INFORMACIÓN DE UROMUNE®
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Fecha: Octubre 2018
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LISTA DE ABREVIATURAS
Abreviatura Definición
AEU Asociación Europea de Urología
CLI Cateterismo Limpio Intermitente
CPA Células Presentadoras de Antígenos
CTO Cinta Trans-Obturadora
DC Células Dendríticas
ITU Infecciones del Tracto Urinario
ITUR Infecciones Recurrentes del Tracto Urinario
IUE Incontinencia Urinaria de Esfuerzo
MALT Tejido Linfoide Asociado a Mucosa
OMS Organización Mundial de la Salud
PAMP Patrones Moleculares Asociados a Patógenos
PRR
RIC
Receptores de Reconocimiento de Patrones
Rango Intercuartil
SMX SulfaMetoXazol
TMP TriMetoPrim
UC UroCultivos
VN Vejiga Neurógena
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ÍNDICE
ÍNDICE ................................................................................................................................... 2
1. INFECCIÓN RECURRENTE DEL TRACTO URINARIO Y EPIDEMIOLOGÍA ........................ 3
2. TRATAMIENTO Y PROFILAXIS DE LAS ITUR .................................................................. 4
2.1. Profilaxis antimicrobiana.......................................................................................... 4
2.2. Profilaxis no antimicrobiana .................................................................................... 4
2.2.1. Profilaxis seleccionada: inmunoprofilaxis ........................................................... 4
3. UROMUNE® COMO INMUNOPROFILÁCTICO ............................................................... 6
3.1. Características ........................................................................................................... 6
3.1.1. Descripción............................................................................................................ 6
3.1.2. Composición.......................................................................................................... 6
3.1.3. Vía y forma de administración ............................................................................. 7
3.2. Farmacocinética y farmacodinamia ......................................................................... 8
3.2.1. Acción en el sistema inmunológico ...................................................................... 9
3.2.1.1. Acción a nivel celular ........................................................................................ 9
3.2.1.1.1. Células dendríticas humanas (hmoDCs) ........................................................... 9
3.2.1.1.2. Células T CD4+ (T CD4+) .................................................................................. 10
3.2.1.2. Acción a nivel molecular ................................................................................. 11
3.2.1.3. Acción a nivel sistémico .................................................................................. 11
3.2.1.4. Conclusiones.................................................................................................... 13
3.3. Estudios clínicos ...................................................................................................... 13
3.3.1. Uromune® en el manejo de pacientes con ITUR ............................................... 13
3.3.1.1. Comparación de la profilaxis de ITUR ............................................................ 13
3.3.1.2. Comparación del periodo de tiempo antes del inicio de una nueva ITU ...... 18
3.3.1.3. Primera experiencia en Reino Unido en mujeres con ITUR ........................... 20
3.3.1.4. Primera experiencia en Reino Unido en hombres con ITUR .......................... 22
3.3.1.5. Efectividad en la prevención de ITU y tras la repetición de la toma ............. 23
3.3.2. Uromune® en trasplantados renales ................................................................. 24
3.3.3. Uromune® en pacientes nefrológicos ................................................................ 24
3.3.4. Uromune® en pacientes con vejiga neurógena ................................................. 26
3.3.5. Uromune® en pediatría ...................................................................................... 28
4. REFERENCIAS .............................................................................................................. 29
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1. INFECCIÓN RECURRENTE DEL TRACTO URINARIO Y EPIDEMIOLOGÍA
Las infecciones del tracto urinario (ITU) se encuentran entre las infecciones
bacterianas más comunes en mujeres de cualquier grupo de edad.(1-3) Más de un
tercio de las mujeres informarán de una ITU al menos una vez en su vida, y el 27%
y 48% de las que desarrollen una ITU, sufrirá recurrencias en los próximos 6 meses
y durante el primer año, respectivamente.(4) Se define una infección del tracto
urinario como recurrente (ITUR) cuando hay 3 o más episodios de ITU en los últimos
12 meses o 2 episodios de ITU en los últimos 6 meses.(5)
Las ITUR representan un impacto clínico en la salud y en la calidad de vida y suponen
una gran repercusión económica por los costes en la asistencia sanitaria, las pruebas
diagnósticas y el tratamiento antibiótico.(1, 5)
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2. TRATAMIENTO Y PROFILAXIS DE LAS ITUR
La guía de Infecciones Urológicas de 2017 de la Asociación Europea de Urología
(AEU) (6) proporciona información y recomendaciones sobre el manejo y
seguimiento de las ITUR para su tratamiento y prevención. Entre las medidas se
incluye la modificación de la conducta para prevenir los factores de riesgo, la
profilaxis antimicrobiana y las medidas no antimicrobianas.
