8/4/2015 Inhibidor de la enzima, Inhibidores reversibles, Inhibidores irreversibles, Descubrimiento y diseño de inhibidores, Usos de los inhibidores

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Inhibidor de la enzima

Un inhibidor de la enzima es una molécula que se une a las enzimas y disminuye su actividad. Dado que el bloqueo de la actividad

de una enzima puede matar a un patógeno o corregir un desequilibrio metabólico, muchos medicamentos son inhibidores de la enzima.

También se utilizan como herbicidas y pesticidas. No todas las moléculas que se unen a las enzimas son inhibidores; activadores

enzimáticos se unen a las enzimas y aumentan su actividad enzimática, mientras que los sustratos enzimáticos se unen y se convierten a los

productos en el ciclo catalítico normal de la enzima.

La unión de un inhibidor puede detener un sustrato de entrar en el sitio activo de la enzima y/o dificultar la enzima de catalizar la reacción. La unión

del inhibidor es ya sea reversible o irreversible. Los inhibidores irreversibles por lo general reaccionan con la enzima y se cambian químicamente.

Estos inhibidores de modificar los residuos de aminoácidos clave necesarios para la actividad enzimática. En contraste, los inhibidores reversibles

se unen no covalentemente tipos y diferente de la inhibición se producen en función de si el inhibidor se une a la enzima, el complejo enzima­

sustrato, o ambos.

Muchos medicamentos son inhibidores de la enzima, por lo que su descubrimiento y mejora es un área activa de investigación en bioquímica y

farmacología. Un inhibidor de la enzima medicamento es a menudo juzgada por su especificidad y su potencia. Una alta especificidad y potencia

asegura que el medicamento tendrá pocos efectos secundarios y por tanto una baja toxicidad.

Los inhibidores enzimáticos también producen de forma natural y están implicados en la regulación del metabolismo. Por ejemplo, las enzimas en

una ruta metabólica pueden ser inhibidas por los productos. Este tipo de retroalimentación negativa retarda la línea de producción cuando los

productos comienzan a acumularse y es una forma importante de mantener la homeostasis en una célula. Otros inhibidores de la enzima celular

son proteínas que se unen específicamente e inhiben una enzima diana. Esto puede ayudar a controlar enzimas que pueden ser perjudiciales para

la célula, como proteasas o nucleasas. Un ejemplo bien caracterizado de esto es el inhibidor de la ribonucleasa, que se une a ribonucleasas en uno

de los más apretado conocidas interacciones proteína­proteína. Inhibidores enzimáticos naturales también pueden ser tóxicos y se usan como

defensa contra los depredadores o como formas de matar a la presa.

Inhibidores reversibles

Tipos de inhibidores reversibles

Inhibidores reversibles se unen a enzimas con interacciones no covalentes, tales como enlaces de hidrógeno, interacciones hidrofóbicas y los

enlaces iónicos. Múltiples enlaces débiles entre el inhibidor y el sitio activo se combinan para producir una unión fuerte y específica. En contraste

con sustratos e inhibidores irreversibles, los inhibidores reversibles generalmente no se someten a reacciones químicas cuando se une a la enzima

y se puede eliminar fácilmente por dilución o diálisis.

Hay cuatro tipos de inhibidores enzimáticos reversibles. Se clasifican de acuerdo con el efecto de variar la concentración de sustrato de la enzima

en el inhibidor.

Descripción cuantitativa de la inhibición reversible

La inhibición reversible se puede describir cuantitativamente en términos de la unión del inhibidor a la enzima y al complejo enzima­sustrato, y sus

efectos sobre las constantes cinéticas de la enzima. En el esquema de Michaelis­Menten clásico a continuación, una enzima se une a su sustrato

para formar el complejo enzima­sustrato ES. Al catálisis, este complejo se rompe para liberar el producto P y la enzima libre. El inhibidor puede

unirse a E o ES con la constantes de disociación Ki o Ki ', respectivamente.

Cuando una enzima tiene múltiples sustratos, inhibidores pueden mostrar diferentes tipos de inhibición en función de lo que se considera sustrato.

