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COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA

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INFORME TECNICO DE EVALUACIÓN ERTAPENEM

Mayo 2008 Servicio de Farmacia

1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME

Fármaco: Ertapenem. Indicación clínica solicitada: Tratamiento de infecciones intrabdominales, infecciones de piel y partes blandas, infecciones respiratorias, broncoaspiración, urinarias-ginecológicas, y en aquellos procesos en los que ha habido fracaso terapéutico por altas resistencias (neumococo), bacterias productoras de Betalactamasas y por el uso de diversos antibióticos. Autores / Revisores: Vicente Arocas y Amelia de la Rubia. Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Dra. Teresa Sánchez Polo (Solicitado anteriormente por el Dr. Parrilla (Cirugía General) y Dr. Gómez (Medicina Interna-Infecciosas) Servicio: Unidad de Hospitalización Domiciliaria. Justificación de la solicitud: Facilidad de administración y amplio espectro. Fecha recepción de la solicitud: febrero 2008. 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Ertapenem. Nombre comercial: Invanz®. Laboratorio: Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Grupo terapéutico: J01DH: Carbapenemes. Vía de administración: iv. Tipo de dispensación: uso Hospitalario. Vía de registro: centralizado.

Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Unidades por envase Código Coste por vial (PVL + IVA)Viales 1 g 1 901967 43.94 € 4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA 4.1 Mecanismo de acción. El ertapenem es un antibiótico carbapenémico de amplio espectro, con una estructura relacionada con los antibióticos ß-lactámicos. Comparte el mismo mecanismo de acción que penicilinas y cefalosporinas, es decir, actúa como bactericida al bloquear la síntesis de la pared celular bacteriana, al unirse y bloquear a las proteínas fijadoras de penicilina (PBPs). Al contrario que otros ß-lactámicos, el ertapenem no es sensible a la acción de las betalactamasas, como las penicilasas, cefalosporinasas o betalactamasas de amplio espectro, pero sí es degradado por metalobetalactamasas.


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4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación. EMEA y AEMPS: Tratamiento: Tratamiento de las siguientes infecciones cuando son causadas por bacterias conocidas o muy probablemente sensibles a ertapenem y cuando se requiere tratamiento parenteral: • Infecciones intraabdominales • Neumonía adquirida en la comunidad • Infecciones ginecológicas agudas • Infecciones de pie diabético que afectan a la piel y tejidos blandos. Prevención: Está indicado en adultos para la profilaxis de infecciones de la herida quirúrgica después de cirugía colorrectal programada. Ertapenem Imipenem Meropenem - infeccion intraabdominal. - neumonia adquirida en la comunidad. - infecciones ginecológicas - infeccion de piel y tejidos blandos. - infecciones genitourinarias (FDA)

- infeccion intraabdominal - infecciones respiratorias. - Infecciones ginecológicas. - Infecciones genitourinarias. - Infeccion osea. - Infeccion de piel y tejidos blandos. - Bacteriemia. - Endocarditis infecciosa. -Infecciones polimicrobianas y mixtas por aerobios y anaerobios

- infeccion intraabdominal. - infeccion de piel y tejidos blandos. - infecciones genitourinarias. - Infecciones ginecológicas - neumonía grave. - bacteriemia. - meningitis. - pacientes con neutropenia - fibrosis quística

FDA: La FDA también tiene autorizadas otras indicaciones como infecciones urinarias complicadas y está registrada la administración im.

4.3 Espectro antibacteriano. Bacterias SENSIBLES a ertapenem:

• Aerobios Gram positivos: Estafilococos sensibles a meticilina (incluidos Staphylococcus aureus), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (No se ha establecido la eficacia en el tratamiento de la neumonía extrahospitalaria debido a Streptococcus pneumonia resistentes a penicilina), Streptococcus pyogenes.

• Aerobios Gram negativo: Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

• Anaerobios: Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Clostridium clostridioforme, Eubacterium lentum, Peptostreptococcus sp. Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella vivía. En ensayos in vivo es también activo frente a Clostridium perfringens y Fusobacterium spp.

• Especies para las que la RESISTENCIA ADQUIRIDA puede ser un problema: o Estafilococos meticilin resistentes (frecuencia de resistencia adquirida >

50 %). • Organismos INTRINSECAMENTE RESISTENTES:

o Aerobios grampositivos: Corynebacterium jeikeium, Enterococos incluidos Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium.

o Aerobios gramnegativos: Aeromonas sp. Acinetobacter sp. Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.


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o Anaerobios: Lactobacillus sp. o Otros: Clamidia sp. Micoplasma sp. Rickettsia sp. Legionela sp.

Bacterias SENSIBLES a Piperacilina/tazobactam:

• Aerobios gram-positivos: Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Streptococcus pneumoniae sensible a penicilina, Streptococcus spp, Staphylococcus aureus meticilín-sensible, Estafilococos coagulasa negativo meticilín-sensible

• Aerobios gram-negativos:Acinetobacter lwoffii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp, Branhamella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp, Serratia spp, Shigella spp.

• Microorganismos anaerobios: Bacteroides fragilis gr, Clostridium spp, Fusobacterium spp, Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp, Prevotella spp.

• Microorganismos resistentes: Staphylococcus aureus meticilín-resistente, Estafilococos coagulasa negativos meticilín-reistente, Corynebacterium jeikeium, Legionella spp, Chlamydia spp, Mycoplasma pneumoniae, Rickettsia spp, Burkholderia cepacia, Acinetobacter baumanii, Ureaplasma urealyticum, Stenotrophomonas maltophilia.