2.1. PROFILAXIS ANTIMICROBIANA
Los antibióticos como profilácticos pueden administrarse de forma continua a
dosis baja durante largos periodos de tiempo (de 3 a 6 meses) o como profilaxis
post-coital, ya que ambos regímenes reducen la tasa de ITUR.(7)
Sin embargo, el informe global de la Organización Mundial de la Salud (OMS)
de 2014 indica que el uso indiscriminado de antibióticos para el tratamiento y
prevención de las infecciones bacterianas acelera el desarrollo de las
resistencias antimicrobianas.(8) Si la tendencia se mantiene en los próximos
años, podemos decir que nos dirigimos a una era post-antibiótica, en la que
infecciones comunes podrían volver a ser potencialmente mortales,(8) urgiendo
la necesidad de desarrollar nuevas alternativas no antimicrobianas, tal y como
sugiere el Plan de Acción Global de la OMS de 2015.(9)
2.2. PROFILAXIS NO ANTIMICROBIANA
Existen varias medidas no antimicrobianas recomendadas para la prevención
de las ITUR, pero sólo unas pocas están respaldadas por estudios bien
diseñados, tales como inmunoprofilaxis, sustitución hormonal, probióticos,
arándanos, D-manosa o instilación endovesical.(10-12)
2.2.1. Profilaxis seleccionada: inmunoprofilaxis
La profilaxis inmunoactiva es una alternativa a la terapia antimicrobiana
convencional en la prevención de ITUR mediante el uso de
inmunomoduladores.(13) La principal ventaja es la ausencia de riesgo en
originar resistencias bacterianas producidas por el uso de antibióticos.(14,
15)
Las bacterias presentan propiedades inmunomoduladoras al contener
“patrones moleculares asociados a patógenos” (PAMPs), que son
reconocidos por una amplia batería de receptores de reconocimiento de
patrón (PRRs) presentes en las células presentadoras de antígeno (CPA),
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entre las que destacan las células dendríticas (DCs). Las DCs tienen un
papel esencial iniciando la respuesta inmune y son el nexo de unión entre
la inmunidad innata y la adaptativa al presentar los antígenos bacterianos
procesados a los linfocitos T, y favoreciendo su diferenciación a Th1, Th2,
Th17 y/o Treg (Figura 1).(16-18)
Figura 1.- Activación del sistema inmune por microorganismos. Las señales intracelulares activadas a través de los receptores de reconocimiento de patrón (PRR) presentes en las DCs, entre los que destacan los receptores de tipo Toll (TLRs), promueven la activación y diferenciación de los linfocitos T. En función de los receptores y las vías que se activen, los linfocitos T se diferenciarán a Th1, Th2, Th17 y Treg. Adaptado de Walsh and Mills, Trends Immunol 2013. (18)
De esta manera los inmunomoduladores bacterianos activan el sistema
inmune, siendo una alternativa para el tratamiento y la prevención de las
ITUR.(19-22) A este respecto, la inmunoprofilaxis ha demostrado ser eficaz
y poseer un buen perfil de seguridad en varios ensayos aleatorizados.(10,
23-25)
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3. UROMUNE® COMO INMUNOPROFILÁCTICO
3.1. CARACTERÍSTICAS
3.1.1. Descripción
Uromune® es un preparado bacteriano indicado para el tratamiento y la
prevención de las ITUR.
3.1.2. Composición
Uromune® es una suspensión polibacteriana de amplio espectro que se
prepara de acuerdo con la prescripción médica individualizada para un
determinado paciente. La composición que se emplea con mayor
frecuencia (MV140) contiene tanto bacterias Gram negativas (Escherichia
coli 25%, Klebsiella penumoniae 25% y Proteus vulgaris 25%) como Gram
positivas (Enterococcus faecalis 25%). Además, Uromune® contiene como
excipiente glicerol, que le confiere la viscosidad necesaria para aumentar
la adherencia (26) y, además, actúa como conservante, evitando la
proliferación bacteriana.
En el caso de MV140, las bacterias han sido seleccionadas en base a su
frecuencia de aparición como responsables de las ITUs,(27, 28) y al efecto
sinérgico observado a nivel del sistema inmunológico con dicha
combinación. Estudios in vitro han demostrado que este efecto no se
observa al estimular las células del sistema inmune con las cepas
individuales.(29)
Uromune® consta de bacterias enteras inactivadas, de manera que
mantienen todos sus componentes antigénicos y garantiza una respuesta
inmune más eficaz que los lisados bacterianos (Figura 2).(30-32) Así mismo,
las condiciones de cultivo de las bacterias componentes de Uromune® se
han seleccionado de forma específica para estimular la inmunogenicidad
y por su efecto inmunomodulador.
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Figura 2.- Las bacterias enteras inactivadas inducen una mayor respuesta del sistema inmunitario que los componentes bacterianos solubles (lisados bacterianos). Adaptado de Blander et al, Nat Rev Immunol 2012.(31)
Las bacterias incluidas en Uromune® están inactivadas mediante
procesos físicos que evitan la modificación química de sus estructuras
manteniendo su inmunogenicidad, lo cual queda confirmado mediante
los controles de calidad realizados durante el proceso de fabricación. La
inactivación de las bacterias anula su capacidad infectiva y asegura un
buen perfil de seguridad, esto permite que también sea posible su uso en
pacientes inmunodeprimidos.(21, 22, 33)
3.1.3. Vía y forma de administración
Uromune® se administra a través de la mucosa sublingual mediante la
nebulización de la suspensión bacteriana (spray).
