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INFORME FINAL DEL PROYECTO: SÍNTESIS Y CARACTERIZACIÓN DE COMPUESTOS
HETEROCÍCLICOS FUSIONADOS. INVESTIGACIÓN DE SU POTENCIAL RESPUESTA
FARMACOLÓGICA. Clave SIP 20071335
Dentro del programa: SÍNTESIS Y CARACTERIZACIÓN DE COMPUESTOS
HETEROCÍCLICOS FUSIONADOS. INVESTIGACIÓN DE SU POTENCIAL RESPUESTA
FARMACOLÓGICA.
RESUMEN:
La síntesis y derivación multifuncional del sistema nitroimidazol permitió generar una
serie análoga al metronidazol 1-ariliden-2-metil-5-nitroimidazol con propiedades
fisicoquímicas más favorables para la preformulación y biodisponibilidad in vivo. Se
determinaron 2 compuestos que mantuvieron su perfil antiparasitario y se detecto al menos
un ariliden derivado con propiedades luminiscenes, al interaccionar con la membrana
celular del cultivo de los trofozoitos.
La derivación y tratamiento bajo diferentes condiciones catalíticas permitió obtener
compuestos imidazofusionados con el núcleo de 2-metil-8-nitroimidazo(4,3-b)tiazol, que
serian evaluados como agentes tricomonicidas con un método colorimétrico empleando
sales de triazolium como indicador metabólico para la viabilidad celular.
En otra vertiente se construyo el sistema imidazo[1,2-a]piridina , funcionalizando en las
posiciones 2-, 3- y 5- del sistema imidazofusionado. Para el efecto farmacoquímico de su
modulación estructural sobre su comportamiento biológico se prepararon 4 series de
compuestos en un diseño de 3 factores (variación estructural) a dos niveles (presencia y
ausencia del grupo). Se valoraron en su respuesta antiparasitaria y cuya estructura se
estudió teóricamente ( potencial electrostático, liposolubilidad, conformación de mínima
energía haciendo uso de las herramientas de química computacional. Lo cual permitió hacer
la búsqueda de la posible relación Estructura –Actividad de los 22 compuestos
confrontados con su respuesta antiparasitaria.
Así mismo se exploró la respuesta antiinflamatoria de imidazo[1,2-a]piridina sustituidas en
la posición 2- con tres diferentes radicales aminoderivados. Los cuales mostraron un efecto
antiinflamatorio cercano a la indometacina . Para ello fue necesario establecer el modelo
del granuloma bajo las condiciones del laboratorio, es decir, se requirió hacer un estudio
del efecto del vehículo sobre la respuesta sntiinflamatoria para las imidazo[1,2-a]piridina
estudiadas y otros compuestos organometálicos de interés. De esto se genera el primer
avance de una tesis de maestría y la publicación de un artículo internacional.
De forma complementaria se realizó el estudio en fisicoquímica farmacéutica con el
objetivo de valorar las propiedades tecnológicas de uno de los 1-fenacil-2metil-4-
nitroimidazol, para su posible preformulación . Esta caracterización reológica y perfiles de
solubilidad permiten establecer la viabilidad de elegir una forma de dosificación sólida o
bien el adecuado uso de un vehículo para formulación en suspensión.
INTRODUCCIÓN:
En trabajos previos se demostró la actividad antiparasitaria de compuestos 1-fenacil-2-
metil-4-nitroimidazol, entre los cuales para algunos casos es muy cercana al metronidazol,
despertando un gran interés. Mas aún cuando, al evaluar su toxicidad aguda y subaguda
(hepato y nefrotoxicidad) en algunos casos se encontró que resultaron menos tóxicos que el
metronidazol.