• Resistencias: El mecanismo de resistencia más frecuente es la hiperproducción de betalactamasas plasmídicas como OXA-1, TEM-1, TEM-2 ó SHV-1 ó IRT (Inhibitor Resistant-TEM), o cromosómicas como la desrrepresión de AmpC. Todas estas betalactamasas suponen una disminución de la sensibilidad de microorganismos previamente sensibles, ya que al aumentar la cantidad de enzima, parte de ellas se escapan a la acción del inhibidor e hidrolizan el antibiótico asociado.

Bacterias SENSIBLES a Amoxicilina/clavulánico: (%resistencia entre paréntesis)

• Organismos grampositivos: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (Sensible a meticilina), Streptococcus pneumoniae* (0 - 26%), Streptococcus pyogenes*.

• Organismos gramnegativos: Haemophilus influenzae* (2%), Moraxella catarrhalis*, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis (hasta el 34%), Escherichia coli* (5 - 20%), Klebsiella species* (7%).

• Anaerobios: Bacteroides fragilis* (1%), Clostridium perfringens, Peptostreptococcus species*.

• Resistentes: o Organismos grampositivos: Staphylococcus aureus resistente a

meticilina. o Organismos gramnegativos: Enterobacter aerogenes, Enterobacter

cloacae, Serratia species, Proteus rettgeri, Morganella morganii, Pseudomonas aeruginosa

o Otros: Legionella, Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia Ertapenem, a diferencia de los carbapenemes del grupo 2 (imipenem y meropenem), no es activo frente a bacilos gram negativos no fermentadores (Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter spp.).


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4.4 Posología, forma de preparación y administración. Adultos y adolescentes >13 años: 1 gramo administrado una vez al día por vía intravenosa. Profilaxis de infecciones de la herida quirúrgica después de cirugía colorrectal programada en adultos: 1 g como una dosis intravenosa única que será completada 1 h antes de la incisión quirúrgica. Lactantes y niños (de 3 meses a 12 años de edad): 15 mg/kg, administrados dos veces al día (no exceder 1 g/día) por vía intravenosa. No está recomendado para uso en niños menores de 3 meses de edad debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. La duración habitual del tratamiento es de 3 a 14 días aunque puede variar dependiendo del tipo y gravedad de la infección y de los patógenos causantes. Si se observa una mejoría clínica y si está clínicamente indicado, se puede iniciar un tratamiento por vía oral con un antibiótico apropiado. 4.5 Farmacocinética. Absorción: Las concentraciones plasmáticas medias después de una perfusión iv única de 30 minutos de 1 g en adultos fueron 155 mcg/ml (Cmax) a 0,5 h, 9 mcg/ml a las 12 h y 1 mcg/ml a las 24 h. Distribución: Se une intensamente a proteínas plasmáticas, fundamentalmente a la albúmina. El porcentaje de unión a proteínas plasmáticas decrece con el aumento de la dosis. El volumen aparente de distribución en el estado estacionario es de 8.2 L. Puede pasar a leche materna. Metabolismo: El ertapenem sufre una ligera metabolización en el organismo (6%), dando lugar a un metabolito con el anillo ß-lactámico abierto. Esta reacción está catalizada por la dihidropeptidasa I. Eliminación: Es eliminado fundamentalmente por los riñones (80%) y en menor medida por la bilis y heces (10%). La semivida plasmática es de unas 4 horas en adultos y el aclaramiento plasmático está alrededor de 1.8 L/hora. Poblaciones especiales: Niños: No se ha evaluado la seguridad y eficacia del en niños menores de 3 meses. Lactancia: Puede excretarse a la leche materna. Usar con precaución. Ancianos: No parece existir diferencias en el comportamiento del ertapenem asociadas a la edad. Sin embargo, se deberán extremar las precauciones en estos pacientes. Embarazo: Categoría B de la FDA. Usar con precaución.


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Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina entre 30-90 mL/minuto/1.73 m2) no es necesario realizar reajustes posológicos. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 mL/minuto/1.73 m2) no se ha evaluado la seguridad y la eficacia del tratamiento. Insuficiencia hepática: Por regla general, no es necesario realizar reajustes posológicos en pacientes con insuficiencia hepática. Hemodiálisis: No se ha evaluado la seguridad y eficacia del ertapenem en pacientes con insuficiencia renal sometidos a hemodiálisis. 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA 5.1 Ensayos clínicos pivotales.

• Neumonía adquirida en la comunidad. o Protocolo 018. Ortiz-Ruiz et al. A study evaluating the efficacy, safety,

and tolerability of ertapenem versus ceftriaxone for the treatment of community-acquired pneumonia in adults. CID 2002; 34:1076-83.

o Protocolo 020. Vetter, N. et al. A prospective, randomized, double-blind, multicenter comparison of parenteral ertapenem vs ceftriaxone for treatment of hospitalized adults with community-acquired pneumonia. Clinical Therapeutics 2002. 24, 770–85.

• Infecciones intra-abdominales complicadas.

o Protocolo 017. Solomkin JS et al. Ertapenem versus Piperacillin-Tazobactam in the Treatment of Complicated Intraabdominal Infections. Results of a Double-Blind, Randomized Comparative Phase III Trial. Ann Surg 2003; 237 (2): 235-45.

• Infecciones ginecológicas agudas.

o Protocolo 023. Roy S et al. Ertapenem once a day versus piperacillin-tazobactam every 6 hours for treatment of acute pelvic infections: a prospective, multicenter, randomized, double-blind study. Infect Dis Obstet Gynecol 2003; 11: 27-37.

• Infecciones de piel y tejidos blandos.

o Protocolo 016. Graham DR et al. Ertapenem Once Daily Versus Piperacillin-Tazobactam 4 Times per Day for Treatment of Complicated Skin and Skin-Structure Infections in Adults: Results of a Prospective, Randomized, Double-Blind Multicenter Study. CID 2002: 34: 1460-8.