La mucosa oral presenta una amplia red de células del sistema
inmunológico, como las CPA, entre las que se encuentran las DCs,(34-36)
quienes realizan la captación y procesamiento de los componentes
antigénicos de Uromune® para posteriormente migrar a los nódulos
linfáticos, donde interactúan con los linfocitos T y B para inducir su
diferenciación a células efectoras.(37) Tras su activación, los linfocitos
recircularizan por los diferentes compartimentos del tejido linfoide
asociado a mucosa (MALT), permitiendo su acceso a las diferentes
mucosas (Figura 3).(38, 39)
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Figura 3.- Las células presentadoras de antígeno (CPA) de la mucosa oral (MALT inductor) captan y procesan los antígenos que migrarán a los nódulos linfáticos donde serán presentados a los linfocitos. Éstos se activarán y circularán a las diferentes mucosas (MALT efector) donde ejercerán su función efectora. Adaptado de Brandtzaeg et al, Mucosal Immunology 2007.(39)
De esta forma, la inmunización sublingual consigue desarrollar una
respuesta inmunológica eficaz a nivel distal, protegiendo el tracto
genitourinario frente a las infecciones urinarias.(37, 40-46)
La administración en spray tiene como ventajas que permite abarcar una
superficie de la mucosa oral amplia que asegura la máxima captación por
parte de las DCs de los antígenos bacterianos incluidos en Uromune®.
Además, mejora el control de la dosis administrada, lo que favorece su
aplicación en pacientes con problemas de deglución.(47)
3.2. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
Según la "Note for Guidance on preclinical pharmacological and toxicological
testing of vaccines" que aparece en las guías de vacunas de la Agencia Europea
del Medicamento (EMA) de 1997,(48) Uromune® no precisa de evaluación
farmacocinética puesto que no se absorbe a través del sistema vascular, siendo
procesado por las CPA presentes en la mucosa oral.(49)
La farmacodinamia de Uromune® hace referencia a su acción sobre el sistema
inmune. Para dicho estudio se han empleado modelos in vitro con células
humanas y modelos in vivo de ratón.
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3.2.1. Acción en el sistema inmunológico
Benito-Villalvilla, et al., en su estudio con título “MV140, a sublingual
polyvalent bacterial preparation to treat recurrent urinary tract
infections, licenses human dendritic cells for generating Th1, Th17 and
IL-10 responses via Syk and MyD88”,(29) demostraron por primera vez los
mecanismos inmunológicos subyacentes a los beneficios clínicos de
Uromune® para el tratamiento y la prevención de ITUR tanto a nivel
celular y sistémico como molecular.
3.2.1.1. Acción a nivel celular
3.2.1.1.1. Células dendríticas humanas (hmoDCs)
Los efectos de la estimulación de hmoDCs con Uromune® frente al
grupo control son dos:
• Aumento significativo de la expresión de las moléculas activadoras
de superficie CD83 y CD86 (Figura 4).
Figura 4.- Expresión de los marcadores de superficie de activación en hmoDCs estimuladas por la mezcla bacteriana Uromune® (MV140) y por las bacterias por separado. V113 (K. pneumoniae); V121 (E. coli); V125 (E. faecalis); V127 (P. vulgaris). Benito-Villalvilla et al, Mucosal Immunol 2017.(29)
• Aumento significativo de la producción por parte de hmoDCs de las
citoquinas pro-inflamatorias IL-1β, IL-6, IL-23 y TNF-α, pero no de
IL-12. En las mismas condiciones, las hmoDCs también generaron
niveles significativamente más altos de la citoquina anti-
inflamatoria IL-10 que el control. Hipotetizamos que la ausencia de
producción de IL-12 en presencia de Uromune® puede ser debida
a los elevados niveles de IL-10 (Figura 5).
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Figura 5 .- Producción de citoquinas por células hmoDCs inducidas por la mezcla bacteriana Uromune® (MV140) y por las bacterias por separado. V113 (K. pneumoniae); V121 (E. coli); V125 (E. faecalis); V127 (P. vulgaris). Benito-Villalvilla et al, Mucosal Immunol 2017.(29)
Si se compara con el control, E. faecalis (Gram positiva) induce
niveles significativamente mayores de IL-23 y TNF-α, y es la única
bacteria capaz de inducir significativamente mayores niveles de IL-
12 sin producir IL-10, mientras que E. coli (Gram negativa)
estimula la producción de niveles significativamente mayores de
IL-1β e IL-10.
Podemos concluir que la mezcla bacteriana que constituye MV140
tiene un efecto sinérgico en la secreción de citoquinas por las hmoDCs.
3.2.1.1.2. Células T CD4+
El cocultivo de hmoDCs junto con linfocitos T CD4+ “naive” en
presencia de Uromune® genera un aumento significativo de los niveles
de IL-17A, IFN-γ e IL-10 comparados con el control, lo que sugiere que
Uromune® favorece la diferenciación de los linfocitos T CD4+ a
fenotipos que confieren protección frente a patógenos extracelulares
o intracelulares (Th17 y Th1, respectivamente) a la vez que presenta
un papel regulador, favoreciendo la homeostasis y evitando el exceso
de patología mediante la inducción de IL-10 (Figura 6).
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Figura 6.- Producción de citoquinas por células T CD4+ naive en cocultivo con hmoDCs inducidas por la mezcla bacteriana Uromune® (MV140) y por las bacterias por separado. V113 (K. pneumoniae); V121 (E. coli); V125 (E. faecalis); V127 (P. vulgaris). Benito-Villalvilla et al, Mucosal Immunol 2017.(29)
Si se compara con el control, E. faecalis, inducen niveles
significativamente mayores de IFN-γ, mientras que, E. coli y K.
pneumoniae (Gram negativas), estimulan la producción de niveles
significativamente mayores de IL-10.