Sin embargo, estos compuestos poseen una baja solubilidad en la mayoría de los
solventes (Agua, Hexano, Acetato de etilo, etc.). Otros intentos químicos como la
transformación del grupo carbonílico a la oxima o el alcohol correspondiente (Fig. No.1),
no han mejorado su propiedad, aunque si se ha apreciado cierta modulación del efecto
tricomonicida, las oximas resultaron más activos pero también más tóxicas, y los alcoholes
fueron ligeramente más solubles pero menos activos.10
N
N
NO2
O
N
N
NO2
OH
N
N
NO2
NOH
CETONA ALCOHOL OXIMA
Figura No. 1 Las 3 series de compuestos nitroimidazoderivados relacionados
estructuralmente con el metronidazol.
Otro recurso importante en el diseño de fármacos es la aplicación de la vinilogía, la
cual consiste en incluir instauraciones dentro de la estructura de un esqueleto reconocido
como altamente activo. Esta manipulación química puede tener dos efectos principales;
A) Modificación de las distancias interatómicas y consecuentes cambio de la
topografía molecular.
B) El efecto electrónico que le dota a la molécula de cierta riqueza electrónica y en
ocasiones (según su estructura la posibilidad de generar equilibrios resonantes).
Una consecuencia fisicoquímica de los efectos químico-estructurales y electrónicos
en la molécula es el efecto sobre sus propiedades fisicoquímicas que en la mayoría de los
casos nos permite incrementar su liposolubilidad, es decir, se incrementa la solubilidad de
la especie en estudio, obteniendo un comportamiento más afín al sistema biológico tal que
facilita el transporte y paso por membranas.
En el presente trabajo se pretende modificar la estructura según se describe en la Fig. No. 2
Figura No. 2 Retrosíntesis de 1-ariliden-2-metil-4-nitroimidazol (1)
1N
NCH3O2N
R
N
NCH3O2N
O
R
2
R= -H, -F,- Me,- Cl
Por otra parte, el sistema fusionado imidazopiridina (IMPY) ha sido considerado
como un grupo importante, debido a su amplia variedad de actividades biológicas.
Tal es el caso de los trabajos reportados por Winkelmann y col., (1977), en donde se
hace énfasis en la síntesis de una serie de 52 compuestos de tipo 3-nitro-imidazopiridinas
sustituidas, evaluadas in vivo por su posible actividad antimicrobiana. Únicamente el
compuesto 2-carboxi-3-nitro-imidazopiridina presentó actividad exclusiva contra
Tricomonas fetus.
Otro grupo de investigadores, en 1978, sintetizaron 27 compuestos nitro-
imidazopiridinas sustituidas en posiciones 2-, 5-, 6- y 8-, evaluando la actividad bactericida
en un estudio in vitro, contra Staphylococcus aureus y Escherichia coli. Los grupos que
contenían dentro de su estructura química a los grupos amida e hidrazida, presentaron la
mayor actividad.
El grupo de imidazo [1,2-a] piridinas sustituidas, ha sido de gran importancia por la
actividad antiviral que han presentado muchos de estos compuestos, principalmente contra
el virus del herpes (Gueiffier y col., 1998; Mavel y col., 2001; Gudmundsson y Johns,
2003).
La actividad antiparasitaria de compuestos imidazopiridinas sustituidas en
posiciones 2 y 3, fue estudiada contra Tricomonas vaginalis GT3 en un estudio in vitro,
utilizando como fármaco de referencia al metronidazol. Los resultados mostraron que los
compuestos 2-carbetoxi-3-nitro-5-metilimidazo [1,2-a] piridina, 3-nitroimidazo [1,2-a]
piridina, 2-carbetoxi-3-nitro-5-metilimidazo [1,2-a] piridina y 2-ciano-3-nitroimidazo [1,2-
a] piridina, presentan una elevada actividad antiparasitaria contra esta cepa (López, 2006).