• Infecciones urinarias.

o Protocolo 014. Tomera KM et al. Ertapenem versus Ceftriaxone Followed by Appropriate Oral Therapy for Treatment of Complicated Urinary Tract Infections in Adults: Results of a Prospective, Randomized, Double-Blind Multicenter Study. Antimicrob Agents Chemother. 2002; 46 (9): 2895-2900.


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5.1a Resultados de los ensayos clínicos. NEUMONÍA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD.

Referencia: Ortiz-Ruiz et al. A study evaluating the efficacy, safety, and tolerability of ertapenem versus ceftriaxone for the treatment of community-acquired pneumonia in adults. CID 2002; 34:1076-83. PROTOCOLO 018 Nº de pacientes: 502. Diseño: Estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y doble ciego (Fase III). Tratamiento grupo activo: ertapenem 1 g/24 h iv. Tratamiento grupo control: ceftriaxona 1g/24 h iv. Criterios de inclusión: ≥18 años, diagnosticados de neumonía adquirida en la comunidad que precisen tratamiento antibiótico parenteral. Criterios de exclusión: sospecha de neumonía atípica. A partir del 3º día se podía pasar a terapia oral con amoxicilina-clavulánico 875/125 mg c/12 h. Variables medidas: Respuesta clínica (curación) a los 7-14 días después de finalizar el tratamiento en la visita de evaluación (test-of cure, TOC) en el grupo clínicamente evaluable (CE), modificado clínicamente por intención de tratar (c-mITT) y modificado microbiológicamente por intención de tratar (m-mITT). Variable principal Ertapenem Ceftriaxona P RAR NNT Curación clínica en TOC (CE) 92.3

(88.4 a 96.2) 91.0

(87.1 a 95.0) ns - -

Curación clínica en TOC (c-mITT) 85.2 (80.6 a 89.7)

84.8 (80.3 a 89.3)

ns - -

Curación clínica en TOC (m-mITT) 92.7 (87.5 a 97.9)

94.7 (90.5 a 98.8)

ns - -

Parenteral 4 (2-17) 4 (2-14) Duración media del tto.

(días) Total 12 (3-21) 12 (3-17) CE: población clínicamente evaluable. ME: población microbiológicamente evaluable (pacientes de población clínicamente evaluable en los que se identificó 1 o más microorganismos y se pudo clasificar la respuesta como erradicación, persistencia o superinfección en la visita TOC). mITT: población modificada por intención de tratar (pacientes randomizados que recibieron al menos 1 dosis del fármaco). c-mITT: población modificada por intención de tratar clínica (todos los pacientes de la población modificada por intención de tratar con evidencia clínica de la infección estudiada). m-mITT: población modificada por intención de tratar microbiológica (todos los pacientes de población modificada por intención de tratar con ≥ 1 bacteria identificada en la base.

Ambos tratamientos fueron generalmente bien tolerados. Los efectos adversos más comunes fueron diarrea (2.9% ertapenem vs 2.7% ceftriaxona) y nauseas (0.8% ertapenem vs 2.0% ceftriaxona). El patógeno más frecuentemente aislado fue Streptococcus pneumoniae. Una limitación del estudio es la baja proporción de pacientes con neumonía grave (PSI>3).

Estos resultados sugieren que ertapenem y ceftriaxona tienen similar eficacia y seguridad en pacientes hospitalizados con neumonía adquirida en la comunidad.


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Referencia: Vetter, N. et al. A prospective, randomized, double-blind, multicenter comparison of parenteral ertapenem vs ceftriaxone for treatment of hospitalized adults with community-acquired pneumonia. Clinical Therapeutics 2002. 24, 770–85. PROTOCOLO 020. Nº de pacientes: 364 Diseño: Estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y doble ciego. (Fase III). Tratamiento grupo activo: ertapenem 1 g/24 h iv. Tratamiento grupo control: ceftriaxona 1 g/24 h iv. Criterios de inclusión: ≥18 años, diagnosticados de neumonía adquirida en la comunidad que precisen tratamiento antibiótico parenteral. Criterios de exclusión: sospecha de neumonía atípica. A partir del 3º día se podía pasar a terapia oral con amoxicilina-clavulánico 875/125 mg c/12 h. Variables medidas: Respuesta clínica (curación) a los 7-14 días después de finalizar el tratamiento en la visita de evaluación (test-of cure, TOC) en el grupo clínicamente evaluable (CE), modificado clínicamente por intención de tratar (c-mITT) y modificado microbiológicamente por intención de tratar (m-mITT). Variable principal Ertapenem Ceftriaxona P RAR NNT Curación clínica en TOC (CE) 92% 92% ns - - Curación clínica en TOC (c-mITT) 86% 87% ns - - Curación clínica en TOC (m-mITT) 88% 100% ns - -

Parenteral 5.5 ± 2.6 5.6 ± 2.8 Duración media del tto. (días) Total 11.5 ± 2.7 11.7 ± 3.0 Al igual que en el anterior estudio, con diseño idéntico, estos resultados sugieren que ertapenem y ceftriaxona tienen similar eficacia y seguridad en pacientes hospitalizados con neumonía adquirida en la comunidad.

INFECCIONES INTRA-ABDOMINALES COMPLICADAS.