Estos resultados indican que Uromune® (MV140) tiene un efecto
sinérgico en la producción de citoquinas por las células T CD4+.
3.2.1.2. Acción a nivel molecular
La inducción de producción de citoquinas y la polarización de células T
CD4+ mediada por las hmoDCs estimuladas con Uromune® se activa
por rutas de señalización celular a través de Syk y MyD-88, asociadas
a los receptores CLR y TLR, respectivamente (29). Dichos receptores se
incluyen en el grupo de PRRs, presentes en las hmoDCs, que reconocen
y responden frente a PAMPs.
3.2.1.3. Acción a nivel sistémico
Para evaluar in vivo el efecto sistémico de Uromune® se inmunizaron
ratones por vía sublingual. Se establecieron dos grupos de estudio,
ratones que recibieron el tratamiento activo (Uromune®) y ratones
que recibieron el excipiente. La pauta de inmunización fue de una vez
por semana durante 4 semanas. Siete días después de la última
inmunización, se llevó a cabo el sacrificio de los animales, aislándose
los esplenocitos, nódulos linfáticos inguinales y células de la vejiga
para su posterior reestimulación con Uromune® o excipiente.
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La tasa de proliferación y los niveles de producción de IL-17A, IFN-γ e
IL-10 por los esplenocitos de los ratones que recibieron tratamiento
activo y que posteriormente se reestimularon con el mismo
tratamiento, fueron significativamente mayores a los observados en el
grupo control (Figura 7).
Figura 7.- Proliferación celular y producción de citoquinas por esplenocitos restimulados con Uromune® (MV140) o control, procedentes de ratones inmunizados sublingualmente con Uromune® (MV140) o control. Benito-Villalvilla et al, Mucosal Immunol 2017.(29)
En el caso de los nódulos linfáticos inguinales se observaron
respuestas similares a las obtenidas con los esplenocitos (Figura 8).
Figura 8.- Proliferación celular y producción de citoquinas por nódulos linfáticos inguinales restimulados con Uromune® (MV140) o control, procedentes de ratones inmunizados sublingualmente con Uromune® (MV140) o control. Benito-Villalvilla et al, Mucosal Immunol 2017.(29)
En las células de la vejiga no se detectó proliferación ni producción
significativa de IL-17A, IFN-γ e IL-10 tras la estimulación con
Uromune®, aunque se indujo una producción significativamente
mayor de TNF-α, comparando con el grupo control (Figura 9).
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Figura 9.- Proliferación celular y producción de citoquinas por células de vejiga restimuladas con Uromune® (MV140) o control procedentes de ratones inmunizados sublingualmente con Uromune® (MV140) o control. Benito-Villalvilla et al, Mucosal Immunol 2017.(29)
La conclusión en este caso es que la inmunización sublingual de
Uromune® en un modelo animal, es capaz de generar una respuesta
inmune distal en esplenocitos, nódulos linfáticos inguinales y células
de vejiga.
3.2.1.4. Conclusiones
Este estudio explica como los mecanismos inmunológicos que
subyacen al beneficio clínico observado con Uromune® (MV140) en
pacientes con ITURs, están mediados por la activación de vías en las
que participan Syk y MyD-88. Dicha activación conlleva a la producción
de citoquinas inflamatorias y a la diferenciación a Th1 y Th17 con
producción de IL-10.
3.3. ESTUDIOS CLÍNICOS
1. Uromune® en el manejo de pacientes con ITUR
2. Uromune® en trasplantados renales
3. Uromune® en pacientes nefrológicos
4. Uromune® en pacientes con vejiga neurógena
5. Uromune® en pediatría
3.3.1. Uromune® en el manejo de pacientes con ITUR
3.3.1.1. Comparación de la profilaxis de ITUR
En el estudio observacional retrospectivo multicéntrico de Lorenzo-
Gómez, et al., con título “Evaluation of a therapeutic vaccine for the
prevention of recurrent urinary tract infections versus prophylactic
treatment with antibiotics”,(50) se comparó el tratamiento profiláctico
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de la vacuna bacteriana Uromune® con la pauta profiláctica antibiótica
aceptada actualmente.
El estudio recogió datos de historias clínicas de 319 mujeres afectadas
de ITUR que se dividieron en dos grupos. Un grupo de 159 pacientes
fueron tratadas con Uromune® durante 3 meses (grupo A), mientras
que otro grupo de 160 pacientes recibieron administración profiláctica
con antibiótico trimetoprim/sulfametoxazol (TMP/SMX) durante 6
meses (grupo B).
Respecto al número de infecciones urinarias, el grupo A experimentó
una reducción altamente significativa comparada con el grupo B en el
mismo periodo de tiempo (P<0,0001) (Tabla 1; Figura 10). La mejoría
de las pacientes en el grupo A comparadas con el grupo B fue del 75%
en los primeros 3 meses, manteniéndose el beneficio clínico de
Uromune® tras un periodo de observación de 9 y 15 meses (86 y 77%
de mejoría, respectivamente).
