. En los hombres la HPr produce impoten-cia, muy infrecuentemente galactorrea y alteracionesen la produccin espermtica.

En condiciones normales, en el suero estn presen-tes las distintas variantes moleculares de Pr. Alrede-dor del 85% de la forma pequea (Pr activa 23KDa) y

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