Los inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir, zanamivir) para el tratamiento de la gripe producen una modesta reducción del tiempo hasta el alivio de los síntomas, pero

no previenen las complicaciones de la gripe y aumentan los efectos adversos • Pregunta: ¿Son efectivos los inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir, zanamivir) en

la prevención de las complicaciones y en la reducción del periodo de convalecencia de la gripe?

Paciente Intervención/comparación Resultados

Paciente con gripe confirmadas mediante

laboratorio o clínicamente

Inhibidores de la neuraminidasa

(oseltamivir/zanamivir)

Mortalitalidad, Complicaciones: neumonía,

ingreso hospitalario. Efectos adversos

Tipo de estudio más apropiado: revisión sistemática de ECA, ensayos clínicos.

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Fuente de información Consultadas en esta pregunta

Referencias clave que fundamentan la respuesta

Guías de práctica clínica SI SI Clinical Evidence SI NO Trip Database SI SI MBE Guipúzcoa NO NO UpTodate SI SI Cochrane Library SI SI Evidence Based Review NO NO Medline,Embase e IM SI SI

• Resumen de la evidencia

En 1999 se aprobó la comercialización de dos antivíricos inhibidores de la neuraminidasa (enzima que permite la dispersión celular del virus de la gripe), oseltamivir y zanamivir, que han sido empleados como tratamiento de la gripe, sobre todo durante las epidemias de gripe aviar en 2005-2006 y de gripe A en 2009-2010(1).

Para responder a la pregunta sobre la eficacia y la seguridad de estos antivíricos en el tratamiento de la gripe hemos hecho una búsqueda en las bases de datos referidas en la tabla anterior. Se han publicado varias revisiones sistemáticas de ensayos clínicos que resumimos a continuación. En el estudio de Kaiser(2), del 2003, que recopila datos de 10 ECA de tratamiento con oseltamivir en pacientes con gripe, los autores observaron una reducción en el uso de antibióticos de un 26,7% y una reducción de complicaciones del tracto respiratorio inferior que resultan en terapia antibiótica de un 55%. El diagnóstico de las complicaciones y la necesidad de antibióticos se determinaron por los médicos que trataron a los pacientes, no se requirieron test radiológicos o microbiológicos. Entre los sujetos con síndrome gripal pero sin confirmación de infección gripal, no hubo

diferencias en las complicaciones, hospitalizaciones o uso de antibióticos entre los grupos de oseltamivir o placebo. En 2009, Burch publica una revisión sistemática y meta-análisis(3) encargada por NICE sobre el uso de los antivirales para el tratamiento de la gripe. En este estudio se observó una reducción en el tiempo medio de alivio de los síntomas de 0,57 días (1,07-0,08) asociado con el uso de Zanamivir. Reducción similar también observada con Oseltamivir (0,55 días; 0,96-0,14). Obtuvieron poca información sobre el efecto de estos fármacos en la incidencia de complicaciones. El mismo año, Jefferson et al publican una revisión sistemática y meta-análisis(4) de 20 ECA, con el objetivo de actualizar la revisión Cochrane del 2005. No incluyeron el meta-análisis de Kaiser porque no pudieron determinar el número de adultos sanos que experimentaron complicaciones en cada estudio, ni tampoco el número de pacientes que experimentaron complicaciones del tracto respiratorio inferior en cada estudio. Las conclusiones del meta-análisis fueron que los inhibidores de la neuraminidasa tenían un efecto modesto en los síntomas de adultos sanos. Sin embargo, la escasez de buenos datos y la inaccesibilidad a parte de los mismos hizo imposible responder a la cuestión de la efectividad de los inhibidores de la neuraminidasa en la reducción de las complicaciones. Uno de los inconvenientes para conocer exactamente el efecto del oseltamivir en el tratamiento de la gripe ha sido la ocultación de parte de los datos de los estudios que han sido financiados por la compañía comercializadora del fármaco, lo que obligó a la Colaboración Cochrane a exigir a la EMA todos los estudios clínicos completos que habían servido para la concesión de autorización(5). Ebell publica en 2013 un meta-análisis(6) de ECA publicados (3) y no publicados (8) sobre la efectividad de oseltamivir en el tratamiento de la gripe. Se observó una reducción de los síntomas de 20,7 horas en el grupo tratado con oseltamivir vs placebo. Este efecto no se observó en pacientes ancianos ni en pacientes con enfermedad crónica. No hubo diferencias en la probabilidad de hospitalización entre los dos grupos, ni tampoco se observó una reducción en la incidencia de neumonía en el análisis realizado por intención de tratar (confirmados por laboratorio + sospecha de gripe). En 2014 se publica en Lancet una revisión(7) que incluyó estudios de cohortes, caso-control y ECA, y cuyo objetivo fue investigar la asociación entre el uso de los inhibidores de la neurominidasa y mortalidad en pacientes ingresados durante la pandemia de gripe 2009-2010 por infección del virus AH1N1. Los autores concluyeron que se produce una reducción del riesgo de mortalidad en los pacientes (adultos, embarazadas y pacientes adultos en estado crítico) tratados con inhibidores de la neuraminidasa vs no tratamiento (OR: 0,81; 0,70-0,93), no habiéndose observado disminución de la mortalidad en niños (entre 0 y 15 años). También se observó que hubo una reducción de la mortalidad (OR 0,50;0,37-0,67) cuando el tratamiento se iniciaba dentro de los 2 primeros días del comienzo de los síntomas si se comparaba con el inicio del tratamiento pasadas 48 horas. Hay que tener en cuenta que, en este estudio, el tiempo exacto del inicio del tratamiento no se obtuvo en el 35% de los pacientes. No se menciona que hubiera un protocolo, guía o serie de criterios clínicos que indicaran la iniciación del tratamiento en los diferentes centros de donde se obtuvieron los datos, lo que podría también influir en las variables de respuesta, ni tampoco se muestran los efectos adversos del tratamiento. Los resultados y el análisis estadístico de este estudio han sido criticado y puesto en entredicho por algunos autores(9). Este mismo año se publica una revisión Cochrane(8) que incluyó 20 ensayos clínicos con oseltamivir y 26 con zanamivir. En adultos, oseltamivir redujoel tiempo hasta el primer