Algunos compuestos derivados del anillo de imidazo [1,2-a] piridina, también has
sido relacionados como potentes y selectivos inhibidores de las cinasas ciclín-dependientes
(CDK) debido a la competencia con el ATP por la unión con la subunidad catalítica de las
proteínas. Esta actividad, ha provisto a los investigadores de una fuente para el tratamiento
del cáncer y otras enfermedades relacionadas a las vías de señalización de las protein
cinasas (Anderson y col, 2003; Jaramillo y col., 2004; Byth y col., 2004; Hamdouchi y col.,
2005).
En base a estudios previos, se ha observado que compuestos fusionados del tipo
imidazo[1,2-a]piridina reportados en la literatura, han mostrado cierta actividad
antiparasitaria.70
Éstos compuestos pueden seguir siendo modificados en su estructura para
mejorar su respuesta antiparasitaria. Con lo que se podría estudiar el efecto que sobre su
comportamiento biológico puedan ejercer diferentes grupos específicos.
Entre los efectos importantes de grupos específicos e encuentran el efecto lipofílico,
estérico y electrónico.
Es decir, se puede considerar que si se mantienen los elementos estructurales
asociados a su actividad (grupos parasitóforos) pero se introducen otros sustituyentes,
moduladores, podrían generarse agentes que interaccionen de diferente forma con el
sistema receptor y posiblemente se genere una gama de respuestas. Esto permite el estudio
sistematizado de mecanismos de acción asociados al sistema químico para generar un
posible daño físico, bloqueo metabólico o bien a nivel genético.
Las imidazopiridinas que contienen el grupo aldoxima, no han sido reportadas lo
por lo que resulta importante su preparación y la evaluación de su actividad antiparasitaria.
La presencia del grupo nitro se asocia directamente con el efecto parasitóforo, ya
que su efecto específico se encuentra asociado a un efecto de bloqueo sobre su sistema
metabólico. Sin embargo también se sabe el inherente efecto citotóxico de este tipo de
agentes sobre el huésped además del parásito. Por lo que resulta fundamental estudiar en un
sistema factorial, su efecto puro sobre la actividad antiparasitaria así como el sinergismo o
antagonismo que genere la interacción con otros grupos contribuyentes del sistema.
Con base en los antecedentes expuestos, bajo la directriz de la síntesis racionalizada
y considerando las contribuciones fisicoquímico estructurales de los grupos co-
responsables de una respuesta biológica específica, resulta altamente conveniente preparar
4 series de compuestos imidazo [1,2-a] piridinas conteniendo; el grupo NO2 en posición –
C3, el grupo metilo en C-5 y una serie con grupos funcionales en C-2 que generen una
gama de efectos electrónicos en el anillo de imidazo[1,2-a]piridina.
METODOLOGÍA :
Imidazo derivados.-
Estimación del Log P de manera teórica.
El cálculo teórico del valor de Log P para los compuestos sintetizados en este
estudio se realizo mediante el uso del programa computacional ALogPs 2.1 el cual permitió
introducir la estructura molecular de los compuestos de interés y de manera directa este
proporciono el valor estimado de Log P.
La síntesis planteada en el presente trabajo tiene como fin específico la inclusión de
un grupo vinilo conformando una serie de compuestos relacionados estructuralmente, con
el objetivo de modificar sus propiedades fisicoquímicas particularmente su solubilidad,
para esto se diseño una ruta sintética que consta de 3 etapas (esquema 1), la primera de ellas
consistió en la condensación de las -bromoarilacetofenonas sustituidas con el sistema
heterocíclico del imidazol y de esta forma se obtuvieron los compuestos fenacilderivados
(serie 1 a-g), para luego someter a estos productos a reducción selectiva del grupo carbonilo
y posteriormente llevar a cabo la reacción de deshidratación para así obtener la serie de los
compuestos de interés (3 a-g), como se muestra a continuación .