Referencia: Solomkin JS et al. Ertapenem versus Piperacillin/Tazobactam in the Treatment of Complicated Intraabdominal Infections. Results of a Double-Blind, Randomized Comparative Phase III Trial. Ann Surg 2003; 237 (2): 235-45. PROTOCOLO 017 Nº de pacientes: 633. Diseño: Estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y doble ciego. (Fase III). Tratamiento grupo activo: ertapenem 1 g/24 h iv. Tratamiento grupo control: piperacilina/tazobactam 3,375 g/6 h iv. Criterios de inclusión: ≥18 años, evidencias clínicas de infección intraabdominal complicada. Criterios de exclusión: APACHE II>30… Variables medidas: Respuesta clínica (curación) a las 4-6 semanas después de finalizar el tratamiento en la visita de evaluación (test-of cure, TOC) en el grupo clínicamente evaluable (CE), modificado clínicamente por intención de tratar (c-mITT) y modificado microbiológicamente por intención de tratar (m-mITT). Se estratificó al inicio del estudio por diagnostico primario (apendicitis complicada sin peritonitis generalizada vs resto de diagnósticos) y por APACHE II (≤15 vs >15) Variable principal Ertapenem Piperacilina /

tazobactam P RAR NNT

Curación clínica en TOC (CE) 87% 83% ns - - Curación clínica en TOC (c-mITT) 79.3% 76.2% ns - - Curación clínica en TOC (m-mITT) 86.7% 81.2% ns - - Subgrupos Apendicitis complicada (m-mITT) 90.4% 90.1% ns - - Otros diagnósticos (m-mITT) 83.5% 73.5% ns - - Duración media del tto. (días) 7.6 ± 3.0 7.8 ± 2.8


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Solo el 8% de los pacientes tenía APACHE II > 15. La duración media del tratamiento fue similar en ambos grupos. Estos resultados sugieren equivalencia en eficacia y seguridad entre ambos tratamientos en pacientes con infecciones intraabdominales complicadas y APACHE II bajos. En pacientes con APACHE II elevados estos resultados deberían confirmarse con otros EC. INFECCIONES GINECOLÓGICAS AGUDAS.

Referencia: Roy S et al. Ertapenem once a day versus piperacillin-tazobactam every 6 hours for treatment of acute pelvic infections: a prospective, multicenter, randomized, double-blind study. Infect Dis Obstet Gynecol 2003; 11: 27-37. PROTOCOLO 023 Nº de pacientes: 412 Diseño: Estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y doble ciego. (Fase III). Tratamiento grupo activo: ertapenem 1 g/24 h iv. Tratamiento grupo control: piperacilina/tazobactam 3,375 g/6 h iv. Criterios de inclusión: ≥16 años, diagnosticados de infecciones pélvicas agudas (infecciones obstétricas posparto o postoperatorias). Criterios de exclusión: embarazo o lactancia, enfermedad pélvica inflamatoria, cáncer ginecológico, SIDA… Variables medidas: Respuesta clínica (curación) a las 2-4 semanas después de finalizar el tratamiento en la visita de evaluación (test-of cure, TOC) en el grupo clínicamente evaluable (CE), modificado clínicamente por intención de tratar (c-mITT) y en el grupo microbiológicamente evaluable (ME), y modificado microbiológicamente por intención de tratar (m-mITT). Variable principal Ertapenem Piperacilina/


Curación clínica en TOC (CE) 94% 92% ns - - Curación clínica en TOC (c-mITT) 86% 88% ns - - Curación clínica en TOC (ME) 94% 94% ns Curación clínica en TOC (m-mITT) 88% 89% ns - - Duración media del tto. (días) 4.0 4.0 En este estudio se demuestra la equivalencia entre ertapenem 1 g/24h y Piperacilina/tazobactam 3,375 g/6h en infecciones pélvicas agudas en eficacia y en seguridad. Los porcentajes de curación y la duración media del tratamiento fueron similares en ambos grupos incluso cuando se estratificó por tipo y gravedad de infección:


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INFECCIONES PIEL Y TEJIDOS BLANDOS. Referencia: Graham DR et al. Ertapenem Once Daily versus Piperacillin-Tazobactam 4 Times per Day for Treatment of Complicated Skin and Skin-Structure Infections in Adults: Results of a Prospective, Randomized, Double-Blind Multicenter Study. CID 2002: 34: 1460-8. PROTOCOLO 016 Nº de pacientes: 540 Diseño: Estudio prospectivo, de equivalencia, multicéntrico, aleatorizado y doble ciego. (Fase III).Tratamiento grupo activo: ertapenem 1 g/24 h iv. Tratamiento grupo control: piperacilina/tazobactam 3,375 g/6 h iv. Criterios de inclusión: ≥18 años, diagnosticados de infección de piel y tejidos blandos que requerían tratamiento antibiótico parenteral. Criterios de exclusión: embarazo o lactancia, SIDA, fascitis necrotizante, gangrena, osteomielitis, inmunodeprimidos, necesidad de antibióticos adicionales… Variables medidas: Respuesta clínica (curación) a los 10-21 días después de finalizar el tratamiento en la visita de evaluación (test-of cure, TOC) en el grupo clínicamente evaluable (CE), y por intención de tratar modificado (mITT). Variable principal Ertapenem Piperacilina/


Curación clínica en TOC (CE) 82.4% 84.4% ns - - Curación clínica en TOC (mITT) 69.8% 73.5% ns - - Duración media del tto. (días) 9.1 ± 3.1 9.8 ± 3.3

En este estudio se demuestra la equivalencia entre ertapenem 1g/24h y Piperacilina/tazobactam 3,375 g/6h en infecciones de piel y tejidos blandos. El diagnóstico más común fue abceso de piel y tejidos blandos y pie diabético infectado. No hubo diferencias significativas según diagnóstico y gravedad de la infección. La frecuencia y gravedad de los eventos adversos relacionados a los fármacos fue similar en ambos grupos.


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INFECCIONES TRACTO URINARIO.