Tabla 1. Media de ITUs en diferentes períodos de tiempo. Grupo A: pacientes tratadas 3 meses con Uromune® (MV140). Grupo B: pacientes tratadas 6 meses con antibiótico profiláctico (TMP/SMX). Valores de P por test t de Student. Lorenzo-Gómez et al, Int Urogynecol 2013.(50)
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Figura 10.- Media de ITUs a los 3, 9 y 15 meses. Grupo A: pacientes tratadas 3 meses con Uromune® (MV140). Grupo B: pacientes tratadas 6 meses con antibiótico profiláctico (TMP/SMX). Valores de * P < 0,0001 por test t de Student. Lorenzo-Gómez et al, Int Urogynecol J 2013.(50)
Por otra parte, mientras que a los 15 meses el 34,6% de las pacientes
del grupo A no experimentaron infecciones urinarias, ninguna de las
pacientes del grupo B permaneció libre de ITU (Tabla 2).
Tabla 2. Número de pacientes libres de ITUs en diferentes períodos de tiempo. Grupo A: pacientes tratadas 3 meses con Uromune® (MV140). Grupo B: pacientes tratadas 6 meses con antibiótico profiláctico (TMP/SMX). Valores de P por test exacto de Fisher. Lorenzo-Gómez et al, Int Urogynecol 2013.(50)
En cuanto al número de urocultivos positivos (UC+) presentes, fueron
significativamente menores en el grupo A que en el grupo B durante
todo el periodo de seguimiento (P<0,0001) (Tabla 3; Figura 11).
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Tabla 3. Media de UC+ en diferentes períodos de tiempo. Grupo A: pacientes tratadas 3 meses con Uromune® (MV140). Grupo B: pacientes tratadas 6 meses con antibiótico profiláctico (TMP/SMX). Valores de P por test t de Student. Lorenzo-Gómez et al, Int Urogynecol 2013.(50)
Figura 11.- Media de UC+ a los 3, 9 y 15 meses. Grupo A: pacientes tratadas 3 meses con
Uromune® (MV140). Grupo B: pacientes tratadas 6 meses con antibiótico profiláctico (TMP/SMX). Valores de * P<0,0001 por test t Student. Lorenzo-Gómez et al, Int
Urogynecol J 2013.(50)
Por otro lado, mientras que a los 15 meses, el 30,8% de las pacientes
del grupo A no presentaron UC+, todas las pacientes del grupo B
mostraron UC+ (Tabla 4).
Tabla 4. Número de pacientes libres de UC+ entre diferentes períodos de tiempo. Grupo A: pacientes tratadas 3 meses con Uromune® (MV140). Grupo B: pacientes tratadas 6 meses con antibiótico profiláctico (TMP/SMX). Valores de P por test exacto de Fisher. Lorenzo-Gómez et al, Int Urogynecol 2013.(50)
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En el análisis de regresión sobre los registros de los episodios de ITUs
y UC+ se observó que la tendencia a presentar episodios de ITUs y UC+
fue mayor en el grupo B que en el grupo A, ya que, por cada ITU
diagnosticada en el grupo A, había más de 4 ITUs en el grupo B (Figura
12), mientras que, por cada UC+ en el grupo A había más de 7 UC+ en
el grupo B (Figura 13).
Figura 12.- Línea de regresión de la evolución en el número de ITUs a lo largo del
tiempo de evaluación. Grupo A: pacientes tratados 3 meses con Uromune® (MV140).
Grupo B: pacientes tratados 6 meses con antibiótico profiláctico (TMP/SMX). Lorenzo-
Gómez et al, Int Urogynecol J 2013.(50)
Figura 13.- Línea de regresión de la evolución en el número de UC+ a lo largo del tiempo de evaluación. Grupo A: pacientes tratados 3 meses con Uromune® (MV140). Grupo B: pacientes tratados 6 meses con antibiótico profiláctico (TMP/SMX). Lorenzo-Gómez et al, Int Urogynecol J 2013.(50)
En relación con la seguridad, ninguna de las pacientes tratadas con
Uromune® informó de ningún efecto secundario, ya fuera local o
sistémico.
En conclusión, Uromune® es una opción terapéutica que ha demostrado
efectividad y seguridad para reducir la frecuencia, la duración, la
severidad y los costes asociados a las ITUR.
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3.3.1.2. Comparación del periodo de tiempo antes del inicio de una nueva
ITU
El estudio retrospectivo de Lorenzo-Gómez, et al., con título
“Comparison of sublingual therapeutic vaccine with antibiotics for
the prophylaxis of recurrent urinary tract infections”,(51) comparó el
periodo de tiempo transcurrido hasta experimentar la primera ITU tras
el tratamiento profiláctico con Uromune® o con una pauta antibiótica.
El estudio incluyó 699 mujeres de las cuales 360 recibieron tratamiento
profiláctico durante 3 meses con Uromune® (grupo A) y las 339 restantes
(grupo B), recibieron tratamiento profiláctico durante 6 meses con
antibióticos SMX/TMP (n=271) o nitrofurantoína (n=68), siendo este
último tratamiento de elección sólo en el caso de que las bacterias
fueran resistentes a SMX/TMP. Tras finalizar el periodo de tratamiento
profiláctico, se realizó un seguimiento de un año en ambos grupos
(Figura 14).