Esquema No. 1 Secuencia sintética para la obtención de la serie de 1-ariliden-2-metil-4-nitroimidazoderivados. (3 a-g)
Método general para la obtención de los compuestos de la serie 1a-g.12
A una solución de KOH 0.5g (8.92 mmoles) en etanol absoluto (75 mL), se
adicionó 1g (7.87 mmoles) de 2-metil-5-nitroimidazol. La temperatura de la mezcla se
elevó hasta lograr un reflujo vigoroso (73°C), esta temperatura se mantuvo por 15
minutos. Luego la temperatura se disminuyó a 60°C y en seguida se adicionó
gradualmente 7.87mmoles del bromuro de fenacil correspondiente (p-CH3, p-F, p-Cl, p-H,
p-Br, p-Ph, P-OCH3), continuando el reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción
se filtró en caliente obteniéndose un sólido. Posteriormente este sólido se recristalizó en
etanol. Los productos cristalinos obtenidos fueros caracterizados fisicoquímica y
espectroscopicamente.
Método general de obtención de los compuestos de la serie 2a-g.
A una suspensión del 1-fenacil-2-metil-4-nitroimidazoderivado
correspondiente (4 mmoles) en etanol grado reactivo (15 mL) y con agitación, se
1
3
2
adicionó una mezcla formada por 2 mmoles de borohidruro de sodio en 5 mL de
etanol e hidróxido de sodio acuoso 0.2 N (8.16 mL), la adición de esta mezcla
se realizó durante tres horas. La agitación se continuó durante toda la noche. La
mezcla de reacción se concentró a sequedad para luego adicionar 15 mL de una
solución al 10% de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto
orgánico se secó y concentró obteniéndose un producto de consistencia siruposa,
este quedaba adherido a las paredes del matraz, así que fue calentado en un
baño maría para aumentar su fluidez y facilitar su manejo, luego se raspo sobre
las paredes del matraz para inducir la cristalización del producto.
Método general para la obtención de los compuestos de la serie 3a-g.
En un matraz balón de 25 mL se colocó 2 mmoles del 1-fenil-2-(2-metil-4-
nitroimidazol-3-il)etanolderivado en turno, al cual se le adicionó 20 mL de ácido
fosforico y se llevó a reflujar con agitación constante, una vez que la mezcla de
reacción alcanzó los 100 °C, se mantuvo esta temperatura durante 30 minutos y a
partir de este momento se comenzó a monitorear la reacción con ayuda de placas
de cromatografía en capa fina, las muestras se eluyeron en un sistema de
Hexano-AcOEt-CHCl3 1:1:1. El producto obtenido se precipitó vertiendo la
mezcla de reacción lentamente sobre agua, obteniéndose un precipitado. Este fue
filtrado y posteriormente se recristalizo en una solucion etanol-agua 1:1.
Imidazopiridinas
El presente trabajo consta de dos etapas experimentales y la disertación de los resultados
obtenidos complementado con estimaciones de log P y potencial electrostático.
En la primera etapa se describe la estrategia de síntesis para generar cuatro series o grupos
de compuestos. (Tabla 2) según la secuencia descrita en el esquema 5, bajo un diseño
factorial (sustituciones en 3 posiciones) a dos niveles (presencia o ausencia del grupo), con
el fin de estimar el efecto de cada variación estructural, la respuesta base del esqueleto
(imidazo[1,2-a]piridina) y la interacción de las contribuciones de los grupos específicos
sobre la respuesta biológica.
Esquema 2. Ruta de sintesis de los compuestos propuestos
N NH2R
BrCH2COCO2Et N
N
COOEt
R
+NH4N
N
CONH2
R1
R
N
N
CN
R1
R
POCl3
N
N
R1
NH
NH2
NH
R
NH2NH2
NH
N
N
R1
NOH
NH2
R
NH2 OH
N
N
COOEt
R1
R
R1= -H, –NO2
DME
2 3
4
5
6
N
N
CN
R1
R
POCl3
N
N
R1
NH
NH2
NH
R
NH2NH2
NH
N
N
R1
NOH
NH2
R
NH2 OH
4
5
6
Se sintetizaron cuatro grupos de compuestos análogos de tipo imidazo[1,2-
a]piridina (esquema 5), el cual tendrá una serie un metilo en posición 5 y se hicieron las
series correspondientes nitrando y sin nitrar en la posición 3.