Referencia: Tomera KM et al. Ertapenem versus Ceftriaxone Followed by Appropriate Oral Therapy for Treatment of Complicated Urinary Tract Infections in Adults: Results of a Prospective, Randomized, Double-Blind Multicenter Study. Antimicrob Agents Chemother. 2002; 46 (9): 2895-2900. PROTOCOLO 014

Nº de pacientes: 592 Diseño: Estudio prospectivo, de equivalencia, multicéntrico, aleatorizado y doble ciego. (Fase III).Tratamiento grupo activo: ertapenem 1 g/24 h iv. Tratamiento grupo control: Ceftriaxona 1 g/24 h. Después de un mínimo de 3 días los pacientes podían pasar a terapia oral con ciproloxacino, Criterios de inclusión: ≥18 años, diagnosticados con infección urinaria, que requirieran tratamiento antibiótico parenteral. Se estratificó a pielonefritis aguda u otras infecciones urinarias agudas sin pielonefritis. Criterios de exclusión: embarazo o lactancia, obstrucción completa de vías urinarias, prostatitis, diálisis peritoneal o hemodiálisis… Variables medidas: Respuesta clínica (curación) a los 5-9 días después de finalizar el tratamiento en la visita de evaluación (test-of cure, TOC) en el grupo microbiológicamente evaluable (ME), y por intención de tratar modificado (mITT). Variable principal Ertapenem Ceftriaxona P RAR NNT Curación clínica en TOC (ME) 91.8% 93.0% ns - - Curación clínica en TOC (mITT) 92.5% 91.1% ns - -

Parenteral 4.4 ± 1.9 4.3 ± 1.8 Duración media del tto. (días) Total 11.7 ± 2.2 11.8 ± 2.2

La eficacia y seguridad de ertapenem fue comparable a la de ceftriaxona en infecciones complicadas tracto urinario. El tratamiento de infecciones urinarias no es una indicación aprobada por la AGEMED ni por la EMEA, pero sí por la FDA. Los patógenos más frecuentemente encontrados fueron Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae.


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5.2. Guías de Práctica Clínica INFECCIONES INTRAABDOMINALES.

• Consenso de la Sociedad Española de Quimioterapia, Asociación Española de Cirujanos, Sociedad Española de Medicina Intensiva y Unidades Coronarias, Sociedad Española de Medicina Interna y Sociedad Española de Medicina de Urgencias y Emergencias.

J.M. Tellado , A. Sitges-Serra , F . Barcenilla, M. Palomar , R. Serrano , J. Barberán, M. Moya , M. Martínez , J.A. García-Rodríguez , J. Mensa y J. Prieto. Pautas de tratamiento antibiótico empírico de las infecciones intraabdominales. Rev Esp Quimioterap, Junio 2005; Vol.18 (Nº 2): 179-186. Consenso de distintas Sociedades Científicas Españolas acerca de las pautas de tratamiento antibiótico empírico de las infecciones intraabdominales: La infección comunitaria leve o moderada en el paciente inmunocompetente, que no ha recibido antibióticos de amplio espectro durante más de 72 horas antes del inicio de la peritonitis, pero que tiene factores de riesgo que pueden agravar el pronóstico (edad >65 años, comorbilidad, desnutrición o infección de más de 24 horas de evolución), puede tratarse empíricamente con ertapenem en monoterapia, con la asociación piperacilina-tazobactam o con cefepima asociada a metronidazol. Tanto el ertapenem como la asociación de una cefalosporina con metronidazol no son activos frente a Enterococcus spp. En algún caso puede ser necesario añadir ampicilina o un glucopéptido si el paciente sufre una valvulopatía o se aísla Enterococcus en un hemocultivo o en el exudado peritoneal y la evolución no es favorable.


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• Guía de la Infectious Diseases Society of America (IDSA).

Joseph S. Solomkin et al. Guidelines for the Selection of Anti-infective Agents for Complicated Intra-abdominal Infections CID 2003; 37 (15 october): 997-1005.

Los antimicrobianos de amplio espectro frente a bacterias gramm negativas, aunque demuestran ser efectivos en los EC, no presentan ventajas para pacientes con infecciones adquiridas en la comunidad. Su uso es innecesario y contribuye al desarrollo de resistencias. En particular, los fármacos usados en las unidades de cuidados intensivos, no deberían emplearse rutinariamente en el tratamiento de infecciones adquiridas en la comunidad. (Grado de recomendación B, calidad de evidencia 2). Para pacientes con infección abdominal adquirida en la comunidad de gravedad leve-moderada, los agentes con un espectro de actividad más reducido y que no son utilizados habitualmente en infecciones nosocomiales, como ampicilina/sulbactam, cefazolina o cefuroxima + metronidazol, ticarcilina/clavulánico, ertapenem y quinolonas + metronidazol, son preferibles a los agentes con cobertura más amplia y con mayor riesgo de toxicidad. (A-I).

Las infecciones nosocomiales son causadas por gérmenes más resistentes, que incluyen Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp, Proteus spp, Staphylococcus aureus meticilina resistentes, Enterococos y Candida spp. Para estas infecciones se recomienda el uso de regímenes combinados de varios fármacos, ya que la terapia empírica adecuada es clave para reducir la mortalidad. Las tasas de resistencia local deben dirigir el tratamiento empírico. NEUMONÍA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD.



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Lionel A. Mandell, et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community-Acquired Pneumonia in Adults. CID 2007; 44 (Suppl 2):S27-S72.

La IDSA, en colaboración con la American Thoracic Society (ATC) elaboró un documento de consenso acerca del tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad, en el que recomendaban ertapenem como alternativa para pacientes seleccionados hospitalizados con neumonía adquirida en la comunidad con factores de riesgo infectados con patógenos gram-negativo diferentes de Pseudomonas aeruginosa.


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INFECCIONES DE PIE DIABÉTICO.

• Guía de la Infectious Diseases Society of America (IDSA). Benjamin A. et al. Diagnosis and Treatment of Diabetic Foot Infections. CID 2004; 39 (1 october):885-910.