Figura 14.- Tiempo de profilaxis y de seguimiento con Uromune® (MV140) (n=360 pacientes) y antibióticos (n=339 pacientes). Adaptado de Lorenzo-Gómez et al, Front Cell Infect Microbiol 2015.(51)
Durante el periodo de tratamiento profiláctico, 290 pacientes (81%)
pertenecientes al grupo A se mantuvieron libres de infección, en
contraste con sólo las 9 pacientes (3%) del grupo B. Durante el periodo
de seguimiento, 35 pacientes (9,7%) del grupo A experimentaron un
nuevo episodio de ITU frente al 100% de las pacientes en el grupo B
(Tabla 5).
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Tabla 5. Pacientes libres de infección tras el tratamiento profiláctico con Uromune® (MV140) o antibióticos. Lorenzo-Gómez et al, Front Cell Infect Microbiol 2015.(51)
Durante el periodo de seguimiento, el 9,7% de las pacientes del grupo A
experimentó una nueva ITU en una mediana de tiempo de 180 (rango
intercuartil, RIC, 105-325) días, frente a 19 (RIC, 12-30) días en el 100%
de las pacientes del grupo B. Las pacientes del grupo A permanecieron
libres de ITUs un período de tiempo significativamente más largo que las
pacientes del grupo B. No se observaron diferencias entre las pacientes
tratadas con los antibióticos SMX/TMP o nitrofurantoína.
Adicionalmente, las diferencias obtenidas en la supervivencia acumulada
entre el grupo A y el grupo B fueron altamente significativas (Figura 15).
Figura 15.- Evolución del porcentaje de mujeres que permanecen libres de ITUs durante el periodo de seguimiento. Valores de P < 0,0001 por test log-rank. Lorenzo-Gómez et al, Front Cell Infect Microbiol 2015.(51)
Por otro lado, la revisión de las historias médicas indicó que 325
pacientes (90,3%) del grupo A permanecieron libres de nuevas ITUs, en
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contraste con las pacientes del grupo B, que todas presentaron alguna
ITU.
Cabe destacar que las pacientes del grupo A que tuvieron infecciones
urinarias previas con bacterias no incluidas en la formulación de
Uromune®, no experimentaron nuevas ITUs por estas bacterias tras el
tratamiento, sugiriendo que la vacuna polibacteriana sublingual ofrece
una respuesta protectora frente a antígenos no presentes en la vacuna.
En cuanto a la seguridad, no se registró ninguna notificación de efectos
secundarios, ya sea local (en la mucosa oral) o sistémico, en el grupo que
recibe Uromune®.
Considerando los resultados obtenidos, se concluye que Uromune® es
un profiláctico eficaz en la reducción de la incidencia y en el retraso del
tiempo en experimentar una nueva ITU.
3.3.1.3. Primera experiencia en Reino Unido en mujeres con ITUR
En el estudio prospectivo de Yang, et al., con título “First experience in
the UK of treating women with recurrent urinary tract infections with
the bacterial vaccine Uromune®”,(52) se determinó por primera vez la
efectividad de Uromune® en la prevención de ITU en Reino Unido.
En el trabajo participaron 77 mujeres, que sufrían de ITUR y que no
respondieron a la profilaxis antibiótica durante el año previo. Dichas
pacientes fueron tratadas con Uromune® durante 3 meses,
realizándoseles también un periodo de seguimiento posterior de 12
meses. El tratamiento fue completado por 75 mujeres de las 77 que lo
iniciaron.
En relación a la seguridad, durante los 3 meses de tratamiento con
Uromune®, sólo 7 mujeres reportaron reacciones adversas
consideradas leves como goteo postnasal, escozor alrededor de la
boca, prurito sobre una vieja cicatriz de la vacuna BCG, prurito sobre
el abdomen, dolores abdominales intermitentes, náuseas leves y
exacerbación del asma. Todas ellas reanudaron o continuaron el
tratamiento, hasta completarlo sin efectos secundarios repetidos.
En cuanto a la prevención de ITUR, sólo el 22% (16 mujeres)
experimentaron una ITUR. (Figura 16), siendo la mediana de tiempo
en sufrir la primera recurrencia de 2 (rango, 1-8) meses (Figura 17;
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Figura 18). Cabe destacar que, de las 16 mujeres citadas
anteriormente, 14 de ellas se encontraban en periodo
postmenopáusico.
Figura 16.- Porcentaje de pacientes con ITUR que permanecen libres de infección y porcentaje de pacientes que experimentan una infección tras el comienzo de tratamiento con Uromune® (MV140). Adaptado de Yang et al, BJU Int 2018.(52)
Figura 17.- Número de las primeras recurrencias de ITU en cada mes desde el inicio del tratamiento con Uromune® (MV140). Yang et al, BJU Int 2018.(52)
Figura 18.- Porcentaje de pacientes libres de ITU en cada mes desde el inicio del tratamiento con Uromune® (MV140). Yang et al, BJU Int 2018.(52)
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De las 50 mujeres en periodo postmenopáusico que participaron en el
estudio, el 72% (n=36) consiguieron prevenir ITUR posteriores con el
tratamiento Uromune®. En el caso de las 25 mujeres en periodo
premenopáusico, el porcentaje fue del 88% (n=23).
La experiencia con Uromune® concluyó que este tratamiento es una
alternativa eficaz y segura en la prevención de ITUR en mujeres con
tendencia a padecerlas, frente a la profilaxis con antibióticos.