alivio de los síntomas en adultos en 16,8 horas, (8.4 a 25.1 horas). Supone una reducción en síntomas de 7 días a 6,3 días. Zanamivir reduce el tiempo hasta el primer alivio de los síntomas en adultos en 0,6 días (14,4 horas), sin obtener ningún efecto significativo en niños. Respecto a la hospitalización, Oseltamivir no redujo las hospitalizaciones ni en adultos ni en niños. No había datos para Zanamivir. Oseltamivir redujo la neumonía autoinformada, mediada por el investigador, no comprobada (RR 0,55; 0,33-0,90; NNT 100). En los estudios con neumonías diagnosticadas mediante RX no se obtuvieron diferencias entre oseltamivir vs placebo. Tampoco se redujo el riesgo de neumonía en los pacientes tratados con Zanamivir. Se produjo una aumento de los efectos adversos, sobre todo náuseas (RR 1,57: 1,14-2,15; NNT 28) Y vómitos en adultos (RR 2,43; 1,75-3,38; NNT 22). En niños se observó también un aumento de vómitos (NNT 19). Con respecto a los síntomas psiquiátricos, en general, no hay diferencias significativas, pero en los dos estudios más importantes se aprecia un aumento de síntomas psiquiátricos durante el período de seguimiento en el grupo de Oseltamivir dosis-dependiente. Este efecto también se observó en los estudios de Oseltamivir para la profilaxis de la gripe (NNT 94). Heneghan (10) publica en 2014 otra revisión sistemática y meta-análisis. Incluyó 28 ECA en fase 1 y profilaxis de la gripe. En adultos, zanamivir redujo el tiempo hasta el alivio de los síntomas durante 0,6 días (0,39 a 0,81 días) que equivale a 14 horas de reducción. Esto tiempo fue más corto en los participantes cuando se utilizó algún fármaco para el alivio de los síntomas que en los que no lo utilizaron. Zanamivir no redujo el riesgo de neumonía (ni autoinformada ni radiológicamente confirmada), ni las hospitalizaciones o muerte. En 2015, Dobson(11) et al publican en Lancet un meta-análisis que incluye 9 ECA que incluyen 4328 pacientes. Se observó una reducción en el tiempo hasta el alivio de los síntomas de - 17,8 horas (-27,1 a -9,3), reducción de complicaciones del tracto respiratorio inferior que requirieron antibióticos (RR 0,56; 0,42-0,75; NNT 26) y reducción de la hospitalizaciones (NNT 90) . Oseltamivir aumentó el riesgo de efectos adversos como náusea (RR 1,60; 1,29-1,99; NNT 27), vómitos (RR 2,43; 1,83-3,23; NNT 21). Los resultados de esta meta-análisis muestran un modesto beneficio en la reducción del tiempo hasta el alivio de los síntomas y un escaso efecto en la reducción de las complicaciones del tracto respiratorio inferior, mientras que muestran la aparición frecuente de efectos adversos, sobre todo gastrointestinales. Hay que señalar, por otra parte, que el diagnóstico de las complicaciones se basó en la información recibida de los pacientes o en el juicio clínico de los investigadores. También en 2015, Vargas-Sandoval publica un meta-análisis de meta-análisis(12), que incluye 16 meta-análisis publicados desde el 2009. La variable de resultado fue la aparición de neumonía en pacientes diagnosticados de gripe tratados con oseltamivir en comparación con placebo, no tratamiento u otra medicación. En niños, la reducción de neumonía asociada a la gripe fue 0,78 (0,52-1,17) y en adultos la reducción fue 0,66 (0,34-1,29), incluyendo ambas estimaciones el valor nulo en el intervalo de confianza.