Esto resulta del sitio activo que contiene dos sitios de unión diferentes dentro del sitio activo, una para cada sustrato. Por ejemplo, un inhibidor

podría competir con el sustrato A para el primer sitio de unión, pero ser un inhibidor no competitivo con respecto al sustrato B en el segundo sitio de

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unión.

Medición de las constantes de disociación de un inhibidor reversible

Como se señaló anteriormente, un inhibidor de la enzima se caracteriza por sus dos constantes de disociación, Ki y Ki ', a la enzima y al complejo

enzima­sustrato, respectivamente. El Ki constante enzima­inhibidor se puede medir directamente mediante diversos métodos; un método

extremadamente exacto es la calorimetría de titulación isotérmica, en el que el inhibidor se valora en una solución de enzima y el calor liberado o

absorbido se mide. Sin embargo, la otra constante de disociación Ki 'es difícil de medir directamente, ya que el complejo enzima­sustrato es de

corta duración y sometidos a una reacción química para formar el producto. Por lo tanto, Ki 'generalmente se mide indirectamente, mediante la

observación de la actividad enzimática bajo varias concentraciones de inhibidor y sustrato, y ajustando los datos a una ecuación de Michaelis­

Menten modificada

donde los factores de modificación A y A 'son definidas por la concentración de inhibidor y sus dos constantes de disociación

Por lo tanto, en presencia del inhibidor, Km efectiva de la enzima y Vmax se convierten en Km y Vmax, respectivamente. Sin embargo, la ecuación

de Michaelis­Menten modificada asume que la unión del inhibidor a la enzima ha alcanzado el equilibrio, que puede ser un proceso muy lento para

los inhibidores con constantes de disociación sub­nanomolares. En estos casos, por lo general es más práctico para tratar el inhibidor de unión

fuerte como un inhibidor irreversible, sin embargo, todavía puede ser posible estimar Ki 'cinéticamente si Ki se mide de forma independiente.

Los efectos de los diferentes tipos de inhibidores enzimáticos reversibles sobre la actividad enzimática pueden ser visualizados utilizando

representaciones gráficas de la ecuación de Michaelis­Menten, como de Lineweaver­Burk y representaciones Eadie­Hofstee. Por ejemplo, en los

diagramas de Lineweaver­Burk en la derecha, las líneas de la inhibición competitiva intersecan el eje y, que ilustra que tales inhibidores no afectan a

Vmax. Del mismo modo, las líneas de la inhibición no competitiva intersecan el eje x, que muestra estos inhibidores no afectan a Km. Sin embargo,

puede ser difícil estimar Ki y Ki 'con precisión a partir de tales tramas, lo que es aconsejable para estimar estas constantes usando métodos de

regresión no lineales más fiables, como se describió anteriormente.

Inhibidores reversibles

Tradicionalmente inhibidores enzimáticos reversibles han sido clasificados como competitivos, no competitivos o no competitivos, de acuerdo con

sus efectos sobre la Km y Vmax. Estos diferentes efectos resultan de la unión a la enzima E, al complejo enzima­sustrato ES el inhibidor, o para

ambos, respectivamente. La división de estas clases surge de un problema en su derivación y los resultados en la necesidad de utilizar dos

constantes de unión diferentes para el mismo evento de unión. La unión de un inhibidor y su efecto sobre la actividad enzimática son dos cosas

claramente diferentes, otro problema de las ecuaciones tradicionales no reconocen. En inhibición no competitiva de la unión del inhibidor se traduce

en 100% de inhibición de la enzima solamente, y no tiene en cuenta la posibilidad de cualquier otra cosa. La forma común del término inhibidor

también oscurece la relación entre la unión del inhibidor a la enzima y su relación con cualquier otro término unión ya sea la ecuación de Michaelis­

Menten o una curva de respuesta a la dosis asociada con la unión del ligando al receptor. Para demostrar la relación de la siguiente reordenación

puede hacerse:

Adición de cero a la parte inferior

Dividiendo por Ki

Esto demuestra que la notación similar a la ecuación de Michaelis­Menten, donde la velocidad de reacción depende del porcentaje de la población

enzima interactuar con el sustrato

fracción de la población enzima vinculada por sustrato

fracción de la población enzima vinculada por inhibidor

el efecto del inhibidor es el resultado de la por ciento de la población enzima interactuar con inhibidor. El único problema con esta ecuación en su

forma actual es que supone la inhibición absoluta de la enzima con el inhibidor de la unión, cuando en realidad no puede haber una amplia gama de

efectos en cualquier lugar de 100% de inhibición de sustrato entregar a solo> 0%. Para tener en cuenta para ello la ecuación puede ser fácilmente

modificado para permitir diferentes grados de inhibición mediante la inclusión de un término Vmax delta.