En la selección del régimen antibiótico inicial hay que tener en cuenta la vía de administración, el espectro antibacteriano que queremos cubrir, la duración del tratamiento, y que el antibiótico elegido va a influir en la elección del régimen definitivo. El tratamiento inicial es habitualmente empírico y va a depender de la gravedad de la infección y de los datos microbiológicos disponibles. Para infecciones graves, muy extensas e infecciones crónicas moderadas, es más seguro empezar la terapia con antibióticos de amplio espectro. Éstos deben tener actividad frente cocos gramm positivos (incluido MRSA), así como frente a gramm negativos y anaerobios. (B-III). Para conseguir rápidamente niveles adecuados en tejido, el tratamiento se debe administrar vía parenteral, al menos al principio. (C-III). La mayoría de las infecciones leves y muchas moderadas deberían ser tratadas con agentes con espectro relativamente estrecho, que cubrieran solo cocos gramm positivos. (A-II). Aunque se aíslan microorganismos aneaerobios en muchas infecciones graves, éstos son poco frecuentes en las leves o moderadas, y existe poca evidencia que apoye la necesidad de terapia frente a anaerobios en este tipo de infecciones. (B-III). Para estas infecciones leves o moderadas en las que un agente oral con apropiado espectro esté disponible, la terapia oral suele ser apropiada, sobre todo con fármacos de elevada biodisponibilidad. (A-II). Con los datos disponibles de los EC, no se puede recomendar ningún esquema antibiótico para infecciones por pie diabético. (B-II). Antibióticos parecidos pueden ser usados dependiendo de variables clínicas, microbiológicas, epidemiológicas y económicas. Además, hay que considerar modificar el tratamiento antibiótico cuando cultivos y antibiogramas estén disponibles. (C-III).


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INFECCIONES DE PIEL Y TEJIDOS BLANDOS.


Dennis L. Stevens et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Skin and Soft-Tissue Infections. CID 2005:41 (15 November): 1373-1406. Infección en el lugar de incisión: La elección del tratamiento es normalmente empírica, pero puede estar apoyada en tinción gram y cultivo del contenido de la herida. Si el tratamiento es empírico, es razonable administrar cualquier antibiótico de la tabla 4:

Infección necrotizante: La elección de la terapia antimicrobiana debe estar dirigida a los patógenos y debe ser utilizada en dosis apropiadas (tabla 5). El tratamiento de la fascitis necrotizante polimicrobiana debe incluir agentes efectivos tanto frente a aerobios como frente a anaerobios. En general, ampicilina se utiliza para cubrir organismos aeróbios entéricos, como E coli, así como gram +, como Peptostreptococcus spp, Streptococcus grupo B, C o G, y algunos anaerobios. (A-III). Clindamicina cubre cocos aerobios y anaerobios gram +, incluyendo S. aureus. Metronidazol cubre anaerobicos Gram -, pero es menos efectivo frente a cocos anaerobicos gram +. Gentamicina o quinolonas, ticarcilina/clavulánico o piperacilina/tazobactam se usa para cubrir gram negativos resistentes. Así, la mejor opción para infecciones mixtas es la combinación ampicilina-sulbactam con clindamicina y ciprofloxacino. (A-III). Las fascitis necrotizantes causadas por Streptococos del grupo A deben ser tratadas con clindamicina y penicilina (A-II).


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5.3. Revisiones sistemáticas. Gobernado M y Acuña C. Ertapenem. Rev Esp Quimioterap, Septiembre 2007; Vol.20 (Nº 3): 277-299. En esta publicación se revisaron, además de los ensayos pivotales ya comentados, la sensibilidad de los distintos antibióticos a las enterobacterias inducibles en infecciones intraabdominales. Así, se revisa el programa SMART (Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends), programa mundial de vigilancia de resistencias bacterianas que monitoriza las resistencias de los bacilos gramnegativos aislados de infecciones intrabdominales. En el SMART 2005 se evaluó la sensibilidad de las enterobacterias con betalactamasas inducibles aisladas de infecciones intrabdominales complicadas en Europa. El ertapenem y el imipenem fueron los antibióticos más activos.


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En otro estudio europeo se comparó la actividad del ertapenem con la de otros antibióticos frente a bacterias causantes de infecciones intrabdominales, incluyendo microorganismos con diversos tipos de resistencia (BLEE derivadas de TEM y SHV, AmpC, resistencia a ciprofloxacino, resistencia a gentamicina y resistencia a los glucopéptiodos). Los resultados fueron favorables a ertapenem. Asimismo, en cultivos mixtos de E. coli-B. fragilis, E. coli-B. fragilis-Enterococcus faecalis y S. aureus-Proteus mirabilis el ertapenem fue más activo que piperacilina-tazobactam y ceftriaxona, y fue el único con actividad bactericida en todos los casos.

Según los autores, estos resultados apoyan la adecuación del ertapenem como uno de los antibióticos de elección para el tratamiento empírico inicial de las infecciones intraabdominales adquiridas en la comunidad que requieren ingreso hospitalario. Además, la falta de actividad sobre bacilos gramnegativos no fermentadores, como P. aeruginosa, hace prever la dificultad de inducir la aparición de cepas resistentes, e incluso podría ser parte de la solución a este problema. Zhanel GG et al. Comparative review of the carbapenems. Drugs. 2007; 67 (7): 1027-52. Conclusiones de los autores: Ertapenem ha demostrado limitada actividad frente a Enterococcus spp y P. aeruginosa, así como frente a otras bacterias gram negativas no fermentadoras asociadas a infecciones nosocomiales. La importante union a proteínas plasmáticas de ertapenem hace que tenga una vida media larga y se pueda administrar una vez al día. Los EC han comparado ertapenem frente a Piperacilina/tazobactam así como frente a ceftriaxona en infecciones abdominales complicadas, infecciones pélvicas agudas, Neumonía adquirida en la comunidad