Para lo cual fue necesario preparar el intermediario, bromohidrato de imidazo[1,2-
a]piridina71
a partir de una piridina sustituida y bromopiruvato de etilo, el cual resulta
ser el precursor de la serie decompuestos de interés.
RESULTADOS:
El desarrollo de síntesis presentado en este proyecto tiene como molécula padre el anillo
del imidazol a partir del cual se deriva una serie de compuestos análogos al metronidazol,
manteniendo los grupos farmacólogos para una respuesta antiparasitaria. El uso de la
vinilogía permitió modificar el perfil de liposolubilidad de una de las series
estructuralmente relacionadas, que se caracterizan por un comportamiento farmacológico
importante,. Es decir la inclusión de un doble enlace entre el anillo del nitroimidazol y el
sistema aromático incremento la afinidad a membranas. El estudio de estos derivados se
realizó teóricamente aplicando programas de cálculo para la estimación de parámetros
fisicoquímicos así como se valoro la respuesta biológica sobre cultivos celulares de dos
cepas altamente patógenas de protozoarios. El resultado de estos ensayos permitió detectar
a dos compuestos activos y más biodisponibles, que deberán ser estudiados en su toxicidad
aguda y subaguda in vivo en próximos trabajos de investigación . Sin duda lo más
destacado de los resultados en esta etapa
8.3 Estimación teórica de Log P
Una vez sintetizadas las 3 series de compuestos planteadas en este
trabajo, se procedió a realizar el cálculo teórico del Log P (coeficiente de partición)
mediante el uso del programa computacional ALOGPs 2.1 el cual tiene como
fundamento experimental el método de Recaer, con el que guarda un factor de
correlación de 0.91.
Los valores de Log P fueron calculados para todos los compuestos
presentados en la tabla 1, donde por definición del modelo matemático para el
calculo de esta propiedad (Fig. 1), a medida que los valores se acercan a cero y
se convierten en números negativos el carácter hidrofilito es mas alto y conforme
se alejan de cero hacia valores positivos el carácter lipofilico aumenta.
Es notable el cambio en los valores de Log P conforme se realiza una
transformación química, los compuestos de la serie 1 presentan valores que se
encuentran dentro de un rango de 1.9 a 2.8, mientras que después de la reacción
de reducción hay un decremento en los valores de Log P y estos van de 2.32 a
1.52 el mas pequeño, finalmente los arilidenderivados la serie 3 presenta los
valores mas altos estando estos entre 3.49 y 2.55, tal y como se muestra en la
siguiente tabla.
Tabla 1. LOG P estimado por el programa ALogPs 2.1 para los compuestos de las series
1 a-g, 2 a-g y 3 a-g.
Compuesto
Serie
1
serie
2
serie
3
a) p-H 1.9 1.56 2.66
b) p-Cl 2.59 2.23 2.94
c) p-F 2.13 1.62 2.84
d) p-CH3 2.35 1.88 2.65
e) p-OCH3 2.05 1.52 2.55
f) p-Br 2.63 2.16 3.29
g)p-Ph 2.80 2.36 3.49
MTZ -0.15
*MTZ = Metronidazol
Resultados de las pruebas de actividad biológica
Después de haber llevado acabo la síntesis y caracterización de los compuestos
planteados en este estudio, así como la estimación del Log P resulto de gran interés la
evaluación de la respuesta antiparasitaria que pudieran presentar los compuestos de la serie
3 a .f, ya que en estudios previos a este se habían realizado las pruebas pertinentes para la
determinación de la actividad antiparasitaria de los compuestos de la serie 1 y 2, de esta
manera se decidió seguir con la línea de investigación y realizar las pruebas sobre
microorganismos utilizados en estudios anteriores como por ejemplo Trichomonas
vaginalis y Entamoeba histolytica.