3.3.1.4. Primera experiencia en Reino Unido en hombres con ITUR
El estudio prospectivo de Yang, et al., con título “Uromune® a novel
treatment in men with recurrent Urinary Tract Infections: First
experience in the United Kingdom”,(53) fue la primera experiencia en
Reino Unido de Uromune® en una cohorte preliminar de hombres con
ITUR.
Se identificaron 14 hombres con ITUR que no respondieron a la
profilaxis antibiótica previa, los cuales recibieron Uromune® durante 3
meses, tras lo cual se les realizó un periodo de seguimiento durante 12
meses.
Todos los hombres completaron el tratamiento, el 71% (10 de 14)
informó no experimentar infecciones urinarias posteriores, mientras
que el 29% (4) sufrió recurrencias, de los cuales, 2 tenían disfunciones
anatómicas (residuo post-miccional y estenosis del cuello de la vejiga,
respectivamente) (Figura 19).
Figura 19.- Porcentaje de pacientes con ITUR que permanecen libres de infección y porcentaje de pacientes que experimentan una infección tras el comienzo de tratamiento con Uromune® (MV140). Adaptado de Yang et al, EIUC&WCV&ACU 2017.(53)
Respecto a la seguridad, no se informó de reacciones adversas.
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Considerando los resultados, se puede concluir que Uromune® es
eficaz y seguro en la prevención de ITUR en hombres con tendencia a
padecerlas.
3.3.1.5. Efectividad en la prevención de ITU y tras la repetición de la toma
El estudio prospectivo de Ramírez-Sevilla, et al., con título “La eficacia
de la inmunoprofilaxis activa frente a las ITU mejora con la repetición
del tratamiento”,(54) analizó la eficacia de Uromune® en la prevención
de ITU no complicadas, evaluó los resultados en un subgrupo con ITU
complicadas y estudió la eficacia tras una segunda y tercera tanda con
Uromune®.
El estudio incluyó 430 pacientes (80.9% mujeres) que presentaron 3 o
más ITU no complicadas en los 12 meses previos, a los que se les
administró Uromune® sublingualmente durante 3 meses como
primera elección en el 82% de los casos. El seguimiento se realizó con
urocultivo a los 3 y 6 meses, siendo E. coli y Klebsiella spp las especies
que se aislaron con mayor frecuencia.
A los 3 y 6 meses de seguimiento, los pacientes que presentaron entre
0 y 1 ITU fueron, por un parte, el 73,3% y 67,7%, respectivamente, y,
por otra parte, en el subgrupo de 34 pacientes con ITU complicadas,
fueron el 68,6% y el 64,8%, respectivamente.
Un grupo de 41 pacientes recibió 2 tandas de Uromune®, mientras que
otro grupo de 29 pacientes recibió 3. A los 3 y 6 meses los pacientes
que presentaron entre 0 y 1 ITU fueron, en el primer grupo el 79,1% y
el 69,3%, respectivamente y, en el segundo grupo, el 76,1% y el 66,5%,
respectivamente.
Teniendo en cuenta los resultados, las conclusiones del estudio son:
− Uromune® es un tratamiento de primera elección en la
prevención de las ITUR.
− La utilización de Uromune® en las ITU complicadas es
satisfactoria y segura.
− La aplicación de una segunda y tercera tanda mejora la
efectividad manteniendo la tolerancia.
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3.3.2. Uromune® en trasplantados renales
El estudio de Shabaka, et al., con título “Clinical and immunological
response to sublingual vaccination for the prevention of recurrent
urinary tract infections in kidney transplant patients: results after
one year of follow-up”,(55) evaluó la respuesta de Uromune® en
trasplantados renales e ITUR.
En el estudio se incluyeron 43 trasplantados renales (86% mujeres;
edad 56,2+15,0 años), con una mediana de duración del trasplante de
6 años, que cumplían criterios de ITUR (3 o más episodios de ITU en
los últimos 12 meses o 2 episodios de ITU en los últimos 6 meses). Se
excluyeron los pacientes del primer año post-trasplante.
Los pacientes recibieron Uromune® durante 6 meses, tras lo cual se
compararon las siguientes variables antes y después de la vacunación:
la respuesta humoral, a través de las poblaciones de linfocitos B, y la
respuesta celular, mediante las poblaciones de linfocitos T. Tras el año
de seguimiento se compararon el número de ITU, la función renal y los
anticuerpos anti-HLA.
A los 6 meses de seguimiento, se observó un incremento significativo
del total de linfocitos B del 6,9% al 8% y de linfocitos B de memoria del
34,3% al 40,7%. No se detectaron diferencias significativas en las
poblaciones de linfocitos T.
Tras un año de seguimiento, los resultados mostraron una reducción
significativa en la incidencia de ITU de 4,2 a 2,7 episodios por año,
donde un 16,3% de los pacientes se mantuvo libres de ITU y un 46,5%
tuvo menos infecciones. No hubo diferencias significativas en la
creatinina sérica ni hubo desarrollo de nuevos anticuerpos anti-HLA.
La experiencia con Uromune® en trasplantados renales concluyó que
se reduce la frecuencia de ITU mediante la inducción de una respuesta
inmune humoral, sin que se vea afectada la función renal ni se
desarrollen nuevos anticuerpos anti-HLA.