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o

Este término puede entonces definir la actividad enzimática residual presente cuando el inhibidor está interactuando con las enzimas individuales en

la población. Sin embargo, la inclusión de este término tiene el valor añadido de permitir la posibilidad de activación si el término Vmax secundaria

resulta ser superior al plazo inicial. Para tener en cuenta la posiblemente de activación, así la notación a continuación, puede volver a escribir

reemplazando el inhibidor de "I" con un término modificador denotada aquí como "X".

Mientras que esta terminología resultados de una manera simplificada de tratar con los efectos cinéticos relativos a la velocidad máxima de la

ecuación de Michaelis­Menten, que pone de relieve los problemas potenciales con el término utilizado para describir los efectos relativos a la Km. El

Km en relación con la afinidad de la enzima por el sustrato debería en la mayoría de los casos se refieren a los cambios potenciales en el sitio de

unión de la enzima que se derivarían directamente de las interacciones inhibidor de la enzima. Como un término tan similar a la propuesta

anteriormente para modular Vmáx debe ser apropiado en la mayoría de situaciones.:

Casos especiales

El mecanismo de la inhibición parcialmente competitiva es similar a la de no competitivo, excepto que el complejo EIS tiene actividad catalítica, que

puede ser inferior o incluso superior a la del complejo enzima­sustrato. Esta inhibición suele mostrar una Vmax más bajo, pero un valor de Km

afectados.

Inhibición no competitiva ocurre cuando el inhibidor se une sólo al complejo enzima­sustrato, no a la enzima libre, el complejo EIS es catalíticamente

inactiva. Este modo de inhibición es raro y provoca una disminución tanto en el valor de Vmax y Km.

Inhibición de sustrato y el producto es donde ya sea el sustrato o producto de una reacción enzimática inhiben la actividad de la enzima. Esta

inhibición puede seguir los patrones competitivos, no competitivos o mixtos. En inhibición de sustrato hay una disminución progresiva de la

actividad a altas concentraciones de sustrato. Esto puede indicar la existencia de dos sitios de unión al sustrato de la enzima. A baja sustrato, el

sitio de alta afinidad está ocupado y se siguen cinética normal. Sin embargo, a concentraciones más altas, el segundo sitio de inhibidor se convierte

en ocupado, la inhibición de la enzima. La inhibición del producto es a menudo una característica reguladora en el metabolismo y puede ser una

forma de retroalimentación negativa.

Inhibición lenta­apretado se produce cuando la enzima­inhibidor inicial complejo IE se somete a isomerización a un segundo más estrechamente

celebrada complejo, la IE *, pero el proceso general de la inhibición es reversible. Esto se manifiesta a sí misma como aumentando lentamente

inhibición de la enzima. En estas condiciones, tradicionales cinética de Michaelis­Menten dan un valor falso para Ki, que es dependiente del tiempo.

El verdadero valor de Ki se puede obtener a través de análisis más complejo de la dentro y fuera de constantes de velocidad de asociación

inhibidor. Ver inhibición irreversible abajo para más información.

Ejemplos de inhibidores reversibles

Como enzimas han evolucionado para unirse a sus sustratos fuertemente, y la mayoría de los inhibidores reversibles se unen en el sitio activo de

las enzimas, no es sorprendente que algunos de estos inhibidores son sorprendentemente similares en estructura a los sustratos de sus objetivos.

Un ejemplo de estos imitadores de sustratos son los inhibidores de la proteasa, una clase muy exitosa de los medicamentos antirretrovirales para

tratar el VIH. La estructura de ritonavir, un inhibidor de la proteasa sobre la base de un péptido y que contiene tres enlaces peptídicos, se muestra a

la derecha. Como este fármaco se asemeja a la proteína que es el sustrato de la proteasa del VIH, que compite con este sustrato en el sitio activo

de la enzima.