En la siguiente imagen se muestra la placa multipanel donde se desarrollaron dichas
pruebas, así como la distribución de los compuestos a evaluar y las diluciones de estos que
se emplearon en el análisis, así como la población de microorganismos utilizados en el
estudio.
Por otra parte es importante mencionar que se utilizo como agente revelador un
colorante de oxido reducción llamado azul alamar, este tiene la propiedad de presentar una
coloración azul cuando no existe actividad metabólica, mientras que la aparición del color
rosa denota la presencia de procesos de oxido reducción, propios del metabolismo del
microorganismo. Teniendo en cuenta las consideraciones anteriores en la microplaca se
observa claramente que la inhibición en el desarrollo de los microorganismos por parte de
los compuestos evaluados tiene como punto de corte el último pozo que presenta una
coloración azul. En este caso a esa línea de micropozos les corresponde una concentración
de 125 g/mL. El medicamento control en este caso fue el metronidazol, siendo los
compuestos sintetizados en este estudio igualmente activos que este, pero a una menor
concentración para el caso de Tricomonas vaginalis (y para el caso de E. histolytica no se
detecto actividad antiparasitaria.
Tabla 2. Concentración mínima inhibitoria (CMI) de los arilidenderivados contra
Trichomonas vaginalis GT13R
COMPUESTO CLAVE CMI
(moles/mL)
p-Cl MLJ-1 0.4743
p-F MLJ-2 0.5060
p-Br MLJ-3 0.4058
p-OCH3 MLJ-4 0.4826
p-H MLJ-5 0.5458
p-CH3 MLJ-6 0.5138
p-Ph MLJ-7 0.4094
Control MTZ 1.2426
Como se puede apreciar en la estructura, del compuesto propuesto (1), se genera
un sistema conjugado. Incrementando de forma importante el efecto electrónico, ya que la
participación de las formas resonantes generadas incrementarían la reactividad del
sistema.
Fig 3.Descripción del desplazamiento electrónico en la proyección tridimensional del 1-
ariliden-2-metil-4-nitroimidazol (1)
El enriquecimiento electrónico del sistema hace de esta variación estructural una
estrategia de cambio de gran interés, ya que como se expresa en la Fig. No. 10. la
participación resonante de los electrones no enlazados del N-1 del imidazol podría
reflejarse en el grupo nitro en C-5.
Figura 4 Proyecciones tridimensionales del 1-fenacil-2-metil-4-nitroimidazol
Figura No. 5 Proyecciones tridimensionales del 1-ariliden-2-metil-4-nitroimidazol 3c) conformación espacial , 3d) proyección eclipsada
Resultados de IMIDAZOPIRIDINAS
Se sintetizaron 22 compuestos derivados del sistema imidazo[1, 2-a]piridina conteniendo
diversos sustituyentes en la posiciones C-2, 3 y 5. Los compuestos fueron identificados y
caracterizados por medio de espectros de IR y 1H RMN, confirmando las estructuras propuestas,
3 c
3 d
por medio del análisis de cada uno de los espectros. Los cuales muestran señales características
de los grupos contenidos.
La actividad antiparasitaria se determino in Vitro sobre las especies de protozoarios (Trichomonas
vaginalis GT3 y Entamoeba histolytica HM1:IMSS.) empleando el azul alamar, gracias a que
presenta propiedades como indicador metabólico de acción redox, lográndose la determinación
(visual) de la CMI.