Respuesta El tratamiento de la gripe con inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir, zanamivir) produce una modesta reducción del tiempo hasta el alivio de los síntomas que se limita a varias horas. No se ha demostrado que los inhibidores de la neuraminidasa para el tratamiento de la gripe prevengan las complicaciones más frecuentes de la gripe, como neumonía u

hospitalización. Oseltamivir aumenta el riesgo de efectos adversos, sobre todo náuseas y vómitos, aunque también se ha observado que podría aumentar el riesgo de trastornos psiquiátricos. Bibliografía

1. Gervás J. El asunto Tamiflu/Relenza, la salud pública y algunas lecciones para la decisión y la ética. Revista Cubana de Salud Pública. 2014; 40(4):334-348.

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3. Burch J1, Corbett M, Stock C, Nicholson K, Elliot AJ, Duffy S, Westwood M, Palmer S, Stewart L. Prescription of anti-influenza drugs for healthy adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2009 Sep;9(9):537-45. doi: 10.1016/S1473-3099(09)70199-9.

4. Jefferson T1, Jones M, Doshi P, Del Mar C. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2009 Dec 8;339:b5106. doi: 10.1136/bmj.b5106.

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6. MH Ebell. Oseltamivir and zanamivir have limited effect on symptons and do not reduce hospitalisation or serious complications of influenza. Systematic review and meta-analysis. Evidende-Based Medicine Online First published on July 1, 2014 as 10.1136/ebmed-2014-110033

7. PRIDE Consortium Investigators, Nguyen-Van-Tam JS. Eff ectiveness of neuraminidase inhibitors in reducing mortality in patients admitted to hospital with infl uenza A H1N1pdm09 virus infection: a meta-analysis of individual participant data. Lancet Respir Med. 2014 May;2(5):395-404. doi: 10.1016/S2213-2600(14)70041-4. Epub 2014 Mar.

8. Jefferson T, JonesMA, Doshi P, Del Mar CB, Hama R, Thompson MJ, Spencer EA, Onakpoya IJ, Mahtani KR, Nunan D,Howick J, Heneghan CJ. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 4. Art. No.: CD008965. DOI:10.1002/14651858.CD008965.pub4.

9. Kmietowicz, Zosia. Study claiming Tamiflu saved lives was based on “flawed” analysis. BMJ,Volume 348, 22 March 2014,pg 2228.

10. Heneghan CJ, Onakpoya I, Thompson M,Spencer EA, Jones M, Defferson T. Zanamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary or regulatory comments.

11. Dobson J, Whitley R, Pocock S, Monto AS. Oseltamivir tratment for influenza in adults: a meta-analysis of randomised controled trials. Lancet 2015; 385:1729-37.

12. Vargas-Sandoval G, Castañeda-Orjuela C, Mercado-Reyes MM, De la Hoz-Restrepo F. Effectiveness and Side Effects of Oseltamivir for Influenza Treatment: A Meta-Analysis of Meta-Analysis. 1Instituto Nacional de Salud, BOGOTA D.C., Colombia.VALUE IN HEALTH 18 ( 2015 ) A805 – A881.

Autores: Marilis González (marilis_gonzalez_@hotmail.com) Ricardo San Vicente (ricardo.sanvicenteblanco@osakidetza.eus) Grupo MBE Osatzen.