Los inhibidores enzimáticos son a menudo diseñados para imitar el estado de transición o intermedio de una reacción catalizada por la enzima. Esto

asegura que el inhibidor de estado de transición explota el efecto estabilizante de la enzima, que resulta en una mejor afinidad de unión que los

diseños basados en sustrato. Un ejemplo de un inhibidor tal estado de transición es el medicamento antiviral oseltamivir; este medicamento imita la

naturaleza plana del ion oxonio anillo en la reacción de la enzima neuraminidasa viral.

Sin embargo, no todos los inhibidores se basan en las estructuras de sustratos. Por ejemplo, la estructura de otro inhibidor de la proteasa del VIH

tipranavir se muestra a la izquierda. Esta molécula no está basado en un péptido y no tiene ninguna similitud estructural evidente para un sustrato

de proteína. Estos inhibidores no peptídicos pueden ser más estables que los inhibidores que contienen enlaces peptídicos, porque no van a ser

sustratos de peptidasas y tienen menos probabilidades de ser degradados.

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En el diseño de fármacos es importante tener en cuenta las concentraciones de los sustratos a los que están expuestos los enzimas diana. Por

ejemplo, algunos inhibidores de la proteína quinasa tienen estructuras químicas que son similares a adenosina trifosfato, uno de los sustratos de

estas enzimas. Sin embargo, los fármacos que son inhibidores competitivos simples tendrán que competir con las altas concentraciones de ATP en

la célula. Las proteínas quinasas también puede ser inhibida por la competencia en los sitios de unión donde las quinasas interactúan con sus

proteínas sustrato, y la mayoría de proteínas están presentes dentro de las células a concentraciones mucho más bajas que la concentración de

ATP. Como consecuencia, si dos inhibidores de la proteína quinasa tanto se unen en el sitio activo con una afinidad similar, pero sólo uno tiene que

competir con el ATP, entonces el inhibidor competitivo en el sitio de unión a proteínas inhiben la enzima más eficaz.

Inhibidores irreversibles

Tipos de inhibición irreversible

Los inhibidores irreversibles normalmente modifican covalentemente una enzima, y la inhibición tanto, no pueden ser invertidos. Inhibidores

irreversibles a menudo contienen grupos funcionales reactivos tales como mostazas de nitrógeno, aldehídos, haloalcanos, alquenos, Michael

aceptantes, sulfonatos de fenilo o fluorophosphonates. Estos grupos electrofílicos reaccionan con las cadenas laterales de aminoácidos para

formar aductos covalentes. Los residuos modificados son los que tienen cadenas laterales que contienen nucleófilos tales como grupos hidroxilo o

sulfhidrilo; éstos incluyen los amino ácidos de serina, cisteína, treonina o tirosina.

La inhibición irreversible es diferente de la inactivación enzimática irreversible. Los inhibidores irreversibles son generalmente específicos para una

clase de enzima y no inactivan todas las proteínas; no funcionan mediante la destrucción de la estructura de proteínas, pero alterando

específicamente el sitio activo de su objetivo. Por ejemplo, extremos de pH o la temperatura generalmente causan la desnaturalización de toda la

estructura de la proteína, pero esto es un efecto no específico. Del mismo modo, algunos tratamientos químicos no específicos destruyen la

estructura de la proteína: por ejemplo, calentando en ácido clorhídrico concentrado se hidroliza los enlaces peptídicos que sostiene juntos

proteínas, la liberación de aminoácidos libres.

Los inhibidores irreversibles muestran la inhibición dependiente del tiempo y su potencia por lo tanto no pueden ser caracterizados por un valor de

CI50. Esto se debe a la cantidad de enzima activa a una concentración dada de inhibidor irreversible será diferente dependiendo de cuánto tiempo

el inhibidor se pre­incubaron con la enzima. En su lugar, se utilizan Kobs/valores, wherekobs es la tasa de pseudo­primer orden observada de

inactivación y es la concentración de inhibidor. Los kobs/parámetro es válido siempre y cuando el inhibidor no se satura unión con la enzima.