En la cepa de Trichomonas vaginalis GT3 los compuestos D 3, D 4, D 5, D 6,
presentaron la misma actividad tricomonicida con una concentración mínima inhibitoria de
1.25 µmol/mL, el compuesto A 2 presento actividad inhibitoria a una concentración de
0.625 µmol/mL, mientras los compuestos C 2, C 4, C 6 presentaron una actividad
inhibitoria a una concentración de 0.312 µmol/mL, los compuestos A 4 B 1 C 1 presento
una mayor actividad que los demás compuestos a una concentración de 0.078 µmol/mL,
mientras que los compuestos A 3, A 5,B 2,B 3, B 4, B 5, C 3, C 5, no presentaron una
actividad antiparasitaria.
Para Entamoeba histolytica HM1:IMSS. los compuestos C 2, D 2, D 4, D 5,
presentaron misma actividad amebicida con una concentración mínima inhibitoria de 1.25
µmol/mL, el compuesto A 2 presento actividad a una concentración de 0.625 µmol/mL, los
compuestos C 4, D 3, D 6, presentaron una actividad a una concentración de 0.312
µmol/mL, los compuestos A 4, C 6, presentaron una mayor actividad que los demás
compuestos a una concentración de 0.156 µmol/mL, mientras que los compuestos A 3, A 5,
B 2, B3, B 4, B 5 C 3, C 5 no presentaron una actividad antiparasitaria.
Se podrá notar aquí en ambos casos la respuesta tricomonicida y amebicida que
aunque los compuestos tenían sustituyente con grupo nitro no dependio para su respuesta
ya que se sabe que el grupo nitro interviene a nivel metabólico y es conocido por ser un
grupo parasitóforo y al incluir el grupo metilo dentro del anillo imidazo[1,2-a]piridina éste
aumenta la lipofilicidad pero al observar su respuesta se observa claramente que disminuye
su efecto sobre los compuestos sintetizados y al contener grupo nitro y metilo desaparece
completamente la respuesta antiparasitaria , sin embargo cuando éstos grupos no están, los
compuestos exhiben respuesta antiparasitaria, lo cual nos hace pensar que estos tengan un
mecanismo de acción alterno al ya conocido y es esta la pauta para seguir haciendo más
investigación estudiando estos compuestos que resultan de gran interés farmacológico.
Mapeo de potencial electrostatico
El potencial electrostático en un punto (x,y,z) dados por la energía de potencial
electrostático entre un ion imaginario localizado (x, y, z)cargado positivamente (+1) y la
molécula. Si el ion es atraído a la molécula entonces el potencial es negativo. Cuando el ion
presenta repulsión por la molécula entonces el potencial es positivo. El ion +1 tiene una
carga positiva y podremos saber entonces que será atraído a regiones ricas en electrones de
la molécula y presentara repulsión por las regiones deficientes en electrones. Por lo tanto
las regiones ricas en electrones usualmente tienen potenciales negativos y las regiones
deficientes de electrones usualmente tienen potenciales positivos.
El cálculo del potencial electroestático para las moléculas aquí estudiadas, se realizo con el
software ArgusLab. Selecciona puntos sobre la isodensidad de superficie de 0.002 ua y la
superficie del mapa se muestra por colores, donde la diferencia de colores, identifican los
diferentes potenciales en la molécula. El potencial más negativo es de color rojo. El
potencial más positivo es de color blanco, los potenciales intermedios son asignados por
medio de colores de acuerdo al espectro:
ROJO < NARANJA< AMARILLO< VERDE< AZUL <MAGENTA <BLANCO
El compuesto C6 presento una alta respuesta inhibitoria se observa la alta densidad
electrónica que se distribuye en el anillo de imidazol y también en el sustitúyete amino
guanidina, este sustitúyete ayuda a potencializar al grupo nitro y sobre este ejerce un efecto
RESULTADOS DEL ESTUDIO FISICOQUIMICO Y REOLOGICO DE 1-
(4´-metil-fenacil)-2-metil-5-nitroimidazol
El producto se describe como un polvio cristalino abrasivo con alta adherencia a as
superficies Su tamaño de partícula se encuentra en un rango aceptable ( 124.3micras ±
14µ) , lo cual se encuentra en un rango aceptable para fines tecnológicos.