3.3.3. Uromune® en pacientes nefrológicos
El estudio retrospectivo de Lorenzo-Gómez, et al., con título “Urinary
tract infections in women with stress urinary incontinence treated
with transobturator suburethral tape and benefit gained from the
sublingual polibacterial vaccine”,(56) evaluó la relación entre las ITUR
y la corrección quirúrgica de la incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE)
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con cinta trans-obturadora (CTO) y describió el beneficio obtenido con
Uromune® frente al desarrollo de ITUR tras la cirugía con CTO.
En el estudio participaron 420 mujeres que se sometieron a cirugía con
CTO debido a la IUE que se dividieron en dos grupos. Un grupo incluyó
294 mujeres sin ITU previas a la cirugía con CTO (grupo A), mientras
que el otro grupo estaba formado por 126 mujeres con ITU previas a
la cirugía (grupo B).
Las variables evaluadas en el estudio fueron: edad, historia clínica,
número de ITU por mes antes y después de la cirugía, aparición de IUE
con o sin ITU, respuesta al cuestionario internacional sobre
incontinencia urinaria (ICIQ-SF) y al cuestionario de salud 36 (SF-36).
En el grupo A, tras la cirugía con CTO, a las pacientes se les administró
tratamiento antibiótico durante 7 días, tras el que apareció ITU en el
4% durante las semanas 1 y 3 tras la cirugía e ITUs esporádicas en el
2% durante todo el periodo de estudio, definiéndose como menos de
2 episodios de ITU cada 6 meses. No se registraron ITUR durante el
seguimiento (Figura 20).
En el grupo B, previo a la cirugía con CTO, el 52,93% de las pacientes
padecían ITU esporádicas, mientras que el 47,61% sufrían ITUR. Tras la
cirugía con CTO, a las pacientes con ITU esporádicas se les administró
tratamiento antibiótico durante 6 días y a las pacientes con ITUR un
primer ciclo de antibiótico durante 6 días y Uromune® durante 3
meses. Las ITUs desaparecieron en el 82% de los casos y se detectaron
durante todo el periodo de estudio ITUs esporádicas en el 8% de las
pacientes e ITUR en el 10% (Figura 20).
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Figura 1. Distribución de los pacientes y resumen de los resultados de ITU. Adaptado de Lorenzo-Gómez et al, Ther Adv Urol 2015.(56)
Por otra parte, la calidad de vida mejoró significativamente en ambos
grupos medida con los cuestionarios ICIQ-SF y SF-36.
Tras eliminar el sesgo asociado a la cinta, la técnica y las habilidades
quirúrgicas, el estudio sugiere que la corrección de la IUE en
conjunción con Uromune® reduce el número de ITU y mejora la calidad
de vida.
3.3.4. Uromune® en pacientes con vejiga neurógena
El estudio retrospectivo de Ordaz-Jurado, et al., con título
“Vacunación y vejiga neurógena: nuestra experiencia”,(57) evaluó el
efecto de la vacunación con Uromune® en pacientes con vejiga
neurógena (VN) e ITUR.
En el estudio participaron 17 pacientes (82,35% hombres) con VN que
habían sufrido más de 3 episodios de ITU por año y que habían recibido
previamente profilaxis antibiótica durante, al menos, 6 meses.
Las variables evaluadas en el estudio fueron: edad en la vacunación,
sexo, tratamientos anteriores, condiciones de inmunodeficiencia,
número de cateterismos limpios intermitentes (CLI) y especie
bacteriana (cultivo positivo).
Por otro lado, se comparó antes y después de la vacunación el número
de infecciones al año, el número de leucocitos en sangre, el número
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de asistencia a urgencias, el número de hospitalizaciones y el número
de meses libres de infección.
Respecto a los cultivos pre y post vacunación, la bacteria más
frecuente fue E. coli en 10 (58,82%) y 5 (29,41%) pacientes,
respectivamente.
Tras un seguimiento de la vacunación de 15 meses (RIC, 7-31), la
mediana del número de CLI obtenida fue de 3 (RIC, 0-6), no
encontrándose asociación estadísticamente significativa entre el
número de CLI-ITUR o CLI-meses libres de infección.
Los resultados cuantitativos del estudio mostraron que el tratamiento
con Uromune® (Tabla 6):
− Disminuyó el número de hospitalizaciones, urgencias y
severidad de las ITUR y mejoró de la calidad de vida.
− Favorece una tendencia a la disminución del número de
infecciones por año y al aumento de los meses libres de
infección.
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Tabla 6. Resultados cuantitativos del estudio. Pre= prevacunación, Post=
postvacunación. Ordaz-Jurado et al, CNU 2015.(57)
3.3.5. Uromune® en pediatría
El estudio de Pérez-González, et al., con título “Vacuna
individualizada bacteriana como prevención de ITUs recurrentes.
¿Podría ser una alternativa?”,(58) describió 4 casos de pacientes
pediátricos (de 6 a 9 años) con ITUs de repetición febriles y no febriles
a los que se administró Uromune®.
En la mitad de los casos la evolución fue favorable sin recurrencias. En
un caso la vacuna se retiró ante la recurrencia de ITU febriles y en otro
caso se precisó antibióticos por ITU no febriles. Tras 5 meses de terapia
este caso permaneció asintomático.
Los resultados preliminares del estudio sugieren que el uso de
Uromune® en pediatría es una alternativa en el paciente pediátrico
con ITUs, siendo necesarios estudios más amplios en este sector de la
población.
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Producto: MV140
Edición número: 01 Fecha: 30/10/2018
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