Análisis de la inhibición irreversible

Como se muestra en la figura a la izquierda, los inhibidores irreversibles forman un complejo no covalente reversible con la enzima y esta a

continuación, reacciona para producir la modificación covalente "callejón sin salida compleja" IE *. La velocidad a la que se forma la IE * se

denomina la tasa de inactivación o kinact. Puesto que la formación de la IE puede competir con ES, la unión de inhibidores irreversibles se puede

prevenir por la competencia, ya sea con sustrato o con un segundo inhibidor reversible, y. Este efecto de protección es una buena evidencia de una

reacción específica del inhibidor irreversible con el sitio activo.

Las etapas de unión y la inactivación de esta reacción se investigan mediante la incubación de la enzima con el inhibidor y ensayando la cantidad

de actividad que queda en el tiempo. La actividad se reducirá de manera dependiente del tiempo, por lo general después de decaimiento

exponencial. Montaje de estos datos a una ecuación de velocidad da la tasa de inactivación a esta concentración de inhibidor. Esto se hace a

varias concentraciones diferentes de inhibidor. Si un complejo EI reversible está involucrado la tasa de inactivación será saturable y la instalación

de esta curva dará kinact y Ki.

Otro método que se utiliza ampliamente en estos análisis es espectrometría de masas. Aquí, la medición precisa de la masa de la enzima nativa no

modificada y la enzima inactivada da el aumento de la masa causada por la reacción con el inhibidor de la muestra y la estequiometría de la

reacción. Esto se hace generalmente usando un espectrómetro de masas MALDI­TOF. En una técnica complementaria, peptide mass fingerprinting

implica la digestión de la proteína nativa y modificada con una proteasa tal como tripsina. Esto producirá un conjunto de péptidos que pueden ser

analizados usando un espectrómetro de masas. El péptido que cambios en la masa después de la reacción con el inhibidor será la que contiene el

sitio de modificación.

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Casos especiales

No todos los inhibidores irreversibles forman aductos covalentes con sus objetivos enzimáticos. Algunos inhibidores reversibles se unen tan

fuertemente a su enzima diana que son esencialmente irreversible. Estos inhibidores de unión fuerte pueden mostrar una cinética similar a los

inhibidores irreversibles covalentes. En estos casos, algunos de estos inhibidores se unen rápidamente a la enzima en una baja afinidad del

complejo IE y esto, entonces se somete a una reordenación más lenta a un complejo EI * muy fuertemente unido. Este comportamiento cinético se

llama unión lenta. Este reordenamiento lento después de la unión a menudo implica un cambio conformacional como las "pinzas hacia abajo" enzima

alrededor de la molécula de inhibidor. Los ejemplos de inhibidores de unión lenta incluyen algunos fármacos importantes, como metotrexato,

alopurinol, y la forma activada del aciclovir.

Ejemplos de inhibidores irreversibles

Diisopropilfluorofosfato se muestra como un ejemplo de un inhibidor de la proteasa irreversible en la figura de arriba a la derecha. La enzima

hidroliza el enlace fósforo­flúor, pero el residuo de fosfato permanece unido a la serina en el sitio activo, desactivándolo. Del mismo modo, DFP

también reacciona con el sitio activo de la esterasa de acetilcolina en las sinapsis de las neuronas, y en consecuencia es una potente neurotoxina,

con una dosis letal de menos de 100 mg.

El suicidio es la inhibición de un tipo inusual de inhibición irreversible donde la enzima convierte el inhibidor en una forma reactiva en su sitio activo.

Un ejemplo es el inhibidor de la biosíntesis de poliamina, un­difluorometilornitina o DFMO, que es un análogo del aminoácido ornitina, y se utiliza

para tratar la tripanosomiasis africana. Ornitina decarboxilasa puede catalizar la descarboxilación de DFMO en lugar de ornitina, como se muestra

arriba. Sin embargo, esta reacción de descarboxilación es seguida por la eliminación de un átomo de flúor, que convierte este catalítica intermedia

en una imina conjugada, una especie altamente electrófilos. Esta forma reactiva del DFMO reacciona entonces con ya sea un residuo de lisina o

cisteína en el sitio activo para inactivar irreversiblemente la enzima.