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infeccones urinarias complicadas e infecciones de pie diabético. Estos EC han demostrado que ertapenem es equivalente en eficacia y seguridad a piperacilina/tazobactam y ceftriaxona. Ertapenem no se debería utilizar en infecciones nosocomiales. El lugar de ertapenem es el tratamiento de infecciones moderadas-leves en pacientes con infecciones adquiridas en la comunidad y para tratar a pacientes no hospìtalizados que precisen terapia antibacteriana intravenosa. Falagas et al. Meta-analysis: ertapenem for complicated intra-abdominal infections. Aliment Pharmacol Ther. 2008. 27, 919-931. Este reciente metanálisis que revisa el uso de ertapenem en infección intraabdominal complicada, concluye: Este metanálisis proporciona evidencia adicional de que ertapenem puede ser utilizado con eficacia y seguridad, al igual que otros regímenes antimicrobianos, para el tratamiento de la infección intrabdominal complicada, particularmente de gravedad media-moderada.

5.4. Opiniones de fuentes independientes. Cuesta Terán MT, Martínez de la Gándara M. Ertapenem. Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud. 2003; 27 (3): 97-98. El ertapenem es el tercer “carbapenem” autorizado en nuestro país con amplio espectro que, en los ensayos clínicos comparativos, ha demostrado una eficacia similar a los otros antibióticos en todas las infecciones en las que se ha estudiado. Sin embargo por el momento no se ha comparado con los fármacos de su grupo (imipenem y meropenem) por lo que, en la actualidad, no puede evidenciarse sus posibles ventajas.


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Scottish Medicines Consortium. 15/12/2004: Se acepta el uso restringido de Ertapenem en adultos dentro del NHS Scotland como segunda o tercera línea en el tratamiento de la infección abdominal adquirida en la comunidad resistente a los tratamientos convencionales bajo la supervisión de microbiólogos y especialistas en enfermedades infecciosas. 8/8/2006: Se acepta el uso de ertapenem en niños y adolescentes en los mismos términos. 16/1/2007: Se acepta el uso restringido de Ertapenem en adultos dentro del NHS Scotland en el tratamiento de la infección de pie diabético cuando sea causado por bacterias conocidas y sensibles a ertapenem bajo la supervisión de microbiólogos y especialistas en enfermedades infecciosas. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 6.1 Descripción de los efectos secundarios más significativos en los EC.

El número total de pacientes tratados con ertapenem en ensayos clínicos fue superior a 2.200. Se comunicaron reacciones adversas en aproximadamente un 20 % de los pacientes tratados con ertapenem. La interrupción del tratamiento como consecuencia de reacciones adversas se produjo en un 1,3 % de los pacientes. Para los pacientes que recibieron sólo INVANZ, las reacciones adversas más frecuentes comunicadas durante la terapia y tras un seguimiento de 14 días después de la interrupción del tratamiento fueron: diarrea (4,8 %), complicaciones en la vena utilizada para la perfusión (4,5 %) y náuseas (2,8 %). Las alteraciones de las pruebas de laboratorio que se comunicaron con mayor frecuencia fueron: elevaciones de ALT (4,6 %), AST (4,6 %), fosfatasa alcalina (3,8 %) y del recuento de plaquetas (3,0 %).

6.2 Efectos secundarios descritos tras su comercialización Las reacciones adversas del ertapenem son, por lo general, de intensidad leve a moderada, aunque han supuesto el abandono del tratamiento en el 4.7% de los pacientes. - digestivas: [diarrea] (5.5%), nauseas (3.1%) y vomitos (1.1%). mucho más raras (0.1-1.0%) fueron estomatitis, ulcera bucal, esofagitis, disfagia, distension abdominal, gastritis, duodenitis, hemorragia digestiva, anorexia, flatulencia, colitis pseudomembranosa, hemorroides, ileo paralitico, colelitiasis, [ctericia, pancreatitis o estenosis pilorica. - cardiovasculares: flebitis y tromboflebitis (1.3%) asociadas a la infusión. Más raras (0.1-1.0%) fueron arritmia cardiaca, bradicardia, taquicardia ventricular, fibrilacion auricular, insuficiencia cardiaca o parada cardiaca. - neurológicas/psicológicas: cefalea (2.2%). En menor medida (0.1-1.0%) se dan convulsiones (0.5%), nerviosismo, temblor, depresion] espasmo, vertigo, mareo, somnolencia. - genitourinarias: vaginitis (2.1%). Raras (0.1-1.0%) oliguria o anuria, prurito vaginal, hematuria, retencion urinaria, candidiasis genital, insuficiencia renal. - respiratorias: raras (0.1-1.0%) espasmo bronquial y asma, epistaxis, hemoptisis.


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- hematológicas: raramente (0.1-1.0%) neutropenia (en niños), incremento de los valores de transaminasas, incremento de los valores de fosfatasa alcalina sérica, trombocitosis (en adultos). - alérgicas/dermatológicas: es muy rara (0.1-1.0%) la aparición de exceso de sudoracion, dermatitis, descamacion cutanea, urticaria, induracion o dolor en el punto de inyeccion. Mucho más grave es la aparición de reacciones hipersensibilidad (broncoconstricción, vasoconstricción, anafilaxia. 6.3 Precauciones de empleo en casos especiales - Antes de iniciar el tratamiento, se deberá asegurar que el paciente no es alérgico a antibióticos ß-lactámicos. - Se han comunicado convulsiones en pacientes tratados con ertapenem. Las convulsiones se produjeron más frecuentemente en pacientes ancianos y en aquellos con trastornos preexistentes del SNC (p. ej. lesiones en el cerebro o antecedentes de convulsiones) y/o función renal comprometida. Se aconseja seguir esctrictamente el régimen posológico aconsejado. - Cuando esté clínicamente indicado y se observa mejoría clínica, se podrá sustituir por un antibiótico oral apropiado. - Los inyectables de ertapenem son incompatibles con soluciones de dextrosa. - Interacciones: Los carbapenémicos pueden disminuir los niveles séricos del ácido valproico. Debe considerarse la monitorización sus niveles. 7. AREA ECONÓMICA 7.1 Coste tratamiento/día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Respecto a los antibióticos con los que se ha comparado en los EC pivotales, ertapenem resulta mucho más caro que ellos. Al tener la misma eficacia, no se calcula el coste-eficacia incremental:

Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s medicamento

Ertapenem Piperacilina/tazobactam Ceftriaxona Precio unitario (PVL+IVA) 43.94 € 5.9 € 0.7 €

Posología 1g/día 4 g/0.5g / 6 h 1 g/día Número de viales/día 1 4 1

Coste tratamiento (14 días) 615 € 330 € 9.8 € Coste incremental (diferencial)

respecto a la terapia de referencia -- -285 € -605 €

Si comparamos ertapenem con los carbapenemes disponibles actualmente en la GFT, resulta más económico que meropenem y más caro que Imipenem/Cilastatina. No hay estudios directos entre ellos, por lo que tampoco se puede calcular el coste-eficacia incremental.

Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s medicamento

Ertapenem Imipenem/cilastatina Meropenem Precio unitario (PVL+IVA) 43.94 € 10.96 € 21.68 €

Posología 1g/día 500mg/8h 1000mg/8h Número de viales/día 1 3 3

Coste tratamiento (14 días) 615 € 460 € 910 € Coste incremental (diferencial)

respecto a la terapia de referencia -- -155 € +295 €


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Si lo comparamos con Amoxicilina/clavulánico: Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s

medicamento Ertapenem Amocicilina/clavulánico 2g

Precio unitario (PVL+IVA) 43.94 € 1.5 € Posología 1g/día 2g/8 h

Número de viales/día 1 3 Coste tratamiento (14 días) 615 € 6.3 €

Coste incremental (diferencial) respecto a la terapia de referencia

-- -552 €

Durante 2007 el consumo de Amoxicilina/clavulánico fue de 17.897 DDD. En el caso de que se hubiera utilizado ertapenem el coste hubiera sido de 786.394 €. En lo que llevamos de año se han dispensado 271 viales de ertapenem de forma extraordinaria a 11 pacientes, 6 de los cuales continuaron el tratamiento en su domicilio:

• Osteomielitis: 4 pacientes (indicación no autorizada en ficha técnica y no tramitado como uso compasivo). Duración media del tratamiento: 51 días (un paciente 39 días, otro 30 días, otro 90 días y continúa ingresado y en tratamiento y otro 45 días y continua ingresado y en tratamiento).

• Infecciones de piel y tejidos blandos: 2 (duración media 11 días). • Neumonías: 2 (duración media 10 días). • Infecciones intrabdominales: 2 (duración media 35 días). • Infecciones urinarias: 1 (duración 7 días).

8.- AREA DE CONCLUSIONES

8.1 Resumen de los aspectos más significativos.

• Ertapenem es un antibiótico carbapenémico con actividad bactericida de amplio

espectro frente a aerobios y anaerobios pero inactivo frente a bacilos gram negativos no fermentadores (Pseudomonas y Acinetobacter).

• En los EC ha demostrado ser equivalente a Ceftriaxona en Neumonía Adquirida en la Comunidad y en infecciones urinarias complicadas, y equivalente a Piperacilina/Tazobactam en infecciones intraabdominales complicadas, infecciones ginecológicas agudas e infecciones de piel y tejidos blandos.

• Varias Sociedades Científicas Españolas recomiendan su uso como tratamiento empírico en infecciones intrabdominales adquiridas en la comunidad de carácter leve o moderado en el paciente inmunocompetente, que no ha recibido antibióticos de amplio espectro durante más de 72 horas antes del inicio de la peritonitis, pero que tiene factores de riesgo que pueden agravar el pronóstico (edad >65 años, comorbilidad, desnutrición o infección de más de 24 horas de evolución).

• La IDSA recomienda su uso como alternativa para pacientes seleccionados hospitalizados con neumonía adquirida en la comunidad con factores de riesgo infectados con patógenos gram-negativo diferentes de Pseudomonas aeruginosa.

• La falta de actividad sobre bacilos gramnegativos no fermentadores, como P. aeruginosa y Acinetobacter baumanii hace prever la dificultad de inducir la aparición de cepas resistentes.


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• Las reacciones adversas del ertapenem son, por lo general, de intensidad leve o moderada.

• El coste de ertapenem es muy superior al de los antibióticos con los que se ha comparado y que han demostrado igual eficacia y seguridad en los EC publicados.

• En comparación con los otros antibióticos de su grupo disponibles, resulta algo más económico que meropenem y más caro que imipenem-cilastatina.

8.2 Conclusiones.

• Aunque el ertapenem tiene ventajas de dosis única y de coste en comparación

con imipenem, no es activo frente a pseudomonas, acinetobacter ni enterococos además, la experiencia de uso es limitada. Por otra parte, no parece conveniente usar ertapenem en lugar de otros antibióticos no carbapenémicos.

• Parece que la administración en dosis única diaria permitiría el uso de

ertapenem en lugar de otro carbapenem en pacientes que podrían optar al alta. Puede ser administrado por la Unidad de Hospitalización a Domicilio, lo que permitiría reducir estancias hospitalarias.

9.- BIBLIOGRAFÍA

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