La dererminaciu´n del ángulo de reposo para polvos se llevó a cabo conforme a lo
descrito en la USP . teniendo como parámetro de que a menor ángulo de reposo el índice
de fluides será mayor y la compresibilidad será menor.
Tabla 5. Parámetros de caracterización reológica de DE 1-(4´-metil-fenacil)-
2-metil-5-nitroimidazol
Característica Resultado intervalo
Ángulo de reposo 43.34 ° 41-45 = fluidéz aceptable
Velocidad de flujo 0.20g/seg baja
Indice de Hausner 0.48 Cercano a 1 es poco
compresible
% de comprensibilidad 21-25%
1.- EFECTO DE pH.
El compuesto CPMe tuvo mayor solubilidad en la solución de pH de 7.2 a 80OC, como se
observan en la tabla 3, este resultado es el que se esperaba ya que los grupos
funcionales de la molécula le proporcionarían una mayor solubilidad a pH básicos. A
temperaturas altas se puede observar una mayor solubilidad en el caso de todos los
solutos, debido al aumento de la energía cinética que permite una formación más rápida
de enlaces entre los compuestos reaccionantes.
2.- EFECTO DE COSOLVENTES
Para conocer el efecto de distintos cosolventes de interés farmacéutico en la solubilidad del
CPMe, éstos se clasificaron de acuerdo con su naturaleza química y de acuerdo a esto se
tiene los resultados siguientes.
a) COSOLVENTES HIDROFILICOS
De la serie de cosolventes indicados en la tabla 4 y se observo que el compuesto tiene
mayor solubilidad en PEG 400 a temperatura de 80oC, esto se debe probablemente a los
grupos OH de este co-solvente así como a la naturaleza hidrofila-lipofila lo que permitiría a
la porción hidrófoba del CPMe orientarse hacia esta zona y permitir la solubilizacion
parcial de la molécula..
En la gráfica se muestra la solubilidad de CPMe en cosolventes Hidrofilicos (etanol,
glicerina, isopropanol, polietilenglicol) a diferentes temperaturas 22, 40, 60 y 80o C.
Solubilidad del CPMe en cosolventes Hidrofilicos.
El compuesto 1-(4´-metilfenacil)-2-metil-4-nitroimidazol es dispersable en los tensoactivos
empleados en este estudio: Polisorbatos 20, 40 y 80.
En base a sus propiedades de solubilidad, es conveniente formularlo en una forma
farmacéutica tipo suspensión ya que una de las características de esta forma farmacéutica es
que el principio activo debe de estar intacto y suspendido en un vehículo.
Para facilitar la solubilidad es conveniente realizar la operación de molienda.
Otra forma de dosificación farmacéutica serian formas farmacéuticas sólidas, dado que la
solubilidad de este compuesto es baja en los diferentes cosolventes probados en este
trabajo.
IMPACTO:
El impacto se percibe en cuatro direcciones, La conformación de un grupo
interdisciplinario donde se integran alumnos de 2º semestre de la carrera, estudiantes de
posgrado e investigadores de otros centros es el paso más importante para la consolidación
de nuestro grupo de investigación.
La implementación de nuevas técnicas de evaluación farmacoquimica y desarrollo
de nuevas alternativas sintéticas es una tarea concomitante y necesaria para la contante
optimización de procesos, rentabilidad de rutas y aplicación de los avances en proyectos
viables en el ámbito farmacéutico.. En cuanto al conocimiento básico es prolífero el avance
logrado, de tal forma que el presente trabajo derivará una serie de líneas de trabajo
alternas..
Finalmente la presentación de nuevos principios activos con aplicaciones
potenciales en diferentes campos del área químico biológica son de gran valor y finalmente
justifica la inversión de recursos humanos y financieros.