Dado que la inhibición irreversible a menudo implica la formación inicial de un complejo EI no covalente, a veces es posible que un inhibidor para

unirse a una enzima en más de una forma. Por ejemplo, en la figura que muestra tripanotión reductasa humana desde el parásito protozoario

Trypanosoma cruzi, dos moléculas de un inhibidor de llama mostaza de quinacrina están unidos en su sitio activo. La molécula de la parte superior

se une reversiblemente, pero la inferior se une covalentemente, ya que ha reaccionado con un residuo de aminoácido a través de su grupo de

mostaza de nitrógeno.

Descubrimiento y diseño de inhibidores

Nuevos medicamentos son los productos de un proceso de desarrollo de fármacos a largo, la primera etapa de los cuales es a menudo el

descubrimiento de un nuevo inhibidor de la enzima. En el pasado, la única manera de descubrir estos nuevos inhibidores era por ensayo y error:

cribado de grandes bibliotecas de compuestos contra una enzima diana y la esperanza de que algunas pistas útiles surgirían. Este método de

fuerza bruta sigue siendo satisfactoria e incluso se ha extendido por los enfoques de química combinatoria que producen rápidamente un gran

número de nuevos compuestos y tecnología de detección de alto rendimiento para cribar rápidamente estas enormes bibliotecas químicas de

inhibidores útiles.

Más recientemente, se ha aplicado un enfoque alternativo: diseño racional de fármacos utiliza la estructura tridimensional del sitio activo de una

enzima para predecir qué moléculas podrían ser inhibidores. Estas predicciones se ensayaron a continuación y uno de estos compuestos probados

pueden ser un nuevo inhibidor. Este nuevo inhibidor se usa a continuación para tratar de obtener una estructura de la enzima en un complejo

inhibidor/enzima para mostrar cómo la molécula es vinculante para el sitio activo, lo que permite que se realicen cambios al inhibidor para tratar de

optimizar la unión. Esta prueba y mejorar el ciclo se repite hasta que se produce un inhibidor lo suficientemente potente. También se están

desarrollando métodos basados en ordenador de la predicción de la afinidad de un inhibidor de una enzima, tal como acoplamiento molecular y

mecánica molecular.

Usos de los inhibidores

Inhibidores de enzimas se encuentran en la naturaleza y son diseñados y producidos en el marco de la farmacología y la bioquímica. Venenos

naturales son a menudo inhibidores enzimáticos que han evolucionado para defender una planta o animal de los depredadores. Estas toxinas

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naturales incluyen algunos de los compuestos más tóxicos conocidos. Inhibidores artificiales son a menudo utilizados como medicamentos, pero

también pueden ser insecticidas, tales como malatión, herbicidas como el glifosato, o desinfectantes tales como triclosán.

Quimioterapia

Los usos más comunes de los inhibidores de la enzima son los fármacos para tratar la enfermedad. Muchos de estos inhibidores de una enzima

humana del objetivo y el objetivo de corregir una condición patológica. Sin embargo, no todos los medicamentos son inhibidores enzimáticos.

Algunos, tales como fármacos anti­epilépticos, alteran la actividad enzimática por causando más o menos de la enzima a ser producida. Estos

efectos se denominan inducción de la enzima y la inhibición y son alteraciones en la expresión génica, que no está relacionado con el tipo de

inhibición enzimática discutido aquí. Otros fármacos interactúan con dianas celulares que no son enzimas, tales como los canales iónicos o

receptores de membrana.

Un ejemplo de un inhibidor de la enzima medicamento es sildenafilo, un tratamiento común para la disfunción eréctil masculina. Este compuesto es

un potente inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5, la enzima que degrada la señalización molécula de monofosfato de guanosina cíclico. Esta

molécula de señalización de la relajación del músculo liso y permite el flujo de sangre en el cuerpo cavernoso, lo que causa la erección. Ya que el

fármaco disminuye la actividad de la enzima que detiene la señal, hace que esta última señal para un período de tiempo más largo.

Otro ejemplo de la similitud estructural de algunos inhibidores de los sustratos de las enzimas diana que se ve en la figura comparar el fármaco

metotrexato al ácido fólico. El ácido fólico es un sustrato de dihidrofolato reductasa, una enzima implicada en la toma de nucleótidos que se inhibe

potentemente por el metotrexato. Bloques Metotrexato la acción de la dihidrofolato reductasa y por lo tanto se detiene la producción de nucleótidos.

Este bloque de la biosíntesis de nucleótidos es más tóxico para las células que crecen rápidamente que las células que no se dividen, ya que una

célula que crece rápidamente tiene que llevar a cabo la replicación del ADN, por lo tanto, el metotrexato se utiliza a menudo en la quimioterapia del

cáncer.

Las drogas también se utilizan para inhibir enzimas necesarias para la supervivencia de patógenos. Por ejemplo, las bacterias están rodeadas por

una pared celular gruesa hecha de un polímero en forma de red llamado peptidoglicano. Muchos antibióticos como la penicilina y vancomicina

inhiben las enzimas que producen y luego reticular las hebras de este polímero juntos. Esto hace que la pared celular a perder fuerza y las

bacterias de estallar. En la figura, se muestra una molécula de la penicilina unida a su diana, la transpeptidasa de la bacteria Streptomyces R61.

El diseño de fármacos se facilita cuando una enzima que es esencial para la supervivencia del patógeno está ausente o es muy diferente en los

seres humanos. En el ejemplo anterior, los seres humanos no hacen peptidoglicano, por lo tanto, los inhibidores de este proceso son

selectivamente tóxicos para las bacterias. Toxicidad selectiva también se produce en los antibióticos por la explotación de las diferencias en la

estructura de los ribosomas de las bacterias, o cómo se hacen los ácidos grasos.

El control metabólico

Los inhibidores enzimáticos también son importantes en el control metabólico. Muchas vías metabólicas en la célula son inhibidas por los

metabolitos que controlan la actividad de la enzima a través de la regulación alostérica o inhibición de sustrato. Un buen ejemplo es la regulación

alostérica de la vía glucolítica. Esta ruta catabólica consume la glucosa y produce ATP, NADH y piruvato. Un paso clave para la regulación de la

glucólisis es una reacción en la ruta primaria catalizada por la fosfofructoquinasa­1. Cuando los niveles de ATP lugar, el ATP se une a un sitio

alostérico en PFK1 para disminuir la velocidad de la reacción enzimática, se inhibe la glucólisis y la producción de ATP cae. Este control de

realimentación negativa ayuda a mantener una concentración constante de ATP en la célula. Sin embargo, las vías metabólicas no sólo están

regulados a través de la inhibición ya que la activación enzimática es igualmente importante. Con respecto a PFK1, fructosa 2,6­bisfosfato y ADP

son ejemplos de metabolitos que son activadores alostéricos.

Inhibición de la enzima fisiológica también puede ser producida por los inhibidores específicos de la proteína. Este mecanismo se produce en el

páncreas, que sintetiza muchas enzimas digestivas precursores conocidos como zimógenos. Muchos de éstos se activan por la proteasa de tipo

tripsina, por lo que es importante para inhibir la actividad de la tripsina en el páncreas para prevenir el órgano de digestión de sí mismo. Una forma

en que se controla la actividad de la tripsina es la producción de una proteína específica y potente inhibidor de la tripsina en el páncreas. Este

inhibidor se une fuertemente a la tripsina, la prevención de la actividad de la tripsina que de otro modo sería perjudicial para el órgano. Aunque el

inhibidor de la tripsina es una proteína, que evita de ser hidrolizado como un sustrato por la proteasa mediante la exclusión de agua del sitio activo

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de la tripsina y la desestabilización del estado de transición. Otros ejemplos de proteínas inhibidoras de enzimas fisiológicas incluyen el inhibidor

barstar de la ribonucleasa barnasa bacteriana y los inhibidores de fosfatasas de proteínas.

Los pesticidas y herbicidas

Muchos herbicidas y pesticidas son inhibidores de la enzima. La acetilcolinesterasa es una enzima que se encuentra en los animales de los

insectos a los seres humanos. Es esencial para la función de las células nerviosas a través de su mecanismo de descomposición del

neurotransmisor acetilcolina en sus constituyentes, acetato y colina. Esto es algo único entre los neurotransmisores, como la mayoría, como la

serotonina, la dopamina y la norepinefrina, son absorbidos en la hendidura sináptica y no escindida. Un gran número de inhibidores de la AChE se

utilizan en la medicina y la agricultura. Inhibidores competitivos reversibles, tales como edrofonio, la fisostigmina, neostigmina, y se utilizan en el

tratamiento de la miastenia gravis y en la anestesia. Los carbamatos también son ejemplos de inhibidores de la AChE reversibles. Los insecticidas

organofosforados como el malatión, paratión y clorpirifos irreversiblemente inhiben la acetilcolinesterasa.

El herbicida glifosato es un inhibidor de la 3­fosfoshikimato 1­carboxyvinyltransferase, otros herbicidas, tales como las sulfonilureas inhibir la enzima

acetolactato sintasa. Se necesitan tanto estas enzimas para plantas que hacen los aminoácidos de cadena ramificada. Muchos otros enzymess

son inhibidas por los herbicidas, incluyendo enzimas necesarias para la biosíntesis de los lípidos y carotenoides y los procesos de la fotosíntesis y

la fosforilación oxidativa.

Venenos naturales

Los animales y las plantas han evolucionado para sintetizar una amplia gama de productos venenosos como metabolitos secundarios, péptidos y

proteínas que pueden actuar como inhibidores. Las toxinas naturales suelen ser pequeñas moléculas orgánicas y son tan diversas que existen

inhibidores naturales probablemente para la mayoría de los procesos metabólicos. Los procesos metabólicos dirigidos por los venenos naturales

abarcan más de las enzimas en las vías metabólicas y también pueden incluir la inhibición de los receptores, canales y funciones de las proteínas

estructurales en una célula. Por ejemplo, el paclitaxel, una molécula orgánica que se encuentra en el árbol de tejo del Pacífico, se une fuertemente a

los dímeros de tubulina e inhibe su montaje para formar microtúbulos en el citoesqueleto.

Muchos venenos naturales actúan como neurotoxinas que pueden causar parálisis que lleva a la muerte y tienen funciones de defensa contra los

depredadores o en la caza y la captura de presas. Algunos de estos inhibidores naturales, a pesar de sus características tóxicas, son valiosas

para usos terapéuticos con dosis más bajas. Un ejemplo de una neurotoxina son los glicoalcaloides, a partir de las especies de plantas en la familia

de las solanáceas, que son inhibidores de la acetilcolinesterasa. La inhibición de esta enzima provoca un aumento incontrolado en el

neurotransmisor acetilcolina, parálisis muscular y después la muerte. Neurotoxicidad también puede resultar de la inhibición de los receptores, por

ejemplo, atropina de belladona que funciona como un antagonista competitivo de los receptores de acetilcolina muscarínicos.

Aunque muchas toxinas naturales son metabolitos secundarios, estos venenos también incluyen péptidos y proteínas. Un ejemplo de un péptido

tóxico es alfa­amanitina, que se encuentra en los familiares de la tapa de setas muerte. Este es un potente inhibidor de la enzima, en este caso, la

prevención de la enzima ARN polimerasa II de la transcripción de ADN. El algas toxina microcistina es también un péptido y es un inhibidor de

fosfatasas de proteínas. Esta toxina puede contaminar los suministros de agua después de la proliferación de algas y es un conocido carcinógeno

que también pueden causar hemorragia hepática aguda y muerte en dosis más altas.

Las proteínas también pueden ser venenos o antinutrientes naturales, tales como los inhibidores de la tripsina que se encuentran en algunas

legumbres, como se muestra en la figura anterior. Una clase menos común de toxinas son enzimas tóxicas: éstas actúan como inhibidores

irreversibles de sus enzimas diana y el trabajo por modificación química de las enzimas sustrato. Un ejemplo es la ricina, una toxina de la proteína

extremadamente potente encontrado en los granos de aceite de ricino. Esta enzima es una glicosidasa que inactiva los ribosomas. Dado que la

ricina es un inhibidor irreversible catalítica, esto permite sólo una única molécula de ricina para matar una célula.

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8/4/2015 Inhibidor de la enzima, Inhibidores reversibles, Inhibidores irreversibles, Descubrimiento y diseño de inhibidores, Usos de los inhibidores

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